KR20200022026A - 치료 방법 및 이의 약형 - Google Patents

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알레산드라 시프리아노
살바토레 콜루치
스티븐 해리스
미셀 험멜
도날드 카일
가스 화이트사이드
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퍼듀 퍼머 엘피
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Abstract

본 발명은 (i) 옥시코돈의 양 및 (ii) 부프레노르핀의 양을 포함하는 경구 약형을 제공하는데, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 mg에서 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 부프레노르핀의 양, 그리고 mg에서 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 옥시코돈의 양으로 계산된 1:40보다 크다. 본 발명은 또한, 통증을 치료하는데 이용을 위한 오피오이드 효현제 및 부프레노르핀의 조합을 제공하는데, 여기서 상기 조합은 상응하는 독립형 오피오이드 요법과 비교하여, 불리한 약력학적 반응 (가령, 호흡 억제)의 감소를 달성한다. 본 발명은 또한, 이런 조합을 포함하는 치료 방법 및 이들의 약형을 포함한다.

Description

치료 방법 및 이의 약형
발명의 기술 분야
본 발명은 통증의 치료를 위한 방법 및 이들의 약형에 관계한다. 본 발명은 특히, 오피오이드 효현제 및 부프레노르핀의 일정하고 특정한 조합으로 통증의 치료를 위한 방법, 그리고 이들의 이런 특정한 조합을 내포하는 약형에 관계한다. 특정한 구체예에서, 특정한 조합은 옥시코돈 및 부프레노르핀의 조합, 펜타닐 및 부프레노르핀의 조합, 또는 히드로모르폰 및 부프레노르핀의 조합이다. 일정한 구체예에서, 본원에서 이용된 조합은 예로서, 독립형 오피오이드 효현제 치료, 예를 들면, 옥시코돈, 펜타닐 및 히드로모르폰 치료와 연관된 불리한 약력학적 반응 (가령, 호흡 억제, 장 기능장애, 진정 및 약물 선호도)의 감소를 비롯한 향상된 특징을 제공한다. 특히, 본 발명의 조합은 일정한 오피오이드 효현제와 연관된 잠재적 독성을 감소시키고, 그리고 불리한 부작용 (가령, 호흡 억제)을 감소시키고, 따라서 일정한 오피오이드 치료의 전반적인 안정성 프로필을 향상시킨다. 본 발명의 치료 방법 및 이들의 약형은 독립형 오피오이드 치료와 비교하여 감소된 남용 잠재성과 함께 효과적인 통증 경감을 제공하는 것으로 더욱 생각된다.
발명의 배경
통증 관리를 위해 일정한 오피오이드 요법 (가령, 펜타닐, 히드로모르폰 및 옥시코돈)을 제공받는 환자에서 오피오이드-유도된 불리한 약력학적 반응은 고질적일 수 있는데, 그 이유는 이들 환자가 통증을 관리하는 것을 이미 시도하고 있고, 그리고 불리한 부작용이 그들의 곤란을 가중시킬 수 있기 때문이다. 잠재적인 오피오이드-유도된 불리한 약력학적 반응 중에서, 호흡 억제는 특히 위험한 불리한 약력학적 반응인데, 그 이유는 이것이 잠재적으로 치명적인 호흡 정지를 야기할 수 있기 때문이다. 유감스럽게도, 일정한 오피오이드는 과량 투여될 때, 호흡 억제를 야기할 수 있는 것으로 관찰되었다. 따라서, 안전성이 이들 오피오이드 요법에서 주요 우려 사항이다.
이런 이유로, 감소된 오피오이드-유도된 불리한 약력학적 반응 (가령, 호흡 억제, 과도한 또는 불필요한 약물 선호도, 그리고 도취감 포함) 및 비-환자에 의해 비합법적으로 이용될 감소된 가능성을 갖는 오피오이드 약제를 이용하여 효과적인 통증 치료를 위한 향상된 방법 및 이들의 약형이 오랜 동안 요구되어 왔다. 효과적인 진통 및 많은 향상된 전반적인 안전성 프로필을 갖는 오피오이드 요법 및 방법이 당해 분야에서 여전히 요구된다.
발명의 목적과 요약
본 발명의 일정한 구체예의 목적은 통증을 치료하는 향상된 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일정한 구체예의 목적은 감소된 불리한 약력학적 반응 (가령, 중독 및 약물 남용을 야기하는 것에 대한 더욱 적은 잠재력, 그리고 향상된 안전성)을 갖는, 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일정한 구체예의 목적은 독성, 호흡 억제, 중독 및 약물 남용과 연관된 감소된 공중 보건 위험을 갖는, 통증을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일정한 구체예의 목적은 향상된 전반적인 안전성 프로필을 갖는, 효과적인 통증 치료를 위한 약형을 제공하는 것이다.
본 발명의 일정한 구체예의 목적은 호흡 억제, 중독 및 약물 남용을 야기하는 것에 대한 더욱 적은 잠재력, 그리고 향상된 안전성 프로필을 갖는, 통증을 치료하기 위한 약형을 제공하는 것이다.
본 발명의 일정한 구체예의 목적은 독성, 호흡 억제, 중독 및 약물 남용과 연관된 감소된 공중 보건 위험을 갖는, 통증을 치료하기 위한 약형을 제공하는 것이다.
이들 목적은 또한, 용도-한정된 산물 및 본원에서 진술된 바와 같은 치료 방법에서 용도에 관계하는 것으로 이해된다.
상기 목적은 본 발명의 일정한 구체예에 의해 달성될 수 있는데, 이들 구체예는 오피오이드 효현제 (가령, 히드로모르폰, 옥시코돈 및 펜타닐) 및 부프레노르핀의 특정한 조합을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법에 관계한다.
일정한 구체예에서, 오피오이드 효현제 및 부프레노르핀의 특정한 조합은 히드로모르폰 및 부프레노르핀의 조합인데, 여기서 히드로모르폰 및 부프레노르핀의 조합은 상응하는 히드로모르폰-단독 요법과 비교하여, 히드로모르폰-유도된 호흡 억제를 약 20% 또는 그 이상 감소시킨다. 한 구체예에서, 히드로모르폰 및 부프레노르핀의 조합은 히드로모르폰-유도된 호흡 억제를 약 1/3 또는 그 이상 감소시킨다.
다른 구체예에서, 통증을 치료하기 위한 방법은 치료가 필요한 환자에게 하기를 투여하는 것을 포함하고:
(i) 투여 기간 1 동안 히드로모르폰의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 1 동안 히드로모르폰의 효과량, 여기서 히드로모르폰의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간 1의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 1 동안 투여된 히드로모르폰 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고, 그리고
(ii) 투여 기간 2 동안 부프레노르핀의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 2 동안 부프레노르핀의 다른 효과량, 여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간 2의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 2 동안 투여된 부프레노르핀 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고,
여기서 투여 기간 1 및 투여 기간 2는 최소한 75% 겹치고, 그리고 여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도 대 히드로모르폰의 상기 평균 입력 속도의 비율은 약 1:8000 내지 약 1:100이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 특정한 조합은 펜타닐 및 부프레노르핀의 조합인데, 여기서 펜타닐 및 부프레노르핀의 조합은 상응하는 펜타닐-단독 요법과 비교하여, 펜타닐-유도된 호흡 억제를 약 30% 또는 그 이상 감소시킨다.
한 구체예에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법에 관계하고:
(i) 투여 기간 1 동안 펜타닐의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 1 동안 펜타닐의 효과량, 여기서 펜타닐의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간 1의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 1 동안 투여된 펜타닐 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고, 그리고
(ii) 투여 기간 2 동안 부프레노르핀의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 2 동안 부프레노르핀의 다른 효과량, 여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간 2의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 2 동안 투여된 부프레노르핀 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고,
여기서 투여 기간 1 및 투여 기간 2는 최소한 75% 겹치고, 그리고 여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도 대 펜타닐의 상기 평균 입력 속도의 비율은 약 1:80 내지 약 1:0.5이다.
일정한 구체예에서, 본 발명은 히드로모르폰 및 부프레노르핀을 포함하는, 통증을 치료하는데 적합한 제약학적 조성물에 관계하는데, 여기서
(i) 히드로모르폰의 효과량이 투여 기간 동안 히드로모르폰의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 동안 투여되고, 여기서 히드로모르폰의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 동안 투여된 히드로모르폰 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고, 그리고
(ii) 부프레노르핀의 다른 효과량이 동일한 투여 기간 동안 부프레노르핀의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 동안 투여되고, 여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 동안 투여된 부프레노르핀 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고,
여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도 대 히드로모르폰의 상기 평균 입력 속도의 비율은 약 1:8000 내지 약 1:100이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 펜타닐 및 부프레노르핀을 포함하는, 통증을 치료하는데 적합한 제약학적 조성물에 관계하는데, 여기서
(i) 펜타닐의 효과량이 투여 기간 동안 펜타닐의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 동안 투여되고, 여기서 펜타닐의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 동안 투여된 펜타닐 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고, 그리고
(ii) 부프레노르핀의 다른 효과량이 동일한 투여 기간 동안 부프레노르핀의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 동안 투여되고, 여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 동안 투여된 부프레노르핀 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고,
여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도 대 펜타닐의 상기 평균 입력 속도의 비율은 약 1:80 내지 약 1:0.5이다.
일정한 구체예에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법에 관계하고:
(i) 투여 기간 1 동안 펜타닐, 옥시코돈, 옥시모르폰, 히드로코돈, 히드로모르폰 및 모르핀으로 구성된 군에서 선택되는 오피오이드의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 1 동안 오피오이드의 효과량, 여기서 오피오이드의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간 1의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 1 동안 투여된 이의 유리 염기 형태의 동몰량으로서 표현되고, 그리고
(ii) 투여 기간 2 동안 부프레노르핀의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 2 동안 부프레노르핀의 다른 효과량, 여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간 2의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 2 동안 투여된 부프레노르핀 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고,
여기서 투여 기간 1 및 투여 기간 2는 최소한 75% 겹친다.
한 구체예에서, 부프레노르핀은 피하 투여를 통해 투여된다. 다른 구체예에서, 부프레노르핀은 경피 투여를 통해 투여된다.
