JPH1053533A - 敗血症およびａｒｄｓの治療法 - Google Patents
敗血症およびａｒｄｓの治療法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 確立された敗血症およびＡＲＤＳに対する療
法の欠点を修正するための薬剤の開発が望まれている。 【解決手段】 ある種のケモカインまたはその生物学的
に活性なフラグメントを単独でまたは抗感染薬もしくは
造血細胞成熟薬と組み合わせて用いる、敗血症および成
人呼吸窮迫症候群の治療および予防法を提供する。
法の欠点を修正するための薬剤の開発が望まれている。 【解決手段】 ある種のケモカインまたはその生物学的
に活性なフラグメントを単独でまたは抗感染薬もしくは
造血細胞成熟薬と組み合わせて用いる、敗血症および成
人呼吸窮迫症候群の治療および予防法を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はある種のケモカイン
またはその生物学的に活性なフラグメントを単独でまた
は抗感染薬もしくは造血細胞成熟薬と組み合わせて用い
る、敗血症および成人呼吸窮迫症候群の治療および予防
法に関する。
またはその生物学的に活性なフラグメントを単独でまた
は抗感染薬もしくは造血細胞成熟薬と組み合わせて用い
る、敗血症および成人呼吸窮迫症候群の治療および予防
法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】本明
細書にて用いる敗血症なる語は、広く、微生物による宿
主の侵入が、限定されるものではないが、感染症の臨床
的発現： （１）体温が＞３８℃または＜３６℃；（２）心拍数が
１分間当たり＞９０拍；（３）呼吸数が１分間当たり＞
２０呼吸またはＰaＣＯ2が＜３２ｍｍＨｇ；（４）白血
球の数が＞１２０００／ｃｕ ｍｍ、または＜４０００
／ｃｕ ｍｍ、あるいは＞１０％未熟（バンド）形；
（５）器官機能不全、低潅流または低血圧に関連付けら
れる状況を意味するのに定義される。低潅流および潅流
異常は、限定されるものではないが、乳酸アシドーシ
ス、尿量過少症または精神状態の急激な変化を包含する
（Ｃhest １９９２；１０１：１６４４−１５６６）。
細書にて用いる敗血症なる語は、広く、微生物による宿
主の侵入が、限定されるものではないが、感染症の臨床
的発現： （１）体温が＞３８℃または＜３６℃；（２）心拍数が
１分間当たり＞９０拍；（３）呼吸数が１分間当たり＞
２０呼吸またはＰaＣＯ2が＜３２ｍｍＨｇ；（４）白血
球の数が＞１２０００／ｃｕ ｍｍ、または＜４０００
／ｃｕ ｍｍ、あるいは＞１０％未熟（バンド）形；
（５）器官機能不全、低潅流または低血圧に関連付けら
れる状況を意味するのに定義される。低潅流および潅流
異常は、限定されるものではないが、乳酸アシドーシ
ス、尿量過少症または精神状態の急激な変化を包含する
（Ｃhest １９９２；１０１：１６４４−１５６６）。
【０００３】敗血症は、入院患者を血流侵入に対して感
受的にする疾患または症状の患者、または熱傷、外傷ま
たは術後の患者にて起こり得る。敗血症の多くの患者に
おける、主たる病原体は、エシェリキア・コリ（Escher
ichia coli）であり、ついでクレブシエラ-エンテロバ
クター-セラチア（Klebsiella-Enterobacter-Serrati
a）群などの他のグラム陰性菌、シュードモナス（Pseud
omonas）である。感染の割合は幾分小さいが、スタフィ
ロコッカス（Staphylococcus）などのグラム陽性菌およ
び全身性ウイルス性および真菌性感染が本明細書に用い
られる敗血症なる用語に含まれる。尿生殖器管が感染す
る最も一般的な部位であり、胃腸管および気管が次に敗
血症の頻繁に生じる源である。他の一般的な病巣は損
傷、熱傷および骨盤感染であり、静脈内カテーテルで感
染する。
受的にする疾患または症状の患者、または熱傷、外傷ま
たは術後の患者にて起こり得る。敗血症の多くの患者に
おける、主たる病原体は、エシェリキア・コリ（Escher
ichia coli）であり、ついでクレブシエラ-エンテロバ
クター-セラチア（Klebsiella-Enterobacter-Serrati
a）群などの他のグラム陰性菌、シュードモナス（Pseud
omonas）である。感染の割合は幾分小さいが、スタフィ
ロコッカス（Staphylococcus）などのグラム陽性菌およ
び全身性ウイルス性および真菌性感染が本明細書に用い
られる敗血症なる用語に含まれる。尿生殖器管が感染す
る最も一般的な部位であり、胃腸管および気管が次に敗
血症の頻繁に生じる源である。他の一般的な病巣は損
傷、熱傷および骨盤感染であり、静脈内カテーテルで感
染する。
【０００４】細菌性感染の結果、敗血性ショックとなる
ことがしばしばである。敗血性ショックは、組織に十分
な酸素を供給できなくなる不当な組織潅流、低血圧およ
び尿量過少症により特徴付けられる。細菌産物が細胞お
よび凝固、補体、フィブリン溶解およびブラジキニン系
の成分と反応し、細胞を傷つけるプロテアーゼを放出
し、特に毛細管における血流を変えるために、敗血性シ
ョックが起こる。
ことがしばしばである。敗血性ショックは、組織に十分
な酸素を供給できなくなる不当な組織潅流、低血圧およ
び尿量過少症により特徴付けられる。細菌産物が細胞お
よび凝固、補体、フィブリン溶解およびブラジキニン系
の成分と反応し、細胞を傷つけるプロテアーゼを放出
し、特に毛細管における血流を変えるために、敗血性シ
ョックが起こる。
【０００５】微生物が、しばしば、古典的補体活性化経
路を活性化し、エンドトキシンが別の経路を活性化す
る。補体活性化、ロイコトリエン生成および好中球に対
する細菌産物の直接的作用が、これらの炎症性細胞の肺
における蓄積、肺内皮細胞を傷つけ、成人呼吸窮迫症候
群（「ＡＲＤＳ」）を罹患するその蛋白質分解酵素およ
び毒性酸素基の放出をもたらす。ＡＲＤＳは敗血性ショ
ックの患者における主たる死亡原因であり、肺うっ血、
