JPH1059914A - ヘテロ−結合フエニルグリシノールアミド - Google Patents

ヘテロ−結合フエニルグリシノールアミド

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JPH1059914A
JPH1059914A JP9111932A JP11193297A JPH1059914A JP H1059914 A JPH1059914 A JP H1059914A JP 9111932 A JP9111932 A JP 9111932A JP 11193297 A JP11193297 A JP 11193297A JP H1059914 A JPH1059914 A JP H1059914A
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phenyl
hydrogen
branched alkyl
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ジークフリート・ゴルトマン
Ulrich Dr Mueller
ウルリヒ・ミユラー
Richard Dr Connell
リチヤード・コンネル
Hilmar Dr Bischoff
ヒルマー・ビシヨフ
Dirk Dr Denzer
デイルク・デンツアー
Rudi Dr Gruetzmann
ルデイ・グリユツツマン
Martin Dr Beuck
マルテイン・ボイク
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 アテローム硬化症及び冠動脈性心疾患の抑制
のために有用なヘテロ−結合フェニルグリシノールアミ
ドを提供すること。 【解決手段】 一般式 【化１】 ［式中、Ａは炭素数が６〜１０のアリール、ベンジル、
あるいはＳ、Ｎ及び／又はＯの系列からの最高３個の複
素原子を有する場合によりベンゾ−縮合していてもよい
５−〜７−員の飽和、部分的不飽和又は不飽和複素環を
示し；Ｄは酸素原子、あるいは式−ＣＯ−、−（ＣＯ）
a−ＮＲ7、−（ＣＨ2）bＳ−、−（ＣＨ2）c−ＮＲ8又
は−ＣＨ＝ＣＨ−の基を示し；Ｅ及びＬは水素、炭素数
が３〜８のシクロアルキル、アジド、ヒドロキシル、ハ
ロゲン、アルキル、アルコキシ又はアルケニルを示し；
Ｒ1はシクロアルキル又はアルキルを示し；Ｒ2は水素又
はアルキルを示し；Ｒ3は式 【化２】 の基を示す］のヘテロ−結合フェニルグリシノールアミ
ド及びその塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はヘテロ−結合フェニルグリシノー
ルアミド、その製造法及び薬剤として、特に抗アテロー
ム硬化症薬としてのその利用に関する。
【０００２】トリグリセリド（高トリグリセリド血症）
及びコレステロール（高コレステロール血症）の上昇し
た血液レベルが、アテローム硬化性血管壁変化及び冠動
脈性心疾患の発生を伴うことは既知である。
【０００３】これらの２つの危険因子が合わさって起こ
ると冠動脈性心疾患の発生の危険が明らかにさらに増加
し、それが今度はアポリポタンパク質Ｂ−１００の過剰
生産を伴う。従ってまだ、アテローム硬化症及び冠動脈
性心疾患の抑制のための活性薬剤を入手できるようにす
る強い必要性がある。
【０００４】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００５】
【化５】
【０００６】［式中、Ａは炭素数が６〜１０のアリー
ル、ベンジル、あるいはＳ、Ｎ及び／又はＯの系列から
の最高３個の複素原子を有する場合によりベンゾ−縮合
していてもよい５−〜７−員の飽和、部分的不飽和又は
不飽和複素環を示し、該環系は場合によりハロゲン、ト
リフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、ニト
ロ、炭素数が３〜７のシクロアルキル、ベンジル、フェ
ニル、ベンジルオキシにより、又はそれぞれ炭素数が最
高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシも
しくはアルコキシカルボニル、又は式Ｒ5Ｒ4Ｎ−もしく
は
【０００７】
【化６】
【０００８】の基により同一に又は異なって最高３回、
適宜Ｎ官能基を介して、置換されていることができ、こ
こでＲ4及びＲ5は同一又は異なり、水素、フェニル又は
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ6は水素、フェニル又は炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｄは酸素原子、ある
いは式−ＣＯ−、−（ＣＯ）a−ＮＲ7、−（ＣＨ2）bＳ
−、−（ＣＨ2）c−ＮＲ8又は−ＣＨ＝ＣＨ−の基を示
し、ここでａ、ｂ及びｃは同一又は異なり、０又は１の
数を示し、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なり、水素、それぞ
れ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルも
しくはアシル、フェニル又はベンジルを示し、該環系は
場合によりニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルによ
り、又はそれぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルもしくはアルコキシにより同一に又は異な
って最高２回置換されていることができ、Ｅ及びＬは同
一又は異なり、水素、炭素数が３〜８のシクロアルキ
ル、アジド、ヒドロキシル、ハロゲン、それぞれ炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキ
シ又はアルケニルを示し、Ｒ1は炭素数が３〜８のシク
ロアルキルを示すか、あるいは炭素数が最高１０の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は水素又は炭
素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ3は式
【０００９】
【化７】
【００１０】の基を示し、ここでＲ9は水素又は式ＣＨ2
−ＯＨの基を示し、Ｒ10は場合によりヒドロキシル、ハ
ロゲン又は炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルにより同一に又は異なって最高３回置換されてい
ることができるフェニルを示す］のヘテロ−結合フェニ
ルグリシノールアミド及びその塩に関する。
【００１１】本発明のヘテロ−結合フェニルグリシノー
ルアミドは、その塩の形態で存在することもできる。一
般に有機又は無機塩基又は酸との塩をここで挙げること
ができる。
【００１２】本発明の範囲内では生理学的に許容され得
る塩が好ましい。本発明の化合物の生理学的に許容され
得る塩は、無機酸、カルボン酸又はスルホン酸との本発
明の物質の塩であることができる。特に好ましい塩は、
