JPH1067661A - 記憶障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 アルツハイマー型痴呆における記憶障害また
は記憶獲得障害もしくは記憶保持障害の治療剤を提供す
ることにある。 【解決手段】 ３,７−ジヒドロ−３−メチル−１−
（５−オキソヘキシル）−７−プロピル−１Ｈ−プリン
−２,６−ジオンを有効成分とするアルツハイマー型痴
呆における記憶障害治療剤または記憶獲得障害もしくは
記憶保持障害の治療剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術】本発明は記憶障害治療剤に関し、
さらに詳しくは、３,７−ジヒドロ−３−メチル−１−
（５−オキソヘキシル）−７−プロピル−１Ｈ−プリン
−２,６−ジオン（以下プロペントフィリンという）を
有効成分として含有するアルツハイマー型痴呆における
記憶障害治療剤および同記憶獲得・保持障害治療剤に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年平均寿命の長期化とともに記憶障害
を伴う老人痴呆等の疾病は医学的にも社会的にも大きな
問題となっている。しかしながら現在までのところこれ
を有効に治療できる薬剤は皆無に等しく、その早急な開
発が望まれている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、この
ような要請に応え、脳障害特に記憶障害に対する治療剤
を提供することにある。本発明にいう脳障害とは、その
第一次の原因がグリア細胞を含む神経系にある場合と脳
血管系にある場合を意味する。また本発明にいう痴呆と
は精神・身体症状として次のような症状を示す疾患を意
味する。

【０００４】痴呆は病因論的分類によると大きく２つの
型に分けられる。１つはアルツハイマー型痴呆で、その
原因は不明で脳神経細胞が侵される疾患である。アルツ
ハイマー型は進行性で、発病初期から急速に増悪する物
忘れ、時・場所の失見当識、意欲減退が認められる。さ
らに病状が進行すると、高度の痴呆状態となり、言語了
解および表現能力が障害される。第２の型は脳血管障害
を原因とする脳血管性痴呆である。上に述べたように痴
呆患者は知的能力の喪失、記憶障害、抽象的思考の障
害、失語、失行、失認などの症状を示し、その基本的機
能の障害は記憶の形式あるいは保持された記憶の発現能
力の障害にある。

【０００５】本発明者等は痴呆患者にみられる記憶障害
に有効な治療剤を開発するために基礎的な研究を重ねた
結果、プロペントフィリンが記憶障害にきわめて有効で
あることを見い出した。現在までのところ痴呆に有効な
薬剤は開発されていないので、プロペントフィリンは痴
呆の諸症状のうち特に記憶障害の治療に有効な唯一の薬
剤であると考えられる。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の記憶障害治療剤
において、有効成分として有用されるプロペントフィリ
ンは、化学名は３,７−ジヒドロ−３−メチル−１−
（５−オキソヘキシル）−７−プロピル−１Ｈ−プリン
−２,６−ジオンであり、次の化学構造式を有する。

【化１】

【０００７】これまでの薬理学的研究からプロペントフ
ィリンには、１）脳血管の拡張作用とともに２）脳血流
量の増加作用があることが知られている。この２つの薬
理作用については特公昭５２−３３１２０に記載されて
いる。近年いくつかの脳循環代謝改善剤が開発され、そ
のいくつかは脳血管の拡張作用および脳血流量の増加作
用を有するが、これらの既開発薬剤に関する痴呆治療効
果は報告されていないし、実験的にも痴呆に有効な結果
は得られていない。脳循環代謝改善剤は種々な薬理作用
を有する薬剤の総称であり、脳代謝賦活剤、脳血管拡張
剤、血小板凝集抑制剤がこれに属する。例えば脳代謝賦
活剤としてはシチコリン、塩酸メクロフェノキサート、
ソルコセリル、酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シ
ネパチド、塩酸ピリチノール、フマル酸ベンシクラン、
ホパンテン酸カルシウムがある。脳血管拡張剤としては
上に述べた酒石酸イフェンプロジル、マレイン酸シネパ
チド、フマル酸ベンシクランに加えて、ジヒドロエルゴ
トキシン、塩酸ニカルジピン、ペントキシフィリン、シ
ンナリジン、ビンボセチンが知られている。血小板凝集
抑制剤としてはアスピリン、スルフィンピラゾン、ジピ
リダモール、塩酸チクロピジンが用いられている。これ
らのいづれの薬剤も記憶障害に起因する痴呆には有効で
ない。したがって、今回見い出されたプロペントフィリ
ンの記憶障害の治療効果は、特公昭５２−３３１２０に
記載された薬理作用に由来するものではなく、全く別の
薬理作用によるものである。