顆粒球凝集、出血および毛細管血栓により特徴付けられ
る。
路を活性化し、エンドトキシンが別の経路を活性化す
る。補体活性化、ロイコトリエン生成および好中球に対
する細菌産物の直接的作用が、これらの炎症性細胞の肺
における蓄積、肺内皮細胞を傷つけ、成人呼吸窮迫症候
群（「ＡＲＤＳ」）を罹患するその蛋白質分解酵素およ
び毒性酸素基の放出をもたらす。ＡＲＤＳは敗血性ショ
ックの患者における主たる死亡原因であり、肺うっ血、
顆粒球凝集、出血および毛細管血栓により特徴付けられ
る。
【０００６】敗血性ショックが集中治療部での主な死亡
原因である。米国では１年当たり推定２０００００件の
敗血性ショックの患者がおり、技術の進歩（すなわち、
呼吸維持装置）および抗生物質療法にもかかわらず、敗
血性ショックの死亡率は４０％を越えたままである。実
際、確立された敗血性ショックに関する死亡率は、Ｗai
sbrenの包括的記載（Ａrch.Ｉntern.Ｍed.８８：４６７
−４８８（１９５１））によればほとんど減少していな
い。効果的な抗生物質を利用することができ、敗血性シ
ョック症候群についての認識が増加しているにもかかわ
らず、過去数十年にわたる敗血性ショックの発生率は、
事実、増加している。抗菌剤で敗血症死亡を根絶するこ
とができない以上、近年の確立された療法の欠点を修正
するために、単独でまたは抗菌剤と組み合わせて用いら
れる別の薬剤を開発する必要があるのは明らかである。
原因である。米国では１年当たり推定２０００００件の
敗血性ショックの患者がおり、技術の進歩（すなわち、
呼吸維持装置）および抗生物質療法にもかかわらず、敗
血性ショックの死亡率は４０％を越えたままである。実
際、確立された敗血性ショックに関する死亡率は、Ｗai
sbrenの包括的記載（Ａrch.Ｉntern.Ｍed.８８：４６７
−４８８（１９５１））によればほとんど減少していな
い。効果的な抗生物質を利用することができ、敗血性シ
ョック症候群についての認識が増加しているにもかかわ
らず、過去数十年にわたる敗血性ショックの発生率は、
事実、増加している。抗菌剤で敗血症死亡を根絶するこ
とができない以上、近年の確立された療法の欠点を修正
するために、単独でまたは抗菌剤と組み合わせて用いら
れる別の薬剤を開発する必要があるのは明らかである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、敗血症および
ＡＲＤＳの予防または治療を必要とするヒトを包含する
動物に、有効量のケモカイン蛋白質またはその生物学的
に活性なフラグメントを投与することからなる敗血症お
よびＡＲＤＳの予防または治療方法に関する。本発明は
さらに、敗血症およびＡＲＤＳの予防または治療を必要
とする動物（ヒトを包含する）に、有効量のケモカイン
蛋白質またはその生物学的に活性なフラグメントを、抗
感染薬の前に、同時にまたは後に投与することからなる
敗血症およびＡＲＤＳの予防または治療方法に関する。
ＡＲＤＳの予防または治療を必要とするヒトを包含する
動物に、有効量のケモカイン蛋白質またはその生物学的
に活性なフラグメントを投与することからなる敗血症お
よびＡＲＤＳの予防または治療方法に関する。本発明は
さらに、敗血症およびＡＲＤＳの予防または治療を必要
とする動物（ヒトを包含する）に、有効量のケモカイン
蛋白質またはその生物学的に活性なフラグメントを、抗
感染薬の前に、同時にまたは後に投与することからなる
敗血症およびＡＲＤＳの予防または治療方法に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明の目的は、敗血症およびＡ
ＲＤＳの治療を必要とするヒトを包含する動物に、有効
量のケモカイン蛋白質またはその生物学的に活性なフラ
グメントを、単独で、または他の抗感染薬と組み合わせ
て投与することからなる敗血症およびＡＲＤＳの新規な
治療方法を提供することである。本明細書にて用いる場
合、「ケモカイン」なる語は、表１に列挙される特許出
願にて請求されたポリペプチドを意味する。
ＲＤＳの治療を必要とするヒトを包含する動物に、有効
量のケモカイン蛋白質またはその生物学的に活性なフラ
グメントを、単独で、または他の抗感染薬と組み合わせ
て投与することからなる敗血症およびＡＲＤＳの新規な
治療方法を提供することである。本明細書にて用いる場
合、「ケモカイン」なる語は、表１に列挙される特許出
願にて請求されたポリペプチドを意味する。
【０００９】
【表１】 ケモカインの特許出願 遺伝子名 出願日 出願番号 マクロファージ炎症性蛋白質 −ガンマ ９３年１２月２２日 ０８／１７３２０９ マクロファージ炎症性蛋白質 −３および−４ ８４年３月８日 ＷＯ９５／１７０９２ マクロファージ遊走阻害因子 −３ ９４年５月１６日 ＷＯ９５／３１４６８ ヒトケモカインベータ−９ ９５年６月６日 ＷＯ９６／０６１６９ ヒトケモカインポリペプチド ９４年８月２３日 ＷＯ９６／０５８５６ ヒトケモカインベータ−１１および ヒトケモカインアルファ−１ ９５年２月８日 ＵＳ９５／０１７８０ ヒトケモカインベータ−１３ ９５年６月５日 ０８／４６４５９４ ヒトケモカインベータ−１２ ９５年６月６日 ０８／４６８５４１ ケモカインアルファ−２ ９６年３月１９日 ６０／０１３６５３ ケモカインアルファ−３ ９６年３月１８日 ＵＳ９６／０３６８６ ステム細胞を動員するための 新規ケモカイン ９５年９月２９日 ６０／００６０５１ 短形ケモカインベータ−８ ９５年１０月２４日 ６０／００４５１７
【００１０】本発明はさらには、敗血症およびＡＲＤＳ
の予防を必要とする動物に、有効量の修飾ケモカイン蛋
白質またはその生物学的に活性なフラグメントを、単独
で、または他の抗感染薬と組み合わせて投与することか
らなる敗血症およびＡＲＤＳの予防方法に関する。公知
の抗感染薬は、限定されるものではないが、敗血症の治
療に慣用的に使用される抗菌薬、例えば、アミノグリコ
シド（例えば、アミカシン、トブラマイシン、ネチルマ
イシンおよびゲンタマイシン）、セファロスポリン（例
