JPH1057476A

JPH1057476A - 膜分離装置

Info

Publication number: JPH1057476A
Application number: JP8223913A
Authority: JP
Inventors: Ichiro Itagaki; 一郎板垣; Hiroyuki Sugaya; 博之菅谷; Hidekazu Nakajima; 秀和中島
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1996-08-26
Filing date: 1996-08-26
Publication date: 1998-03-03

Abstract

(57)【要約】【課題】液体中に溶解した有用物質の漏出を最小にコン
トロールし、かつ該有用物質より分子量の大きな物質の
除去を可能にした膜分離装置を提供する。【解決手段】有用物質に対して０以上、０．５未満のふ
るい係数を有する膜と、該有用物質に対して０．５以
上、１以下のふるい係数を有する膜とを有する膜分離装
置。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は有用物質が溶解した
液体中から不用物質を除去する膜を用いた分離装置に関
するものである。さらに詳しくは、有用物質の阻止率の
高い膜と有用物質のふるい係数の高い膜から構成される
分画特性がブロードである特性を持つ分離装置に関す
る。特に膜を用いた血液浄化治療において、アルブミン
の漏出を最少にコントロールしつつアルブミンより大き
な分子量を有する有害成分を効率良く除去することを可
能にする血液浄化装置を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】溶液から物質を主に物質の大きさにより
選択的に分離する方法として、膜分離法が工業、医療分
野において実用化されている。一般に膜分離法における
課題は選択性を向上させることであり、これまでその課
題を達成するために、膜の高性能化と装置の開発が行わ
れてきた。膜の高性能化については、膜の孔径を均一に
して分画特性をシャープにする方法、非対称膜あるいは
複合膜により薄膜を形成させ溶質の透過抵抗を低減させ
る方法が確立されている。また装置に関しては、いくつ
かの膜分離装置を多段に組合せ分離操作を何回も繰り返
すことにより選択性を向上させることが行われている。
医療分野、特に慢性腎不全あるいは急性腎不全の患者を
対象とした血液浄化療法において、膜分離装置は広く使
用されている。この装置では、生体にとって有用物質で
あるアルブミンの漏出を抑えつつ、アルブミンより小さ
な分子量を有する尿毒物質を最大限に除去できることが
課題である。最近多く使用されている膜の一つであるポ
リスルホン膜は、前述したような非対称構造とシャープ
な膜孔径分布を有しているため、このニーズをほぼ完全
に満たす理想的な膜と考えられている。

【０００３】シャープな分画性能を得ることに関して、
非対称膜に比べて劣ると考えられていた均一な膜構造を
有する対称膜においても新しい試みがなされている（大
野仁：人口透析膜、新素材：Ｐ３０〜３５、１９９４．
３）。この対称膜は、膜孔径を透過物質に比して充分大
きくし、有用物質が透過できない程度の膜孔径になるよ
うに膜表面のみに蛋白を吸着させることにより非対称膜
と同じ様な機能を有するものである。この吸着蛋白によ
り形成された非対称構造により、従来透析により除去す
ることが困難とされていたβ２−ミクログロブリンなど
の尿毒蛋白をアルブミンを漏出することなく、効率的に
除去することが可能になったと報告されている。

【０００４】さらに新しい治療法による尿毒物質の除去
効率の向上も試みられている。その一つは血液濾過透析
である。この治療法は、濾過と拡散を組み合わせること
により、尿素などの低分子量の物質を拡散でβ２−ミク
ログロブリンなどの大分子量の物質を濾過で効率良く除
去することが可能である。この治療法には、大量の除水
を伴うため、透水性能が優れている非対称膜が広く用い
られる。