상기 목적 등은 본 발명에 의해 더욱 달성될 수 있는데, 이것은 일정한 구체예에서, 하기를 포함하는 경구 약형에 관계하고:
(i) 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 부프레노르핀의 양,
여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 mg에서 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 부프레노르핀의 양, 그리고 mg에서 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 옥시코돈의 양으로 계산된 1:40보다 크다.
상기 목적 등은 본 발명에 의해 달성될 수 있는데, 이것은 일정한 구체예에서 치료가 필요한 환자에게 하기를 포함하는 경구 약형을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법에 관계하고:
(i) 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 부프레노르핀의 양,
여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 mg에서 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 부프레노르핀의 양, 그리고 mg에서 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 옥시코돈의 양으로 계산된 1:40보다 크다.
상기 목적 등은 본 발명에 의해 달성될 수 있는데, 이것은 일정한 구체예에서 하기를 포함하는 경구 약형에 관계하고:
(i) 즉시 방출 형태에서 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 즉시 방출 형태에서 부프레노르핀의 양,
여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 mg에서 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 부프레노르핀의 양, 그리고 mg에서 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 옥시코돈의 양으로 계산된 약 1:100과 동등하거나 또는 이보다 크다.
상기 목적 등은 본 발명에 의해 달성될 수 있는데, 이것은 일정한 구체예에서 치료가 필요한 환자에게 하기를 포함하는 경구 약형을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법에 관계하고:
(i) 즉시 방출 형태에서 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 즉시 방출 형태에서 부프레노르핀의 양,
여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 mg에서 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 부프레노르핀의 양, 그리고 mg에서 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 옥시코돈의 양으로 계산된 약 1:100과 동등하거나 또는 이보다 크다.
상기 목적 등은 본 발명에 의해 달성될 수 있는데, 이것은 일정한 구체예에서 하기를 포함하는 약형에 관계하고:
(i) 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 부프레노르핀의 양,
여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 한 가지 군에서 최소한 약 1:280의 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율을 제공한다.
상기 목적 등은 본 발명에 의해 달성될 수 있는데, 이것은 일정한 구체예에서 치료가 필요한 환자에게 하기의 동시 투여를 포함하는, 통증을 치료하는 방법에 관계하고:
(i) 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 부프레노르핀의 양,
여기서 상기 동시 투여는 단일 용량 투여 후 개체의 한 가지 군에서 최소한 약 1:280의 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율을 제공한다.
상기 목적 등은 본 발명에 의해 달성될 수 있는데, 이것은 일정한 구체예에서 상이한 용량 강도에서 옥시코돈을 포함하는 최소한 2개의 경구 약형의 세트에 관계하고, 여기서 각각의 약형은 하기를 포함하고:
(i) 하기와 동몰인 옥시코돈의 양:
a. 약 10 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰),
b. 약 15 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰),
c. 약 20 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰),
d. 약 30 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰), 또는
e. 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰); 그리고
(ii) 부프레노르핀의 양,
여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은
- mg에서 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 부프레노르핀의 양, 그리고 mg에서 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 옥시코돈의 양으로 계산된 1:40보다 크고, 그리고
- 상기 세트의 각 약형에 대해 동일한 값을 갖는다.
상기 목적 등은 본 발명에 의해 달성될 수 있는데, 이것은 일정한 구체예에서 치료가 필요한 환자에게 하기를 포함하는 경구 약형을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법에 관계하고:
(i) 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 부프레노르핀의 양,
여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
여기서 투여 후 1, 2, 3 및 4 시에 한랭 승압 검사에서 계측된 평균 "냉통 점수 VAS"는 비교 연구에서 계측될 때, 비교 치료 방법과 비교하여 10%보다 많이 증가하지 않는다.
상기 목적 등은 본 발명에 의해 달성될 수 있는데, 이것은 일정한 구체예에서 치료가 필요한 환자에게 하기의 동시 투여를 포함하는, 통증을 치료하는 방법에 관계하고:
(i) 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 부프레노르핀의 양,
여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
여기서 투여 후 1, 2, 3 및 4 시에 한랭 승압 검사에서 계측된 평균 "냉통 점수 VAS"는 비교 연구에서 계측될 때, 비교 치료 방법과 비교하여 10%보다 많이 증가하지 않는다.
본 발명의 일정한 구체예에 따라서, 상기 제약학적 조합은 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 것이다. 일정한 구체예에 따라서, 본 발명은 통증의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 제약학적 조합의 용도에 관계한다.
정의
본 발명을 설명함에 있어서, 하기의 용어는 아래에 지시된 바와 같이 이용된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 별도로 명백하게 지시되지 않으면, 복수 지시대상을 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료적으로 효과적인"은 원하는 치료적 결과를 산출하는데 필요한 약물의 양 또는 약물 투여의 속도를 지칭한다.
용어 "통증"은 통각성 통증, 신경병성 통증, 그리고 내장 통증을 포함하지만 이들에 한정되지 않는, 악성 및 비악성 기원의 중등도 내지 중증, 급성과 만성 통증, 특히 악성 및 비악성 기원의 중증 내지 가장 중증, 급성과 만성 통증을 의미한다. 실례는 질환, 예를 들면, 암, 류마티즘 및 관절염으로부터 발생하는 중증 통증을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 추가 실례는 수술후 통증, 군발 두통, 치통, 수술 통증, 심한 화상으로부터 발생하는 통증, 삼도 화상으로부터 통증, 요통, 하부 요통, 헤르페스 신경통, 환상 사지 통증, 중추 통증, 뼈 손상 통증, 그리고 분만과 출산 동안 통증이다.
용어 "환자"는 치료에 대한 필요성을 암시하는 특정 증상 또는 증상들의 임상적 현성을 나타냈거나, 질환에 대해 예방적으로 또는 방지적으로 치료되거나, 또는 치료되는 질환으로 진단되었던 개체, 특히 인간을 의미한다. 용어 "개체"는 용어 "환자"의 정의를 포괄하고, 그리고 모든 양상에서 또는 특정 질환에 대하여 완전히 정상적인 개체를 배제하지 않는다.
"제약학적으로 허용되는 염"은 무기 산 염, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등; 유기 산 염, 예를 들면, 미리스트산염, 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레인산염, 주석산염 등; 술폰산염, 예를 들면, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등; 아미노산 염, 예를 들면, 아르기네이트, 아스파라기네이트, 글루타민산염 등; 금속 염, 예를 들면, 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 등; 알칼리성 토류 금속, 예를 들면, 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 그리고 유기 아민 염, 예를 들면, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸-에네디아민 염 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 바람직한 염은 염산염이다.
용어 "부프레노르핀"은 부프레노르핀 염기, 그리고 이의 모든 제약학적으로 허용되는 염을 의미한다. 적합한 염은 예로서, 부프레노르핀 염산염을 포함한다. 부프레노르핀 염기 및 이의 제약학적으로 허용되는 염은 용매 유리 형태 (가령, 무수성 형태)에서, 용매화합물 (가령, 수화물)로서, 복합체로서, 그리고 이들의 혼합물에서 존재할 수 있다.
용어 "펜타닐"은 펜타닐 염기, 그리고 이의 모든 제약학적으로 허용되는 염을 의미한다. 적합한 염은 예로서, 펜타닐 구연산염 및 펜타닐 염산염을 포함한다. 펜타닐 염기 및 이의 제약학적으로 허용되는 염은 용매 유리 형태 (가령, 무수성 형태)에서, 용매화합물 (가령, 수화물)로서, 복합체로서, 그리고 이들의 혼합물에서 존재할 수 있다.
용어 "히드로모르폰"은 히드로모르폰 염기, 그리고 이의 모든 제약학적으로 허용되는 염을 의미한다. 적합한 염은 예로서, 히드로모르폰 염산염을 포함한다. 히드로모르폰 염기 및 이의 제약학적으로 허용되는 염은 용매 유리 형태 (가령, 무수성 형태)에서, 용매화합물 (가령, 수화물)로서, 복합체로서, 그리고 이들의 혼합물에서 존재할 수 있다.
용어 "옥시코돈"은 옥시코돈 염기, 그리고 이의 모든 제약학적으로 허용되는 염을 의미한다. 적합한 염은 예로서, 옥시코돈 염산염 및 옥시코돈 테레프탈산염을 포함한다. 옥시코돈 염기 및 이의 제약학적으로 허용되는 염은 용매 유리 형태 (가령, 무수성 형태)에서, 용매화합물 (가령, 수화물)로서, 복합체로서, 그리고 이들의 혼합물에서 존재할 수 있다.
Mw = 467.64 g/몰의 분자량이 부프레노르핀 염기의 언급에 추가될 때는 언제든지, 용매 또는 복합화 작용제가 없는 염기가 지칭된다. Mw = 504.10 g/몰의 분자량이 부프레노르핀 염산염의 언급에 추가될 때는 언제든지, 용매 또는 복합화 작용제가 없는 부프레노르핀 염산염이 지칭된다. Mw = 351.82 g/몰의 분자량이 옥시코돈 염산염의 언급에 추가될 때는 언제든지, 용매 또는 복합화 작용제가 없는 옥시코돈 염산염이 지칭된다. 용어 "유리 염기"가 이용될 때, 이것은 용매 유리 형태에서 염기를 지칭한다.
PCT 국제 공개 WO 2005/097801 A1, U.S. 특허 번호 7,129,248 B2, 그리고 U.S. 특허 출원 공보 2006/0173029 A1 (이들 모두 본원에서 참조로서 편입된다)은 약 25 ppm보다 적은, 바람직하게는 약 15 ppm보다 적은, 약 10 ppm보다 적은, 또는 약 5 ppm보다 적은, 더욱 바람직하게는 약 2 ppm보다 적은, 약 1 ppm보다 적은, 약 0.5 ppm보다 적은, 또는 약 0.25 ppm보다 적은 14-히드록시코데이논 수준을 갖는 옥시코돈 염산염을 제조하기 위한 제법을 설명한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "ppm"은 "백만분율"을 의미한다. 14-히드록시코데이논에 대하여, "ppm"은 특정 표본 산물에서 14-히드록시코데이논의 백만분율을 의미한다. 14-히드록시코데이논 수준은 당해 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해, 바람직하게는 UV 검출을 이용한 HPLC 분석에 의해 결정될 수 있다.