例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロ
ピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイ
ン酸又は安息香酸との塩である。
【００１３】生理学的に許容され得る塩は、遊離のカル
ボキシル基を有する本発明の化合物の金属又はアンモニ
ウム塩であることもできる。特に好ましい塩は、例えば
ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム
塩、ならびに又アンモニア、あるいは有機アミン類、例
えばエチルアミン、ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ
−もしくはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リシ
ン、エチレンジアミン又は２−フェニルエチルアミンか
ら誘導されるアンモニウム塩である。
【００１４】本発明の化合物は像と鏡像として挙動する
（エナンチオマー）、又は像と鏡像として挙動しない
（ジアステレオマー）立体異性体として存在することが
できる。本発明はエナンチオマー及びジアステレオマー
の両方、あるいはそれらのそれぞれの混合物に関する。
これらのエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物
はそれ自体既知の方法で立体異性体的に均一な成分に分
離することができる。
【００１５】本発明の範囲内において、場合によりベン
ゾ−縮合されていてもよい複素環は、一般に、Ｓ、Ｎ及
び／又はＯの系列からの最高３個の複素原子を含むこと
ができ、窒素原子の場合はそれを介しても結合している
ことができる不飽和、部分的不飽和又は不飽和の５−〜
７−員、好ましくは５−〜６−員複素環を示す。挙げる
ことができる例は：インドリル、キノリル、ベンゾ
［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ピリジル、チエ
ニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、
イミダゾリル、モルホリニル又はピペリジルである。キ
ノリル、フリル、ピリジル及びチエニルが好ましい。
【００１６】本発明の一般式（Ｉ）の好ましい化合物
は、Ａがナフチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、イ
ミダゾリル、ベンズイミダゾリル又はキノリルを示し、
それらのそれぞれは場合によりフッ素、塩素、臭素、ト
リフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、ニト
ロ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシにより、又は
それぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アル
キル、アルコキシもしくはアルコキシカルボニル、又は
式Ｒ5Ｒ4Ｎ−もしくは
【００１７】
【化８】
【００１８】の基により同一に又は異なって最高３回、
適宜Ｎ官能基を介して、置換されていることができ、こ
こでＲ4及びＲ5は同一又は異なり、水素、フェニル又は
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ6は水素、フェニル又は炭素数が最高３の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｄが酸素原子、ある
いは式−ＣＯ−、−（ＣＯ）a−ＮＲ7、−（ＣＨ2）bＳ
−、−（ＣＨ2）c−ＮＲ8又は−ＣＨ＝ＣＨ−の基を示
し、ここでａ、ｂ及びｃは同一又は異なり、０又は１の
数を示し、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なり、水素、それぞ
れ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルも
しくはアシル、フェニル又はベンジルを示し、該環系は
場合によりニトロ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチルにより、又はそれぞれ炭素数が最高３の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシにより同一
に又は異なって最高２回置換されていることができ、Ｅ
及びＬが同一又は異なり、水素、シクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、アジド、ヒドロキシル、
フッ素、塩素、臭素、それぞれ炭素数が最高３の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアルケニル
を示し、Ｒ1がシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示す
か、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示し、Ｒ2が水素又は炭素数が最高３の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ3が式
【００１９】
【化９】
【００２０】の基を示し、ここでＲ9は水素又は式ＣＨ2
−ＯＨの基を示し、Ｒ10は場合によりヒドロキシル、フ
ッ素、塩素、臭素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは
分枝鎖状アルキルにより同一に又は異なって最高２回置
換されていることができるフェニルを示す化合物及びそ
の塩である。
【００２１】本発明の一般式（Ｉ）の特に好ましい化合
物は、Ａがナフチル、フェニル、ベンジル、ピリジル、
イミダゾリル、ベンズイミダゾリル又はキノリルを示
し、それらのそれぞれは場合によりフッ素、塩素、トリ
フルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、ニト
ロ、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、ベンジルオ
キシにより、又はそれぞれ炭素数が最高３の直鎖状もし
くは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコキシ
カルボニル、又は式Ｒ5Ｒ4Ｎ−もしくは
【００２２】
【化１０】
【００２３】の基により同一に又は異なって最高２回、
適宜Ｎ官能基を介して、置換されていることができ、こ
こでＲ4及びＲ5は同一又は異なり、水素、フェニル又は
メチルを示し、Ｒ6は水素、フェニル又はメチルを示
し、Ｄが酸素原子、あるいは式−ＣＯ−、−（ＣＯ）a
−ＮＲ7、−（ＣＨ2）bＳ−、−（ＣＨ2）bＳ−、−
（ＣＨ2）c−ＮＲ8又は−ＣＨ＝ＣＨ−の基を示し、こ
こでａ、ｂ及びｃは同一又は異なり、０又は１の数を示