えば、セフタジダイム）、関連β−ラクタム薬（例え
ば、マキサラクタム）、カルボペネム（例えば、イミペ
ネム）、モノバクタム薬（例えば、アズトレオナム）；
アンピシリンおよびシュードモナス・エルジノーサ
（Ｐ.aeruginosa）、エンテロバクター（Ｅnterobacte
r）種、インドール陽性プロテウス（Ｐtoteus）種およ
びセラチア（Ｓerratia）に対して活性である広域スペ
クトルペニシリン（例えば、ペニシリナーゼ耐性ペニシ
リン、ウレイドペニシリンまたは抗シュードモナスペニ
シリンまたはアルグメンチン）を包含する。抗真菌薬、
アンホテリシンなど、ならびに抗ウイルス薬、例えばフ
ァムビールおよびアシクロビールもまた、抗感染薬の定
義の範囲内に含まれる。
の予防を必要とする動物に、有効量の修飾ケモカイン蛋
白質またはその生物学的に活性なフラグメントを、単独
で、または他の抗感染薬と組み合わせて投与することか
らなる敗血症およびＡＲＤＳの予防方法に関する。公知
の抗感染薬は、限定されるものではないが、敗血症の治
療に慣用的に使用される抗菌薬、例えば、アミノグリコ
シド（例えば、アミカシン、トブラマイシン、ネチルマ
イシンおよびゲンタマイシン）、セファロスポリン（例
えば、セフタジダイム）、関連β−ラクタム薬（例え
ば、マキサラクタム）、カルボペネム（例えば、イミペ
ネム）、モノバクタム薬（例えば、アズトレオナム）；
アンピシリンおよびシュードモナス・エルジノーサ
（Ｐ.aeruginosa）、エンテロバクター（Ｅnterobacte
r）種、インドール陽性プロテウス（Ｐtoteus）種およ
びセラチア（Ｓerratia）に対して活性である広域スペ
クトルペニシリン（例えば、ペニシリナーゼ耐性ペニシ
リン、ウレイドペニシリンまたは抗シュードモナスペニ
シリンまたはアルグメンチン）を包含する。抗真菌薬、
アンホテリシンなど、ならびに抗ウイルス薬、例えばフ
ァムビールおよびアシクロビールもまた、抗感染薬の定
義の範囲内に含まれる。
【００１１】該化合物はヒトおよび乳牛、馬、子牛また
は家禽類などの他の動物における敗血症およびＡＲＤＳ
の治療および予防にて有用である。ケモカイン蛋白質ま
たはその生物学的に活性なフラグメントは、出典明示に
より本明細書の一部とする、表１の出願に記載されてい
る。敗血症の予防および治療のためのケモカイン蛋白質
またはその生物学的に活性なフラグメントの使用は今ま
でに報告されていない。今回、ケモカイン蛋白質または
その生物学的に活性なフラグメントが、致死性敗血症を
惹起する微生物で攻撃された動物の生存率を有意に増加
させることが見いだされた。関連する胸部または腹部の
手術の前に、本発明の化合物を単独でまたは抗感染薬と
組み合わせて用いる治療が、術後に敗血症となる可能性
を減少させるのに有用である。さらに、その化合物を、
前記した種々の理由により誘起される敗血症およびＡＲ
ＤＳの治療にために術後に用いてもよい。
は家禽類などの他の動物における敗血症およびＡＲＤＳ
の治療および予防にて有用である。ケモカイン蛋白質ま
たはその生物学的に活性なフラグメントは、出典明示に
より本明細書の一部とする、表１の出願に記載されてい
る。敗血症の予防および治療のためのケモカイン蛋白質
またはその生物学的に活性なフラグメントの使用は今ま
でに報告されていない。今回、ケモカイン蛋白質または
その生物学的に活性なフラグメントが、致死性敗血症を
惹起する微生物で攻撃された動物の生存率を有意に増加
させることが見いだされた。関連する胸部または腹部の
手術の前に、本発明の化合物を単独でまたは抗感染薬と
組み合わせて用いる治療が、術後に敗血症となる可能性
を減少させるのに有用である。さらに、その化合物を、
前記した種々の理由により誘起される敗血症およびＡＲ
ＤＳの治療にために術後に用いてもよい。
【００１２】ヒトまたは他の動物を効果的に治療するた
めに、ケモカイン蛋白質またはその生物学的に活性なフ
ラグメントを約１０ｆｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋ
ｇ／用量、好ましくは約１および５０ｍｇ／ｋｇ／用量
の間の用量範囲にて注射により、または約１０ｆｇ／ｋ
ｇないし約１００ｍｇ／体重ｋｇ／用量、好ましくは約
１および５０ｍｇ／体重ｋｇの間の用量範囲にて経口的
に投与することができる；注入または類似する技法によ
り投与するならば、その用量は約１０ｆｇ／ｋｇないし
約１００ｍｇ／ｋｇ／用量、好ましくは約１および５０
ｍｇ／ｋｇ／用量の間の範囲にあり；皮下投与するなら
ば、約１０ｆｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋｇ／用
量、好ましくは約１および５０ｍｇ／ｋｇ／用量の間の
範囲にある。
めに、ケモカイン蛋白質またはその生物学的に活性なフ
ラグメントを約１０ｆｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋ
ｇ／用量、好ましくは約１および５０ｍｇ／ｋｇ／用量
の間の用量範囲にて注射により、または約１０ｆｇ／ｋ
ｇないし約１００ｍｇ／体重ｋｇ／用量、好ましくは約
１および５０ｍｇ／体重ｋｇの間の用量範囲にて経口的
に投与することができる；注入または類似する技法によ
り投与するならば、その用量は約１０ｆｇ／ｋｇないし
約１００ｍｇ／ｋｇ／用量、好ましくは約１および５０
ｍｇ／ｋｇ／用量の間の範囲にあり；皮下投与するなら
ば、約１０ｆｇ／ｋｇないし約１００ｍｇ／ｋｇ／用
量、好ましくは約１および５０ｍｇ／ｋｇ／用量の間の
範囲にある。
【００１３】患者の状態に応じて、本発明の化合物を予
防的および／または治療的処理に投与することができ
る。治療的使用の場合、既に罹患している患者に該疾患
およびその適応症を治癒または少なくとも部分的に阻止
するのに十分な量にて本発明の化合物を投与する。その
化合物を、術後いつでも、好ましくは術後２４時間経過
する前に投与する。予防的使用の場合、ケモカイン蛋白
質またはその生物学的に活性なフラグメントを含有する