활성제가 옥시코돈 염산염인 본 발명의 일정한 구체예에서, 약 25 ppm보다 적은, 바람직하게는 약 15 ppm보다 적은, 약 10 ppm보다 적은, 또는 약 5 ppm보다 적은, 더욱 바람직하게는 약 2 ppm보다 적은, 약 1 ppm보다 적은, 약 0.5 ppm보다 적은, 또는 약 0.25 ppm보다 적은 14-히드록시코데이논 수준을 갖는 옥시코돈 염산염이 이용된다.
용어 "C최대"는 투약 간격 및/또는 투여 기간 동안 획득된 최대 혈장 농도를 표시한다.
용어 "C평균"은 투약 간격 동안 및/또는 투여 기간 동안 획득된 평균 혈장 농도를 표시한다. 이것은 온당한 시간 지속 기간에 의해 나누어진 혈장 대 시간 곡선 아래 총면적으로서 계산된다.
용어 "T최대"는 최대 혈장 농도 (C최대)까지의 시간을 표시한다.
용어 "E최대"는 검사의 기간 동안 최대 효과를 표시한다.
평균 약동학적 및 약력학적 값은 산술 평균이다.
용어 "경구 생체이용률"은 본 발명을 위해, 약물 (가령, 부프레노르핀)이 정규화된 정맥내 투여 용량과 비교하여, 경구 단위 약형으로부터 흡수되는 분율 (%)로서 규정된다.
용어 "오피오이드-유도된 불리한 약력학적 반응"은 의도된 치료 효과를 위해 오피오이드 요법을 제공받는 환자가 경험하는 의도하지 않은 부작용을 의미한다. 전형적으로, 의도된 효과는 진통이고, 그리고 오피오이드는 오피오이드 진통제이다. 오피오이드 요법과 연관된 의도하지 않은 부작용은 예로서, 도취감, 고감, 장 기능장애, 메스꺼움, 구토, 기면, 현기증, 호흡 억제, 두통, 구내 건조, 진정, 땀, 무력, 저혈압, 불쾌감, 섬망, 축동, 가려움증, 두드러기, 요정체, 통각과민증, 이질통증, 신체 의존 및 내성, 특히 호흡 억제, 도취감, 고감 및 장 기능장애를 포함한다.
용어 "독성"은 사망을 야기하는 과량 투여의 잠재성을 지칭하고, 그리고 또한, "치사성"으로서 지칭될 수 있다. 본 발명의 일정한 구체예에서, 독성은 불리한 약력학적 반응으로 고려되지 않지만, 독성 자체의 효과는 그런 것으로 고려된다.
용어 "오피오이드" 또는 "오피오이드 진통제"는 오피오이드 효현제, 혼합된 오피오이드 효현제-길항제, 부분적인 오피오이드 효현제에서 선택되는 한 가지 또는 그 이상의 화합물을 의미한다. 오피오이드 진통제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티르산염, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 디히드로에토르핀, 펜타닐 및 유도체, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 마이로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 아편, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 수펜타닐, 틸리딘, 그리고 트라마돌을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 본 발명은 특히, 일정한 오피오이드 효현제, 예를 들면, 옥시코돈, 펜타닐 및 히드로모르폰의 이용과 연관된 불리한 약력학적 반응 및 독성과 관련된다.
용어 "동시 투여"는 부프레노르핀의 용량이 옥시코돈의 투약 간격의 종결에 앞서, 예를 들면, 예로서, 옥시코돈의 투약 간격의 시작 전 6 시간 시점에 시작되고 옥시코돈의 투약 간격의 종결 전 1 시간 시점에 끝나는 기간 이내에, 또는 옥시코돈의 투약 간격의 시작 전 3 시간 시점에 시작되고 옥시코돈의 투약 간격의 종결 전 1 시간 시점에 끝나는 기간 이내에 투여된다는 것을 의미한다. 6-시간 투약 간격을 갖는 옥시코돈의 용량은 옥시코돈 투여의 6 시간 이내에 투여된 부프레노르핀 용량과 동시에 투여될 것이다. 특히, 부프레노르핀의 용량은 만약 서로 60 분 이내에, 30 분 이내에, 20 분 이내에, 10 분 이내에, 5 분 이내에, 또는 1 분 이내에 투여되면, 옥시코돈의 용량과 동시에 투여될 것이다. 바람직하게는 부프레노르핀은 예로서, 동일한 약형에서 투여될 때, 옥시코돈보다 늦지 않게, 바람직하게는 정확하게 동일한 시점에서 투여된다. 상기 고려 사항은 옥시코돈 및 부프레노르핀 둘 모두 경구 투여되는 구체예에 대해 특히 적용된다.
용어 "투여 기간"은 약물 (가령, 부프레노르핀, 펜타닐, 히드로모르폰 및 옥시코돈)이 투여되는 기간을 지칭한다. 경피 치료 시스템의 투여 기간은 경피 치료 시스템의 적용으로 시작되고 이의 제거로 끝난다. 피하 이식물의 투여 기간은 피하 이식물이 이식될 때 시작되고 피하 이식물의 제거 또는 이것의 완전한 분해로 끝난다. 정맥내 투여, 예를 들면, 주입의 투여 기간은 주입이 시작될 때 시작되고 주입이 종결될 때 끝난다. 투여 기간은 투약 간격과 동일하거나 또는 상이할 수 있는데, 투약 간격은 반복 투여를 지칭하고 비투여의 기간을 포괄할 수 있다. 많은 경우에, 투약 간격 및 투여 기간은 예로서, 경피 시스템 및 피하 이식물의 경우에 동일하다.
게다가, 상기에서 "투여 기간 1" 및 "투여 기간 2"로서 지칭된, 2가지 약물의 투여 기간은 이들 2가지 투여 기간의 순서를 지정하지 않는다. 2가지 약물의 투여 기간은 이들 투여 기간이 동일할 때 (다시 말하면, 동일한 시작점 및 종결점을 가질 때), 또는 이들 투여 기간 중에서 하나가 다른 투여 기간 내에 100% 있을 때 (다시 말하면, 이의 범위에 완전히 들어갈 때) 100% 겹치는 것으로 고려된다. 2가지 약물 (가령, 한편으로는 부프레노르핀, 그리고 다른 한편으로는 히드로모르폰, 펜타닐, 또는 옥시코돈)의 투여 기간은 단지 일정한 정도까지만 겹칠 수 있다; 그럼에도 불구하고, 이런 겹침은 적어도 75%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%이다. 겹침의 백분율은 오피오이드 효현제 (가령, 히드로모르폰, 펜타닐 및 옥시코돈)의 투여 기간에 근거하여 계산된다. 가령, 8:00 am에서 시작되고 동일자의 10:00 am에서 종결되는 부프레노르핀의 투여 기간, 그리고 동일자의 9:00 am에서 시작되고 동일자의 2:00 pm에서 종결되는 히드로모르폰의 투여 기간은 20% 겹치는 것으로 고려될 것이다. 1 일자에서 8:00 am 에서 시작되고 2 일자에서 8:00 am에서 종결되는 부프레노르핀의 투여 기간, 그리고 1 일자에서 9:00 am에서 시작되고 1 일자에서 10:00 am에서 종결되는 히드로모르폰의 투여 기간은 100% 겹치는 것으로 고려될 것이다.
상기 양의 옥시코돈이 경구 투여되고 상기 양의 부프레노르핀이 경피 투여되는 일정한 구체예에서, 부프레노르핀의 투약 간격은 옥시코돈의 투약 간격보다 훨씬 길 것이다 (가령, 수일 대 하루 수회). 상기 양의 옥시코돈이 경구 투여되고 상기 양의 부프레노르핀이 피하 투여 (다시 말하면, 피하 이식물을 통해)되는 구체예에서, 부프레노르핀의 투약 간격은 또한, 옥시코돈의 투약 간격보다 훨씬 길 것이다 (가령, 수 주 또는 수개월 대 하루 수회). 따라서, 상기 양의 옥시코돈이 경구 투여되고 (가령, 각각 수 시간의 투약 간격을 갖는 용량에서) 상기 양의 부프레노르핀이 경피 또는 피하 투여되는 구체예에서, 용어 "동시 투여"는 옥시코돈의 용량이 부프레노르핀의 투약 간격 내에서 투여된다는 것을 의미한다. 6 개월 투약 간격을 갖는 피하-투여된 부프레노르핀의 용량은 부프레노르핀 투여의 6 개월 이내에 투여된 옥시코돈 용량과 동시에 투여될 것이다.
용어 "피하/피하에 의해"는 피하 이식물을 통한 투여를 지칭한다. 피하 이식물은 피하 이식되고 (가령, 작은 피하 절개를 통한 삽입에 의해), 그리고 활성제를 수 주 또는 수개월의 연장된 기간, 예를 들면, 1 내지 6 개월 또는 심지어 더욱 긴 기간에 걸쳐 전달하는 약형이다.
용어 "평균 입력 속도"는 약물 (가령, 펜타닐, 히드로모르폰, 옥시코돈 및 부프레노르핀)을 혈관계에 공급하는 속도로서 규정된다. 이런 평균 입력 속도는 초회 통과 효과가 유의미한 역할을 수행하지 않고, 그리고 혈관계에 공급하는 속도가 결정될 수 있는 투여 루트의 속도를 지칭한다. 경피, 피하, 그리고 임의의 종류의 주사/주입에 더하여, 이러한 개념은 또한, 설하 및 협측 투여에 적용될 수 있다. 패치/경피 치료 시스템의 경우에, 평균 입력 속도는 포장 삽입물에서 지시된 바와 같이 평균 방출 속도와 동일한 것으로 규정된다. 피하 이식물에 대해서도 마찬가지다. 평균 입력 속도의 비율이 이후 계산될 수 있다. 부프레노르핀 및 오피오이드 (히드로모르폰, 펜타닐 또는 옥시코돈)가 동일한 투여 루트에 의해 투여되고, 그리고 투여 루트가 모든 유형의 주사와 주입 (가령, 피하, 정맥내 또는 근육내 주사/주입)에서 선택되는 경우에, 투여 기간은 동일하고, 그리고 평균 입력 속도의 비율은 투여된 약물의 양에 의해 계산될 수 있다. 가령, 동시 피하 주사의 사례가 여기에 해당한다.
용어 "즉시 방출" 제제 또는 형태는 상기 약형이 37 ℃에서 500 ml 0.1N HCl에서 50 rpm에서 USP 기구 2 (패들)에서 시험관내 용해에 의해 계측될 때, 활성제의 최소한 약 70%를 45 분 이내에 방출한다는 것을 의미한다.