し、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なり、水素、メチル、エチ
ル、アセチル、フェニル又はベンジルを示し、該環系は
場合によりニトロ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチルにより、又はそれぞれ炭素数が最高３の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシにより同一
に又は異なって最高２回置換されていることができ、Ｅ
及びＬが同一又は異なり、水素、フッ素、塩素又は臭素
を示し、Ｒ1がシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル又はシクロヘキシルを示すか、あるいは炭素数
が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ
2が水素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示し、Ｒ3が式
【００２４】
【化１１】
【００２５】の基を示し、ここでＲ9は水素又は式ＣＨ2
−ＯＨの基を示し、Ｒ10は場合によりヒドロキシル、フ
ッ素、塩素、メチル又はエチルにより同一に、又は異な
って最高２回置換されていることができるフェニルを示
す化合物及びその塩である。
【００２６】さらに、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の
製造法が見いだされ、それは一般式（ＩＩ）
【００２７】
【化１２】
【００２８】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ及びＲ1は上記に
示された意味を有する］のカルボン酸を、場合によりカ
ルボン酸官能基をあらじめ活性化させて、一般式（ＩＩ
Ｉ） ＨＲ2−Ｎ−Ｒ3 （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ及びＲ3は上記に示された意味を有する］の
フェニルグリシノールと、適宜保護気体雰囲気下で、適
宜不活性溶媒中で、塩基及び／又は助剤の存在下に反応
させることを特徴とする。
【００２９】本発明の方法は、例えば、以下の式により
示すことができる：
【００３０】
【化１３】
【００３１】この場合に適した溶媒は、反応条件で変化
しない不活性有機溶媒である。これらにはエーテル類、
例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン、ハロ
ゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメ
タン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロ
ロエタン、テトラクロロエタン、１，２−ジクロロエチ
レン又はトリクロロエチレン、炭化水素、例えばベンゼ
ン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン又
は石油留分、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、ア
セトン、アセトニトリル、あるいはヘキサメチルホスホ
ルアミドが含まれる。溶媒の混合物を用いることもでき
る。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトン及
びジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【００３２】適した塩基は、通常の無機又は有機塩基で
ある。これらには好ましくはアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化ナトリウム又はカリウム、あるいはアルカリ
金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又はカリウム、ある
いはアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムもし
くはカリウムエトキシド又はナトリウムもしくはカリウ
ムメトキシド、あるいは有機アミン類、例えばトリエチ
ルアミン、ピコリン又はＮ−メチルピペリジン、あるい
はアミド類、例えばナトリウムアミド又はリチウムジイ
ソプロピルアミド、あるいは有機金属化合物、例えばブ
チルリチウム又はフェニルリチウムが含まれる。炭酸ナ
トリウム及びカリウム、ならびにトリエチルアミンが好
ましい。
【００３３】塩基は一般式（ＩＩ）の化合物の１モルに
対して０．６モル〜５モル、好ましくは０．７モル〜２
モルの量で用いられる。
【００３４】反応は一般に０℃〜１５０℃、好ましくは
＋２０℃〜＋１１０℃の温度範囲で行われる。
【００３５】反応は常圧、加圧又は減圧（例えば０．５
〜５バール）において行うことができる。一般に反応は
常圧で行われる。
【００３６】カルボン酸官能基の活性化のために、一般
に塩基及び／又は脱水剤、例えばジイソプロピルカルボ
ジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はＮ−
（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩、あるいはカルボニル化合物、例えばカ
ルボニルジイミダゾール、あるいは１，２−オキサゾリ
ウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２
−オキサゾリウム−３−スルホネート、あるいはプロパ
ンホスホン酸無水物、あるいはイソブチルクロロホルメ
ート、あるいはベンゾトリアゾリルオキシ−トリス−
（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート、あるいはジフェニルホスホルアミデート、あ
るいはメタンスルホニルクロリドが適しており、適宜、
塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ−エチルモルホリ
ン又はＮ−メチルピペリジン、あるいはジシクロヘキシ
ルカルボジイミド及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドの
存在下が適している。
【００３７】酸−結合剤及び脱水剤は一般に、対応する
カルボン酸の１モルに対して０．５〜３モル、好ましく
は１〜１．５モルの量で用いられる。
【００３８】一般式（ＩＩ）の化合物は、いくつかの場
合に既知であるか、又は新規であり、例えば一般式（Ｉ
Ｖ）
【００３９】
【化１４】
【００４０】［式中、Ｅ、Ｌ及びＲ1は上記の意味を有
し、Ｔは典型的脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、ト
シレート又はメシレート、好ましくは臭素を示し、Ｙは
水素、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキル又は他の塩基−安定保護