組成物を未だ病態にない患者に投与し、その患者の耐性
を亢進する。手術の１日または１週間前に、好ましくは
手術の１ないし２日前に該化合物を投与してもよい。非
経口的または経口的に投与することができる。
防的および／または治療的処理に投与することができ
る。治療的使用の場合、既に罹患している患者に該疾患
およびその適応症を治癒または少なくとも部分的に阻止
するのに十分な量にて本発明の化合物を投与する。その
化合物を、術後いつでも、好ましくは術後２４時間経過
する前に投与する。予防的使用の場合、ケモカイン蛋白
質またはその生物学的に活性なフラグメントを含有する
組成物を未だ病態にない患者に投与し、その患者の耐性
を亢進する。手術の１日または１週間前に、好ましくは
手術の１ないし２日前に該化合物を投与してもよい。非
経口的または経口的に投与することができる。
【００１４】該化合物の一回または複数回投与は、主治
医が選択する用量レベルおよび方法で行うことができ
る。いずれの場合においても、本発明の化合物を患者を
効果的に治療するのに十分な量で投与しなければならな
い。本発明の化合物はまた、前記したゲンタマイシン、
アウグメンチンまたはセフタジダイムなどの従来の抗感
染薬と組み合わせて投与することができる。選択される
特定の抗感染薬は、感染性微生物が感受的であるもので
なければならず、感染している微生物がさらに明確に同
定されたならば、治療の間に選択されるかまたは修飾さ
れる。
医が選択する用量レベルおよび方法で行うことができ
る。いずれの場合においても、本発明の化合物を患者を
効果的に治療するのに十分な量で投与しなければならな
い。本発明の化合物はまた、前記したゲンタマイシン、
アウグメンチンまたはセフタジダイムなどの従来の抗感
染薬と組み合わせて投与することができる。選択される
特定の抗感染薬は、感染性微生物が感受的であるもので
なければならず、感染している微生物がさらに明確に同
定されたならば、治療の間に選択されるかまたは修飾さ
れる。
【００１５】加えて、敗血性ショックの治療における種
々のアジュバントもまた、本発明の成分との組み合わせ
において有用である。そのアジュバントは、交感神経興
奮性アミン（昇圧剤）、例えばノルエピネフリン、エピ
ネフリン、イソプレテレノール、ドーパミンおよびドブ
タミン；抗炎症剤、例えばメチルプレドニゾロン、イン
ドメタシンおよびフェニルブタゾン；ならびにコルチコ
ステロイド、例えばベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、
メチルプレゾニゾロンまたはデキサメタゾン；抗凝固
剤、例えばヘパリン、抗トロンビンIIIまたはある種の
症状および投与計画のためのクマリン型薬剤；利尿剤、
例えばフロセミドまたはエタクリン酸；および麻薬およ
びβ−エンドルフィンのアンタゴニスト、例えばナロキ
ソン；腫瘍壊死因子またはインターロイキン−１のアン
タゴニスト；フェノチアジン；抗ヒスタミン薬；グルカ
ゴン；α−アドレナリン作動性遮断薬；血管拡張薬；血
漿エキスパンダー；充填赤血球；血小板；寒冷沈降物；
新たに凍結させた血漿；細菌浸透性蛋白質；クリンダマ
イシン；および（脂質Ａ）イー・コリのＪ５変異体また
はエンドトキシン核糖脂質にに対する抗体を包含する。
かかる抗体の産生方法は文献に広く記載されている。
々のアジュバントもまた、本発明の成分との組み合わせ
において有用である。そのアジュバントは、交感神経興
奮性アミン（昇圧剤）、例えばノルエピネフリン、エピ
ネフリン、イソプレテレノール、ドーパミンおよびドブ
タミン；抗炎症剤、例えばメチルプレドニゾロン、イン
ドメタシンおよびフェニルブタゾン；ならびにコルチコ
ステロイド、例えばベタメタゾン、ヒドロコルチゾン、
メチルプレゾニゾロンまたはデキサメタゾン；抗凝固
剤、例えばヘパリン、抗トロンビンIIIまたはある種の
症状および投与計画のためのクマリン型薬剤；利尿剤、
例えばフロセミドまたはエタクリン酸；および麻薬およ
びβ−エンドルフィンのアンタゴニスト、例えばナロキ
ソン；腫瘍壊死因子またはインターロイキン−１のアン
タゴニスト；フェノチアジン；抗ヒスタミン薬；グルカ
ゴン；α−アドレナリン作動性遮断薬；血管拡張薬；血
漿エキスパンダー；充填赤血球；血小板；寒冷沈降物；
新たに凍結させた血漿；細菌浸透性蛋白質；クリンダマ
イシン；および（脂質Ａ）イー・コリのＪ５変異体また
はエンドトキシン核糖脂質にに対する抗体を包含する。
かかる抗体の産生方法は文献に広く記載されている。
【００１６】臨床的敗血性ショック症候群の治療におけ
る最も重要な態様の一つが、非常に強力な抗菌剤の効力
に対するその明瞭に処理しにくい耐性である。より新し
い抗菌剤が開発されたにもかかわらず、臨床的敗血症の
全発生率は増加し、死亡率は許容できないくらいに高く
維持されたままであり、診断された患者の６０％に届く
こともしばしばである。ケモカイン蛋白質またはその生
物学的に活性なフラグメントを予防的におよび感染後に
処理することで生存率が増加するという知見は、敗血症
およびＡＲＤＳの新規かつ有用な療法を提供するもので
ある。
る最も重要な態様の一つが、非常に強力な抗菌剤の効力
に対するその明瞭に処理しにくい耐性である。より新し
い抗菌剤が開発されたにもかかわらず、臨床的敗血症の
全発生率は増加し、死亡率は許容できないくらいに高く
維持されたままであり、診断された患者の６０％に届く
こともしばしばである。ケモカイン蛋白質またはその生
物学的に活性なフラグメントを予防的におよび感染後に
処理することで生存率が増加するという知見は、敗血症
およびＡＲＤＳの新規かつ有用な療法を提供するもので
ある。
【００１７】本発明の化合物はまた、Ｇ−ＣＳＦ、Ｆｌ
ｔ３、Ｍ−ＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦなどの造血細胞成
熟剤と組み合わせて投与してもよい。これらの化合物は
本発明のケモカインの動態化に影響を及ぼし、ケモカイ
ンの抗敗血性および抗ＡＲＤＳ効能を亢進すると考えら