【０００５】最近になって、長期間血液透析を行ってい
る患者における様々な合併症に、アルブミンあるいはそ
れ以上の分子量を有する尿毒蛋白が関与していることを
示すデータが報告されるようになった。たとえば、赤血
球の産生を阻害することにより貧血を増長する物質、血
小板の機能を低下させ出血を惹起す物質、その他、掻痒
感、骨・関節痛、イライラ感などの原因となる物質など
である。前述したアルブミンを透過しないこれまでの膜
分離装置では、これらの物質を除去することができな
い。そこで膜孔径を拡大、あるいは孔径分布をブロード
にした膜を用いた血液浄化装置が開発された。この膜分
離装置では、従来の装置に比較してアルブミンの漏出が
多少増加するが、透析患者の合併症の低減に効果がある
ことが報告されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、有用物質の
漏出を最小にして、かつ有用物質より大きな物質を広い
分子量領域の範囲で、効率良く除去することを目的とし
た膜分離装置に関するものである。前述した従来の膜分
離法において選択性を向上させる、すなわち分画性能を
シャープにする装置では本発明の目的を達成することが
できない。たとえば血液浄化において、有用物質である
アルブミンより大きな分子量の物質を除去しようとすれ
ば、膜分離装置の選択性が高ければ高いほど、アルブミ
ンとその除去ターデット物質とのふるい係数の差が大き
くなることになる。つまりアルブミンより分子量の大き
な除去物質のふるい係数を高くするためには、アルブミ
ン自体のふるい係数を高くする必要があるため、必然的
に有用物質であるアルブミンの漏出が大きくなってしま
う。

【０００７】膜孔径の拡大あるいは孔径分布のブロード
化した膜分離装置は、透過する物質の分子量の範囲を広
くすることにある程度有効である。血液浄化装置につい
ては膜孔径を大きくした透析膜の臨床での性能評価につ
いて報告されている（中島弘二、斎藤章子、他：各種大
孔径ハイパフォーマンス膜の性能評価。腎と透析vol.３
６別冊ハイパフォーマンスメンブレン９４：１３２、１
９９４）。その報告には、再生セルロース膜、セルロー
ストリアセテート膜、ポリメチルメタクリレート膜のそ
れぞれの膜を用いた３種類の血液浄化装置について、膜
孔半径と血漿蛋白のふるい係数が示されている。平均膜
孔半径については、再生セルロース膜が７０Ａ、セルロ
ーストリアセテート膜が７５Ａ、ポリメチルメタクリレ
ート膜が１００Ａとなっており、いずれの膜も、従来の
血液浄化膜の膜孔半径４０〜７０Ａより大孔径化されて
いる。これらの大孔径化された膜のアルブミンのふるい
係数は０．０３程度で、血液浄化膜として許容される最
大の値に設計されている。これらの膜のなかで、膜孔半
径が最大であるポリメチルメタクリレート膜は、アルブ
ミンより大きい分子量９０，０００のトランスフェリ
ン、分子量１５０，０００のＩｇＧなどの血漿蛋白も透
過することが記載されている。しかし、ＩｇＧのふるい
係数は０．００４と低く、その値はアルブミンの値の１
０％程度にすぎない。孔径分布をさらにブロードにし
て、透過する分子量の範囲を広くしかつそのふるい係数
を大きくすることも考えられるが、アルブミンの漏出量
の増加を伴わずに、孔径分布を自由にコントロールする
製膜技術は現在のところ存在しない。

【０００８】本発明は上記従来技術の問題点に着目し
て、液体中に溶解した有用物質の漏出を最小にコントロ
ールし、かつ該有用物質より分子量の大きな物質の除去
を可能にした膜分離装置、特に、膜を用いた血液浄化治
療において、アルブミンの漏出を最少にコントロールし
つつアルブミンより大きな分子量を有する有害成分を効
率良く除去することを可能にする血液浄化装置を提供す
ることを目的とする。

【０００９】

【課題を解決するための手段】上記目的は下記の本発明
により達成できる。すなわち、本発明は、「（１）有用
物質に対して０から０．５未満のふるい係数を有する膜
と、該有用物質に対して０．５から１のふるい係数を有
する膜から構成される膜分離装置。（２）アルブミンに
対して０から０．５のふるい係数を有する膜と、アルブ
ミンに対して、０．５から１のふるい係数を有する膜か
ら構成される血液浄化装置。」からなる。