【０００８】本発明で用いるプロペントフィリンの毒性
は低く、連続投与が可能である。マウスを用いた急性毒
性値（ＬＤ₅₀）は腹腔内投与で３７５mg／kg（雄）であ
り、ラットにおける腹腔内投与では１９９mg／kg（雄）
であった。以下にプロペントフィリンが痴呆患者の記憶
障害の治療に有効であるという薬理効果を実験成績によ
って詳細に説明する。

【０００９】

【発明の実施の態様】

実験例１ 一般的に記憶は次の３つの過程から成り立っている。学
習によってある事柄が獲得される記憶の獲得過程が最初
に行われ、次いで記憶は保持され、必要とするときに記
憶が発現する検索過程があると考えられる。プロペント
フィリンの記憶に対する効果を検討するために雄性ＩＣ
Ｒマウスを用い受動的回避学習法によって実験した。受
動的回避学習法とシクロヘキシミドの投与による記憶の
障害は汎用されている実験方法である(山崎直樹他：Ja
p. J.Psychopharmacol. 3, 127 (1983) 参照）が、マウ
スに受動的回避学習を行う方法を述べ、シクロヘキシミ
ドによる記憶障害について説明する。実験に使用する装
置は床の部分が鉄製のグリッドからなる縦２４cm横２０
cm奥行２３cmのプラスチック製の箱で、床のグリッドの
一隅に縦８cm横８cm高さ１.５cmの台を置いた。マウス
を箱の中に入れ約０.３mAの電流で約３秒間電気刺激を
与えると、マウスは台の上に逃避するようになる。次に
８秒間の無刺激の後にさらに約５秒間の電気刺激を与え
た。この方法によりマウスは台の上から降りると電気刺
激を受けるという嫌悪記憶を獲得し、受動的回避学習が
成立する。学習が成立したか否かの判定は訓練直後に無
刺激の条件下でマウスを台にのせ、３０秒以上台に留ま
ったときに学習は成立したとした。

【００１０】マウスが嫌悪記憶を保持しているかどうか
を観察する本試験は訓練後経日的に行い記憶保持率は次
式に従って算出した。

【数１】 マウスに記憶障害を誘発するために生理食塩水に溶解し
たシクロヘキシミド溶液を訓練１５分前に腹腔内に用量
１２０mg／kgになるように投与し、前述のように電気刺
激を与えて訓練した。

【００１１】対照群３０匹の記憶保持率は４０％前後の
値で推移した。対照群は比較的安定した記憶保持率を示
している。一方シクロヘキシミド投与群５９匹の記憶保
持率は訓練後１日目で１２％の値を示し、この値は対照
群に比較し有意水準５％で差がある。この第１日目の低
い記憶保持率は日数の経過とともにしだいに回復し、１
０日目には対照群レベルにまで戻った。これらの結果を
図１にグラフで示す。図１において、縦軸は記憶保持率
（％）を、横軸はシクロヘキシミド投与後の日数を示
し、実線は対照群（シクロヘキシミド非投与群）の結果
を、点線は実験群（シクロヘキシミド投与群）の結果を
示し、カッコ内の数字は実験に供されたマウスの数を示
す。図１から、シクロヘキシミドの投与により記憶の獲
得過程と保持過程は障害されないが、記憶の検索過程が
一時的に障害されることが明らかである。

【００１２】シクロヘキシミドにより記憶の検索過程の
障害されたマウスにおけるプロペントフィリンによる改
善効果について検討した。記憶保持試験は学習訓練２４
時間後に行い、プロペントフィリンはこの試験の３０分
前に腹腔内に投与した。実験結果は表１に示した。プロ
ペントフィリンは１５mg／kgでも障害された記憶検索過
程の改善効果を示し、さらに高用量の３０mg／kgにおい
ても顕著な改善効果が認められた。この結果はプロペン
トフィリンが障害された記憶の検索過程を改善すること
を示している。

【００１３】

【表１】

【００１４】実験例２ プロペントフィリンを学習訓練の前に投与するときに、
シクロヘキシミドによって誘発される検索過程の障害が
改善されるかどうかについて検討した。実験例１と同様
に雄性ＩＣＲマウスを用い、同様に学習の訓練を行い、
シクロヘキシミドの投与も同様に学習訓練１５分前に腹
腔内に投与した。プロペントフィリンは学習訓練３０分
前に腹腔内に投与した。記憶保持試験は訓練は２４時間
後に行った。実験結果は表２に示す。プロペントフィリ
ンの１５mg／kgおよび３０mg／kgはシクロヘキシミドに
よって誘発される記憶保持率の低下を改善した。この結
果は、プロペントフィリンを学習訓練前に投与するとき
にも、シクロヘキシミドによって誘発される記憶の検索
過程の障害を改善することを示している。