れる。ケモカイン蛋白質またはその生物学的に活性なフ
ラグメントの生物活性は、以下のアッセイにより測定さ
れる。
ｔ３、Ｍ−ＣＳＦまたはＧＭ−ＣＳＦなどの造血細胞成
熟剤と組み合わせて投与してもよい。これらの化合物は
本発明のケモカインの動態化に影響を及ぼし、ケモカイ
ンの抗敗血性および抗ＡＲＤＳ効能を亢進すると考えら
れる。ケモカイン蛋白質またはその生物学的に活性なフ
ラグメントの生物活性は、以下のアッセイにより測定さ
れる。
【００１８】ラット． タコニック（Ｔaconic）ファー
ムより入手した体重２００ないし２５０ｇの雄のフィッ
シャー（Ｆischer）３４４ラットを用いる。該ラットを
標準的なプラスチック製のケージに１ケージ当たり２匹
収容し、研究用飼料および水を自由に与える。ケモカイ
ン蛋白質またはその生物学的に活性なフラグメントを、
実施例５に記載の方法によりイー・コリにて調製する。
化合物を０.５％熱不活性化自家組織の正常なラットの
血清を含有するＤＰＢＳに溶かす。感染の２４時間およ
び２時間前にケモカインを動物に腹腔内投与する。対照
動物に同じ投与計画にて希釈緩衝液を投与する。感染か
ら２時間経過後、ラットを皮下ゲンタマイシンで一日に
２回処理する。
ムより入手した体重２００ないし２５０ｇの雄のフィッ
シャー（Ｆischer）３４４ラットを用いる。該ラットを
標準的なプラスチック製のケージに１ケージ当たり２匹
収容し、研究用飼料および水を自由に与える。ケモカイ
ン蛋白質またはその生物学的に活性なフラグメントを、
実施例５に記載の方法によりイー・コリにて調製する。
化合物を０.５％熱不活性化自家組織の正常なラットの
血清を含有するＤＰＢＳに溶かす。感染の２４時間およ
び２時間前にケモカインを動物に腹腔内投与する。対照
動物に同じ投与計画にて希釈緩衝液を投与する。感染か
ら２時間経過後、ラットを皮下ゲンタマイシンで一日に
２回処理する。
【００１９】イー・コリ． 唾液より単離したイー・コ
リの臨床用単離物を用いる。微生物を円盤−寒天拡散技
法により抗生物質感度について試験し、その微生物がゲ
ンタマイシン、アンピシリン、セファロチン、クロルア
ンフェニコール、カナマイシン、テトラサイクリン、ト
リメトプリン／スルファメトキサゾールに対して感受的
であり、ペニシリンＧ、エリスロマイシンおよびバンコ
マイシンに対して耐性であることを確認する。微生物は
マウスにて継代した動物であり、その後に回収し、Ｍac
Ｃonkey寒天にプレートする。再び単離した微生物を脳
−心臓浸出液ブロスにて一夜培養し、ついで−７０℃で
凍結貯蔵する。フィブリンクロットを接種するために、
解氷したストックからの微生物を脳心臓浸出液ブロスに
接種し、回転震盪器（１２０ｒｐｍ）上、３７℃で一夜
インキュベートする。イー・コリを遠心分離に付して収
穫し、生理食塩水で３回洗浄し、最後に生理食塩水に懸
濁させる。微生物の数を濁度測定器で定量し、その濃度
を生理食塩水で調節する。すべての接種原の大きさは、
ＭacＣonkey寒天上のコロニー形成単位に評点を付すこ
とにより決定した生存数に基づく。
リの臨床用単離物を用いる。微生物を円盤−寒天拡散技
法により抗生物質感度について試験し、その微生物がゲ
ンタマイシン、アンピシリン、セファロチン、クロルア
ンフェニコール、カナマイシン、テトラサイクリン、ト
リメトプリン／スルファメトキサゾールに対して感受的
であり、ペニシリンＧ、エリスロマイシンおよびバンコ
マイシンに対して耐性であることを確認する。微生物は
マウスにて継代した動物であり、その後に回収し、Ｍac
Ｃonkey寒天にプレートする。再び単離した微生物を脳
−心臓浸出液ブロスにて一夜培養し、ついで−７０℃で
凍結貯蔵する。フィブリンクロットを接種するために、
解氷したストックからの微生物を脳心臓浸出液ブロスに
接種し、回転震盪器（１２０ｒｐｍ）上、３７℃で一夜
インキュベートする。イー・コリを遠心分離に付して収
穫し、生理食塩水で３回洗浄し、最後に生理食塩水に懸
濁させる。微生物の数を濁度測定器で定量し、その濃度
を生理食塩水で調節する。すべての接種原の大きさは、
ＭacＣonkey寒天上のコロニー形成単位に評点を付すこ
とにより決定した生存数に基づく。
【００２０】フィブリンクロット． イー・コリ感染の
フィブリンクロットをウシフィブリノーゲン（１−Ｓ
型、Ｓigma）の滅菌食塩水中１％溶液より調製する。ヒ
トトロンビン（Ｈanna Ｐharma,）、細菌およびフィブ
リノーゲン溶液を２４ウェルのプラスチック製プレート
に連続的に加えることでクロットを形成させる。フィブ
リンクロットを接種するのに、２.０ないし３.０ｘ１０
9個の細菌を用いる。ついで、得られた混合物を室温で
内植前の３０分間インキュベートする。
フィブリンクロットをウシフィブリノーゲン（１−Ｓ
型、Ｓigma）の滅菌食塩水中１％溶液より調製する。ヒ
トトロンビン（Ｈanna Ｐharma,）、細菌およびフィブ
リノーゲン溶液を２４ウェルのプラスチック製プレート
に連続的に加えることでクロットを形成させる。フィブ
リンクロットを接種するのに、２.０ないし３.０ｘ１０
9個の細菌を用いる。ついで、得られた混合物を室温で
内植前の３０分間インキュベートする。
【００２１】動物実験． ラットをケタミン／キシラジ
ン（４０ｍｇ／ｋｇ／５ｍｇ／ｋｇ）を用いて麻酔し、
ついで腹部表面を剃り、中線開腹術を行う。イー・コリ
含有のフィブリン−トロンビンクロットを腹腔に移植す
ることで細菌性腹膜炎を誘発する。移植後、筋肉層を４
-０絹糸縫合術で綴じ、傷口を医科用ステイプルで綴じ
る。動物を観察し、明らかに瀕死状態の動物は死亡させ
る。
ン（４０ｍｇ／ｋｇ／５ｍｇ／ｋｇ）を用いて麻酔し、
ついで腹部表面を剃り、中線開腹術を行う。イー・コリ
含有のフィブリン−トロンビンクロットを腹腔に移植す
ることで細菌性腹膜炎を誘発する。移植後、筋肉層を４
-０絹糸縫合術で綴じ、傷口を医科用ステイプルで綴じ
る。動物を観察し、明らかに瀕死状態の動物は死亡させ
る。
【００２２】ゲンタマイシン． ラットを硫酸ゲンタマ