【００１０】

【発明の実施の形態】ここで、本発明の装置において、
ふるい係数（Ｓｃ）は、Ｓｃ＝（２×Ｃｆ）／（Ｃｉ＋
Ｃｏ）で定義される式を用いて計算される。ここで、溶
質の濾液中の濃度をＣｆ、膜分離装置入口での濃度をＣ
ｉ，膜分離装置出口での濃度をＣｏと表した。なお、ふ
るい係数は、分離装置を構成する膜の特性だけに依存す
るのではなく、処理液の分離表面でのずり速度、温度、
濾過流速などの装置の操作条件、処理液の溶質濃度にも
依存する。したがって、本発明において定義されるふる
い係数は、操作条件、処理液の状態を同一にして、膜の
特性のみのパラメータに依存するように求められなけれ
ばならない。

【００１１】また、本発明の装置において用いられる膜
の材質としては、再生セルロース、ポリアクリルニトリ
ル、ポリスルホン、改質セルロース、ポリメチルメタク
リレート、ポリエチレン、ポリビニルアルコール、ポリ
アミド、ポリプロピレンあるいはセラミックなどが考え
られるが処理液の状態、操作条件目的によって適切なも
のが用いられる。またそれらの膜の形態としては、フィ
ルム状、管状、中空糸状などが用いられるが、中空糸状
が実用上好ましい。

【００１２】さらに本発明の用いられるふるい係数の異
なる膜は、一つの容器に含まれてもよいし、別々の容器
に分けて組込まれてもかまわない。ただし別々の容器に
組込まれた場合は、それぞれの膜面積の割合で処理液が
分配されるようそれぞれの容器が並列に設置されている
ことが好ましい。

【００１３】本発明の装置が血液浄化、特に急性腎不全
あるいは慢性腎不全患者の治療を目的に用いられる場
合、アルブミンに対して０以上、０．５未満のふるい係
数を示す膜として、膜孔半径が３０〜１２０Ａのものが
好ましく、さらには５０〜８０Ａが好ましい。一方、ア
ルブミンに対して０．５以上、１以下のふるい係数を示
す膜としては、１５０Ａ〜０．３μｍのものが好まし
く、さらには２５０Ａ〜０．１μｍが好ましい。膜孔半
径が０．３μｍより大きくなると赤血球、血小板などの
血球成分がリークする傾向がある。また膜孔半径が０．
６μｍ以下でも濾過圧力が上昇した場合、赤血球の細胞
膜の一部が膜孔の内部へ侵入しさらに血液が流動するこ
とで生じるずり応力の作用で赤血球の破壊、すなわち溶
血が生じる可能性がある。一方、膜孔半径が１５０Ａよ
り小さくなると、アルブミン以上の分子量の大きさの透
過率が低くなるため、大分子量の有害成分の除去効率が
低下する。また同時に、アルブミン、フィブリノーゲン
などの蛋白の透過が妨げられると、それらの蛋白が膜表
面近傍で蓄積されることにより濃度分極層が形成され濾
過性能が低下する。したがって、膜孔径は、ほとんどの
血漿蛋白が透過できる大きさに設定することがより一層
好ましい。

【００１４】また本発明を血液浄化装置として用いる場
合の膜は、材料、形状、寸法などにより特に限定される
ものではなく、透水性能、溶質の拡散性能等、目的に合
わせて適切なものを選択すれば良い。

【００１５】材料を例示すれば、再生セルロース、ポリ
アクリルニトリル、ポリスルホン、改質セルロース、ポ
リメチルメタクリレート、ポリエチレン、ポリビニルア
ルコール、ポリアミド、ポリプロピレン等のポリマーが
上げられる。

【００１６】前述の通り中空糸が好ましいが、その寸法
は、膜厚が１〜２００μｍ、さらには５〜１００μｍが
より好ましい。内径は５０〜６００μｍ、さらには１０
０〜３００μｍがより好ましく使用できる。特にアルブ
ミンに対して０以上、０．５未満のふるい係数を有する
膜については、尿素、クレアチニン、電解質、β２−ミ
クログロブリンなど物質の拡散性能が優れていることが
好ましい。またアルブミンに対して０．５以上、１以下
のふるい係数を有する膜は透水性能が高くかつ血液濾過
性能が優れていることが好ましい。