基を示す］の化合物を、一般式（Ｖ） Ａ−Ｈ （Ｖ） ［式中、Ａは上記で示された意味を有する］の化合物
と、不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に反応させ、次
いで通常の方法に従ってエステル又は保護基Ｙを除去す
ることにより製造することができる。
【００４１】一般式（ＩＶ）及び（Ｖ）の化合物はそれ
自体既知であるか、又は通常の方法により製造すること
ができる。
【００４２】一般式（ＩＩＩ）の化合物は同様に既知で
あるか、又は通常の方法により製造することができる。
【００４３】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は予期せぬ
薬理学的作用範囲を有する。
【００４４】それらは血管壁の変化を減少させるため、
ならびに冠動脈性心疾患、心不全、脳機能障害、虚血性
脳障害、卒中、循環障害、微小循環の障害及び血栓症の
処置のための薬剤における活性化合物として用いること
ができる。
【００４５】さらに、平滑筋細胞の増殖は、血管の閉塞
において決定的役割を果す。本発明の化合物はこの増殖
の阻害に適しており、かくしてアテローム硬化過程を妨
げる。
【００４６】本発明の化合物はＡｐｏＢ−１００−関連
リポタンパク質（ＶＬＤＬ及びその分解産物、例えばＬ
ＤＬ）、ＡｐｏＢ−１００、トリグリセルド及びコレス
テロールを低下させることにおいて傑出している。かく
して、それらは先行技術と比較してより優れた有用な薬
理学的性質を有する。
【００４７】驚くべきことに、本発明の化合物の作用は
第１にＡｐｏＢ−１００−関連リポタンパク質の生成及
び／又は肝臓細胞からのその放出を減少させるか又は完
全に阻害することにあり、それはＶＬＤＬの血漿レベル
の低下を生ずる。このＶＬＤＬの低下にはＡｐｏＢ−１
００、ＬＤＬ、トリグリセルドの、及びコレステロール
の血漿レベルの低下が伴わなければならず；かくして血
管壁変化に含まれる上記の危険因子のいくつかが同時に
減少する。
【００４８】従って、本発明の化合物はアテローム硬化
症、肥満、膵臓炎及び便秘症の予防及び処置に用いるこ
とができる。
【００４９】１．ＡｐｏＢ−１００−関連リポタンパク
質の放出の阻害 肝臓細胞からのＡｐｏＢ−１００−関連リポタンパク質
の放出の阻害を検出するための試験は、培養肝臓細胞を
用いて、好ましくはヒト系ＨｅｐＧ２の細胞を用いて試
験管内で行われた。これらの細胞は標準的条件下に、真
核細胞の培養のための培地中で、好ましくは１０％ウシ
胎児血清を用いるＲＰＭＩ中で培養される。ＨｅｐＧ２
細胞は、血漿中に存在するべきＶＬＤＬ及びＬＤＬ粒子
と原則的に類似の方法で堆積するＡｐｏＢ−１００−関
連リポタンパク質粒子を合成し、培養上澄み液中に分泌
する。
【００５０】これらの粒子はヒトＬＤＬに関するイムノ
アッセイを用いて検出することができる。このイムノア
ッセイは、標準的条件下でウサギにおいてヒトＬＤＬに
対して誘導された抗体を用いて行われる。抗−ＬＤＬ抗
体（ウサギ抗−ＬＤＬ ＡＢｓ）はヒトＬＤＬを用いる
イムノソルベント上におけるアフィニティークロマトグ
ラフィーにより精製された。これらの精製ウサギ抗−Ｌ
ＤＬ ＡＢｓをプラスチックの表面上に吸着させる。こ
の吸着は９６ウェルを有するミクロタイタープレートの
プラスチック表面上に、好ましくはＭａｘｉＳｏｒｐプ
レート上に行うのが良い。Ｈｅｐ−Ｇ２細胞の上澄み液
にＡｐｏＢ−１００−関連粒子が存在すると、これらは
不溶性化されたウサギ抗−ＬＤＬ ＡＢｓに結合し、免
疫複合体を生ずることができ、それがプラスチック表面
に結合する。非−結合タンパク質は洗浄により除去され
る。プラスチック表面上にある免疫複合体は、ヒトＬＤ
Ｌに対して誘導され、標準的条件下で精製されたモノク
ローナル抗体を用いて検出される。これらの抗体は酵
素、ペルオキシダーゼと共役させられている。ペルオキ
シダーゼは無色の基質ＴＭＢをＨ2Ｏ2の存在下で着色生
成物に転化する。Ｈ2ＳＯ4を用いて反応混合物を酸性化
した後、４５０ｎｍにおける特異的吸光が測定され、そ
れがＨｅｐＧ２細胞により培養上澄み液中に分泌された
ＡｐｏＢ−１００−関連粒子の量の尺度である。
【００５１】驚くべきことに、本発明の化合物はＡｐｏ
Ｂ−１００−関連粒子の放出を阻害する。ＩＣ50は、そ
の物質濃度で吸光が標準（物質を含まない溶媒標準）と
比較して５０％阻害される濃度を示す。
【００５２】２．ハムスターにおける生体内ＶＬＤＬ分
泌の測定 生体内ＶＬＤＬ分泌への試験物質の影響をハムスターに
おいて研究する。これを行うために、ゴールデンハムス
ターをアトロピン（８３ｍｇ／ｋｇ皮下）の予備投薬の
後にＫｅｔａｖｅｔ（８３ｍｇ／ｋｇ皮下）及びＮｅｍ
ｂｕｔａｌ（５０ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を用いて麻酔す
る。動物が無反射になったら、頸静脈を露出し、カニュ
ーレ挿入する。次いで生理食塩水中のＴｒｉｔｏｎ Ｗ
Ｒ−１３３９の２０％濃度溶液を０．２５ｍｌ／ｋｇ投
与する。この界面活性剤はリポタンパク質リパーゼを阻
害し、かくして分泌されるＶＬＤＬ粒子の異化がない故
のトリグリセリド量の上昇に導く。このトリグリセリド
の上昇はＶＬＤＬ分泌速度の尺度として用いることがで
きる。界面活性剤の投与の前、ならびに１及び２時間後
に、眼窩後静脈叢の穿刺により動物から血液を採取す
る。血液を室温で２時間、次いで４℃で終夜インキュベ
ートし、血液凝固を完全に終わらせる。次いでそれを１
０，０００ｇで５分間遠心分離する。かくして得られる
血清において、修正された商業的に入手可能な酵素試験
（ＭｅｒｃｋｏｔｅｓｔR トリグリセリド Ｎｏ．１
４３５４）を用いてトリグリセリド濃度を測定する。１
００μｌの血清を９６−ホールプレートにおいて１００
μｌの試験試薬で処理し、室温で１０分間インキュベー
トする。次いで自動化プレート−読み取り装置（ＳＬＴ
スペクトル）において４９２ｎｍの波長で光学濃度を測
定する。高すぎるトリグリセリド濃度を有する血清試料
は生理食塩水で希釈する。試料中に含まれるトリグリセ
リド濃度は、平行して測定される標準曲線を用いて決定
される。このモデルの場合、試験物質は界面活性剤の投
与の直前に静脈内に、あるいは麻酔の開始の前に経口的
に、又は皮下に投与される。
【００５３】３．生体内（ラット）における腸トリグリ
セリド吸収の阻害 それらの生体内におけるトリグリセリド吸収−阻害作用
に関して研究されるべき物質は、１７０〜２３０ｇの体
重の雄のＷｉｓｔｅｒラットに投与される。この目的の
ために、物質の投与の１８時間前に動物を６個の動物の
群に分け、次いで飼料をそれらから引っ込める。動物は
随意に飲料水を飲むことができる。標準群の動物は水性
トラガント懸濁液又はオリーブ油を含有するトラガント
懸濁液を与えられる。トラガント−オリーブ油懸濁液は
Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて調製される。調べら
れるべき物質は、同様にＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用