イシン（Ｅlkins-Ｓinn，ＮＪ）で一日に２回５ｍｇ／
ｋｇで５日間皮下処理する。
イシン（Ｅlkins-Ｓinn，ＮＪ）で一日に２回５ｍｇ／
ｋｇで５日間皮下処理する。
【００２３】統計． すべての連続的な可変データは幾
つかのプールした実験により生存％として表す。フィッ
シャー抽出試験を用い、１４日後の生存率の間の差異に
ついて統計学的有意性を測定する。グループの間の差異
はｐ＜０.０５で統計学的に有意であると考えられる。
つかのプールした実験により生存％として表す。フィッ
シャー抽出試験を用い、１４日後の生存率の間の差異に
ついて統計学的有意性を測定する。グループの間の差異
はｐ＜０.０５で統計学的に有意であると考えられる。
【００２４】
実施例１ 予防的に投与したケモカイン ケモカイン蛋白質を蛋白質精製についての公知方法を用
い、または表１に列挙されている特許出願に記載されて
いるように調製することができる。動物に、感染の２４
時間および２時間前に、１０、１００および１０００ｆ
ｇ／ｋｇの用量でケモカインを腹腔内投与する。対照動
物に同じ投与計画にて希釈緩衝液を投与する。感染から
２時間後に、ラットを皮下ゲンタマイシンで一日に２回
処理する。０日目に、ラットにイー・コリ含有のフィブ
リン−トロンビンクロットを移植する。感染から２時間
経過後、ラットをゲンタマイシンで一日に２回処理す
る。ケモカイン３３または１００ｆｇ／ｋｇで予防的に
処理し、つづいてゲンタマイシン処理に付したラット
は、ゲンタマイシン療法だけを受けている希釈液で処理
した対照ラットと比べて有意に改良された生存率を示し
た。
い、または表１に列挙されている特許出願に記載されて
いるように調製することができる。動物に、感染の２４
時間および２時間前に、１０、１００および１０００ｆ
ｇ／ｋｇの用量でケモカインを腹腔内投与する。対照動
物に同じ投与計画にて希釈緩衝液を投与する。感染から
２時間後に、ラットを皮下ゲンタマイシンで一日に２回
処理する。０日目に、ラットにイー・コリ含有のフィブ
リン−トロンビンクロットを移植する。感染から２時間
経過後、ラットをゲンタマイシンで一日に２回処理す
る。ケモカイン３３または１００ｆｇ／ｋｇで予防的に
処理し、つづいてゲンタマイシン処理に付したラット
は、ゲンタマイシン療法だけを受けている希釈液で処理
した対照ラットと比べて有意に改良された生存率を示し
た。
【００２５】実施例２ 治療的に投与したケモカイン ０日目に、ラットにイー・コリ含有のフィブリン−トロ
ンビンクロットを移植する。動物に、感染の２時間後
に、一回注射として、１０、１００および１０００ｆｇ
／ｋｇならびに１０および１００ｍｇ／ｋｇの用量でケ
モカインを腹腔内投与する。対照動物には、同じ投与計
画で希釈緩衝液を投与する。感染の２時間経過後、ラッ
トを皮下ゲンタマイシンで一日に２回処理する。ケモカ
イン１００または３３３ｆｇ／ｋｇで治療的に処理し、
つづいてゲンタマイシン処理に付したラットは、ゲンタ
マイシン療法だけを受けている希釈液で処理した対照ラ
ットと比べて改良された生存率を示す。
ンビンクロットを移植する。動物に、感染の２時間後
に、一回注射として、１０、１００および１０００ｆｇ
／ｋｇならびに１０および１００ｍｇ／ｋｇの用量でケ
モカインを腹腔内投与する。対照動物には、同じ投与計
画で希釈緩衝液を投与する。感染の２時間経過後、ラッ
トを皮下ゲンタマイシンで一日に２回処理する。ケモカ
イン１００または３３３ｆｇ／ｋｇで治療的に処理し、
つづいてゲンタマイシン処理に付したラットは、ゲンタ
マイシン療法だけを受けている希釈液で処理した対照ラ
ットと比べて改良された生存率を示す。
【００２６】実施例３ エス・アウレウス種における治療的に投与したケモカイ
ン ０日目に、ラットにエス・アウレウス含有のフィブリン
−トロンビンクロットを移植する。動物に、感染の２時
間後に、一回注射として、１０、１００および１０００
ｆｇ／ｋｇならびに１０および１００ｍｇ／ｋｇの用量
でケモカインを腹腔内投与する。対照動物には、同じ投
与計画で希釈緩衝液を投与する。感染の２時間経過後、
ラットを皮下ゲンタマイシンで一日に２回処理する。ケ
モカインで治療的に処理し、つづいてゲンタマイシン処
理に付したラットは、ゲンタマイシン療法だけを受けて
いる希釈液で処理した対照ラットと比べて改良された生
存率を示す。
ン ０日目に、ラットにエス・アウレウス含有のフィブリン
−トロンビンクロットを移植する。動物に、感染の２時
間後に、一回注射として、１０、１００および１０００
ｆｇ／ｋｇならびに１０および１００ｍｇ／ｋｇの用量
でケモカインを腹腔内投与する。対照動物には、同じ投
与計画で希釈緩衝液を投与する。感染の２時間経過後、
ラットを皮下ゲンタマイシンで一日に２回処理する。ケ
モカインで治療的に処理し、つづいてゲンタマイシン処
理に付したラットは、ゲンタマイシン療法だけを受けて
いる希釈液で処理した対照ラットと比べて改良された生
存率を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/43 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 37/48 ＡＣＤ (72)発明者 ルイス・マーティン・ペルス アメリカ合衆国18954ペンシルベニア州リ ッチボロ、ジャックライン・サークル24番
Claims (16)
- 【請求項１】 敗血症およびＡＲＤＳの治療を必要とす
る動物に、 （ａ）マクロファージ炎症性蛋白質−ガンマ； （ｂ）マクロファージ炎症性蛋白質−３および−４； （ｃ）マクロファージ遊走阻害因子−３； （ｄ）ヒトケモカインベータ−９； （ｅ）ヒトケモカインポリペプチド； （ｆ）ヒトケモカインベータ−１１およびヒトケモカイ
ンアルファ−１； （ｇ）ヒトケモカインベータ−１３； （ｈ）ヒトケモカインベータ−１２； （ｉ）ケモカインアルファ−２； （ｊ）ケモカインアルファ−３； （ｋ）ステム細胞を動員するための新規ケモカイン； （ｌ）短形ケモカインベータ−８；またはその生物学的
