JP2000516215A - 可溶性側鎖エステルと酵素アシラーゼを用いる抗菌性β―ラクタムの製造 - Google Patents
可溶性側鎖エステルと酵素アシラーゼを用いる抗菌性β―ラクタムの製造Info
- Publication number
- JP2000516215A JP2000516215A JP10508841A JP50884198A JP2000516215A JP 2000516215 A JP2000516215 A JP 2000516215A JP 10508841 A JP10508841 A JP 10508841A JP 50884198 A JP50884198 A JP 50884198A JP 2000516215 A JP2000516215 A JP 2000516215A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- penicillin
- monocyclic
- hydroxy
- ester
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title abstract description 4
- -1 cyanoacetyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 24
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 14
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 14
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 13
- 108700023418 Amidases Proteins 0.000 claims description 10
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 10
- 101710123388 Penicillin G acylase Proteins 0.000 claims description 10
- 102000005922 amidase Human genes 0.000 claims description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 claims description 5
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 claims description 3
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 22
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 6-aminopenicillanic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H]([NH3+])C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-ALEPSDHESA-N 0.000 description 4
- NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 6beta-amino-penicillanic acid Natural products OC(=O)C1C(C)(C)SC2C(N)C(=O)N21 NGHVIOIJCVXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N D-4-hydroxyphenylglycine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC=C(O)C=C1 LJCWONGJFPCTTL-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- JJVODHIRRAFJDE-SSDOTTSWSA-N (2R)-2-(hydroxyamino)-2-phenylacetic acid Chemical compound ON[C@H](C1=CC=CC=C1)C(=O)O JJVODHIRRAFJDE-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- JTFLUJJESVAQGM-UHFFFAOYSA-N 1-aminoazetidin-2-one Chemical compound NN1CCC1=O JTFLUJJESVAQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCBWDZYSLVSRRI-UHFFFAOYSA-N 3-aminoazetidin-2-one Chemical compound NC1CNC1=O GCBWDZYSLVSRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 241000589220 Acetobacter Species 0.000 description 1