【００１７】さらにまた該血液浄化装置を構成するふる
い係数の異なる膜の面積の割合は、患者がどれだけのア
ルブミンの損失に耐えられるかあるいは患者にアルブミ
ン製剤などの補給をするか否かによって異なる。一般的
には、血液浄化装置のアルブミン漏出量は低く設定する
必要があるため、該装置全体としてのアルブミンのふる
い係数は０．０５以下に設定し、より好ましくは、治療
効果とアルブミンの損失による副作用を最小限にするた
めに、該ふるい係数を０．０１〜０．０３に設定するこ
とが好ましい。以上のような範囲にアルブミンのふるい
係数を設定するための一方法として、アルブミンに対し
て０以上、０．５未満のふるい係数を有する膜の面積が
２００００に対して、アルブミンに対して０．５以上、
１以下のふるい係数を有する膜の面積が２〜２００の割
合になるように装置内にそれぞれの中空糸膜を混合する
ことが好ましい。

【００１８】上述した血液浄化装置の製造法は、例えば
次の通りである。すなわち、アルブミンに対して０以
上、０．５未満のふるい係数を有する膜の面積が２００
００に対して、アルブミンに対して０．５以上、１以下
のふるい係数を有する膜の面積が１〜２００の割合にな
るように中空糸膜を混合して、合計５千〜２万本程度束
ね、透析液の出入口を有する円筒状のプラスチック製容
器に充填後、両端をポリウレタンの様なポッティング材
で該容器に固定されることによって製造される。以下に
実施例を上げて具体的に本発明を説明するが、本発明は
これらに何等限定されるものではない。

【００１９】

【実施例】

実施例１〜５、比較例１〜５平均膜孔半径５０Ａ、７０Ａ、９０Ａ、１００Ａ、１２
０Ａ、２００Ａ、４００Ａ、６００Ａ、８００Ａのポリ
メチルメタクリレート製中空糸膜を用いて、有効膜面積
１．７２ｍ²の７種類の血液浄化装置を試作した。比較
例として、平均膜孔半径５０Ａの中空糸膜１４０００本
充填したもの（比較例１）、平均膜孔半径７０Ａの中空
糸膜１４０００本充填したもの（比較例２）、平均膜孔
半径９０Ａの中空糸膜１４０００本充填したもの（比較
例３）、平均膜孔半径１００Ａの中空糸膜１４０００本
充填したもの（比較例４）、平均膜孔半径１２０Ａの中
空糸膜１４０００本充填したもの（比較例５）を用意し
た。また実施例として、平均膜孔半径５０Ａの中空糸膜
１３８７０本と平均膜孔半径１００Ａの中空糸膜１３０
本の中空糸膜１３０本を混合して充填したもの（実施例
１）、平均膜孔半径５０Ａの中空糸膜１３９８０本と平
均膜孔半径２００Ａの中空糸膜２０本を充填したもの
（実施例２）、平均膜孔半径５０Ａの中空糸膜１３８５
０本と平均膜孔半径４００Ａの中空糸膜１５０本を充填
したもの（実施例３）、平均膜孔半径５０Ａの中空糸膜
１３９９８本と平均膜孔半径６００Ａの中空糸膜２本を
充填したもの（実施例４）、平均膜孔半径５０Ａの中空
糸膜１３９９９本と平均膜孔半径８００Ａの中空糸膜１
本を充填したもの（実施例５）を用意した。以上の実施
例および比較例の内容を表１に示す。なお表１に示した
各中空糸膜の膜孔半径、空孔率は、高精度全自動ガス吸
着装置（ＢＥＬＳＯＲＰ３６：日本ベル）を用いて、
温度−１９６℃における吸着・脱離等温線を測定して得
られたものである。

