JPH1067671A - ぶし(附子)−硫黄複合漢方製剤からなる中毒患者用の禁断治療薬、及びその製法 - Google Patents
ぶし(附子)−硫黄複合漢方製剤からなる中毒患者用の禁断治療薬、及びその製法Info
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Abstract
の麻薬による中毒者及びアルコールの中毒者の治療と禁
断症状の患者の治療のための医薬製剤において、苦痛が
少く、2次中毒もなく、かつ再発病のおそれもなく、短
期間で治療に有効なものを提供する。 【解決手段】 薬局方に規定の結晶硫黄75〜80重量
部、加熱処理した雲母5〜7重量部、焼き明礬(ミョウ
バン)0.8〜1.2重量部、無毒な加工ぶし(附子、
トリカブトの根、Aconite-Tuber)0.7〜0.9重量
部からなる複合製剤の丸錠を患者に口腔を通して服用さ
せる。
Description
コール等の中毒、及び患者の禁断治療に用いられる漢方
薬剤に関し、特には、附子−硫黄の複合製剤からなるも
のに関する。
ne)、ヘロイン(Heroin)、ヒロポン(Philopone)、
コカイン(Cocain)等の中毒者の問題は世界的な社会問
題である。
境的な問題との複合的な問題として台頭しており、これ
を根絶するためには、社会の法律的な対策と、精神的な
治療及び薬物治療の対策とが共に必要である。
るとき、これら中毒者達が麻薬類を断つことが出来ない
のは、単なる、快感を増大させようとする意図のためで
あるよりも、その薬を断った場合に現れる禁断症状(wit
hdrawl syndrome)でひどい苦痛を受けて、この苦痛を
避けようとして麻薬類を続けて服用するためである場合
がはるかに多いのである。
は、麻薬の服用量を漸次的に減少させる漸減法、同類の
麻薬であるメタドン(methadon)にて代替する方法、抗
精神病薬であるクロロプロマジン(Chloropromazin)に
よって鎭静させる方法等が一般に用いられている。ま
た、持続睡眠療法、衝撃療法、ステロイド(Streoid)
治療法等も実施されている。
治療において、メタドンで代替する方法は、メタドン自
体がひどい毒性を有するので治療剤としてあまり適当で
ない。また、鎭静剤であるクロロプロマジンは、中毒者
の禁断症状を多少に緩和することができるもののその効
果があまり高くないだけでなく錐体外路症(extra pyr
amidal symptom)等の副作用がある。また、悪心、嘔
吐等を伴ったり不眠症にかかることもあり、治療期間が
長く、中断後に再発する場合が多いという問題があっ
た。
ル中毒患者の禁断治療のために、確かに完治できる韓方
(韓国漢方)の医薬製剤を提供することにある。
対して共通に適用出来、苦痛が軽減され副作用なしに禁
断症状を治療することのできる医薬製剤を提供すること
にある。
の2次中毒や習慣性がなく、治療期間も短く、しかも再
発することのない新たな附子−硫黄の複合製剤を提供す
ることにある。
断治療薬は、韓国漢方の薬材であるぶし(附子)を加
熱、加工処理し、アコニット(aconite)系のアルカロ
イド(alkaloide)毒性が顕著に減少され、ほとんど無
毒性である微量の加工附子(aconite tuber)と、化学処
理された雲母(mica)と、韓国薬局方規定の結晶硫黄(sul
fur-precipitatum)と、これに焼き明礬(alum)の若干量
とを配合し丸錠等に製造したものである。
は、結晶硫黄粉末75〜80重量部に加工ぶし(附子)
0.7〜0.9重量部、雲母粉末5〜7重量部、焼き明
礬粉末0.8〜1.2重量部を均一に配合したものであ
る。
粘結剤としての澱粉10〜13重量部と若干の水を加え
て均一に配合し、大豆の大きさの丸薬に製造する。また
は、カプセルに充填する。
の主要成分の含量は、例えば、附子が約4mg、雲母は
約20mg、硫黄は約400mg、焼き明礬は約5mg
程度が良い。
学的な反応や成分の変化が無い。配合される各成分の量
は1回服用時の最小の基礎量であり、投与量を増やすと