- 241000590020 Achromobacter Species 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- 241000726092 Aphanocladium Species 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000186146 Brevibacterium Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001619326 Cephalosporium Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001467578 Microbacterium Species 0.000 description 1
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 1
- 241000187654 Nocardia Species 0.000 description 1
- 208000035823 Non-specific autoimmune cerebellar ataxia without characteristic antibodies Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000190932 Rhodopseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000771 poly (alkylcyanoacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[(4-ethoxy-4-oxobut-2-en-2-yl)amino]-2-phenylacetate Chemical compound [K+].CCOC(=O)C=C(C)NC(C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QMWWAEFYIXXXQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P37/00—Preparation of compounds having a 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring system, e.g. penicillin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P35/00—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin
- C12P35/04—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin by acylation of the substituent in the 7 position
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P37/00—Preparation of compounds having a 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring system, e.g. penicillin
- C12P37/04—Preparation of compounds having a 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring system, e.g. penicillin by acylation of the substituent in the 6 position
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、酵素アシラーゼの存在下で、可溶性の側鎖エステルを用いる抗菌性β-ラクタムの製造方法を提供するものであり、当該製造法における反応体として有用な新規エステルも提供する。
Description
【発明の詳細な説明】可溶性側鎖エステルと酵素アシラーゼを用いる抗菌性β-ラクタムの製造
本発明は、酵素アシラーゼとアシル源である可溶性エステルの存在下での、抗
菌性β−ラクタム、すなわちペニシリン及びセファロスポリンの製造法に関する
。本発明はまた、上記製造法における反応体として有用な新規なエステルにも関
係する。
日本特許公開公報番号47-25388、47-29588、48-26985、48-35090、48-99393、
49-14687、49-36890、49-48892、49-75787、49-134893及び52-110896では、導入
すべきアシル部分におけるメチルあるいはエチルエステルを、6-アミノペニシラ
ン酸または7-アミノセファロスポラン酸もしくはそれらの誘導体と反応させるこ
とによって、ペニシリンもしくはセファロスポリンを製造する方法を述べている
。これら特許文献でのアシル源は、低級アルキルエステル、特にメチルエステル
である。コンドウエイジらの米国特許公報番号4,340,672（1982年7月20日発行）
には、ペニシリンあるいはセファロスポリン核アミン及びアシル源としての式：
（式中、RCOはペニシリンあるいはセファロスポリン側鎖のアシル基；Xは水素原
子、低級アルキル基もしくはヒドロキシ低級アルキル基；Yは水素原子もしくは
低級アルキル基；及びｎは1〜20の整数である）
のエステル(Ｉ)に対する、アシラーゼの作用によって、抗菌性β-ラクタム、す
なわちペニシリンおよびセファロスポリンを製造する方法が開示されている。こ
の方法では、溶解性が低いメチルエステルといった公知のアシル源と比べて、水