い、物質の投与の直前に対応するトラガント−オリーブ
油懸濁液中に懸濁される。
【００５４】胃管の適用の前に眼窩後静脈叢の穿刺によ
り各ラットから血液を採取し、基礎血清トリグリセリド
含有量を測定する。次いでトラガント懸濁液、物質を含
まないトラガント−オリーブ油懸濁液（標準動物）又は
対応するトラガント−オリーブ油懸濁液中に懸濁された
物質を、胃管を用いて絶食中の動物に投与する。一般に
胃管の適用の１、２及び３時間後にさらに血液を採取
し、食後の血清トリグリセリド上昇を測定する。
【００５５】血液試料を遠心分離し、血清の回収後、Ｅ
ＰＯＳ分析機５０６０（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｇｅｒａ
ｅｔｅｂａｕ，Ｎｅｔｈｅｌｅｒ ＆ Ｈｉｎｚ Ｇｍ
ｂＨ，Ｈａｍｂｕｒｇ）を用いてトリグリセリドを測光
的に測定する。トリグリセリドの決定は、商業的に入手
可能なＵＶ試験を用いて完全に酵素的に行う。
【００５６】食後の血清トリグリセリド上昇は、各動物
のトリグリセリドの予備的値をその対応する食後のトリ
グリセリド濃度（投与の１、２及び３時間後）から引き
去ることにより決定される。
【００５７】各時間（１、２及び３時間）における差
（ミリモル／ｌにおける）を群において平均化し、物質
−処理動物の血清トリグリセリド上昇（ΔＴＧ）の平均
値をトラガント−油懸濁液のみを与えられた動物と比較
する。
【００５８】トラガントのみを与えられた標準動物の血
清トリグリセリド経過も同様に算出する。各時間（１、
２又は３時間）における物質の影響を以下の通りに決定
し、油−負荷標準に対するΔ％として示す。
【００５９】
【数１】
【００６０】絶食中のラットの血清におけるトリグリセ
リド負荷の２時間後のトリグリセリド上昇（Δ％）への
体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの試験物質の経口的投与の影
響。トラガント標準動物の血清トリグリセリド量に対す
る脂肪−負荷標準動物の血清トリグリセリド上昇は１０
０％に相当する。ｎ＝１群当たり６動物。
【００６１】均等性（ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）に関す
る偏差をあらかじめ調べた後、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ−テ
ストを用いて統計学的分析を行う。
【００６２】１度に（ａｔ ｏｎｅ ｔｉｍｅ）、未処
理標準群と比較して統計学的に有意に（ｐ＜０．０５）
食後の血清トリグリセリド上昇を少なくとも３０％低下
させる物質を薬理学的活性とみなす。
【００６３】４．生体内（ラット）におけるＶＬＤＬ分
泌の阻害 ＶＬＤＬ分泌への試験物質の作用を同様にラットにおい
て調べる。これを行うために、生理食塩水に溶解された
５００ｍｇ／ｋｇ体重（２．５ｍｇ／ｋｇ）のＴｒｉｔ
ｏｎ ＷＲ−１３３９ラットの尾静脈中に静脈内投与す
る。Ｔｒｉｔｏｎ ＷＲ−１３３９はリポタンパク質リ
パーゼを阻害し、かくしてＶＬＤＬ異化の阻害によりト
リグリセリド及びコレステロール量の上昇に導く。これ
らの上昇をＶＬＤＬ分泌速度の尺度として用いることが
できる。
【００６４】界面活性剤の投与の前、ならびに１及び２
時間後に、眼窩後静脈叢の穿刺により動物から血液を採
取する。血液凝固のために血液を室温で１時間インキュ
ベートし、１０，０００ｇで２０秒間遠心分離すること
により血清を回収する。次いで商業的に入手可能な共役
酵素試験（Ｓｉｇｍａ ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓR，Ｎ
ｏ．３３９）を用い、５４０ｎｍの波長においてトリグ
リセリドを測光的に測定する。５４６ｎｍの波長で同様
に共役酵素試験（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅ
ｉｍR，Ｎｏ．１４４２３５０）を用いて測定を行う。
方法の測定範囲を越えるトリグリセリド又はコレステロ
ール濃度を有する試料は生理食塩水で希釈する。それぞ
れの血清濃度の決定は、平行して測定される標準系列を
用いて行われる。試験物質はＴｒｉｔｏｎの注射の直後
に経口的、静脈内又は皮下に投与される。
【００６５】さらに本発明は、家族性高脂質血症の、肥
満（肥満症）の、真性糖尿病の処置のための一般式
（Ｉ）のヘテロ−結合フェニルグリシノールアミドの、
グルコシダーゼ及び／又はアミラーゼ阻害剤との組み合
わせに関する。本発明の範囲内でグルコシダーゼ及び／
又はアミラーゼ阻害剤は、例えばアカルボース、アジポ
シン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、
ＭＤＬ−２５６３７、カミグリボース（ＭＤＬ−７３９
４５）、テンダミステート、ＡＩ−３６８８、トレスタ
チン、プラジミシン−Ｑ及びサルボスチタンである。
【００６６】上記の本発明の一般式（Ｉ）の化合物の１
つとの、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート
又はボグリボースの組み合わせが好ましい。
【００６７】新規な活性化合物は不活性、無毒性の製薬
学的に適した賦形剤又は溶媒を用い、既知の方法で通常
の調剤、例えば錠剤、被覆錠、丸薬、顆粒、エアゾー
ル、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に変換することが
できる。これに関し、治療的に活性な化合物はそれぞれ
の場合に合計混合物の約０．５〜９０重量％の濃度で、
すなわち指示される投薬量範囲を達成するのに十分な量
で存在しなければならない。
【００６８】調剤は、例えば適宜、乳化剤及び／又は分
散剤を用いて溶媒及び／又は賦形剤で活性化合物を伸展
することにより製造され、例えば希釈剤として水が用い
られる場合、場合により補助溶媒として有機溶媒を用い
ることができる。
【００６９】投与は通常の方法で、好ましくは経口的又
は非経口的に、特に経舌的又は静脈内に行われる。
【００７０】非経口的投与の場合、適した液体賦形剤材
料を用いた活性化合物の溶液を用いることができる。
【００７１】一般に静脈内投与の場合、有効な結果を得
るために体重の１ｋｇ当たり約０．００１〜１ｍｇ、好
ましくは約０．０１〜０．５ｍｇの量を投与するのが有
利であることが証明され、経口的投与の場合、投薬量は
体重の１ｋｇ当たり約０．０１〜２０ｍｇ、好ましくは
０．１〜１０ｍｇである。
【００７２】これにかかわらず適宜、主に体重又は投与
経路の種類、薬剤に対する患者の挙動、その調製の方法
及び投与が行われる時間又は間隔に依存して上記の量か
ら逸脱させることが必要であり得る。かくしていくつか
の場合には上記の最少量より少量で処理するのが適切で
あり得るが、他の場合には上記の上限が越えられねばな
らない。大量の投与の場合、これらを１日をかけた数回
の個別の投薬量に分けるのが良い。
【００７３】
【実施例】実施例における略字 Ｂｎ＝ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5