各成分の量が比例的に増える。
の結晶硫黄である。硫黄は人体に有害な無結晶硫黄と人
体に無害な結晶硫黄とに区分されるが、結晶硫黄といえ
ども無結晶硫黄が微量含まれている場合があるので、韓
国薬局方規定の結晶硫黄に精製して使用する。
とおりである。結晶硫黄を容器に入れ120℃に加熱し
て融解し不純物等を浮遊させて選別除去し、融解硫黄を
冷水に投入して固化し、続いてこれを乾燥する。次に、
二硫化炭素(CS2)中に結晶硫黄は溶解されるが無結
晶硫黄は溶解されない性質を利用して結晶硫黄を精製す
る。即ち、上記の乾燥された結晶硫黄を二硫化炭素に投
入溶解した後、溶解されない無結晶硫黄を濾過により除
去する。そして、結晶硫黄が溶解した二硫化炭素を蒸発
させ沈澱した結晶硫黄を回収して使用する。
集大成)に記載された通りに、炉で紅色に変るまで加熱
した後、冷却し、これを水洗乾燥して粉砕した粉末を使
用する。
韓国薬局方規定の精製焼き明礬を使用する。即ち、焼き
明礬を陶器製の容器に入れ、4時間程度白熱で加熱する
と焼き明礬は熔解し灼熱しながら白色になる。これを冷
却した後、粉砕し白色の粉末を使用する。韓国漢方では
これを枯礬という。
子とは、附子を抽出釜に入れ、濃度60%のエタノール
を附子が浸む程度に注入し、蓋を被せ110〜120℃
の温度で約40分間程度加熱処理することにより、附子
に含まれるアコニット系のアルカロイド(alkaloide)
を抽出したものである。抽出後の残りの附子を乾燥、粉
砕した粉末を使用する。
と致命的である。附子の主成分はアルカロイドアコニッ
ト(alkaloide aconite)であり、その他にもメサコニ
ット(mesaconite)、フタコニット(phtaconite)、ヒ
パコニット(hypaconite)、ベンザコニット(benzacon
ite)等の成分が知られており、現在も引き続き新たな
成分が分析されている。
を使用するのである。
ち、附子の猛毒性であるアルカロイド(alkaloide)群
はいずれも2個の有機酸が骨格を成すアルカミン(alca
mine)とのエステル(ester)状に結合されている。特
に、酢酸と結合されたエステル結合は熱やアルカリ(al
kali)によりモノエステル(monoester)型になる。こ
のモノエステル型のアルカロイドの毒性は本来のアルカ
ロイドの毒性に比べて約1/150〜1/200程度に
低下する。一つのエステル部分が切れアルカミン(alka
mine)になると毒性は1/2000程度になり、ほとん
ど毒性がないことが長らく以前から知られている。
解物質のメサコニチン(Mesaconitine)、特にピロメサ
コニチン(Pyromesaconitine)の毒性は非常に弱いもの
として知られている。
エタノールで加熱処理して毒性を除去したので残りの毒
性は大変弱くほとんど無毒性の薬材である。
成物は、個別にはすべて韓国漢方の薬材である。しかし
ながら、本発明の附子−硫黄の複合製剤は従来の韓国漢
方で知られていた治療分野とは異なる。それぞれの成分
が体内で各々単独作用および複合作用により麻薬類の中
毒および中毒による各種の禁断症状の治療に大変有効な
薬理作用を有する。
として使用されている。韓国漢方でも皮膚病等の消毒剤
として使用し、また、冷えた足を暖めたり腎臓と筋肉を
補強するために服用する。(「東醫寶鑑」参照) 本発明の附子−硫黄の複合製剤を服用したとき体内に吸
入された硫黄(sulfur)成分は臓内でスルフィド(sulf
ide)に変り、投与量の約30%が吸収される。血液中
の硫黄(sulfur)は大部分サルファイト(sulfite)、
サルフェート(sulfate)の形態で腎臓を通して排泄さ
れ、一部は硫化水素ガス(H2S−gas)として肺を
通して排泄される。この過程で硫黄は血中アルコールの
濃度を低下させるものと見られる。
はサルフェート(sulfate)と複合(conjugation)して
解毒されるのである。この複合(conjugation)に使用
されたサルフェートの供給源(source)は、硫黄含有ア