に活性なフラグメントからなる群より選択されるケモカ
インを有効量、投与してなる敗血症およびＡＲＤＳの治
療法。 - 【請求項２】 有効量が約１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ
／用量である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 ケモカインを経口投与する請求項１記載
の方法。 - 【請求項４】 ケモカインを皮下投与する請求項１記載
の方法。 - 【請求項５】 敗血症およびＡＲＤＳの治療を必要とす
る動物に、有効量のケモカインまたはその生物学的に活
性なフラグメントを有効量の抗感染薬と組み合わせて投
与することからなる敗血症およびＡＲＤＳの治療法。 - 【請求項６】 抗感染薬がゲンタマイシン（gentamici
n）、アウグメンチン（augmentin）またはセフタジダイ
ム（ceftazidime）からなる群より選択される請求項５
記載の方法。 - 【請求項７】 敗血症およびＡＲＤＳの予防を必要とす
る動物に、有効量のケモカインまたはその生物学的に活
性なフラグメントを投与することからなる敗血症および
ＡＲＤＳの予防法。 - 【請求項８】 有効量が約１ないし約１００ｍｇ／ｋｇ
／用量である請求項７記載の方法。 - 【請求項９】 ケモカインまたはその生物学的に活性な
フラグメントを手術の１ないし２日前に投与する請求項
７記載の方法。 - 【請求項１０】 敗血症およびＡＲＤＳの予防を必要と
する動物に、有効量のケモカインまたはその生物学的に
活性なフラグメントを有効量の抗感染薬と組み合わせて
投与することからなる敗血症およびＡＲＤＳの予防法。 - 【請求項１１】 抗感染薬がゲンタマイシン、アウグメ
ンチンまたはセフタジダイムからなる群より選択される
請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 敗血症およびＡＲＤＳの治療を必要と
する動物に、有効量のケモカインまたはその生物学的に
活性なフラグメントを投与することからなる敗血症およ
びＡＲＤＳの治療法。 - 【請求項１３】 有効量が約１ないし約１００ｍｇ／ｋ
ｇ／用量である請求項１２記載の方法。 - 【請求項１４】 ケモカインまたはその生物学的に活性
なフラグメントを手術の２時間ないし２４時間後に投与
する請求項１２記載の方法。 - 【請求項１５】 敗血症およびＡＲＤＳの治療を必要と
する動物に、有効量のケモカインまたはその生物学的に
活性なフラグメントを有効量の抗感染薬と組み合わせて
投与することからなる敗血症およびＡＲＤＳの治療法。 - 【請求項１６】 抗感染薬がゲンタマイシン、アウグメ
ンチンまたはセフタジダイムからなる群より選択される
請求項１５記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1787196P | 1996-05-14 | 1996-05-14 | |
| US60/017871 | 1996-05-14 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000325433A Division JP2001122801A (ja) | 1996-05-14 | 2000-10-25 | 敗血症およびａｒｄｓの治療法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1053533A true JPH1053533A (ja) | 1998-02-24 |
Family
ID=21785003
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9161779A Pending JPH1053533A (ja) | 1996-05-14 | 1997-05-14 | 敗血症およびａｒｄｓの治療法 |
| JP2000325433A Withdrawn JP2001122801A (ja) | 1996-05-14 | 2000-10-25 | 敗血症およびａｒｄｓの治療法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000325433A Withdrawn JP2001122801A (ja) | 1996-05-14 | 2000-10-25 | 敗血症およびａｒｄｓの治療法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6290948B1 (ja) |
| EP (1) | EP0807439B1 (ja) |
| JP (2) | JPH1053533A (ja) |
| DE (1) | DE69721120T2 (ja) |
| DK (1) | DK0807439T3 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6495129B1 (en) | 1994-03-08 | 2002-12-17 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods of inhibiting hematopoietic stem cells using human myeloid progenitor inhibitory factor-1 (MPIF-1) (Ckbeta-8/MIP-3) |
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|---|---|---|---|---|
| US6488925B2 (en) | 1993-12-22 | 2002-12-03 | Human Genome Sciences, Inc. | Macrophage inflammatory protein-4 (MIP-4) polypeptides |