【表１】次に、平均分子量５１２０００のデキストラン（Ｓｉｇ
ｍａ）の２ｍｇ／ｍｌ水溶液を２００ｍｌ／ｍｉｎの流
量でこれらの血液浄化装置に供給し、温度３７℃、濾過
流束２ｃｍ／ｓｅｃの条件で、装置の入口、出口、濾過
液中のデキストランの分子量分析および濃度を測定する
ことにより、各装置の分画特性を調べた。デキストラン
の分子量分布・濃度の測定には、ゲル濾過クロマトグラ
フィ（ＧＰＣ）法を用いた。ＧＰＣを構成する機器は、
示差屈折計（ＲＩ−８０１０：東ソ）、クロマトグラム
データ処理（クロマトコーダ２１：東ソ）、高速液体ク
ロマトグラフィー用ポンプ（ＣＣＰＥ−II：東ソ）、オ
ートサンプラ（ＡＳ−８０２０：東ソ）、脱気装置（Ｓ
Ｄ８０２２：東ソ）、カラムオーブン（ＣＴＯ−６：島
津製作所）、分離カラム（ＧＭＰＷＸＬ：東ソ）、デー
タ採取および解析用コンピュータ（ＰＣ９８０１ＲＡ：
ＮＥＣ）である。また溶媒として水を使用し、分離温度
を４０℃、流速を０．５ｍｌ／ｍｉｎにそれぞれ設定し
た。以上のシステムと条件で、デキストラン標準液（分
子量１０００、５０００、１２０００、５００００、１
５００００：Ｆｌｕｋａ）を用いて溶出時間と分子量値
の関係を示す検量線を得て、その検量線よりサンプルの
デキストラン分子量を決定し、それぞれの濃度をピーク
高さとして得た。以上のようにして得られたデータを前
述した式に代入して、ふるい係数を算出し、各装置の分
画特性を得た。表２に分子量１０万〜１００万のデキス
トランのふるい係数とそれらの値を分子量１０万のデキ
ストランのふるい係数で割った値を百分率で示した。

【００２０】表２において、分子量１０万のデキストラ
ンを有用物質と仮定し、本発明の効果を表中の実施例と
比較例の測定値をもとに説明する。まず有用物質の損失
量をある程度多くできる場合について考える。従来の技
術により、分子量２０万のデキストランのふるい係数を
０．１以上にするためには、比較例４、５のように少な
くとも平均膜孔半径が１００Ａ以上の膜を使用する必要
がある。しかし同時に表からわかる様に比較例４、５で
は有用物質と仮定した分子量１０万のデキストランのふ
るい係数が０．５以上になり損失量が過大となる。一
方、本発明に基づいて試作した実施例３では、分子量１
０万のデキストランのふるい係数の値を、膜孔半径７０
Ａの膜を使用した比較例３と同程度の０．３５と低く抑
えつつ、かつ分子量２０万のふるい係数を平均膜孔半径
１２０Ａの比較例５で得られる０．３３を上回る０．３
６の値に維持することを可能としている。しかも、実施
例３では分子量１００万のデキストランのふるい係数の
値が分子量１０万の値の５０％以上を維持しており、比
較例では達成できなかった高分子量領域の物質の除去が
可能になっている。

【００２１】

【表２】次に有用物質の損失量を少なくする必要がある場合につ
いて考える。従来技術を用いて分子量１０万のデキスト
ランのふるい係数を０．１以下に設定するには、比較例
１、２のように平均膜孔半径が７０Ａ以上の膜を使用す
る必要がある。しかしこれらの比較例においては、分子
量２０万以上、すなわち有用物質の分子量の２倍以上の
物質のふるい係数は、有用物質のふるい係数の１０％未
満の値まで低下してしまい、実質上、有用物質の２倍以
上の分子量を持つ物質の除去はできない。実施例１、
２、４、５に示すように、本発明に従い有用物質に対す
るふるい係数が０．５未満の膜とその値が０．５以上の
膜から構成される膜分離装置によって、有用物質のふる
い係数の値を低く保ったまま、有用物質より分子量が大
きい物質のふるい係数を高い値に維持することが可能に
なった。しかも実施例５が示すように、有用物質に対し
て高透過性を示す膜の平均膜孔半径を大きくすることに
より除去を対象とする物質の分子量範囲を広くして、か
つそれらの物質のふるい係数をより高く維持することが
可能となる。さらに膜分離装置を構成する中空糸膜の平
均膜孔径とそれらの本数を適切に変えることにより、除
去対象分子量の範囲とふるい係数を任意に設定すること
ができる。