【００７４】
【化１５】
【００７５】Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｃＨｅｘ＝シクロヘキシル Ｐｈ＝フェニル溶媒 Ｃ／ＥＡ＝シクロヘキサン／酢酸エチル Ｐ／ＥＡ＝石油エーテル／酢酸エチル出発化合物 実施例１ Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−シクロペンチル−４
−（フェニルアミノメチル）−フェニル酢酸ｔｅｒｔ−
ブチル
【００７６】
【化１６】
【００７７】２．３ｇ（１０ミリモル）の２−クロロベ
ンズアニリドを１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、溶液を３３
０ｍｇ（１１ミリモル）のＮａＨ（８０％濃度）を用い
て脱プロトン化し（５０℃）、次いで３．５ｇ（１０ミ
リモル）の４−ブロモメチル−２−シクロペンチル酢酸
ｔｅｒｔ−ブチルで処理し（ＤＥ ４２ ００ ９５４
Ａ１）、室温で終夜撹拌する。それを濃縮し、残留物
をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶液をＨ2Ｏで洗浄し、濃縮
し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ
る（シクロヘキサン／ＥＡ＝８：２）。
【００７８】３．８ｇ（７５％）が無色の樹脂として得
られる。
【００７９】実施例ＩＩ Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−シクロペンチル−４
−（フェニルアミノメチル）−フェニル酢酸
【００８０】
【化１７】
【００８１】３．５ｇ（７ミリモル）の実施例Ｉからの
化合物を１４ｍｌのジオキサンに溶解し、溶液を２ｍｌ
の濃ＨＣｌで処理し、５時間還流する。それを濃縮し、
残留物をＣＨ2Ｃｌ2に取り上げ、溶液を水で洗浄する。
３ｇ（９６％）の標題化合物が油として得られる。
【００８２】表Ｉ〜ＩＩＩに挙げる実施例は、実施例Ｉ
Ｉの方法に類似して製造される。
【００８３】
【表１】
【００８４】
【表２】
【００８５】
【表３】
【００８６】
【表４】
【００８７】
【表５】
【００８８】
【表６】
【００８９】
【表７】
【００９０】
【表８】
【００９１】
【表９】
【００９２】
【表１０】
【００９３】製造実施例 実施例１ Ｎ−（２−クロロベンゾイル）−２−シクロペンチル−
４−（フェニルアミノ−メチル）−フェニル−［（Ｎ’
−（２−ヒドロキシ）−１−（Ｒ）−フェニルエチ
ル）］−２−アセトアミド
【００９４】
【化１８】
【００９５】１．３４ｇ（３ミリモル）の実施例ＩＩか
らの化合物を０．４１２ｇ（３ミリモル）のＲ−（−）
−２−フェニルグリシノールと共に３０ｍｌのＣＨ2Ｃ
ｌ2に溶解し、次いで０．４４６ｍｇ（３．３ミリモ
ル）の１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和
物（Ａｌｄｒｉｃｈ）を加える。６６２ｍｇ（３．４５
ミリモル）のＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−
Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）及
び０．８ｍｌのトリエチルアミンを加えた後、混合物を
室温で終夜撹拌する。それをＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、ＮＨ
4Ｃｌ溶液及びＮａＨＣＯ3溶液でそれぞれ１回洗浄し、
乾燥し、回転蒸発器で濃縮する。それをシクロヘキサン
／酢酸エチル（１：１）を用いてクロマトグラフィーに
かける。
【００９６】収量：１．６７ｇ（９８％）。
【００９７】Ｒf＝０．１７（シクロヘキサン／酢酸エ
チル＝１：１）。
【００９８】表１〜３に挙げる化合物は対応する方法
（実施例Ｉ及びＩＩに類似）を介し、実施例１の方法と
同様にして製造される：
【００９９】
【表１１】
【０１００】
【表１２】
【０１０１】
【表１３】
【０１０２】
【表１４】
【０１０３】
【表１５】
【０１０４】
【表１６】
【０１０５】
【表１７】
【０１０６】
【表１８】
【０１０７】
【表１９】
【０１０８】
【表２０】
【０１０９】
【表２１】
【０１１０】
【表２２】
【０１１１】
【表２３】
【０１１２】
【表２４】
【０１１３】
【表２５】
【０１１４】
【表２６】
【０１１５】
【表２７】
【０１１６】
【表２８】
【０１１７】
【表２９】
【０１１８】本発明の主たる特徴及び態様は以下の通り
である。
【０１１９】１．一般式（Ｉ）
【０１２０】
【化１９】
【０１２１】［式中、Ａは炭素数が６〜１０のアリー
ル、ベンジル、あるいはＳ、Ｎ及び／又はＯの系列から
の最高３個の複素原子を有する場合によりベンゾ−縮合
していてもよい５−〜７−員の飽和、部分的不飽和又は
不飽和複素環を示し、該環系は場合によりハロゲン、ト
リフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシル、ニト
ロ、炭素数が３〜７のシクロアルキル、ベンジル、フェ
ニル、ベンジルオキシにより、又はそれぞれ炭素数が最
高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシも
しくはアルコキシカルボニル、又は式Ｒ5Ｒ4Ｎ−もしく
は
【０１２２】
【化２０】
【０１２３】の基により同一に又は異なって最高３回、
適宜Ｎ官能基を介して、置換されていることができ、こ
こでＲ4及びＲ5は同一又は異なり、水素、フェニル又は
炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ6は水素、フェニル又は炭素数が最高４の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｄは酸素原子、ある
いは式−ＣＯ−、−（ＣＯ）a−ＮＲ7、−（ＣＨ2）bＳ
−、−（ＣＨ2）c−ＮＲ8又は−ＣＨ＝ＣＨ−の基を示
し、ここでａ、ｂ及びｃは同一又は異なり、０又は１の
数を示し、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なり、水素、それぞ
れ炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルも
しくはアシル、フェニル又はベンジルを示し、該環系は
場合によりニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルによ
り、又はそれぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝
鎖状アルキルもしくはアルコキシにより同一に又は異な
って最高２回置換されていることができ、Ｅ及びＬは同
一又は異なり、水素、炭素数が３〜８のシクロアルキ
ル、アジド、ヒドロキシル、ハロゲン、それぞれ炭素数