C최대 및/또는 T최대 값의 맥락에서 용어 "개체의 한 가지 군에서"는 개별 C최대 및/또는 T최대 값이 동일한 임상 연구에서 개체의 동일한 군에서 계측된다는 것을 의미한다.
"고감" 및/또는 "약물 선호도" ("전반적인 약물 선호도", "지금 현재 약물 선호도" 및 "재복용 의사") 및/또는 "냉통 점수"에서 차이를 계측하는 맥락에서 용어 "비교 연구"는 바람직하게는, 이중 맹검, 위약- 및 양성-대조 무작위, 교차 연구에서 본 발명의 약형 및/또는 본 발명의 치료 방법 및 비교 치료 방법이 개체의 군에 투여되고 및/또는 적용되고, 그리고 결과가 서로 비교되는 임상 연구를 지칭한다. 바람직하게는 개체는 건강한 남성과 여성 기분 전환 오피오이드 사용자인데, 이들은 바람직하게는, 실시예 1에서 이용된 바와 같은 선별 기준에 따라서 선별된다. 고감 및 약물 선호도의 순위평가뿐만 아니라 통증 점수는 시각적 상사 척도 (VAS)를 이용하여 계측된다.
"고감" 및/또는 "약물 선호도" ("전반적인 약물 선호도", "지금 현재 약물 선호도" 및 "재복용 의사") 및/또는 "냉통 점수"에서 차이를 계측하는 맥락에서 용어 "비교 치료 방법"은 부프레노르핀을 제외하고, 본 발명의 약형 및/또는 본 발명의 치료 방법에서와 동일한 활성제의 전체 조합의 투여를 포함하는 치료 방법을 지칭하고, 그리고 옥시코돈의 투여에 대하여 생물학적동등성이다.
본 발명의 약형이 옥시코돈 및 부프레노르핀을 포함하는 경구 약형이고 및/또는 본 발명의 치료 방법이 옥시코돈 및 부프레노르핀을 포함하는 경구 약형의 투여를 포함하는 구체예에서, "고감" 및/또는 "약물 선호도" ("전반적인 약물 선호도", "지금 현재 약물 선호도" 및 "재복용 의사") 및/또는 "냉통 점수"에서 차이를 계측하는 맥락에서 용어 "비교 치료 방법"은 대안으로, 부프레노르핀을 제외하고, 본 발명에 따른 약형과 동일한 활성제의 전체 조합, 그리고 특히, 동몰량의 옥시코돈을 포함하는 경구 약형의 투여를 포함하고, 그리고 본 발명의 약형 및/또는 본 발명의 치료 방법에서 투여되는 약형의 옥시코돈의 시험관내 용해 속도와 실제적으로 동일한 옥시코돈의 시험관내 용해 속도를 제공하는 치료 방법을 지칭한다.
"고감" 및/또는 "약물 선호도" ("전반적인 약물 선호도", "지금 현재 약물 선호도" 및 "재복용 의사") 및/또는 "냉통 점수"에서 차이를 계측하는 맥락에서 용어 "실제적으로 동일한 옥시코돈의 시험관내 용해 속도"는 37 ℃에서 효소 (SGF) 없이 900 ml 시뮬레이션된 위액에서 100 rpm에서 USP 기구 1 (바구니)에서 계측될 때, 본 발명의 약형의 옥시코돈의 상응하는 시험관내 용해 속도로부터 약 20% 포인트 이내, 바람직하게는 약 10 % 포인트 이내에서 일탈하는, 1 시간의 용해에서, 바람직하게는 1 및 2 시간의 용해에서, 더욱 바람직하게는 1, 2 및 3 시간의 용해에서 방출된 옥시코돈의 양 퍼센트에 의해 특징화되는 시험관내 용해 속도를 지칭한다.
용어 "생물학적동등성인/생물학적동등성"은 본 발명의 목적으로, 활성제에 대한 C최대, AUCt 및 AUCinf의 기하 평균 값을 제공하는 약형을 지칭하는 것으로 규정되는데, 여기서 상기 비율 (검사/참조)에 대해 추정된 90% 신뢰 구간은 80.00% 내지 125.00%의 범위에 들어간다. 바람직하게는, 평균 값 C최대, AUCt 및 AUCinf는 급식 상태 및 공복 상태 둘 모두에서 결정된 바와 같이 80.00% 내지 125.00%의 범위에 들어간다.
본 발명의 의미 내에서, "냉통 점수"를 계측하는 맥락에서 "한랭 승압 검사 (CPT)"는 물 온도를 0-2℃ 사이에 유지시키고, 그리고 손목까지 담긴 성인의 손을 수용할 수 있는 순환 수조를 이용하는 검사를 지칭한다. 온도는 0-2℃의 범위 내에, 이상적으로는 1℃에 세팅된다. 2°보다 많은 일탈은 피해야 하는데, 그 이유는 개체가 경험하는 통증에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 상기 검사는 개체가 그들의 손을 수조 내로 빠르게 담그는 것으로 수행된다. 개체는 그들의 손을 편 상태로 유지하고, 이완시키고, 그리고 통증이 격심해질 때까지 담그고 있으라는 지시를 받는다. 손 담금의 초기 최대 지속 기간은 2 분이지만, 최대 5 분까지 연장될 수 있다. 개체는 그들이 언제든지 그들의 손을 물로부터 제거할 수 있고, 그리고 만약 그들이 통증을 견딜 수 없다고 판단하면, 그들의 손을 물에 계속 넣어두지 말라는 지시를 받았다. 손 담금의 지속 기간은 완전한 담금의 순간으로부터 개체가 자신의 손을 수조로부터 제거할 때까지 계측된다. 시작 시간 및 초 단위에서 지속 기간이 소스 문서에서 기록되었다.
"mg에서 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 부프레노르핀의 양, 그리고 mg에서 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 옥시코돈의 양으로 계산된, 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율"은 실시예 1에서 이용된 양에 대해 하기에서 예시된 바와 같이 계산된다:
- 옥시코돈 HCl (Mw = 351.82 g/몰): 40 mg,
- 부프레노르핀 HCl (Mw = 504.10 g/몰): 5.39 mg,
- 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 부프레노르핀 HCl: 5 mg;
- 중량 비율 = 5 mg : 40 mg = 1:8;
- 여기서 1:8의 중량 비율은 0.125와 같고, 그리고 따라서, 예로서 0.025와 같은 1:40보다 크다.
도면의 간단한 설명
도 1은 실시예 1의 연구 설계의 그래픽적 묘사이다.
도 2는 실시예 1의 결과 (옥시코돈의 단일 경구 투여, 그리고 옥시코돈의 경구 투여 및 부프레노르핀의 경피 투여의 조합된 투여 이후에 옥시코돈 평균 혈장 농도 대 시간)를 묘사한다.
도 3은 조합된 실시예 1과 2의 결과 (경피, 정맥내 및 경구 투여 이후에 부프레노르핀 평균 혈장 농도 대 시간, 여기서 경피 투여 이후에 결과는 실시예 1로부터 유래되고, 그리고 정맥내와 경구 투여 이후에 결과는 실시예 2로부터 유래된다)를 묘사한다.
도 4는 실시예 1의 결과 (부프레노르핀의 단일 경피 투여, 그리고 부프레노르핀의 경피 투여 및 옥시코돈의 경구 투여의 조합된 투여 이후에 부프레노르핀 평균 혈장 농도 대 시간)를 묘사한다.
도 5는 반복 및 모든 6가지 치료 둘 모두의 결과를 비롯한 실시예 1의 결과 (평균 '지금 현재' 약물 선호도, VAS)를 묘사한다.
도 6은 반복 및 모든 6가지 치료 둘 모두의 결과를 비롯한 실시예 1의 결과 (평균 '지금 현재' 약물 선호도 VAS, E최대)를 묘사한다.
도 7은 반복 및 모든 6가지 치료 둘 모두의 결과를 비롯한 실시예 1의 결과 (평균 고감, VAS)를 묘사한다.
도 8은 반복 및 모든 6가지 치료 둘 모두의 결과를 비롯한 실시예 1의 결과 (평균 고감 VAS, E최대)를 묘사한다.
도 9는 반복 및 모든 6가지 치료 둘 모두의 결과를 비롯한 실시예 1의 결과 (전반적인 약물 선호도 VAS, E최대)를 묘사한다.
도 10은 반복 및 모든 6가지 치료 둘 모두의 결과를 비롯한 실시예 1의 결과 (재복용 의사 VAS, E최대)를 묘사한다.
도 11은 실시예 1 (반복 2) 및 모든 6가지 치료의 결과 (시간: 0 시 - 경구 투약 전까지 평균 냉통 점수)를 묘사한다.
도 12는 실시예 1 (반복 2) 및 모든 6가지 치료의 결과 (시간: 1 시까지 평균 냉통 점수)를 묘사한다.
도 13은 실시예 1 (반복 2) 및 모든 6가지 치료의 결과 (시간: 2 시까지 평균 냉통 점수)를 묘사한다.
도 14는 실시예 1 (반복 2) 및 모든 6가지 치료의 결과 (시간: 3 시까지 평균 냉통 점수)를 묘사한다.
도 15는 실시예 1 (반복 2) 및 모든 6가지 치료의 결과 (시간: 4 시까지 평균 냉통 점수)를 묘사한다.
도 16은 조합된 실시예 1과 2의 결과 (실시예 1로부터 부프레노르핀 경피 투여 이후에 및 실시예 2로부터 경구 IR 부프레노르핀 투여 이후에 부프레노르핀 평균 혈장 농도 대 시간, 그리고 실시예 1로부터 경구 IR 옥시코돈 투여 이후에 옥시코돈 평균 혈장 농도 대 시간)를 묘사한다.
도 17 A)와 B)는 각각, 쥐에서 혈액 가스 파라미터: A) pCO2; 및 B) sO2에 대한 부프레노르핀 단독의 효과를 묘사한다.
도 18 A)와 B)는 각각, 쥐에서 혈액 가스 파라미터: A) pCO2; 및 B) sO2에 대한 옥시코돈 단독의 효과를 묘사한다.
도 19 A)와 B)는 각각, 쥐에서 혈액 가스 파라미터: A) pCO2; 및 B) sO2에 대한 히드로모르폰 단독의 효과를 묘사한다.