と自由に混和する、(ポリ)エチレングリコールエステルをアシル源として用いて
いる。
ノボ ノルディスク（Novo Nordisk）に譲渡され、1992年1月23日に発行された
W092/01061は、出発アミノβ-ラクタムとアシル化剤としてのアミドとの酵素的
アシル化によるβ-ラクタム誘導体の製造方法に関連する。
本発明は、抗菌性β-ラクタム、すなわちペニシリン及びセファロスポリンを
製造する新規な方法を提供するものであり、該方法はペニシリンあるいはセファ
ロスポリン核アミン及びアシル源としての式：
（式中、RCOはペニシリンあるいはセファロスポリン側鎖のアシル基；R'はH、CH2
XもしくはCHXY；R''はH、CH2YもしくはCHXY、並びにX及びYはそれぞれ独立して
水素原子、ヒドロキシル、低級アルキルもしくはヒドロキシ低級アルキル基であ
る）
のエステル(II)に対してアシラーゼを作用させることによる方法である。
本明細書で用いられる、RCOで示されるアシル基とは、特に他の方法で明示あ
るいは前後関係によって指示されていない限り、天然あるいは合成のペニシリン
もしくはセファロスポリンのアシルである。上記低級アルキルとしては、炭素数
1〜4のアルキルが含まれる。
本発明は一つの観点として、下記反応式で示される通り、式(II)のエステルを
水性媒体中、アシラーゼの存在下で式(III)のアミノアゼチジノンカルボン酸と
反応させて、式(IV)の抗菌性β-ラクタムを得ることによる、抗菌性β-ラクタム
の製造法を提供する。
(式中、RCOはアシル基；NH2-Qはアミノ源；及びアシラーゼはバクテリアもしく
は菌由来の酵素あるいは、組換え法により得られる酵素である)
上記アシル基RCOは直鎖、分枝、環状あるいは部分的に環状である低級アルカノ
イルまたは低級アルケノイル；単環性低級アルアルカノイル、単環性アリールオ
キシ低級アルカノイル、複素環状（O、N、もしくはS）低級アルカノイル、複素
環状（O、N、もしくはS）チオ−低級アルカノイル、シアノアセチル、シアノメ
チルーチオアセチル、単環性アリールグリシル、単環性シクロアルケニルグリシ
ル、単環性アリールグリコリル、N-アシルーアリールグリシル、単環性アリール
マロニルあるいはアリールスルホアルカノイルであってよく、これらの全ては置
換基として任意に低級アルキル、アミノメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級ア
ルカノイルオキシもしくは低級アルコキシを有してよく、また好ましくは1〜15
の炭素原子を含有する。
好適なRCO基は、セファレキシン及びアモキシシリンといった抗生物質の側鎖
として周知のD-フェニルグリシル及び4−ヒドロキシ−D−フェニルグリシルであ
る。
アミノ源NH2-Qは、公知のセファロスポリンあるいはペニシリン抗生物質にお
ける7−アミノ基あるいは6−アミノ基上の置換基を指称し、Qは式：
(式中、Zは水素原子、ハロゲン、炭素数1〜3の低級アルキル、炭素数1〜3のハロ
アルキル、Ｃ2-4アルケニル、求核性基あるいは、求核性基により置換された炭
素数1〜3の低級アルキルである)
で示される。
酵素アシラーゼは植物、動物、菌もしくはバクテリア由来のもの、あるいは組
換え法により得られるものであってよい。バクテリアもしくは菌のアシラーゼは
、
産生性、効率、費用及び安定性に関して、特に重要となってくる。
アシラーゼ源としての代表的なバクテリアあるいは菌としては、例えば、アセ
トバクター、アクロモバクター、エアロモナス、アルカリゲネス、アースロバク
ター、ブレビバクテリウム、ベネキア、桿菌、コリネバクテリウム、大腸菌、フ
ラボバクテリウム、グルコノバクター、クルイベラ、ミクロバクテリウム、ミク
ロコッカス、ノカルジア、プロテウス菌、シュードモナス、ロドシュードモナス
、スピリルム、スタフィロコッカス、ザントモナス、アファノクラジウムもしく
はセファロスポリウムといった属、またはこれらの本発明の反応におけるアシラ
ーゼを産生することのできるものの天然あるいは人工突然変異体もしくは変異株
に属する、微生物の菌株が挙げられる。かかる菌株としては、例えば最新応用微
生物学(Advances in Applied Microbiology、20巻、217ページ、1976年)に記載の
もの、またはこれらの本発明の反応に利用できるものの天然もしくは人工突然変
異株が挙げられる。特に有用な酵素は、当該分野で周知の方法によって大腸菌か
ら得ることのできるペニシリンGアミダーゼである。それはまた、当該分野で周
知の方法によって、tacプロモーターを持つペニシリンGアミダーゼ遺伝子含有組
換え大腸菌の使用によっても得ることが可能である。この方法は、製造工程にと
って好適な大量の利用しうる酵素を作れるので好ましい。
式（III）のアミノアゼチジノンカルボン酸は、例えばナトリウム、リチウム
及びカリウムといった水溶性のアルカリ金属塩として、あるいはメタンスルホニ
ルエチルエステルもしくはアセトニルエステルといったエステルとして用いるこ
とが可能である。式（III）のアミノアゼチジノン及びその塩もしくはエステル
は、公知の化合物であり、かつ公知の方法により製造可能である。
式（II）のエステルは公知の方法により、すなわち酸RCOOHを、式：
(式中、RCO、R'及びR''は前記と同意義である)
のジオールもしくはトリオールまたはポリオール(Ｖ)と反応させることによって
製造可能である。エステル化反応は、酸触媒条件下の脱水反応によるか、または
酸ハライド経由によるか、あるいはエステル交換反応によるものであってよい。