【００２２】図１、２に、以上に述べた実施例による本
発明の効果を、分画曲線として比較例と合わせて示し
た。

【００２３】

【発明の効果】本発明によって、従来から使用されてい
た分画特性の異なる分離膜を組み合わせただけで、有用
成分の漏出を最少にして広範囲の分子量の物質を除去で
きることを特徴とする膜分離装置を提供することを可能
とした。特に膜を用いた血液浄化治療いおいて、アルブ
ミンの漏出を最少にコントロールしつつアルブミンより
大きな分子量を有する有害成分を効率良く除去すること
を可能にする血液浄化装置を提供することを成し得た。
本発明の装置は、長期間血液透析を行っている患者にお
ける貧血、出血、掻痒感、骨・関節痛、イライラ感など
の原因と考えられているアルブミンより大きな分子量の
有毒物質の除去を可能にするものである。これらの大分
子量物質は、これまでの血液浄化装置では除去されず、
長い期間に渡って体内に合併症を引き起こすまで蓄積し
てきたものと思われる。本発明の装置を用いた一回の治
療では、アルブミン、免疫蛋白、血液凝固因子などの有
用物質の過剰な漏出を防止するため、充分に有毒物質を
除去することはできないが、血液透析のように週２〜３
回の治療を継続することにより効果が期待される。した
がって、本発明の装置は、従来の血液浄化装置では除去
し得なかった体内の産生速度が緩慢で長期に渡って蓄積
されていた高分子量の有毒物質の継続的な除去には、充
分効果を発揮しうるものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明実施例における分画曲線を示す。

【図２】本発明実施例における分画曲線を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｂ０１Ｄ 69/02 Ｂ０１Ｄ 69/02

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有用物質に対して０以上、０．５未満のふ
るい係数を有する膜と、該有用物質に対して０．５以
上、１以下のふるい係数を有する膜とを有する膜分離装
置。
【請求項２】該有用物質に対して０．５以上、１以下の
ふるい係数を有する膜の面積が、該有用物質に対して０
以上、０．５未満のふるい係数を有する膜の面積の１／
１０以下であることを特徴とする請求項１記載の膜分離
装置。
【請求項３】該有用物質の２倍以上の分子量を有する物
質のふるい係数が０．５以下であって、かつそのふるい
係数の値が該有用物質のふるい係数の７０％以上の値を
有することを特徴とする請求項１記載の膜分離装置。
【請求項４】該有用物質の２倍以上の分子量を有する物
質のふるい係数が０．０５以下であって、かつそのふる
い係数の値が該有用物質のふるい係数の２０％以上の値
を有することを特徴とする請求項１記載の膜分離装置。
【請求項５】該有用物質の２倍以上の分子量を有する物
質のふるい係数が０．０３以下であって、かつそのふる
い係数の値が該有用物質のふるい係数の１０％以上の値
を有することを特徴とする請求項１記載の膜分離装置。
【請求項６】アルブミンに対して０以上、０．５以下の
ふるい係数を有する膜と、アルブミンに対して０．５以
上、１以下のふるい係数を有する膜とを有する血液浄化
装置。
【請求項７】該アルブミンに対して０．５以上、１以下
のふるい係数を有する膜の面積が、該アルブミンに対し
て０以上、０．５未満のふるい係数を有する膜の面積の
１／１０以下であることを特徴とする血液浄化装置。
【請求項８】該アルブミンの２倍以上の分子量を有する
物質のふるい係数が０．１以下であって、かつそのふる
い係数の値がアルブミンのふるい係数の７０％以上の値
を有することを特徴とする請求項６記載の血液浄化装
置。
【請求項９】該アルブミンの２倍以上の分子量を有する
物質のふるい係数が０．０５以下であって、かつそのふ
るい係数の値がアルブミンのふるい係数の２０％以上の
値を有することを特徴とする請求項６記載の血液浄化装
置。
【請求項１０】該アルブミンの５倍以上の分子量を有す
る物質のふるい係数が０．０３以下であって、かつその
ふるい係数の値がアルブミンのふるい係数の１０％以上
の値を有することを特徴とする請求項６記載の血液浄化
装置。