JPH1067663A - ミルタザピンと１種以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物 - Google Patents

ミルタザピンと１種以上の選択的セロトニン再取り込み阻害剤とを含む医薬組成物

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JPH1067663A
JPH1067663A JP9162576A JP16257697A JPH1067663A JP H1067663 A JPH1067663 A JP H1067663A JP 9162576 A JP9162576 A JP 9162576A JP 16257697 A JP16257697 A JP 16257697A JP H1067663 A JPH1067663 A JP H1067663A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 鬱病患者を治療するための副作用の低い組成
物を提供すること。 【解決手段】 この発明は、ミルタザピンと、選択的セ
ロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と、医薬上許容
しうる助剤とからなる医薬組成物に関する。特に、ＳＳ
ＲＩはフルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラ
ム、セリクラミン、フェモキセチン、セルトラリン、パ
ロキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピンおよび
リトキセチンから選択される。鬱病患者を治療すべく使
用しうるこの組成物は、ミルタザピンもしくはＳＳＲＩ
単独で患者を処置するよりも低い副作用を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ミルタザピン（mi
rtazapine ）と選択的セロトニン再取り込み阻害剤（se
lective serotonin reuptake inhibitor；ＳＳＲＩ）と
を含む医薬組成物、ミルタザピンとＳＳＲＩを含む投与
単位を含有した包装物、および鬱病患者の治療方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】鬱病
は全ゆる年令の人に影響を与える慢性病である。入手し
うる多くの効果的な抗鬱剤も存在するが、現在ある治療
剤はしばしば充分でなく、処置する全ての患者の約１／
３に不満足な結果をもたらす。現在入手しうる各種の抗
鬱剤のうち、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳ
ＲＩ）が最も成功を治めている。ＳＳＲＩはノルアドレ
ナリン再取り込み阻害剤よりも高い５ＨＴ再取り込み阻
害の比率を有する。ＳＳＲＩは１９８０年代の初期から
入手することができ、ＳＳＲＩであるジメリジン（zime
lidine）は市販された最初の薬剤であった。市場におけ
る或いは開発下にある他のＳＳＲＩは、たとえばフルオ
キセチン（fluoxetine）、フルボキサミン（fluvoxamin
e ）、シタロプラム（citalopram）、セリクラミン（ce
riclamine ）、フェモキセチン（femoxetine）、イフォ
キセチン（ifoxetine ）、シアノドチエピン（cyanodot
hiepin）、セルトラリン（sertraline）、パロキセチン
（paroxetine）およびリトキセチン（litoxetine）であ
る。これらに先立つ従来の抗鬱剤と比較して好適な性質
に基づき新規な進歩的薬剤として出発したが、ＳＳＲＩ
は多くの面倒な副作用を有すると考えられる。これらは
しばしば鬱病の処置へのＳＳＲＩの使用を排除する。さ
らに研究者の中には、鬱病患者のサブ集団にてＳＳＲＩ
が他の抗鬱剤よりもずっと劣ると信じているものもい
る。ＳＳＲＩの最も明瞭な副作用は頭痛、吐気、食欲抑
制および性的機能障害、たとえば快感不全および性的衝
動の喪失である。性的機能不全のこれら副作用は長期間
の屈従を容易に妨げうる。
【０００３】今回、最も新規な抗鬱剤の１種であると共
に米国特許第４，０６２，８４８号に開示されたミルタ
ザピンの投与は、ＳＳＲＩを投与した際に生ずる副作用
を防止し或いは少なくとも顕著に軽減させうることを突
き止めた。
【０００４】この知見は、ミルタザピンとＳＳＲＩとが
多くの特徴を共有するので一層驚異的である。ＳＳＲＩ