上記RCOOH及びジオール、トリオールもしくはポリオールは公知の化合物である
か、あるいは当該分野で周知の方法によって得ることができる。
また本発明は、他の観点として、エステルRCOO-CH2-CH2-OH(式中、RはD-フェニ
ルグリシルもしくは4−ヒドロキシ−D−フェニルグリシルである）を提供する。
これらのエステルは、新規でかつ収率90%以上の最終生成物を付与することから
、本発明の方法において重要な反応体である。
本発明の好ましい具体例は、抗菌性β−ラクタム、すなわちセフプロジル(cef
prozil)、セファドロキシル(cefadroxil)及びアモキシシリン(amoxicillin)の製
造方法であって、該方法は、式：
（式中、Zはメチル基（7−ADCAの場合）、あるいは1−プロペニル基（7−PACA、
セフプロジル核の場合）である）
のペニシリンあるいはセファロスポリンアミン(VII)および式：
（式中、Rは4−ヒドロキシ−D-フェニルグリシルである）
のエステル（VIII）に対するペニシリンGアミダーゼの作用による。式(VII)のペ
ニシリンあるいはセファロスポリンアミンは公知の化合物であり、かつ当該分野
で周知の方法によって得ることが可能である。式（VIII）のエステルは、RCOOH
（式
中、Rは前記と同意義である）をエチレングリコールと反応させることによって
得ることが可能である。化合物RCOOH及びエチレングリコールは商業上入手しう
る。
本発明の方法は、緩衝剤を用いず室温で、エステル、セファロスポリンもしく
はペニシリンアミンおよび酵素を含有する溶液を調製することによって行なう。
この溶液は、以下の手順で調製される。すなわち、水にエステルを溶解し、pHが
7.5に達するまで水酸化アンモニウムを加える。次いで、該エステル溶液にペニ
シリンもしくはセファロスポリンアミンを加え、再び水酸化アンモニウムでpHを
7.5に調節する。次に、混合物を5〜15℃に冷却し、これに固体の酵素を加える。
この間、pHは約0.6単位で低下し、7.5を維持することができない。次いで、反応
混合物を高速液体クロマトグラフィー（例えば、C18逆相カラム、5cm X4.6mm、5
μｍ球状吸着(spherosorb)ODS2）を用いて分析する。最終生成物は収率90〜99％
で得られる。
本発明方法により、最終の抗菌性β−ラクタムは収率が通常90%以上、時々95%
以上、たまに99%以上で得られる。メチルといった単純なアルキルエステルの場
合で得られる収率は、通常70〜90%の範囲である。本発明方法によって得られる
最終抗生物質の収率が高いことから、本発明方法はペニシリンもしくはセファロ
スポリン抗生物質の製造に対して非常に有用である。
典型的な反応混合物は、アシル源(VIII)5〜35%、（好ましくは8〜12%）とアミ
ン源（VIII）2〜20％、好ましくは（2〜5%）を含有している。酵素は可溶性ある
いは不溶性の形態で存在し得るが、不溶性の固定プレパラートの形態で存在する
のが好ましい。このプレパラートは、酵素の安定性改善、および抗生物質の単離
における第一段階の反応混合物からの固定化酵素の比較的容易な除去等といった
、利点を有している。
次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものでは
ない。実施例１ 酵素として固定化組換えペニシリンGアミダーゼ、およびアシル源として酸触媒 反応によって製造された4−ヒドロキシ−D−フェニルグリシンのヒドロキシエチ ルエステルを用いた、（VII）からのセフプロジルの製造
4−ヒドロキシ−D−フェニルグリシン(10g)、エチレングリコール(15ml)およ
び濃硫酸(5ml)の混合物を、無水条件下55℃で、18時間攪拌した。溶液を冷却し
、次いでこれに氷(10g)を加え、10N-NH4OH(4.5ml)を用いてpHを1.0に調節し、ヒ
ドロキシエチルエステルの溶液(40ml)とした。
10%エステル、4%(VII)及び8%酵素（酵素の32IU/mlに相当）を含む酵素混合物
（20ml）を、以下の通り緩衝液を用いずに調製した。
上記製造したエステル溶液(6.9ml)を水(2ml)と混合し、10N-NH4OHを用いてpH7
.5に調節した。次いで、これに化合物(VII)(0.8g)を加え、1N-NH4OHを用いてpH
を7.5に調節し、容量を18.4mlとした。次いで、混合物を5〜15℃に冷却し、これ
に固体酵素(1.6g；640IU)を加えた。反応の間、pHは7.5に維持できず、約0.6単
位で低下した。反応混合物をHPLC（C18逆相カラム、5cm X4.6mm、5μｍ球状吸着
ODS2）により分析を行なった。移動相として10％アセトニトリル/0.3%H3PO4(約2
ml/分、215nmで検出)を用いた。セフプロジルの異性体は2.9分（シス）及び5.1
分（トランス）に観察された。最終生成物を最大収率92〜96%で得た。総実験は2
5〜50分で完結した。
実施例２ 酵素として固定化組換えペニシリンGアミダーゼ、およびアシル源として4−ヒド ロキシ−D−フェニルグリシンの精製ヒドロキシエチルエステルを用いた、 （VII）からのセフプロジルの製造
精製エステルは、4−ヒドロキシ−D−フェニルグリシンのデーン(Dane)塩とブ
ロモエタノールとを反応させることで製造し、純粋な結晶性の塩酸塩として得た
。
12.5%エステル、4%(VII)及び8%酵素（酵素の24IU/mlに相当）を含む反応混合
物（20ml）を、以下の通り調製した。
上記で製造した精製エステル(2.5g)を水(9ml)と混合し、濃NH4OHを用いてpH8.