도 20 A)와 B)는 각각, 쥐에서 혈액 가스 파라미터: A) pCO2; 및 B) sO2에 대한 펜타닐 단독의 효과를 묘사한다.
도 21 A)-D)는 쥐에서 동맥혈 가스 (ABG) 파라미터: A) sO2 %, B) pO2, C) pCO2 및 D) 동맥혈 pH에서 옥시코돈-유도된 결손에 대한 부프레노르핀의 효과를 묘사한다.
도 22 A)-B)는 투여후 1 시간에 쥐에서, 동맥혈 가스 (ABG) 파라미터: A) pCO2 및 B) sO2 %에서 옥시코돈-유도된 결손에 대한 부프레노르핀의 효과를 묘사한다.
도 23은 쥐에서 부프레노르핀, 옥시코돈 및 부프레노르핀-옥시코돈 (8 mg/kg) 조합의 진통 효과를 묘사한다.
도 24 A)-E)는 쥐에서 동맥혈 가스 (ABG) 파라미터: A) sO2 %, B) pO2, C) pCO2, D) 동맥혈 pH에서 펜타닐-유도된 결손에 대한, 그리고 E) 산-염기 상태에 대한 부프레노르핀의 효과를 묘사한다.
도 25 A)-B)는 투여후 1 시간에 쥐에서, 동맥혈 가스 (ABG) 파라미터: A) pCO2 및 B) sO2 %에서 펜타닐-유도된 결손에 대한 부프레노르핀의 효과를 묘사한다.
도 26은 쥐에서 부프레노르핀, 펜타닐 및 부프레노르핀-펜타닐 (0.5 mg/kg) 조합의 진통 효과를 묘사한다.
도 27 A)-D)는 쥐에서 동맥혈 가스 (ABG) 파라미터: A) sO2 %, B) pO2, C) pCO2 및 D) 동맥혈 pH에서 히드로모르폰-유도된 결손에 대한 부프레노르핀의 효과를 묘사한다.
도 28 A)-B)는 투여후 1 시간에 쥐에서, 동맥혈 가스 (ABG) 파라미터: A) pCO2 및 B) sO2 %에서 히드로모르폰-유도된 결손에 대한 부프레노르핀의 효과를 묘사한다.
도 29는 쥐에서 부프레노르핀, 히드로모르폰 및 부프레노르핀-히드로모르폰 (10 mg/kg) 조합의 진통 효과를 묘사한다.
도 30 A)와 B)는 옥시코돈-유도된 치사성에 대한 부프레노르핀의 효과를 묘사한다.
도 31 A)와 B)는 펜타닐-유도된 치사성에 대한 부프레노르핀의 효과를 묘사한다.
도 32 A)와 B)는 히드로모르폰-유도된 치사성에 대한 부프레노르핀의 효과를 묘사한다.
도 33 A)와 B)는 연구 파트 2a)에서 위약 패치 (A) 및 부프레노르핀 (BUP, 20 mcg/시 Butrans® 패치) (B)로 3가지 히드로모르폰 (HMP) 주입의 개략도를 제공한다.
도 34는 연구 파트 2a)에서 IV 히드로모르폰 (HMP), 부프레노르핀 (BUP, Butrans® 패치), 그리고 HMP-BUP 조합의 투여 후, 위약에 대해 정규화된 평균 HCVR 기울기를 묘사한다.
도 35는 연구 파트 2a)에서 HCVR 계측 동안 히드로모르폰 농도를 묘사한다.
도 36은 연구 파트 2a)에서 HCVR 계측 동안 부프레노르핀 농도를 묘사한다.
도 37은 파트 2b) 연구 설계의 개략도를 제공한다.
도 38은 연구 파트 2b)에서 HCVR 계측 동안 히드로모르폰 농도를 묘사한다.
도 39는 연구 파트 2b)에서 HCVR 계측 동안 부프레노르핀 농도를 묘사한다.
도 40은 연구 파트 2b)에서 HMP (3.0 mg, IV), BTDS (2.5 mcg/시, 5 mcg/시 및 10 mcg/시의 용량에서), 그리고 HMP-BTDS 조합의 투여 후, 위약에 대해 정규화된 평균 HCVR 기울기를 묘사한다.
도 41은 연구 파트 2b)에서 위약에 비하여, HMP (3.0 mg, IV), BTDS (2.5 mcg/시, 5 mcg/시 및 10 mcg/시의 용량에서), 그리고 HMP-BTDS 조합의 진통 효과를 묘사한다.
상세한 설명
옥시코돈, 펜타닐, 히드로모르폰 및 부프레노르핀은 모두 별개로, 그들의 진통 성질로 인해 통상적으로 이용된다.
펜타닐은 예로서, 통증을 치료하기 위한 경피 치료 시스템으로 조제된다.
히드로모르폰은 예로서, 통증을 치료하기 위한 정맥내 주입용 조성물로 조제된다.
옥시코돈은 예로서, 통증을 치료하기 위한 경구 IR 제제로 조제된다. IR 제제에서 옥시코돈의 급속한 방출은 특히, 도취감 및 약물 선호도를 증진하는데 적합하다. 일정한 상황에서 옥시코돈은 남용을 증진하고 중독을 야기하는 것으로 알려져 있다.
부프레노르핀은 예로서, 통증을 치료하기 위한 경피 패치 (경피 치료 시스템)로 조제된다. 설하 부프레노르핀은 또한, 치환 요법에서 이용되는데, 여기서 이것은 중독 창출 오피오이드, 예를 들면, 옥시코돈 대신에 투여된다. 새로운 피하 투여되는 저장소 산물이 명칭 Sublocade® 하에 USFDA에 의해 최근에 승인되었다. 상기 피하 주사는 월 1회 투여되고 부프레노르핀의 연장된 방출을 제공한다. 오피오이드 치환 요법은 불법 약물 사용자에게 대체 약물, 규정된 약제, 예를 들면, 메타돈 또는 부프레노르핀을 공급하는데, 이것은 통상적으로, 감독된 임상적 세팅에서 투여된다. 부프레노르핀은 오피오이드 부분 효현제이다. 이것은 비록 부프레노르핀이 전형적인 오피오이드 효과 및 부작용, 예를 들면, 도취감을 산출할 수 있는 오피오이드이긴 하지만, 이의 최대 효과는 전적 효현제, 예를 들면, 옥시코돈의 것들보다 적다는 것을 의미한다. 낮은 용량에서, 부프레노르핀은 오피오이드-중독된 개체가 금단 증상을 경험하지 않으면서 오피오이드의 오용을 중단하는 것을 가능하게 하는데 충분한 효현제 효과를 산출한다. 부프레노르핀의 효현제 효과는 이것이 안정기에 도달하고 용량이 더욱 증가하여도 더 이상 지속적으로 증가하지 않을 때까지, 상기 약물의 용량이 증가함에 따라서 선형으로 증가한다. 이것은 "최고 효과"로 불린다. 따라서, 부프레노르핀은 전적 오피오이드 효현제와 비교하여, 남용, 중독 및 부작용의 더욱 낮은 위험을 갖지만, 최고 효과에 의해 제한된다. 실제로, 부프레노르핀은 전적 오피오이드 효현제의 효과를 실질적으로 차단하고, 그리고 만약 전적 효현제가 혈류 내에 있는 동안, 오피오이드-중독된 개체에게 투여되면 금단 증상을 가라앉힐 수 있는 것으로 고려된다. 부프레노르핀은 통상적으로, 경피, 협측, 설하 및 정맥내 투여된다. 경구 치료는 광범위한 초회 통과 대사로 인해 무효한 것으로 고려된다.
오피오이드 효현제 (옥시코돈, 펜타닐, 또는 히드로모르폰) 및 부프레노르핀의 일정한 조합은 단독으로 투여될 때 동일한 용량의 옥시코돈, 펜타닐 또는 히드로모르폰과 비교하여 실제적으로 동일한 진통 효과를 제공하지만, 호흡 억제, 도취감 및 약물 선호도에서 전반적인 감소를 제공하고, 그리고 향상된 안전성 프로필을 갖는다는 것이 이제 밝혀졌다. 아래에 제공된 실시예, 그리고 도 5 내지 10 및 추가 도면을 참조한다.
옥시코돈 및 부프레노르핀의 일정한 조합을 이용하는 일정한 경구 치료 및 상응하는 경구 약형은 단독으로 투여된 동일한 용량의 옥시코돈과 비교하여 실제적으로 동일한 진통 효과를 제공하지만, 도취감 및 약물 선호도에서 감소를 제공하는 것으로 또한 밝혀졌다. 실시예 1 및 도 11 내지 15를 참조한다.
부프레노르핀의 경구 투여는 경피 혈중 농도의 수준에서 혈중 농도를 야기하는 것으로 또한 밝혀졌다. 도 3을 참조한다. 부프레노르핀 및 옥시코돈의 경구 IR 투여는 이들 2가지 약물의 절대량이 약 100의 인자에 의해 달라지는 유사한 혈액 곡선 모양을 야기하는 것으로 또한 밝혀졌다. 도 16을 참조한다.
펜타닐, 히드로모르폰 및 부프레노르핀에 대한 투여 방식, 그리고 약형
일정한 구체예에서, 본 발명은 히드로모르폰 및 부프레노르핀의 특정한 조합을 제공하는데, 여기서 히드로모르폰 및 부프레노르핀의 상기 조합은 상응하는 히드로모르폰-단독 요법과 비교하여, 히드로모르폰-유도된 호흡 억제를 약 20% 또는 그 이상 감소시킨다. 한 구체예에서, 히드로모르폰 및 부프레노르핀의 조합은 히드로모르폰-유도된 호흡 억제를 약 1/3 또는 그 이상 감소시킨다.