と同様に、ミルタザピンは、ムスカリン様コリン作働性
レセプター、ノルアドレナリン再取り込みキャリヤおよ
びα−１−アドレナリン作働性レセプターに対し低い親
和性を有する。さらに、両者はセロトニン放出を増大さ
せる。ＳＳＲＩとは異なり、ミルタザピンはセロトニン
用のニューロン再取り込みポンプを阻害しない。ミルタ
ザピン処置の最も顕著な悪作用は傾眠である。本発明の
他の利点は、ＳＳＲＩがミルタザピンの副作用を両者を
投与した際に減少させることにある。したがって本発明
は、それぞれ他方の薬剤の副作用を互いに減少させるよ
うな２種の異なる抗鬱剤の投与に関する。さらに、両薬
剤は抗鬱剤としてのそれぞれ他方の効能を向上させるこ
とも判明した。その結果、ミルタザピンと一緒に投与す
ればＳＳＲＩは、治療効果を維持もしくは向上させなが
ら、より多くの患者に使用することができる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】したがって、一態様によ
り、本発明は、ミルタザピンまたはその医薬上許容しう
る塩と、１種もしくはそれ以上のＳＳＲＩまたはその医
薬上許容しうる塩（好ましくは１種のＳＳＲＩ）とを含
む組合せ物（combination ）を提供する。特に好ましく
は、組合せ物はミルタザピンとＳＳＲＩとを含む。以
下、この種の上記組合せ物を本発明の組合せ物と称す
る。
【０００６】
【発明の実施の形態】組合せ物における各化合物は、同
一もしくは異なる医薬処方のいずれかで同時に或いは順
次に投与しうることが了解されよう。順次の投与の場
合、第２（もしくは追加）活性成分を投与する際の遅れ
は、活性成分組合せ物の効能の利点を喪失させないよう
にすべきである。
【０００７】適する塩は酸付加塩、たとえば塩酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩もしくはコハク酸
塩を包含し、これらの酸は単に例示の目的に過ぎず、限
定を意味するものでない。
【０００８】ミルタザピン、ＳＳＲＩおよびその塩類は
１個もしくはそれ以上のキラル中心を有すると共にジア
ステレオマーおよびエナンチオマーを包含する立体異性
体として存在しうることが了解されよう。本発明はその
範囲内に上記立体異性体を包含し、さらに化合物の個々
の（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマー、並びにその塩
類、実質的遊離物（すなわち５％未満、好ましくは２％
未満、特に１％未満の他のエナンチオマーを含む）、お
よび実質的に等しい量の２種のエナンチオマーを含有す
るラセミ混合物を含めた任意の比率の前記エナンチオマ
ーの混合物を包含する。
【０００９】さらに本発明は、療法（特に鬱病の処置も
しくは予防）に使用するための本発明の組合せ物を提供
する。
【００１０】さらに本発明は、最小の副作用にて抗鬱活
性を有する医薬品を製造するための、本発明の組合せ物
の使用を含む。さらに本発明は、鬱病を処置するための
１種もしくはそれ以上のＳＳＲＩと同時にまたは順次に
投与するための医薬品の製造における、ミルタザピンの
使用も提供する。ＳＳＲＩは、ミルタザピンと同時にま
たは順次に投与するための上記医薬品の製造に使用しう
ることが了解されよう。
【００１１】さらに本発明は頭痛、吐気、食欲抑制また
は性的機能障害を誘発することなく抗鬱活性を有する医
薬品を製造するための、ミルタザピンおよびＳＳＲＩの
使用も含む。
【００１２】さらに本発明は鬱病に罹患した動物（たと
えばヒト患者を包含する哺乳動物）の治療方法も含み、
この方法は有効量の本発明の組合せ物を投与することを
包含する。
【００１３】本発明の方法は全てのＳＳＲＩに適してい
る。たとえばミルタザピンもしくはその医薬上許容しう
る塩は、フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラ
ム、セリクラミン、フェモキセチン、セルトラリン、パ
ロキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピンおよび
リトキセチン、またはそれらの医薬上許容しうる塩と組
み合わせることができる。ミルタザピンと、フルオキセ
チン、フルボキサミン、シタロプラム、セルトラリンお
よびパロキセチンの１種もしくはそれ以上との組合せ物
が好適である。ミルタザピンもしくはその医薬上許容し
うる塩と、フルオキセチンもしくはその医薬上許容しう
る塩との組合せ物が好適である。ミルタザピンとフルオ