0に調節して溶液を得た。該溶液に化合物(VII)(0.8g)を加え、2M-H2SO4を用いて
その溶液のpHを6.76に調節し、容量を18.4mlとした。この溶液を15℃に冷却し、
次いでこれに固体酵素(1.6g；480IU)を加えた。反応の間、pHは維持できず、約0
.6単位で低下した。最終生成物を最大収率99%で得た。未反応(VII)の領域パーセ
ントは、0.7%に低下した。実験は25分で完結した。
実施例３ 酵素としてベーリンガー(Boehringer)・ペニシリンGアミダーゼ、およびアシル源 として酸触媒反応によって製造された4−ヒドロキシ−D−フェニルグリシンのヒ ドロキシエチルエステルを用いた、7-ADCAからのセファドロキシルの製造
エステルは実施例１の通りに製造した。実験は、15℃でおよびベーリンガー酵
素(1.6g)を用いた以外は、実施例１の通りに行なった。反応混合物をHPLC（メル
クカラム、250-4、リクロソーブ(LiChrosorb)RP−18(10μm)、移動相：10%アセ
トニトリル/1%NH4H2PO4、1.3ml/分、280nmで検出）により分析を行なった。生成
物を最大収率〜95%で得た。実験は35分で完結した。
実施例４ 酵素としてベーリンガー・ぺニシリンGアミダーゼ、およびアシル源として酸触 媒反応によって製造された4−ヒドロキシ−D−フェニルグリシンのヒドロキシエ チルエステルを用いた、6-APAからのアモキシシリンの製造
12%エステル、3%6-APA及び8%酵素を含む混合物(20ml)を、以下の通り調製した
。
エステル溶液(実施例１の通りに製造、8.3ml)を水(2ml)と混合し、10N-
NH4OHを用いてpH7.5に調節した。次いで、該溶液に化合物6-APA(0.6g)を加え、1
N-水酸化アンモニウムを用いてpHを〜7.0に調節し、容量を18.4mlとした。次い
で、溶液を20℃に冷却し、これにベーリンガー酵素(1.6g)を加えた。この溶液を
HPLC（C18逆相カラム、5cm X 4.6mm、5μｍ球状吸着ODS2）により分析を行なっ
た。移動相として2.5%アセトニトリル/0.025M NaH2PO4(H3PO4でpH3.5に、約1ml/
分、215nmで検出）を用いた。最終生成物を160分で、収率90〜95%で得た。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｄ 499/12 Ｃ０７Ｄ 499/68 Ｂ
499/68 501/22 １０７
501/22 １０７ Ｃ１２Ｎ 9/80
Ｃ１２Ｎ 9/80 11/02
11/02 Ｃ０７Ｄ 499/12
15/09 Ｃ１２Ｎ 15/00 Ａ
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ
，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，
ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ
Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ
，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ
，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，
ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ
Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ
，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，
ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ
，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １．ペニシリンまたはセファロスポリンを製造する方法であって、式： （式中、RCOは直鎖、分枝、環状あるいは部分的に環状である低級アルカノイル もしくは低級アルケノイル；単環性低級アルアルカノイル、単環性アリールオキ シ低級アルカノイル、複素環状(O、NもしくはS)低級アルカノイル、複素環状(O 、NもしくはS)チオ−低級アルカノイル、シアノアセチル、シアノメチルーチオ アセチル、単環性アリールグリシル、単環性シクロアルケニルグリシル、単環性 アリールグリコリル、N-アシル−アリールグリシル、単環性アリールマロニルあ るいはアリールスルホアルカノイルであり、これら全ては置換基として任意に低 級アルキル、アミノメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシも しくは低級アルコキシを有してよく、また1〜15の炭素原子を含有； R'は水素原子、CH2XもしくはCHXY； R''は水素原子、CH2YもしくはCHXY；並びに XおよびYはそれぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ、低級アルキルもしくはヒ ドロキシ−低級アルキルである） のエステル(II)をアシラーゼの存在下、式： NH2-Q(III) (式中、Qは Zは水素原子、ハロゲン、炭素数1〜3の低級アルキル、炭素数1〜3のハロアルキ ル、C2-4アルケニル、求核性基あるいは求核性基により置換された炭素数1〜3の 低級アルキルである) のアミンと反応させて、式： RCONH-Q (IV) （式中、RCOおよびQは前記と同意義である） のペニシリンまたはセファロスポリン(IV)を得ることを特徴とする製造法。 ２．NH2-Qが水溶性アルカリ金属塩あるいはエステルである請求の範囲１に記載 の製造法。 ３．アシラーゼが固定化組換えペニシリンGアミダーゼである請求の範囲１に記 載の製造法。 ４．抗生物質セフプロジル、セファドロキシルあるいはアモキシシリンを製造す る方法であって、式： R-COO-CH2-CH2-OH （式中、Rが4-ヒドロキシ-D-フェニルグリシルである） のエステルを酵素ペニシリンGアミダーゼの存在下、 式： (式中、Ｚはメチル基もしくは1-プロペニル基である) と反応させて、セフプロジル、セファドロキシルあるいはアモキシシリンを得る ことを特徴とする製造法。 ５．酵素が固定化組換えペニシリンGアミダーゼである請求の範囲４に記載の製 造法。 ６．式:R-COO-CH2-CH2-OH (式中、RはD-フェニルグリシルあるいは4-ヒドロキシ-D-フェニルグリシルであ る) で示される化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2262296P | 1996-07-26 | 1996-07-26 | |