ミノ酸(sulfur containingamino acid)であるメチ
オニン(methionine)とシスチン(cystine)である。
硫黄成分がアルコールの代謝に関与し解毒する事実を看
過してはならない。試験的にはアルコールの濃度を低下
させる事実が認められるが、ADH経路(ADH path
way)とMEOS経路(MEOS pathway)のいずれが
より影響を与えているかは未だに研究課題である。
府の補強のために服用する。
では消炎、蓄膿症、歯牙の健康の目的に服用する。本発
明の製剤の雲母と焼き明礬は中毒患者の身体的無力症に
対する活性化を助けるのに有効である。
napellus)の多年生草本の球根(Tuber)であり、強力な
アルカロイド(alkaloide)毒性のため西洋医薬として
はほとんど用いられない。しかし、韓国漢方では、附子
の微量を他の薬材(解毒剤)と共に煎じて全ての内科的
疾病の治療目的に服用する。その効能が多いので韓国漢
方では附子薬剤を薬中の大王という。
itine)の経口使用量は1回に100μg程度、極量と
しては1回に200μg、1日に500μg以下と規定
している。したがって、加工附子粉末の1日0.5〜
1.0gの使用量は、安全な量である。本発明の加工附
子はほとんど毒性がないので本発明の附子−硫黄複合製
剤は症状によって投与量を規定量より多少多くした場合
にも生命には全く危険がない。
コニチン(alkaloide aconitine)は、大脳および脳幹
部の神経中枢に対して鎭静作用をし、末梢神経系にも直
接に作用し、また、知覚神経の末端を鈍麻させる効果を
示す。これらの作用は非アルカロイド(alcaloide)の
成分との協力作用を示すことから、単一のアルカロイド
(alcaloide)作用とは異なり、加工附子に含まれる非
アルカロイド(alkaloide)成分は、アコニチン(aconi
tine)系のアルカロイド(alcaloide)の心機能に対す
る毒性が顕著に低下して鎭痛作用が増大する特性があ
る。これは、中毒者の禁断症状の苦痛を鎭静して禁断症
状を克服し、麻薬類の服用を断つようにすることができ
る。特にアコニチン(aconitine)は特別な中毒性がな
く、このような特徴により習慣性麻薬類の中毒の治療に
たいへん適している。
る。
(mouse)の禁断症状についての実験 (1)試験材料、及び試薬 本発明のぶし(附子)−硫黄複合製剤の粉末を、0.9
%の生理食塩水に懸濁して10g/100mlとした。
モルヒネ(morphine)(HCI)は第一製藥株式会社
(韓国)製品を、ナロクソン(naloxon)は三進製薬社
(韓国)製品を、各々の条件に従って生理食塩水で希釈
して用いた。
を準備し、市販のマウス用の固形飼料で7日間飼育し、
飼料と水との供給は制限しなかった。試験動物は、モル
ヒネ(morphine)の20mg/kg(体重)単独投与群
(第I中毒群)、モルヒネ(morphine)20mg/kg
(体重)と本発明の複合製剤の200mg/kg(体
重)とを投与する群(第I治療群)、モルヒネ(morphi
ne)の400mg/kg単独投与群(第II中毒群)、モ
ルヒネ40mg/kg(体重)と本発明の複合製剤の2
00mg/kg(体重)とを投与する群(第II治療
群)、本発明の附子−硫黄複合製剤の単独投与群(第II
I群)、及び、生理食塩水の投与群(第IV群)に分け
て、各群に20匹ずつ配当した。
及び投薬 第I中毒群に対し、モルヒネ(morphine)20mg/k
g(体重)を毎日1回14日間一定時間で皮下注射し
た。
を7日間実施し、次に本発明の附子−硫黄複合製剤を毎
日200mg/kg(体重)を経口投与した。
mg/kg(体重)を8時間毎に6日間にわたり18回
皮下の注射をした。
hine)の注射前に本発明の附子−硫黄複合製剤200m
g/kg(体重)を経口投与した。
実験期間中の体重変化を観察した。
(体重)単独投与群(第I中毒群)では試験期間中にわ
ずか1.4%上昇し、同量のモルヒネ(morphine)投与
と治療とを行った治療群(第I治療群)では体重が1.