キセチンとの組合せ物が最も好適である。
【００１４】効能を得るのに必要な、ミルタザピン（ま
たはその医薬上許容しうる塩）とＳＳＲＩ（またはその
医薬上許容しうる塩）の組合せ物の量は勿論変えうるも
のであり、最終的に担当医の判断にしたがう。考慮すべ
き因子としては、投与経路並びに処方物の性質、動物の
体重、年令および一般的症状、さらに処置すべき病気の
性質および程度を包含する。
【００１５】一般にヒトに投与するためのミルタザピン
もしくはその医薬上許容しうる塩の適する投与量は、患
者の体重１ｋｇあたりおよび１日あたり０．０１〜３０
ｍｇの範囲、好ましくは体重１ｋｇあたりおよび１日あ
たり０．１〜５ｍｇの範囲、特に好ましくは体重１ｋｇ
あたりおよび１日あたり０．３〜１．０ｍｇの範囲であ
る。
【００１６】一般にヒトに投与するためのＳＳＲＩもし
くはその医薬上許容しうる塩の適する投与量は、患者の
体重１ｋｇあたりおよび１日あたり０．０１〜５０ｍｇ
の範囲、好ましくは体重１ｋｇあたりおよび１日あたり
０．１〜３ｍｇの範囲である。フルオキセチンの場合、
適する投与量は患者の体重１ｋｇあたりおよび１日あた
り０．０１〜１０ｍｇの範囲、好ましくは体重１ｋｇあ
たりおよび１日あたり０．１〜１ｍｇの範囲である。
【００１７】特記しない限り、活性成分の重量は全て薬
剤自体として計算される。好ましくは所望の投与量は、
１日にわたり適する間隔で２回、３回、４回、５回もし
くはそれ以上のサブ投与として提供される。これらサブ
投与量は、たとえば５〜５０ｍｇ（好ましくは１０ｍ
ｇ）のミルタザピンを含有する単位投与形態で投与する
ことができる。ＳＳＲＩは１０〜１００ｍｇ、好ましく
は１０〜５０ｍｇの単位投与形態として投与することが
できる。フルボキサミンは５０〜１００ｍｇの投与単位
形態として、またパロキセチンは２０ｍｇの投与単位に
て、さらにセルトラリンは５０ｍｇにて投与するのが好
都合である。フルオキセチンの場合、典型的投与単位は
２０ｍｇである。
【００１８】活性成分と称しうる組合せ物の各成分は動
物（たとえばヒトを含む哺乳動物）に対し治療のため常
法で投与することができる。
【００１９】組合せ物の各活性成分は原末（raw chemic
al）として投与することもできるが、これらを医薬組成
物として投与するのが好適である。本発明の医薬組成物
は、活性成分（すなわちミルタザピンまたはその医薬上
許容しうる塩と、１種もしくはそれ以上のＳＳＲＩまた
はその医薬上許容しうる塩との組合せ物）を、１種もし
くはそれ以上の医薬上許容しうる担体または賦形剤およ
び必要に応じ他の治療剤と共に含む。担体は、組成物中
の他の成分と混和性であると共に患者に対し有害でない
という意味で、許容しえねばならない。組合せ物の個々
の成分を別々に投与する場合、これらは一般にそれぞれ
の医薬組成物として提供される。
【００２０】適する組成物は経口、直腸内、鼻腔内、局
所（経皮、口腔内および舌下を包含する）、腟内もしく
は非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内）の投与に
適するものを包含する。各組成物は製薬業界で周知され
た任意の方法［たとえばジェナロ（Gennaro ）等、レミ
ントン・ファーマスーチカル・サイエンス（第１８
版）、マック・パブリッシング・カンパニー（１９９
０）、特に第８部：「医薬製剤およびその製造」に記載
されたような方法］を用いて製造することができる。こ
の種の方法は、活性成分を１種もしくはそれ以上の補助
成分を構成する担体と組合わせる工程を含む。この種の
補助成分は当業界で慣用のもの、たとえば充填剤（fill
er）、結合剤、希釈剤、崩壊剤、滑沢剤、着色料、香料
および湿潤剤を包含する。
【００２１】経口投与に適する組成物はたとえば丸薬、
錠剤もしくはカプセル剤のような個々の単位として提供
することができ、それぞれ所定量の活性成分を粉末もし
くは粒剤として含有し、さらに溶液もしくは懸濁液とし
て提供することもできる。さらに活性成分は、大粒の丸
薬（bolus ）もしくはペーストとして提供することもで
き、或いはリポソーム内に含有させることもできる。
【００２２】直腸内投与のための組成物は座薬もしくは
浣腸薬として提供することができる。
【００２３】非経口投与に適する組成物は、水性および
非水性の無菌注射液を包含する。これらの組成物は単回
投与もしくは多数回投与の容器（たとえば密封したバイ
アルおよびアンプル）の形で提供することができるし、
また無菌液体担体（たとえば水）を使用前に添加するこ