| US60/022,622 | 1996-07-26 | ||
| PCT/US1997/012181 WO1998004732A1 (en) | 1996-07-26 | 1997-07-15 | SYNTHESIS OF β-LACTAM ANTIBACTERIALS USING SOLUBLE SIDE CHAIN ESTERS AND ENZYME ACYLASE |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000516215A true JP2000516215A (ja) | 2000-12-05 |
Family
ID=21810554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10508841A Ceased JP2000516215A (ja) | 1996-07-26 | 1997-07-15 | 可溶性側鎖エステルと酵素アシラーゼを用いる抗菌性β―ラクタムの製造 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5922907A (ja) |
| EP (1) | EP0920527B1 (ja) |
| JP (1) | JP2000516215A (ja) |
| KR (1) | KR100667143B1 (ja) |
| AT (1) | ATE389730T1 (ja) |
| AU (1) | AU727543B2 (ja) |
| CA (1) | CA2253521A1 (ja) |
| DE (1) | DE69738582T2 (ja) |
| ES (1) | ES2302342T3 (ja) |
| HU (1) | HUP0004931A3 (ja) |
| IL (1) | IL126329A (ja) |
| TW (1) | TW555855B (ja) |
| WO (1) | WO1998004732A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002316991A (ja) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Otsuka Chem Co Ltd | ペニシリン及びセファロスポリン化合物 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL1010506C2 (nl) * | 1998-11-06 | 2000-05-09 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van bêta-lactam antibiotica. |
| GB0118764D0 (en) | 2001-08-01 | 2001-09-26 | Biochemie Gmbh | Organic compounds |
| EP1394262A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-03 | Bioferma Murcia, S.A. | An enzymatic process for preparing beta-lactams |
| US7230097B2 (en) | 2003-03-10 | 2007-06-12 | Lupin Ltd. | Process for preparation of 7-[α-Amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| ATE457990T1 (de) | 2004-11-01 | 2010-03-15 | Hetero Drugs Ltd | Neues verfahren zur herstellung eines cefprozil- zwischenprodukts |
| CZ300467B6 (cs) | 2007-01-31 | 2009-05-27 | Mikrobiologický ústav AV CR, v.v.i. | Sekvence nukleotidu o velikosti 2646 bp, kódující penicilinacylázu, nové konstrukty rekombinantní nukleové kyseliny a rekombinantní mikroorganismy nesoucí tuto sekvenci |
| KR101444492B1 (ko) | 2007-03-09 | 2014-09-24 | 디에스엠 시노켐 파마슈티칼스 네덜란드 비.브이. | 베타-락탐 화합물의 제조 방법 |
| CN102030762B (zh) * | 2010-12-02 | 2012-12-26 | 苏州致君万庆药业有限公司 | 一种头孢丙烯水合物的制备方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4826985A (ja) * | 1971-08-12 | 1973-04-09 | ||
| JPS5231436B2 (ja) * | 1971-08-20 | 1977-08-15 | ||
| JPS4899393A (ja) * | 1972-04-05 | 1973-12-15 | ||