が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキ
シ又はアルケニルを示し、Ｒ1は炭素数が３〜８のシク
ロアルキルを示すか、あるいは炭素数が最高１０の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は水素又は炭
素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ3は式
【０１２４】
【化２１】
【０１２５】の基を示し、ここでＲ9は水素又は式ＣＨ2
−ＯＨの基を示し、Ｒ10は場合によりヒドロキシル、ハ
ロゲン又は炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状ア
ルキルにより同一に又は異なって最高３回置換されてい
ることができるフェニルを示す］のヘテロ−結合フェニ
ルグリシノールアミド及びその塩。
【０１２６】２．Ａがナフチル、フェニル、ベンジル、
ピリジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル又はキノ
リルを示し、それらのそれぞれは場合によりフッ素、塩
素、臭素、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロ
キシル、ニトロ、シクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、ベンジル、フェニル、ベンジルオキシに
より、又はそれぞれ炭素数が最高４の直鎖状もしくは分
枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコキシカルボ
ニル、又は式Ｒ5Ｒ4Ｎ−もしくは
【０１２７】
【化２２】
【０１２８】の基により同一に又は異なって最高３回、
適宜Ｎ官能基を介して、置換されていることができ、こ
こでＲ4及びＲ5は同一又は異なり、水素、フェニル又は
炭素数が最高４の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示
し、Ｒ6は水素、フェニル又は炭素数が最高３の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｄが酸素原子、ある
いは式−ＣＯ−、−（ＣＯ）a−ＮＲ7、−（ＣＨ2）bＳ
−、−（ＣＨ2）c−ＮＲ8又は−ＣＨ＝ＣＨ−の基を示
し、ここでａ、ｂ及びｃは同一又は異なり、０又は１の
数を示し、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なり、水素、それぞ
れ炭素数が最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルも
しくはアシル、フェニル又はベンジルを示し、該環系は
場合によりニトロ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチルにより、又はそれぞれ炭素数が最高３の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシにより同一
に又は異なって最高２回置換されていることができ、Ｅ
及びＬが同一又は異なり、水素、シクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、アジド、ヒドロキシル、
フッ素、塩素、臭素、それぞれ炭素数が最高３の直鎖状
もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアルケニル
を示し、Ｒ1がシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを示す
か、あるいは炭素数が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示し、Ｒ2が水素又は炭素数が最高３の直鎖
状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ3が式
【０１２９】
【化２３】
【０１３０】の基を示し、ここでＲ9は水素又は式ＣＨ2
−ＯＨの基を示し、Ｒ10は、場合によりヒドロキシル、
フッ素、塩素、臭素又は炭素数が最高３の直鎖状もしく
は分枝鎖状アルキルにより同一に又は異なって最高２回
置換されていることができるフェニルを示す上記１項に
記載のヘテロ−結合フェニルグリシノールアミド及びそ
の塩。
【０１３１】３．Ａがナフチル、フェニル、ベンジル、
ピリジル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル又はキノ
リルを示し、それらのそれぞれは場合によりフッ素、塩
素、トリフルオロメチル、カルボキシル、ヒドロキシ
ル、ニトロ、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、ベ
ンジルオキシにより、又はそれぞれ炭素数が最高３の直
鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはア
ルコキシカルボニル、又は式Ｒ5Ｒ4Ｎ−もしくは
【０１３２】
【化２４】
【０１３３】の基により同一に又は異なって最高２回、
適宜Ｎ官能基を介して、置換されていることができ、こ
こでＲ4及びＲ5は同一又は異なり、水素、フェニル又は
メチルを示し、Ｒ6は水素、フェニル又はメチルを示
し、Ｄが酸素原子、あるいは式−ＣＯ−、−（ＣＯ）a
−ＮＲ7、−（ＣＨ2）bＳ−、−（ＣＨ2）bＳ−、−
（ＣＨ2）c−ＮＲ8又は−ＣＨ＝ＣＨ−の基を示し、こ
こでａ、ｂ及びｃは同一又は異なり、０又は１の数を示
し、Ｒ7及びＲ8は同一又は異なり、水素、メチル、エチ
ル、アセチル、フェニル又はベンジルを示し、該環系は
場合によりニトロ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロ
メチルにより、又はそれぞれ炭素数が最高３の直鎖状も
しくは分枝鎖状アルキルもしくはアルコキシにより同一
に又は異なって最高２回置換されていることができ、Ｅ
及びＬが同一又は異なり、水素、フッ素、塩素又は臭素
を示し、Ｒ1がシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル又はシクロヘキシルを示すか、あるいは炭素数
が最高８の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ
2が水素又は炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状
アルキルを示し、Ｒ3が式
【０１３４】
【化２５】
【０１３５】の基を示し、ここでＲ9は水素又は式ＣＨ2
−ＯＨの基を示し、Ｒ10は場合によりヒドロキシル、フ
ッ素、塩素、メチル又はエチルにより同一に又は異なっ
て最高２回置換されていることができるフェニルを示す
上記１項に記載のヘテロ−結合フェニルグリシノールア
ミド及びその塩。
【０１３６】４．薬剤としての上記１〜３項に記載のヘ
テロ−結合フェニルグリシノールアミド。