とのみを必要とする凍結乾燥状態で貯蔵することもでき
る。
【００２４】鼻腔吸入により投与するのに適する組成物
は、計量投与の加圧エアゾル、ネブライザーもしくはイ
ンサフレータにより発生させうる微細ダストもしくはミ
ストを包含する。
【００２５】さらに本発明は医薬組成物の製造方法も包
含し、この方法は、ミルタザピン（またはその医薬上許
容しうる塩）と１種もしくはそれ以上のＳＳＲＩ（また
はその医薬上許容しうる塩）との組合せ物を、１種もし
くはそれ以上の医薬上許容しうる担体と一緒に合わせる
ことを包含する。
【００２６】一実施態様において、ミルタザピンと１種
もしくはそれ以上のＳＳＲＩとの混合物を単位投与形態
の医薬組成物として提供することができ、たとえば錠
剤、丸薬、カプセル剤などの形態で投与することができ
る。この種の投与形態は当業界にて、たとえば標準的文
献、ジェナロ等、レミントン・ファーマスーチカル・サ
イエンス（第１８版）、マック・パブリッシング・カン
パニー（１９９０）、特に第８部：「医薬製剤およびそ
の製造」に記載されたように公知であり、化合物はたと
えば丸薬、錠剤などの固体投与単位に圧縮することがで
き、或いはカプセル剤もしくは座薬に加工することもで
きる。医薬上適する液体により、化合物を溶液、懸濁
液、乳濁液の形態で注射製剤として、或いは噴霧薬（た
とえば鼻腔内噴霧薬）として投与することもできる。
【００２７】投与単位（たとえば錠剤）を製造するに
は、充填剤、着色料、ポリマー結合剤などの慣用の添加
剤の使用も考えられる。一般に、活性化合物の作用を妨
げない任意の医薬上許容しうる添加剤を使用することが
できる。適する活性成分の量は、たとえば５〜５０ｍｇ
のミルタザピンと典型的には５〜１００ｍｇのＳＳＲＩ
とを含む錠剤である。特定例において、１５ｍｇのミル
タザピンと２０ｍｇのフルオキセチンとを含む錠剤が得
られる。１００ｍｇより多いＳＳＲＩの量は、ＳＳＲＩ
を低い固有活性で使用する場合に必要である。
【００２８】組成物を一緒に投与しうる適する担体は、
乳糖、澱粉、セルロース誘導体など、またはそれらの混
合物を包含し、適する量で使用される。
【００２９】より一般的な今日の医薬組成物は、処置の
全過程を単一包装物［通常、ブリスタパック(blister p
ack)］内に含有する「患者パック(patient packs) 」に
て患者に処方される。患者パックは、通常伝統的処方に
はない、患者パックに入れられた包装挿入物（package
insert）を患者が常に利用できるという点で、薬剤師が
医薬品の患者供給物をバルク供給物から分割する伝統的
処方と比べ利点を有する。包装挿入物を含ませれば、患
者が医者の指示に従うよう改善することも示された。
【００３０】他の実施態様は、別個の投与単位のうちの
１つもしくはそれ以上がミルタザピンまたはその医薬上
許容しうる塩を含有し、且つ、１つもしくはそれ以上が
ＳＳＲＩまたはその医薬上許容しうる塩を含有する、別
々の投与単位を含む包装物を包含する。ミルタザピン
（またはその医薬上許容しうる塩）を含有する投与単位
は適する量の活性成分（たとえば５〜５０ｍｇのミルタ
ザピン）を有すると共に、たとえば１０〜３０ｍｇのＳ
ＳＲＩを有する。包装物は、患者を所定時間（たとえば
２週間、１か月もしくは３か月）にわたり患者を処置す
るのに充分な錠剤、カプセル剤などを含有する。
【００３１】勿論、患者はそれぞれミルタザピンもしく
はＳＳＲＩを含有する分離した投与単位を用いて処置す
ることもできる。この種の分離された投与単位も、本明
細書中で説明した包装物に包含されるものとする。
【００３２】本発明はさらに、ミルタザピンと、ＳＳＲ
Ｉと、活性成分を使用するための説明書を含んだ情報挿
入物とを一緒に組合せて含む患者パックも包含する。
【００３３】ミルタザピンは、本明細書中に参考として
組み入れる米国特許第４，０６２，８４３号明細書に記
載された方法を用いて製造することができる。
【００３４】ＳＳＲＩは当業界で知られた任意の方法に
より製造することができる。たとえばフルオキセチンお
よびその医薬上許容しうる酸付加塩は、同様な構造の化
合物を製造するための当業界で知られた任意の方法によ
り製造することができる。典型的には、これら化合物は
米国特許第４，３１４，０８１号明細書に記載された方
法により製造される。フルオキセチンを含有する医薬組
成物は米国特許第４，１９４，００９号明細書に開示さ
れている。米国特許第４，３１４，０８１号および第
４，１９４，００９号明細書の内容を参考として本明細
書に組み入れる。