| JPS5634280B2 (ja) * | 1972-06-08 | 1981-08-08 | ||
| JPS5231035B2 (ja) * | 1972-08-22 | 1977-08-12 | ||
| JPS5145677B2 (ja) * | 1972-09-13 | 1976-12-04 | ||
| JPS5531791B2 (ja) * | 1972-12-13 | 1980-08-20 | ||
| JPS5437237B2 (ja) * | 1972-11-20 | 1979-11-14 | ||
| JPS5431078B2 (ja) * | 1973-05-08 | 1979-10-04 | ||
| JPS52110896A (en) * | 1976-03-12 | 1977-09-17 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | Synthesis of cephalosporin |
| CH640240A5 (en) * | 1979-02-09 | 1983-12-30 | I B S A Inst Biochimique Sa | Preparation of penicillins and cephalosporins from precursors obtained by hydrolysis of natural penicillins/cephalosporins, using enzymatic complexes immobilised on solid carriers |
| JPS5645196A (en) * | 1979-09-19 | 1981-04-24 | Shionogi & Co Ltd | Enzymatic synthesis of beta-lactam antibacterial agent |
| EP0537255B1 (en) * | 1990-07-04 | 2006-02-15 | DSM IP Assets B.V. | Process for preparation of beta-lactams |
| ES2059285T1 (es) * | 1991-12-19 | 1994-11-16 | Novo Nordisk As | Un metodo mejorado para la preparacion de ciertos antibioticos beta-lactamicos. |
| DK64192D0 (da) * | 1992-05-14 | 1992-05-14 | Novo Nordisk As | Separationsmetode |
| US6048708A (en) * | 1994-07-18 | 2000-04-11 | Gist-Brocades B.V. | Process for preparation of β-lactams at constantly high concentration of reactants |
-
1997
- 1997-06-11 TW TW086108050A patent/TW555855B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-07-15 JP JP10508841A patent/JP2000516215A/ja not_active Ceased
- 1997-07-15 AU AU37264/97A patent/AU727543B2/en not_active Ceased
- 1997-07-15 ES ES97934136T patent/ES2302342T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-15 EP EP97934136A patent/EP0920527B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-15 DE DE69738582T patent/DE69738582T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-15 AT AT97934136T patent/ATE389730T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-15 KR KR1019997000668A patent/KR100667143B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-15 CA CA002253521A patent/CA2253521A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-15 HU HU0004931A patent/HUP0004931A3/hu unknown
- 1997-07-15 WO PCT/US1997/012181 patent/WO1998004732A1/en not_active Ceased
- 1997-07-15 IL IL12632997A patent/IL126329A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-17 US US08/895,640 patent/US5922907A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-10-22 US US09/177,689 patent/US6156534A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002316991A (ja) * | 2001-04-18 | 2002-10-31 | Otsuka Chem Co Ltd | ペニシリン及びセファロスポリン化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU3726497A (en) | 1998-02-20 |