일정한 구체예에서, 본 발명의 통증을 치료하는 방법은 치료가 필요한 환자에게 하기를 투여하는 것을 포함하고:
(i) 투여 기간 1 (mg/시에서) 동안 히드로모르폰의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 1 동안 히드로모르폰의 효과량, 여기서 히드로모르폰의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간 1의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 1 동안 투여된 히드로모르폰 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고, 그리고
(ii) 투여 기간 2 동안 부프레노르핀의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 2 동안 부프레노르핀의 다른 효과량,
여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간 2의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 2 동안 투여된 부프레노르핀 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고,
여기서 투여 기간 1 및 투여 기간 2는 최소한 75% 겹치고, 그리고 여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도 대 히드로모르폰의 상기 평균 입력 속도의 비율은 약 1:8000 내지 약 1:100, 또는 약 1:8000 내지 약 1:200, 또는 약 1:8000 내지 약 1:400, 또는 약 1:8000 내지 약 1:600; 또는 약 1:8000 내지 약 1:800, 또는 약 1:4000 내지 약 1:800, 또는 약 1:3000 내지 약 1:1100이다.
일정한 구체예에서, 본 발명의 통증을 치료하는 방법은 치료가 필요한 환자에게 하기를 투여하는 것을 포함하고:
(i) 투여 기간 1 동안 펜타닐의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 1 동안 펜타닐의 효과량, 여기서 펜타닐의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간 1의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 1 동안 투여된 펜타닐 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고, 그리고
(ii) 투여 기간 2 동안 부프레노르핀의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 2 동안 부프레노르핀의 다른 효과량, 여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간 2의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 2 동안 투여된 부프레노르핀 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고,
여기서 투여 기간 1 및 투여 기간 2는 최소한 75% 겹치고, 그리고 여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도 대 펜타닐의 상기 평균 입력 속도의 비율은 약 1:80 내지 약 1:0.5, 또는 약 1:80 내지 약 1:1, 또는 약 1:80 내지 약 1:2, 또는 약 1:80 내지 약 1:4, 또는 약 1:80 내지 약 1:6, 또는 약 1:80 내지 약 1:8, 또는 약 1:40 내지 약 1:8, 또는 약 1:30 내지 약 1:11이다.
본 발명의 일정한 구체예에서, 펜타닐 또는 히드로모르폰 및 부프레노르핀은 동일한 투여 루트에 의해 투여된다. 일정한 구체예에서, 히드로모르폰은 약 1 mg/시 내지 10 mg/시의 속도로, 또는 약 2 mg/시 내지 약 8 mg/시의 속도로, 또는 약 3 mg/시 내지 약 7 mg/시의 속도로, 또는 약 3 mg/시 내지 약 5 mg/시의 속도로, 또는 약 1 mg/시 내지 약 3.5 mg/시의 속도로, 또는 약 3.5 mg/시 내지 약 10 mg/시의 속도로 투여된다. 일정한 구체예에서, 히드로모르폰은 약 1 mg/시, 약 3.5 mg/시, 약 4 mg/시, 약 4.5 mg/시, 또는 약 10 mg/시의 속도로 투여된다. 일정한 구체예에서, 펜타닐은 약 12.5 μg/시, 25 μg/시, 50 μg/시, 75 μg/시, 100 μg/시, 150 μg/시, 또는 200 μg/시의 속도로 투여된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 펜타닐 또는 히드로모르폰 및 부프레노르핀은 상이한 투여 루트에 의해 투여된다. 일정한 구체예에서, 히드로모르폰은 약 1 mg/시 내지 10 mg/시의 속도로, 또는 약 2 mg/시 내지 8 mg/시의 속도로, 또는 약 3 mg/시 내지 7 mg/시의 속도로, 또는 약 3 mg/시 내지 5 mg/시의 속도로 투여된다. 일정한 구체예에서, 히드로모르폰은 약 1 mg/시, 약 3.5 mg/시, 약 4 mg/시, 약 4.5 mg/시, 또는 약 10 mg/시의 속도로 투여된다. 일정한 구체예에서, 펜타닐은 약 12.5 μg/시, 25 μg/시, 50 μg/시, 75 μg/시, 100 μg/시, 150 μg/시, 또는 200 μg/시의 속도로 투여된다.
본 발명의 방법의 일정한 구체예에서, 투여 루트는 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 설하 투여, 협측 투여, 피하 투여, 그리고 경피 투여로 구성된 군에서 선택된다. 일정한 구체예에서, 펜타닐은 경피 투여된다. 다른 구체예에서, 히드로모르폰은 정맥내 투여된다. 본 발명의 일정한 구체예에서, 펜타닐 및 부프레노르핀은 경피 투여를 통해 투여되고; 그리고 본 발명의 일정한 다른 구체예에서, 히드로모르폰 및 부프레노르핀은 정맥내 투여를 통해 투여된다.
본 발명의 일정한 구체예에서, 펜타닐 또는 히드로모르폰 및 부프레노르핀은 정맥내 조성물, 근육내 조성물, 피하 조성물, 설하 조성물, 협측 조성물, 피하 이식가능한 시스템, 또는 경피 치료 시스템에서 독립적으로 선택되는 약형으로 투여된다. 펜타닐에 대한 바람직한 약형은 경피 치료 시스템이고, 그리고 히드로모르폰에 대한 바람직한 약형은 정맥내 조성물이다. 본 발명의 일정한 구체예에서, 펜타닐 및 부프레노르핀은 펜타닐 및 부프레노르핀을 포함하는 한 가지 경피 치료 시스템에서 투여된다. 투여 기간은 1 일 내지 7 일, 예를 들면, 1 일, 3 일, 3.5 일 및 7 일이다. 본 발명의 일정한 다른 구체예에서, 히드로모르폰 및 부프레노르핀은 부프레노르핀 및 히드로모르폰을 포함하는 한 가지 정맥내 조성물에서 투여된다. 투여 기간은 약 5 분 내지 24 시간, 또는 약 15 분 내지 24 시간, 또는 약 15 분 내지 12 시간, 또는 약 30 분 내지 6 시간, 또는 약 30 분 내지 3 시간, 또는 약 30 분 내지 2 시간, 특히 약 1 시간이다.
본 발명의 일정한 구체예에서, 단지 부프레노르핀만 경피 투여에 의해 투여되고, 그리고 투여 기간 2는 1 일 내지 7 일, 예를 들면, 1 일, 3 일, 3.5 일 및 7 일이다.
본 발명의 일정한 구체예에서, 부프레노르핀은 피하 투여에 의해 투여되고, 그리고 투여 기간은 약 1 개월 내지 1 년, 또는 약 1 개월 내지 4 개월, 또는 약 1 개월 내지 3 개월이다, 예를 들면, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월 및 6 개월에서 선택된다.
혈중 농도
일정한 구체예에서, 히드로모르폰 및 부프레노르핀을 투여하는 것을 포함하는 본 발명의 방법은 단일 용량 투여 후, 부프레노르핀 및 히드로모르폰이 각각, 평균 C최대 또는 평균 C평균을 제공하고, 그리고 부프레노르핀의 평균 C최대 또는 평균 C평균 대 히드로모르폰의 평균 C최대 또는 평균 C평균의 비율이 약 0.001 내지 약 0.006인 것으로 특징화된다.
일정한 구체예에서, 펜타닐 및 부프레노르핀을 투여하는 것을 포함하는 본 발명의 방법은 단일 용량 투여 후, 부프레노르핀 및 펜타닐이 각각, 평균 C최대 또는 평균 C평균을 제공하고, 그리고 부프레노르핀의 평균 C최대 또는 평균 C평균 대 펜타닐의 평균 C최대 또는 평균 C평균의 비율이 약 0.02 내지 약 0.3인 것으로 특징화된다. 일정한 구체예에서, 부프레노르핀의 평균 C최대 또는 C평균 대 펜타닐의 평균 C최대 또는 C평균의 비율은 약 0.02 내지 약 0.2이다.
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 환자에게 (i) 옥시코돈의 양 및 (ii) 부프레노르핀의 양의 동시 투여를 포함하는 본 발명의 치료 방법은 개체의 한 가지 군에서 옥시코돈 및 부프레노르핀의 단일 용량 동시 투여 후, 바람직하게는 공복 조건 하에 최소한 약 1:280의 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율이 획득되는 것으로 특징화된다. 일정한 구체예에서, 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:250, 또는 최소한 약 1:230 또는 최소한 약 1:200 또는 최소한 약 1:180이다. 일정한 구체예에서, 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 바람직하게는 공복 조건 하에 약 1:50 내지 약 1:280, 또는 약 1:50 내지 약 1:250, 또는 약 1:80 내지 약 1:230, 또는 약 1:100 내지 약 1:200, 또는 약 1:100 내지 약 1:180이다.
일정한 이런 구체예에 따라서, 옥시코돈은 옥시코돈 염산염의 형태에서 투여된다. 다른 이런 구체예에서, 옥시코돈은 옥시코돈 미리스트산염의 형태에서 투여된다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염의 형태에서 투여된다. 일정한 구체예에 따라서, 상기 양의 부프레노르핀은 즉시 방출 형태에서 투여된다. 일정한 구체예에 따라서, 상기 양의 옥시코돈은 즉시 방출 형태에서 투여되고, 그리고 상기 양의 부프레노르핀은 즉시 방출 형태에서 투여된다.
일정한 이런 구체예에서, 치료 방법은 개체의 한 가지 군에서 옥시코돈 및 부프레노르핀의 단일 용량 동시 투여 후, 바람직하게는 공복 조건 하에, 약 1.5:1과 동등하거나 또는 이보다 적은, 또는 약 1.3:1과 동등하거나 또는 이보다 적은, 또는 약 1.1:1과 동등하거나 또는 이보다 적은, 또는 약 1:1과 동등하거나 또는 이보다 적은 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율이 획득되는 것으로 특징화된다. 일정한 구체예에서, 치료 방법은 개체의 한 가지 군에서 옥시코돈 및 부프레노르핀의 단일 용량 동시 투여 후, 상기 동시 투여가 개체의 상기 군에서 바람직하게는 공복 조건 하에, 옥시코돈의 평균 T최대보다 앞서는 부프레노르핀의 평균 T최대를 제공하는 것으로 특징화된다. 일정한 구체예에서, 치료 방법은 개체의 한 가지 군에서 옥시코돈 및 부프레노르핀의 단일 용량 동시 투여 후, 상기 동시 투여가 개체의 상기 군에서 바람직하게는 공복 조건 하에, 약 0.1:1 내지 약 1.5:1, 또는 약 0.1:1 내지 약 1.3:1, 또는 약 0.1:1 내지 약 1.1:1, 또는 약 0.1:1 내지 약 1:1 또는 약 0.1:1 내지 약 0.9:1의 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 제공하는 것으로 특징화된다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 옥시코돈은 옥시코돈 염산염의 형태에서 투여된다. 다른 이런 구체예에서, 옥시코돈은 옥시코돈 미리스트산염의 형태에서 투여된다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염의 형태에서 투여된다. 일정한 구체예에 따라서, 상기 양의 부프레노르핀은 즉시 방출 형태에서 투여된다. 일정한 구체예에 따라서, 상기 양의 옥시코돈은 즉시 방출 형태에서 투여되고, 그리고 상기 양의 부프레노르핀은 즉시 방출 형태에서 투여된다.