【００３５】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに説明す
る。
【００３６】実施例１ フルオキセチンによるラットにおける性的機能の障害 ：
雄ラットを個々に小さい籠に入れ、連続的に観察を行っ
た。フルオキセチンでのラットの処理により、これらは
平均して２．１±０．３回の、射精を伴う自然の勃起を
示した。これはベレンドセン（Berendsen ）とブレック
キャンプ（Broekkamp ）、ヨーロピアン・ジャーナル・
ファーマコロジー、第１３５巻、第２７９〜２８７頁
（１９８７）に開示された研究に一致する。
【００３７】ラットをフルオキセチンとミルタザピンと
の両方で処置した場合、ペニス勃起の発生に強力かつ統
計上有意な低下が生ずる。０．１ｍｇ／ｋｇのミルタザ
ピンの投与は、性的機能に対するフルオキセチンのこの
異常な作用に拮抗するのに十分である：平均値を１１匹
のラットから得た。
【００３８】フルオキセチン２２ｍｇ／ｋｇ皮下投与
（ｓｃ）：２．１±０．３回の勃起。
【００３９】フルオキセチン２２ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ）＋
ミルタザピン０．１ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ）：０．２±０．
１回の勃起。
【００４０】フルオキセチン２２ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ）＋
ミルタザピン０．２２ｍｇ／ｋｇ（ｓｃ）：０．４±
０．２回の勃起。
【００４１】実施例２ フルオキセチンによる食欲抑制作用の低下 ラットを、これらラットが好んで食べる餌の入った籠に
３０分間入れた。ラットは１４．５±１．８ｇ（７匹の
ラットの平均）の餌を食べた。餌は生きたゴニムシダマ
シ（mealworm）で構成した。
【００４２】３０ｍｇ／ｋｇのフルオキセチン（ｓｃ）
で処理したラットは僅か３±０．４ｇの餌を食べた。こ
れは８０％の低下である。２ｍｇ／ｋｇのミルタザピン
（ｓｃ）での同時処置に対し比較を行った場合、低下は
僅か４０％であった。これは、ミルタザピンによるフル
オキセチンの食欲抑制作用の明瞭であるが部分的な拮抗
作用である。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ミルタザピンまたはその医薬上許容しう
    る塩と、１種もしくはそれ以上のＳＳＲＩまたはその医
    薬上許容しうる塩とを含む組合せ物。
  2. 【請求項２】 ＳＳＲＩがジメルジン、フルオキセチ
    ン、フルボキサミン、シタロプラム、セリクラミン、フ
    ェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、セ
    ルトラリン、パロキセチンおよびリトキセチンから選択
    される請求項１に記載の組合せ物。
  3. 【請求項３】 ミルタザピンとフルオキセチンとを含む
    請求項１に記載の組合せ物。
  4. 【請求項４】 鬱病の治療に使用するための請求項１〜
    ３のいずれか一項に記載の組合せ物。
  5. 【請求項５】 請求項１〜３のいずれか一項に記載の組
    合せ物を、１種もしくはそれ以上の医薬上許容しうる担
    体と一緒に合わせて含む医薬組成物。
  6. 【請求項６】 動物を治療上有効量の請求項１〜３のい
    ずれか一項に記載の組合せ物または請求項５に記載の組
    成物で処置することから成る、動物における鬱病の治療
    方法。
  7. 【請求項７】 最小の副作用にて抗鬱活性を有する医薬
    品のを製造における、ミルタザピンと１種もしくはそれ
    以上のＳＳＲＩの使用。
  8. 【請求項８】 鬱病を治療するためのミルタザピンと同
    時にまたは順次に投与するための医薬品の製造におけ
    る、１種もしくはそれ以上のＳＳＲＩの使用。
  9. 【請求項９】 鬱病を治療するための１種もしくはそれ
    以上のＳＳＲＩと同時にまたは順次に投与するための医
    薬品の製造における、ミルタザピンの使用。
  10. 【請求項１０】 分離した投与単位を含有し、その１種
    もしくはそれ以上の投与単位がミルタザピンを含み、且
    つ、１種もしくはそれ以上の他の投与単位がＳＳＲＩ、
    好ましくはフルオキセチンを含む、包装物。
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