| US6451562B1 (en) | 1993-12-22 | 2002-09-17 | Human Genome Sciences, Inc. | Polypeptides encoding myeloid progenitor inhibitory factor-1 (MPIF-1) polynucleotides |
| US6811773B1 (en) | 1993-12-22 | 2004-11-02 | Human Genome Sciences, Inc. | Human monocyte colony inhibitory factor (M-CIF) polypeptides |
| AU711573B2 (en) * | 1995-09-29 | 1999-10-14 | Smithkline Beecham Corporation | Short forms of chemokine beta-8 |
| US6713052B1 (en) | 1995-10-24 | 2004-03-30 | Human Genome Sciences, Inc. | Method of mobilizing stem cells with chemokine β-8 |
| US6290948B1 (en) * | 1996-05-14 | 2001-09-18 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treating sepsis and ARDS using chamohine beta-10 |
| US6632425B1 (en) | 1997-03-20 | 2003-10-14 | Human Genome Sciences, Inc. | Chemokine compositions |
| US6989435B2 (en) | 1997-09-11 | 2006-01-24 | Cambridge University Technical Services Ltd. | Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response |
| US7067117B1 (en) | 1997-09-11 | 2006-06-27 | Cambridge University Technical Services, Ltd. | Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response |
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| AU1824499A (en) * | 1997-12-30 | 1999-07-19 | Chiron Corporation | Human cxc chemokine ((tim-1)) |
| EP1129193A4 (en) | 1998-11-10 | 2005-08-10 | Human Genome Sciences Inc | CHEMOKIN BETA-7 |
| US7238711B1 (en) | 1999-03-17 | 2007-07-03 | Cambridge University Technical Services Ltd. | Compounds and methods to inhibit or augment an inflammatory response |
| WO2002045750A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Combination drugs |
| US20070141053A1 (en) * | 2003-05-09 | 2007-06-21 | Schering Aktiengesellschaft | Treatment of inflammatory respiratory diseases |
| EP2266606B1 (en) | 2003-05-15 | 2014-09-10 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the prevention and treatment of sepsis |
| EP1819731A4 (en) * | 2004-12-08 | 2013-02-13 | Immunomedics Inc | METHOD AND COMPOSITION FOR IMMUNOTHERAPY AND FOR THE DETECTION OF INFLAMMATORY AND DYSEGRATIVE IMMUNE DISEASES, INFECTION DISEASES, PATHOLOGICAL ANGIOGENESIS AND CANCER |
| EP2143436B1 (en) * | 2007-03-28 | 2015-07-29 | Universidad de Barcelona | Cd6 product for treatment of infectious diseases and related inflammatory processes |
| KR101919170B1 (ko) | 2010-11-19 | 2018-11-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 중화 항-ccl20 항체 |
| CA3044334A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Institut D'investigacions Biomediques August Pi I Sunyer- Idibaps | Combined cd6 and imipenem therapy for treatment of infectious diseases and related inflammatory processes |
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