9%減少した。
(体重)単独投与群(第II中毒群)では体重が7.5%
減少し、同量のモルヒネ投与と治療とを行った群(第II
治療群)においては体重が8.0%減少した。対照群
(第IV群)の体重は15.4%増加した。本発明の複合
製剤の単独投与群(第III群)の体重は15.0%増加
した。
多いほど体重の減少や体重増加の変化があったが、本発
明の附子−硫黄複合製剤の投与量は体重変化に何ら影響
がないことが知られた。
g/kg(体重)を投与した第I中毒群のマウスに最終
の投与8時間後ナロクソン(naloxon)4mg/kg
(体重)を腹腔注射した後、半径35cm、高さ70c
mの円筒の中にマウスを入れ、若干暗い所に30分間置
いて、跳躍反応の発現について観察した。また、上記の
他の各群についても同様の試験を行うことにより、本発
明の医薬製剤における抑制効果を評価した。
0.2±15.4回(平均値±標準偏差)であった。
おいては6.4±4.6回であった。
がモルヒネ(morphine)の中毒症状を顕著に減少させた
ことを認める事が出来る。
与した第II中毒群においては、跳躍回数が平均156.
3±60.8回であった。
与した第II治療群においては11.7±10.8回であ
って、モルヒネ(morphine)に対する中毒症状が顕著に
減少された事を認める事が出来る。
(第III群)と、生理食塩水を投与した対照群(第IV
群)においては跳躍反応の現象が全く現われなかった。
毒者中、禁断症状がないか、または軽患者、身体疾患
者、および嘔吐の甚しい者、治療拒否者を除外した男子
中毒者68名、女子中毒者10名を対象とした。
0歳、年齢の標準偏差(S.D.)は10.03歳であ
った。彼等は1日に平均0.2〜4.0mgのヘロイン
(Heroin)を静脈に使用し、使用期間は1〜30年であ
った。
ール(登録商標、Seconal)、フェノバルビタル(Pheno
barbital)、コデイン(Codein)、ピリン(Pyine)、
バラルギン(Baralgin)等の神経安静剤を兼用してい
た。
回数は0〜23回であった。
ように3群に分けた。
ロマジン(Chlorpromazine)の投与群23名、placebo
投与群20名で投与方法、及び投与量は表1の通りであ
る。
時間後から始めた、初め1〜3日間は40〜90錠(1
錠当り附子0.7mg)を服用させた。禁断症状が消え
るに従ってその量を1/3〜1/4に減量投与した。ク
ロロプロマジン(Chlorpromazine)も症状の緩和につれ
て減量投与した。
と、3群間の棄却限界比(CriticalRatio)の値は表2
の通りである。これについてのグラフが図1である。
に禁断症状の出現について観察し、症状の出現期間の平
均を求め、棄却限界比(Critical Ratio)により3群
の差異を検証したものである。投薬の総体的な結果は表
3に示すとおりである。
た。そのため、8日以上持続する症状もあるであろうけ
れども、図1のグラフに示すように、本発明の投薬群で
は48時間を越える症状は発見されなかった。即ち、す
べての症状において、クロロプロマジン(Chlorpromazi
ne)投薬群やPlacebo投薬群で示される諸症状が発明の
投薬群では全く現れなかった。
従来の他の禁断治療剤に比べて効果が大変良好であるこ
とを意味する。
症状が全くないか、あっても軽微の場合であり、“良
好”とは多少の症状はある程度あるがひどい苦痛がなく
経過した場合であり、“不良”は禁断症状が甚だしく、
苦痛を示した場合を意味する。
0.00%、クロロプロマジン(Chlorpromazine)投薬
群では21.74%であるのに比べて、本発明の投薬群
では、65.71%にもなる。不良が、placebo投薬群
では70.00%であり、クロロプロマジン(Chlorpro
mazine)投薬群では21.74%であるのに比べて本発
明の投薬群では5.72%に過ぎなかった。
剤は麻薬の中毒治療において従来の薬剤よりも優秀であ
る。
観察した結果は表4の通りである。
本発明の医薬製剤の投薬群では体重の増加した人が8名
もあった。
体的な研究は今後も続けるべきであるが、現在、附子に
よる中毒性のない鎭静作用によって、麻薬類の中毒者の
治療に有効であることについては事実上立証されてい
る。