| DE69738582D1 (de) | 2008-04-30 |
| HUP0004931A3 (en) | 2002-05-28 |
| WO1998004732A1 (en) | 1998-02-05 |
| US5922907A (en) | 1999-07-13 |
| KR20000029604A (ko) | 2000-05-25 |
| HK1020758A1 (en) | 2000-05-19 |
| IL126329A0 (en) | 1999-05-09 |
| KR100667143B1 (ko) | 2007-01-12 |
| EP0920527B1 (en) | 2008-03-19 |
| US6156534A (en) | 2000-12-05 |
| ES2302342T3 (es) | 2008-07-01 |
| AU727543B2 (en) | 2000-12-14 |
| ATE389730T1 (de) | 2008-04-15 |
| EP0920527A4 (en) | 2003-03-05 |
| CA2253521A1 (en) | 1998-02-05 |
| TW555855B (en) | 2003-10-01 |
| EP0920527A1 (en) | 1999-06-09 |
| IL126329A (en) | 2002-02-10 |
| DE69738582T2 (de) | 2009-04-23 |
| HUP0004931A2 (hu) | 2001-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH05507623A (ja) | β―ラクタム類の製造方法 | |
| US5922907A (en) | Precursors of β-lactam antibacterials having soluble side chain esters | |
| EP1023454B1 (en) | Process for the preparation of a (beta)-lactam antibiotic | |
| JP2008525044A (ja) | セファクロルの合成方法 | |
| US20030044884A1 (en) | Synthesis of beta-lactam antibacterials using soluble side chain esters and enzyme acylase | |
| CA2168923C (en) | Process for the enzymatic synthesis of .beta.-lactam antibiotics in the presence of an enzyme inhibitor | |
| CN100507000C (zh) | 制备头孢拉定的方法 | |
| WO2004020650A2 (en) | An enzymatic process for preparing beta-lactams | |
| JPH08242884A (ja) | ペニシリン及びセファロスポリンの酵素製造法 | |
| AU766148B2 (en) | Novel esters and their use in a process for producing antibacterial beta-lactams | |
| MXPA98009914A (en) | SYNTHESIS OF&bgr;-LACTAM ANTIBACTERIALS USING SOLUBLE SIDE CHAIN ESTERS AND ENZYME ACYLASE | |
| KR100508290B1 (ko) | 암피실린의 제조방법 | |
| US5753458A (en) | Acylation method for penicillins and cephalosporins | |
| WO2002020819A2 (en) | AN ENZYMATIC PROCESS FOR PREPARING β-LACTAM COMPOUNDS | |
| HK1020758B (en) | Synthesis of beta-lactam antibacterials using soluble side chain esters and enzyme acylase | |
| WO2001030783A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A β-LACTAM ANTIBIOTIC | |
| JPH10513483A (ja) | ヒドロキシフェニルグリシンのキラル誘導体、および薬剤活性成分の合成におけるその使用 | |
| EP0815256A1 (en) | Process for the preparation of a beta-lactam antibiotic | |
| JPS6210639B2 (ja) | ||
| MXPA00003769A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF A&bgr;-LACTAM ANTIBIOTIC | |
| JP2001506131A (ja) | ペニシリンｇ又はｖ、セファロスポリンｇ又はｖ、及びその誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040217 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070731 |
|
| A313 | Final decision of rejection without a dissenting response from the applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A313 Effective date: 20071219 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080129 |