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 환자에게 (i) 옥시코돈의 양 및 (ii) 부프레노르핀의 양의 동시 투여를 포함하는 본원에서 설명된 바와 같은 본 발명의 치료 방법은 동시 투여가 경구 투여인 것으로 특징화된다. 일정한 구체예에서, 동시 투여는 본원에서 설명된 바와 같이, 상기 양의 부프레노르핀 및 상기 양의 옥시코돈 둘 모두를 포함하는 경구 약형의 투여이다.
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 환자에게 (i) 옥시코돈의 양 및 (ii) 부프레노르핀의 양의 동시 투여를 포함하는 본원에서 설명된 바와 같은 본 발명의 치료 방법은 상기 양의 옥시코돈이 경구, 다시 말하면, 상기 양의 옥시코돈을 포함하는 경구 약형에 의해 투여되고, 그리고 상기 양의 부프레노르핀이 경피, 다시 말하면, 상기 양의 부프레노르핀을 포함하는 경피 약형 (가령, 예로서 경피 패치)에 의해 투여되는 것으로 특징화된다. 부프레노르핀을 포함하는 경피 약형의 실례는 7 일까지의 투약 기간 동안 부프레노르핀을 전달하는 용량 강도 5, 10 및 20 마이크로그램/시에서 가용한 Butrans® 패치이다.
상기 양의 옥시코돈이 경구 투여되고 상기 양의 부프레노르핀이 경피 투여되는 일정한 구체예에서, 상기 양의 옥시코돈을 포함하는 경구 약형은 액체 약형, 예를 들면, 예로서, 용액, 현탁액 또는 유제이다. 상기 양의 옥시코돈이 경구 투여되고 상기 양의 부프레노르핀이 경피 투여되는 일정한 구체예에서, 상기 양의 옥시코돈을 포함하는 경구 약형은 고체 약형, 예를 들면, 예로서, 정제 또는 캡슐이다. 일정한 구체예에서, 경구 약형은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰), 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함한다. 일정한 이런 구체예에서, 경구 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 옥시코돈을 포함한다.
일정한 구체예에서, 치료가 필요한 환자에게 (i) 옥시코돈의 양 및 (ii) 부프레노르핀의 양의 동시 투여를 포함하는 본원에서 설명된 바와 같은 본 발명의 치료 방법은 상기 양의 옥시코돈이 경구, 다시 말하면, 상기 양의 옥시코돈을 포함하는 경구 약형에 의해 투여되고, 그리고 상기 양의 부프레노르핀이 피하, 다시 말하면, 상기 양의 부프레노르핀을 포함하는 피하 약형 (가령, 상기 양의 부프레노르핀을 포함하는 피하 이식물)에 의해 투여되는 것으로 특징화된다. 일정한 이런 구체예에서, 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 부프레노르핀의 평균 항정 상태 혈장 농도 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율인 것으로 규정된다.
본 발명의 치료 방법에서 이용을 위한 피하 약형의 실례는 상품명 Probuphine® 하에 미국에서 시판되는 피하 투여용 이식물이다. 처방 정보 (버전 02/2018)에 따르면, Probuphine®는 오피오이드 의존의 유지 치료를 위해 처방된다. Probuphine® 이식물은 부프레노르핀 염산염을 활성 제약학적 성분으로서 내포한다. 이것은 무균, 단일, 회백색, 연성, 유연한 막대모양 약물 산물이다. 각 막대는 길이에서 26 mm 및 직경에서 2.5 mm이고, 그리고 80 mg 부프레노르핀 염산염 (74.2 mg 부프레노르핀 염기에 상응) 및 에틸렌 비닐 아세트산염을 내포한다. Probuphine®은 숙련된 의학 전문가에 의해 피하 이식되고 6 개월까지 동안 부프레노르핀의 지속된 전달을 제공하도록 설계된다. 처방 정보에 따르면, 오피오이드 의존의 유지 치료를 위해, 각 용량은 4개의 Probuphine® 이식물로 구성되는데, 이들은 6 개월의 치료를 위해 위팔의 내부 측면에서 피하 삽입되고 여섯 번째 달의 종료 시점에 제거된다. 약동학적 시험에서, 부프레노르핀의 최대 혈장 농도까지 중앙 시간은 Probuphine® 삽입 후 12 시간에 발생하였다. 초기 부프레노르핀 피크 후, 혈장 부프레노르핀 농도는 천천히 감소하였고, 그리고 항정 상태 혈장 부프레노르핀 농도는 대략 4 주차에 도달되었다. 평균 항정 상태 혈장 부프레노르핀 농도는 대략 0.5 ng/mL 내지 1.0 ng/mL이었고, 그리고 24-주 치료 기간에서 대략 20 주 (4 주차 내지 24 주차) 동안 유지되었다 (02/2018의 처방 정보, 또는 Smith et al., Probuphine (Buprenorphine) Subdermal Implants for the Treatment Of Opioid-Dependent Patients, Pharmacy and Therapeutics 2017 Aug; 42(8): 505-508을 참조한다). 본 발명의 치료 방법에 적합한 부프레노르핀 혈장 농도를 달성하기 위해, 예로서 이식물의 숫자 및/또는 크기가 조정될 수 있다.
상기 양의 옥시코돈이 경구 투여되고 상기 양의 부프레노르핀이 피하 투여되는 일정한 구체예에서, 상기 양의 옥시코돈을 포함하는 경구 약형은 액체 약형, 예를 들면, 용액, 현탁액 또는 유제이다. 상기 양의 옥시코돈이 경구 투여되고 상기 양의 부프레노르핀이 피하 투여되는 일정한 구체예에서, 상기 양의 옥시코돈을 포함하는 경구 약형은 고체 약형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐이다. 일정한 구체예에서, 경구 약형은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰), 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함한다. 일정한 이런 구체예에서, 경구 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 옥시코돈을 포함한다.
경구 약형에서 중량 비율 및 양
일정한 구체예에서, 치료 방법은 치료가 필요한 환자에게 하기를 포함하는 경구 약형을 투여하는 것으로 특징화되고:
(i) 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 부프레노르핀의 양,
여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 mg에서 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 부프레노르핀의 양, 그리고 mg에서 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 옥시코돈의 양으로 계산된 1:40보다 크다. 일정한 구체예에서, 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 상기 중량 비율은 약 1:3 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:38과 동등하거나 또는 이보다 크고, 또는 약 1:3 내지 약 1:38이고, 또는 약 1:4 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:4 내지 약 1:38이고, 또는 약 1:5 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:5 내지 약 1:38이고, 또는 약 1:5 내지 약 1:35이고, 또는 약 1:5 내지 약 1:30이고, 또는 약 1:6 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:6 내지 약 1:38이고, 또는 약 1:6 내지 약 1:35이고, 또는 약 1:6 내지 약 1:30이고, 또는 약 1:6 내지 약 1:28 또는 약 1:6 내지 약 1:20이고, 또는 약 1:8 내지 약 1:30이고, 또는 약 1:8 내지 약 1:28이고, 또는 약 1:8 내지 약 1:20이고, 또는 약 1:8 내지 약 1:15이고, 또는 약 1:10 내지 약 1:20이고, 또는 약 1:10 내지 약 1:15이다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 옥시코돈은 옥시코돈 염산염의 형태로 존재한다. 다른 이런 구체예에서, 옥시코돈은 옥시코돈 미리스트산염의 형태로 존재한다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염의 형태로 존재한다. 일정한 구체예에 따라서, 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다. 일정한 구체예에 따라서, 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 옥시코돈 및 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다.
일정한 이런 구체예에서, 치료 방법은 상기 약형이 약 5 mg 내지 약 50 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰이거나, 또는 약 5 mg 내지 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰이거나, 또는 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함하는 것으로 특징화된다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 옥시코돈은 옥시코돈 염산염의 형태로 존재한다. 다른 이런 구체예에서, 옥시코돈은 옥시코돈 미리스트산염의 형태로 존재한다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염의 형태로 존재한다. 일정한 구체예에 따라서, 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다. 일정한 구체예에 따라서, 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 옥시코돈 및 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다.
일정한 이런 구체예에서, 치료 방법은 상기 약형이 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 1 mg 내지 약 6 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함하거나, 또는 상기 약형이 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 2 mg 내지 약 5 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함하는 것으로 특징화된다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 옥시코돈은 옥시코돈 염산염의 형태로 존재한다. 다른 이런 구체예에서 옥시코돈은 옥시코돈 미리스트산염의 형태로 존재한다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염의 형태로 존재한다. 일정한 구체예에 따라서, 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다. 일정한 구체예에 따라서, 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 옥시코돈 및 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다.
일정한 구체예에서, 치료 방법은 하기를 포함하는 경구 즉시 방출 (IR) 약형을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것으로 특징화되고:
(i) 즉시 방출 형태에서 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 즉시 방출 형태에서 부프레노르핀의 양,
여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 mg에서 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 부프레노르핀의 양, 그리고 mg에서 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 옥시코돈의 양으로 계산된 약 1:100과 동등하거나 또는 이보다 크다. 일정한 구체예에서, 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 상기 중량 비율은 약 1:80과 동등하거나 또는 이보다 크고, 또는 약 1:60과 동등하거나 또는 이보다 크고, 또는 약 1:50과 동등하거나 또는 이보다 크고, 또는 약 1:40과 동등하거나 또는 이보다 크고, 또는 약 1:6 내지 약 1:100이고, 또는 약 1:6 내지 약 1:80이고, 또는 약 1:6 내지 약 1:60이고, 또는 약 1:6 내지 약 1:50이고, 또는 약 1:6 내지 약 1:40이고, 또는 약 1:8 내지 약 1:100이고, 또는 약 1:8 내지 약 1:80이고, 또는 약 1:8 내지 약 1:60 또는 약 1:8 내지 약 1:50이고, 또는 1:8 내지 약 1:40이고, 또는 약 1:10 내지 약 1:100이고, 또는 약 1:10 내지 약 1:80이고, 또는 약 1:10 내지 약 1:60 또는 약 1:10 내지 약 1:50이고; 또는 약 1:10 내지 약 1:40이고, 또는 약 1:20 내지 약 1:100이고, 또는 약 1:20 내지 약 1:80이고, 또는 약 1:20 내지 약 1:60이고, 또는 약 1:20 내지 약 1:50이고, 또는 약 1:20 내지 약 1:40이고, 또는 약 1:20 내지 약 1:30이다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 옥시코돈은 옥시코돈 염산염의 형태로 존재한다. 다른 이런 구체예에서, 옥시코돈은 옥시코돈 미리스트산염의 형태로 존재한다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염의 형태로 존재한다.