【００１５】

【表２】

【００１６】実験例３ 雄性ＩＣＲマウスを用い、実験例１と同様に学習訓練を
行った後、第１日目に次の実験計画によりプロペントフ
ィリンの記憶改善効果について観察した。受動的回避学
習を受けたマウスに記憶障害を誘発するために生理的食
塩水に溶解した臭酸スコポラミンを腹腔内投与した。プ
ロペントフィリンは記憶保持試験１５分前に腹腔内に投
与した。記憶保持試験はマウスを台の上におき、マウス
が台から降りるまでの時間を最大１８０秒まで測定し
た。統計学的検定は２標本順位検定法（Mannwhitney Ｕ
−テスト）により行った。臭酸スコポラミン３mg／kgに
よりマウスの台の上に留まる時間はきわめて短くなり、
臭酸スコポラミンが記憶障害を誘発することを示してい
る。この知見はよく知られていることである（R. Cumin
et al: Psychopharmacology 78, 104 (1982))。プロペ
ントフィリン５０および７０mg／kgを腹腔内に投与する
と、臭酸スコポラミンによってマウスが台から短時間の
うちに降りる行動は抑制され、有意に長時間台の上に留
まるようになった。この結果は、プロペントフィリンが
臭酸スコポラミンによって誘発される記憶障害を回復さ
せることを示している。この実験結果を表３に示す。

【００１７】

【表３】

【００１８】実験例４ 条件回避学習法を用いてプロペントフィリンの学習記憶
の改善効果について検討した。この方法は光と音の条件
の提示を行い、これに対する反応として学習記憶を観察
することができる。この方法では学習と記憶の進行の度
合を経日的に観察することができる。シャトル型の条件
回避学習法がこの方法の代表的なものである。生後１２
ケ月令の雄性ＳＨＲラットを用い、シャトル型の条件回
避学習法によってプロペントフィリンの学習記憶に対す
る効果について検討した。実験装置はシャトル箱を用い
た。シャトル箱は縦２６cm横４４cm奥行２４cmの箱で、
床は鉄製のグリッドが並べられており、電流が通電でき
る。箱の中央部は高さ約３cmの平板で仕切られており、
ラットが１つの部屋から他の部屋に移動するためには、
この障害物の平板を飛び越さなければならない。

【００１９】実験操作は次の通りである。１匹のＳＨＲ
ラットをシャトル箱に入れ、スピーカーによる音と電球
による光の条件刺激を７.５秒間与える。この間にラッ
トが中央にある平板を越えて隣の部屋に移動しないとき
は四肢に電気刺激が７.５秒間与えられる。条件刺激の
提示の間にラットが隣の部屋に移動したときには、ラッ
トはグリッドからの電気刺激を回避することができる。
この操作を１匹のラットにつき２５回繰り返し１試行と
した。音と光の条件提示の間にラットが隣の部屋に移動
するという回避行動を行ったときを正解反応とした。学
習記憶の評価は１試行ごとに１匹のラットにつき 正解反応率（％）＝正解反応数／２５回×１００ で行った。統計学的検定は２標本順位検定を用いた。

【００２０】この学習をラットに１日につき１試行、１
週間に５試行おこなわせた。対照群１０匹には学習後水
を０.４ml／１００ｇ体重の割合で経口投与し、実験群
１１匹には学習後にプロペントフィリン２５mg／kgを経
口投与した。実験結果を図２にグラフで示す。図２にお
いて縦軸は正解反応率（％）を、横軸は試行回数を示
し、点線は対照群（プロペントフィリン非投与群）の結
果を、実線は実験群（プロペントフィリン投与群）の結
果を示し、カッコ内の数字は実験に供したラットの数を
それぞれ示す。実線に付された＊印は有意水準５％にお
いて対照群と差があり、＊＊印は有意水準１％において
対照群と差があることを示す。図２から明らかなよう
に、対照群では電気刺激を回避する学習の向上は殆ど認
められない。一方、プロペントフィリンを投与されたラ
ットの正解反応率は試行回数を重ねるにしたがい次第に
上昇した。この結果はプロペントフィリンが学習記憶の
改善効果をもつことを示している。