ル、酒精)実験 (1)実験材料および方法 実験動物は体重2kg内外の成熟した家兎を雌雄区別な
しに使用し、アルコールを単独に投与した比較群と、本
発明の医薬製剤の投与群とに分けた。
水15ccに溶解し、これをカテーテル(catheter)を
通して、アルコールの投与前20分に経口投与した。こ
の際、使用した本発明の1錠当りの成分量は附子4m
g、硫黄400mg、雲母20mg、焼き明礬若干量で
ある。
r)が誘発されるように高濃度である50容量%のエタ
ノール(ethanol)50.0mg/kg(体重)を5分
間にわたり徐々に静脈注射した。
それぞれ心臓穿刺し、凝血剤としてはEDTAを使用し
た。血中のアルコールはLevine & Bodansky method
を使用し測定した。
のアルコール濃度の変化は表5の通りである。
製剤を投与した実験群では、顕著に血中のアルコール濃
度が低下しており、特に30分よりも10分でその差が
大きかった。
や筋肉等肝臓以外の所でも約20%程度代謝されてい
る。アルコール代謝の第1段階は、酸化によりアセトア
ルデヒド(acetaldehyde)に変化することである。この
反応は酵素であるアルコールデヒドロゲナーゼ(dehydr
ogenase)(ADH)と触媒的ミクロソマールエタノー
ル酸化系(catalase microsomal ethanol oxidizing
system)(MEOS)等が関与している。
濃度を低下させることは確かであるが、複合製剤の投与
がADH経路及びMEOS経路のいずれの方により大き
な影響をを与えたかについては、実験をさらに続けて糾
明すべきことである。しかし、アコニット(aconite)
よりは硫黄(sulfur)の代謝がよく知られている。ま
た、本発明の複合製剤の成分には、アコニット(aconit
e)と硫黄(sulfur)以外にも雲母(Mica)、焼き明礬
(Alumen)等が含まれており、これらが薬理作用に大き
な変化を与えるものと推定される。
ルの代謝を促進し、2次的には中枢神経の静隠作用によ
りアルコールの中毒者の治療に有効であることが示され
る。
微量と、結晶硫黄、雲母、および焼き明礬等からなる複
合製剤であるため、複合製剤の有効な成分による各種の
麻薬類、アルコールの中毒患者の禁断症状に対する中枢
神経を鎭静する作用によって苦痛を緩和しながら従来の
他の中毒治療剤よりも短期間内にて禁断症状を治療する
ことができる。
な中毒現象がなく治療後の再発のおそれもない。従来の
クロロプロマジン(Chlorpromazine)中毒治療剤とは異
なり、治療中における身体的副作用が全く発見されず各
種の中毒治療に有効である。
消期間について、従来の治療薬と比較して示すグラフで
ある。
Claims (5)
- 【請求項1】結晶硫黄75〜80重量部と、無毒性加工
ぶし(附子)0.7〜0.9重量部と、雲母5〜7重量
部と、焼き明礬0.8〜1.2重量部とから組成された
ことを特徴とする中毒患者用の禁断治療薬。 - 【請求項2】結晶硫黄75〜80重量部と、無毒性加工
ぶし(附子)0.7〜0.9重量部と、雲母5〜7重量
部と、焼き明礬0.8〜1.2重量部とからなる組成物
を、澱粉等の通常の粘結剤により丸錠にするか、又はカ
プセルに充填することを特徴とする中毒患者用の禁断治
療薬の製法。 - 【請求項3】前記無毒性の加工ぶし(附子)は、60%
濃度のエタノールに浸漬して110〜120℃の温度で
約40分間加熱することにより、アコニット(aconit
e)系アルカロイド(alcaloide)成分の大部分を抽出除
去した残りであることを特徴とする請求項1記載の中毒
患者用の禁断治療薬。 - 【請求項4】前記結晶硫黄は、120℃で加熱融解して
浮游不純物を除去し、融解硫黄を冷水により固化し乾燥
した後、二硫化炭素に溶解することにより精製したもの
であることを特徴とする請求項1記載の中毒患者用の禁
断治療薬。 - 【請求項5】1回服用時の基礎量として、1錠当り、無
毒性加工ぶし(附子)3〜4mg、結晶硫黄400〜4
30mgを、雲母20〜30mg、焼き明礬5〜8mg
を含有する大きさに製錠することを特徴とする請求項2
記載の中毒患者用の禁断治療薬の製法。
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