【０１３７】５．一般式（ＩＩ）
【０１３８】
【化２６】
【０１３９】［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ及びＲ1は上記に
示された意味を有する］のカルボン酸を、場合によりカ
ルボン酸官能基をあらじめ活性化させて、一般式（ＩＩ
Ｉ） ＨＲ2−Ｎ−Ｒ3 （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ及びＲ3は上記に示された意味を有する］の
フェニルグリシノールと、適宜保護気体雰囲気下で、適
宜不活性溶媒中で、塩基及び／又は助剤の存在下に反応
させることを特徴とする上記１〜３項に記載のヘテロ−
結合フェニルグリシノールアミドの製造法。
【０１４０】６．上記１〜３項に記載のヘテロ−結合フ
ェニルグリシノールアミドの少なくとも１種及び薬理学
的に許容され得る調製助剤を含む薬剤。
【０１４１】７．アテローム硬化症の処置のための上記
６項に記載の薬剤。
【０１４２】８．薬剤の製造のための上記１〜３項に記
載のヘテロ−結合フェニルグリシノールアミドの利用。
【０１４３】９．抗アテローム硬化症薬の製造のための
上記８項に記載の利用。
【０１４４】１０．Ａｐｏ Ｂ−１００−関連リポタン
パク質の生成及び／又は放出を減少させか又は完全に阻
害するための上記１〜３項に記載のヘテロ−結合フェニ
ルグリシノールアミドの利用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 Ｃ０７Ｃ 323/50 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 323/50 323/62 7419−4Ｈ 323/62 333/04 7106−4Ｈ 333/04 Ｃ０７Ｄ 213/74 Ｃ０７Ｄ 213/74 213/75 213/75 215/26 215/26 215/36 215/36 233/84 233/84 235/28 235/28 239/90 239/90 (72)発明者 リチヤード・コンネル アメリカ合衆国コネチカツト州06611トラ ンブル・ロブスターバツクロード68 (72)発明者 ヒルマー・ビシヨフ ドイツ42113ブツペルタール・アムローム 78 (72)発明者 デイルク・デンツアー ドイツ42115ブツペルタール・クラウデイ ウスベーク７ (72)発明者 ルデイ・グリユツツマン ドイツ42657ゾーリンゲン・ヘルシンキシ ユトラーセ20 (72)発明者 マルテイン・ボイク ドイツ40699エルクラート・トリルス７

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは炭素数が６〜１０のアリール、ベンジル、
    あるいはＳ、Ｎ及び／又はＯの系列からの最高３個の複
    素原子を有する場合によりベンゾ−縮合していてもよい
    ５−〜７−員の飽和、部分的不飽和又は不飽和複素環を
    示し、該環系は場合によりハロゲン、トリフルオロメチ
    ル、カルボキシル、ヒドロキシル、ニトロ、炭素数が３
    〜７のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、ベンジル
    オキシにより、又はそれぞれ炭素数が最高６の直鎖状も
    しくは分枝鎖状アルキル、アルコキシもしくはアルコキ
    シカルボニル、又は式Ｒ5Ｒ4Ｎ−もしくは 【化２】 の基により同一に又は異なって最高３回、適宜Ｎ官能基
    を介して、置換されていることができ、 ここでＲ4及びＲ5は同一又は異なり、水素、フェニル又
    は炭素数が最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを
    示し、 Ｒ6は水素、フェニル又は炭素数が最高４の直鎖状もし
    くは分枝鎖状アルキルを示し、Ｄは酸素原子、あるいは
    式−ＣＯ−、−（ＣＯ）a−ＮＲ7、−（ＣＨ2）bＳ−、
    −（ＣＨ2）c−ＮＲ8又は−ＣＨ＝ＣＨ−の基を示し、 ここでａ、ｂ及びｃは同一又は異なり、０又は１の数を
    示し、 Ｒ7及びＲ8は同一又は異なり、水素、それぞれ炭素数が
    最高６の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルもしくはアシ
    ル、フェニル又はベンジルを示し、該環系は場合により
    ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチルにより、又はそ
    れぞれ炭素数が最高３の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキ
    ルもしくはアルコキシにより同一に又は異なって最高２
    回置換されていることができ、Ｅ及びＬは同一又は異な
    り、水素、炭素数が３〜８のシクロアルキル、アジド、
    ヒドロキシル、ハロゲン、それぞれ炭素数が最高６の直
    鎖状もしくは分枝鎖状アルキル、アルコキシ又はアルケ
    ニルを示し、Ｒ1は炭素数が３〜８のシクロアルキルを
    示すか、あるいは炭素数が最高１０の直鎖状もしくは分
    枝鎖状アルキルを示し、Ｒ2は水素又は炭素数が最高４
    の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルを示し、Ｒ3は式 【化３】 の基を示し、 ここでＲ9は水素又は式ＣＨ2−ＯＨの基を示し、 Ｒ10は場合によりヒドロキシル、ハロゲン又は炭素数が
    最高５の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルにより同一に
    又は異なって最高３回置換されていることができるフェ
    ニルを示す］のヘテロ−結合フェニルグリシノールアミ
    ド及びその塩。
  2. 【請求項２】 一般式（ＩＩ） 【化４】 ［式中、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｌ及びＲ1は上記に示された意味
    を有する］のカルボン酸を、場合によりカルボン酸官能
    基をあらじめ活性化させて、一般式（ＩＩＩ） ＨＲ2−Ｎ−Ｒ3 （ＩＩＩ） ［式中、Ｒ及びＲ3は上記に示された意味を有する］の
    フェニルグリシノールと、適宜保護気体雰囲気下で、適
    宜不活性溶媒中で、塩基及び／又は助剤の存在下に反応
    させることを特徴とする請求項１に記載のヘテロ−結合
    フェニルグリシノールアミドの製造法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載のヘテロ−結合フェニル
    グリシノールアミドの少なくとも１種及び薬理学的に許
    容され得る調製助剤を含む薬剤。
  4. 【請求項４】 薬剤の製造のための請求項１に記載のヘ
    テロ−結合フェニルグリシノールアミドの利用。
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