【００２１】以上の結果からプロペントフィリンは痴呆
に伴う記憶障害の治療に効果のあることが立証される。
臨床における投与量は、投与法にもよるが通常はプロペ
ントフィリンとして１日当り１００〜１,５００mgの範
囲である。投与方法としては、静脈内、筋肉内、経口、
直腸内投与が可能であり、静脈内投与の場合は通常の静
脈内注射の他、点滴静注が可能である。プロペントフィ
リンを含有する製剤は、通常の賦形剤、添加剤を用いて
通常の方法によって製造される。

【００２２】注射用製剤としては、例えば注射用粉末製
剤とすることが出来る。その場合は適当な水溶性賦形剤
例えばマンニトール、蔗糖、乳糖、マルトース、ブドウ
糖、フルクトース等の一種または二種以上を加えて水で
溶解し、バイアルまたはアンプルに分注した後凍結乾燥
し密封して製剤とすることができる。経口用製剤として
は、通常の錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤と
する他、腸溶性の製剤とすることができる。

【００２３】腸溶性の製剤とする場合は、マンニトー
ル、蔗糖、乳糖、マルトース、デンプン、無水ケイ酸、
リン酸カルシウム等の賦形剤、タルク、ステアリン酸マ
グネシウム等の滑沢剤、カルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム等の結合
剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩解剤
等の添加剤を必要に応じて加えて錠剤、顆粒剤、細粒剤
等とした上で、セルロースアセテートフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセチルサクシネート、ポ
リビニルアルコールフタレート、スチレン、無水マレイ
ン酸共重合体、スチレン・マレイン酸共重合体、メタア
クリル酸メチル・メタアクリル酸共重合体、アクリル酸
メチル・メタアクリル酸共重合体等の腸溶性基剤の一種
または二種以上および必要に応じ酸化チタンなどの着色
剤を加えてコーチングを行って製剤とする他、ここで製
造した腸溶性の顆粒剤または細粒剤をカプセルに充填し
カプセル剤とすることができる。

【００２４】また、通常の方法で製造したカプセル剤
を、前記の腸溶性基剤でコーチングを行って腸溶性とし
たり、また前記の腸溶性基剤単独またはこれにゼラチン
を混合して作ったカプセルを用いて腸溶性カプセル剤と
することも可能である。坐剤用としては、カカオ脂や、
脂肪酸トリグリセライドに脂肪酸モノグリセライド、脂
肪酸ジグリセライドを種々の割合で混合した半合成基剤
等の親油性基剤、ポリエチレングリコールやグリセロゼ
ラチン等の親水性基剤を加温溶解したものを加えて均一
に混和し型に入れて成形し坐剤とすることができる。以
下に本発明の実施例を示す。

【００２５】

【実施例】

実施例１ プロペントフィリン２０ｇおよび塩化ナトリウム１６ｇ
に注射用蒸留水を加えて全量２,０００mlとする。これ
を０.２２ミクロンのミリポアフィルターを用いて無菌
濾過し、容量５mlのアンプルに５mlずつ分注し、融封し
た後、オートクレーブ滅菌し注射剤を得た。

【００２６】実施例２ プロペントフィリン５００ｇに乳糖２５０ｇ、トウモロ
コシデンプン１５０ｇ、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム１５０ｇ、タルク４２ｇ、ステアリン酸マグネ
シウム５ｇ、無水ケイ酸３ｇを加え、常法により錠剤と
する。別にヒドロキシプロピルメチルセルロース４０
ｇ、マクロゴール6000 ２ｇ、酸化チタン３.５ｇ、タル
ク３ｇを水５００ｇに分散させておき、この液で先に得
た錠剤をコーチングし１錠中のプロペントフィリン１１
５mgの錠剤を得た。

【図面の簡単な説明】

【図１】シクロヘキシミドを投与したときのマウスの記
憶保持率を示すグラフである。

【図２】ＳＨＲラットにプロペントフィリンを投与した
際の条件回避学習を示すグラフである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３,７−ジヒドロ−３−メチル−１−
   （５−オキソヘキシル)−７−プロピル−１Ｈ−プリン
   −２,６−ジオンを有効成分とするアルツハイマー型痴
   呆における記憶障害治療剤。
2. 【請求項２】 ３,７−ジヒドロ−３−メチル−１−
   （５−オキソヘキシル)−７−プロピル−１Ｈ−プリン
   −２,６−ジオンを有効成分とするアルツハイマー型痴
   呆における記憶獲得または記憶保持障害の治療剤。