일정한 이런 구체예에서, 치료 방법은 상기 약형이 약 5 mg 내지 약 50 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰이거나, 또는 약 5 mg 내지 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰이거나, 또는 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함하는 것으로 특징화된다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 옥시코돈은 옥시코돈 염산염의 형태로 존재한다. 다른 이런 구체예에서, 옥시코돈은 옥시코돈 미리스트산염의 형태로 존재한다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염의 형태로 존재한다.
일정한 이런 구체예에서, 치료 방법은 상기 약형이 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 1 mg 내지 약 5 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함하거나, 또는 상기 약형이 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 1 mg 내지 약 4 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함하는 것으로 특징화된다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 옥시코돈은 옥시코돈 염산염의 형태로 존재한다. 다른 이런 구체예에서, 옥시코돈은 옥시코돈 미리스트산염의 형태로 존재한다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염의 형태로 존재한다.
옥시코돈 및 부프레노르핀을 포함하는 약형
일정한 구체예에 따라서, 상기 약형은 단일 용량 투여 후 개체의 한 가지 군에서, 최소한 약 1:280의 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율이 획득되는 것으로 특징화된다. 일정한 구체예에서, 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:250, 또는 최소한 약 1:230 또는 최소한 약 1:200 또는 최소한 약 1:180이다. 일정한 구체예에서, 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:50 내지 약 1:280, 또는 약 1:50 내지 약 1:250, 또는 약 1:80 내지 약 1:230, 또는 약 1:100 내지 약 1:200, 또는 약 1:100 내지 약 1:180이다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 옥시코돈은 옥시코돈 염산염의 형태로 존재한다. 다른 이런 구체예에서, 옥시코돈은 옥시코돈 미리스트산염의 형태로 존재한다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염의 형태로 존재한다. 일정한 구체예에 따라서, 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다. 일정한 구체예에 따라서, 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 옥시코돈 및 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다.
일정한 구체예에 따라서, 상기 약형은 mg에서 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 부프레노르핀의 양, 그리고 mg에서 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 옥시코돈의 양으로 계산된 1:40보다 큰 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율에 의해 특징화된다. 일정한 구체예에서, 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 상기 중량 비율은 약 1:3 내지 1:40보다 크고, 또는 1:38과 동등하거나 또는 이보다 크고, 또는 약 1:3 내지 약 1:38이고, 또는 약 1:4 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:4 내지 약 1:38이고, 또는 약 1:5 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:5 내지 약 1:38이고, 또는 약 1:5 내지 약 1:35이고, 또는 약 1:5 내지 약 1:30이고, 또는 약 1:6 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:6 내지 약 1:38이고, 또는 약 1:6 내지 약 1:35이고, 또는 약 1:6 내지 약 1:30이고, 또는 약 1:6 내지 약 1:28이고, 또는 약 1:6 내지 약 1:20이고, 또는 약 1:8 내지 약 1:30이고, 또는 약 1:8 내지 약 1:28이고, 또는 약 1:8 내지 약 1:20이고, 또는 약 1:8 내지 약 1:15이고, 또는 약 1:10 내지 약 1:20이고, 또는 약 1:10 내지 약 1:15이다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 옥시코돈은 옥시코돈 염산염의 형태로 존재한다. 다른 이런 구체예에서, 옥시코돈은 옥시코돈 미리스트산염의 형태로 존재한다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염의 형태로 존재한다. 일정한 구체예에 따라서, 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다. 일정한 구체예에 따라서, 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 옥시코돈 및 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다.
일정한 이런 구체예에 따라서, 상기 약형은 상기 약형이 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 1 mg 내지 약 6 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함하거나, 또는 상기 약형이 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 2 mg 내지 약 5 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함하는 것으로 특징화된다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 옥시코돈은 옥시코돈 염산염의 형태로 존재한다. 다른 이런 구체예에서, 옥시코돈은 옥시코돈 미리스트산염의 형태로 존재한다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염의 형태로 존재한다. 일정한 구체예에 따라서, 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다. 일정한 구체예에 따라서, 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 옥시코돈 및 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다.
일정한 구체예에 따라서, 상기 약형은 이것이 즉시 방출 (IR) 약형인 것으로 특징화되고, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 mg에서 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 부프레노르핀의 양, 그리고 mg에서 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 옥시코돈의 양으로 계산된 약 1:100과 동등하거나 또는 이보다 크다. 일정한 이런 구체예에서, 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 상기 중량 비율은 약 1:80과 동등하거나 또는 이보다 크고, 또는 약 1:60과 동등하거나 또는 이보다 크고, 또는 약 1:50과 동등하거나 또는 이보다 크고, 또는 약 1:40과 동등하거나 또는 이보다 크고, 또는 약 1:6 내지 약 1:100이고, 또는 약 1:6 내지 약 1:80이고, 또는 약 1:6 내지 약 1:60이고, 또는 약 1:6 내지 약 1:50이고, 또는 약 1:6 내지 약 1:40이고, 또는 약 1:8 내지 약 1:100이고, 또는 약 1:8 내지 약 1:80이고, 또는 약 1:8 내지 약 1:60 또는 약 1:8 내지 약 1:50이고, 또는 1:8 내지 약 1:40이고, 또는 약 1:10 내지 약 1:100이고, 또는 약 1:10 내지 약 1:80이고, 또는 약 1:10 내지 약 1:60 또는 약 1:10 내지 약 1:50이고; 또는 약 1:10 내지 약 1:40이고, 또는 약 1:20 내지 약 1:100이고, 또는 약 1:20 내지 약 1:80이고, 또는 약 1:20 내지 약 1:60이고, 또는 약 1:20 내지 약 1:50이고, 또는 약 1:20 내지 약 1:40이고, 또는 약 1:20 내지 약 1:30이다.
일정한 이런 구체예에 따라서 경구 즉시 방출 약형은 이것이 약 5 mg 내지 약 50 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰이거나, 또는 약 5 mg 내지 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰이거나, 또는 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함하는 것으로 특징화된다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 옥시코돈은 옥시코돈 염산염의 형태로 존재한다. 다른 이런 구체예에서, 옥시코돈은 옥시코돈 미리스트산염의 형태로 존재한다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염의 형태로 존재한다.
일정한 이런 구체예에서, 경구 즉시 방출 약형은 상기 약형이 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 1 mg 내지 약 5 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함하거나, 또는 상기 약형이 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 1 mg 내지 약 4 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함하는 것으로 특징화된다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 옥시코돈은 옥시코돈 염산염의 형태로 존재한다. 다른 이런 구체예에서, 옥시코돈은 옥시코돈 미리스트산염의 형태로 존재한다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염의 형태로 존재한다.
상기 구체예에서, 상기 약형은 용액, 현탁액, 유제, 예를 들면, 예로서 시럽의 형태에서 액체일 수 있다.
상기 구체예에서, 상기 약형은 고체 약형, 예를 들면, 정제, 또는 다입자체, 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
약력학적 반응
일정한 구체예에 따라서 상기 방법 및/또는 약형, 특히 상기 약형에서 부프레노르핀의 양의 공동투여는 단독으로 투여될 때 상기 약형에서 상기 양의 옥시코돈, 펜타닐 또는 히드로모르폰에 대해 관찰되는 옥시코돈, 펜타닐 또는 히드로모르폰의 불리한 약력학적 반응의 예방 또는 감소를 제공한다.
불리한 약력학적 반응은 도취감, 고감, 장 기능장애, 메스꺼움, 구토, 기면, 현기증, 호흡 억제, 두통, 구내 건조, 진정, 땀, 무력, 저혈압, 불쾌감, 섬망, 축동, 가려움증, 두드러기, 요정체, 통각과민증, 이질통증, 신체 의존 및 내성으로 구성된 군에서 선택된다. 일정한 구체예에서, 불리한 약력학적 반응은 호흡 억제, 도취감, 고감 및 장 기능장애로 구성된 군에서 선택된다. 다른 구체예에서, 불리한 약력학적 반응은 도취감 및/또는 고감이다. 다른 구체예에서, 불리한 약력학적 반응은 고감이다. 다른 구체예에서, 불리한 약력학적 반응은 장 기능장애이다. 다른 구체예에서, 불리한 약력학적 반응은 호흡 억제이다.
다른 구체예에서, 약력학적 반응은 독성 (또는 치사성)이다.
일정한 구체예에 따라서 상기 방법 및/또는 약형은 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15%, 또는 최소한 20%, 또는 최소한 25%, 또는 최소한 30%, 또는 최소한 35%, 또는 최소한 40% 감소되는 "고감 VAS"의 평균 E최대를 제공한다. 도 8을 참조한다.
일정한 구체예에 따라서, 상기 방법 및/또는 약형, 특히 상기 약형에서 부프레노르핀의 양의 공동투여는 단독으로 투여될 때 상기 약형에서 상기 양의 옥시코돈에 대해 관찰되는 옥시코돈의 약물 선호도의 예방 또는 감소를 제공한다.
일정한 구체예에 따라서, 상기 방법 및/또는 약형은 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15%, 또는 최소한 20%, 또는 최소한 25%, 또는 최소한 30 감소되는 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대를 제공한다. 도 6을 참조한다.
일정한 구체예에 따라서, 상기 방법 및/또는 약형은 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15%, 또는 최소한 20%, 또는 최소한 25%, 또는 최소한 30%, 또는 최소한 35% 감소되는 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대를 제공한다. 도 9를 참조한다.
일정한 구체예에 따라서, 상기 방법 및/또는 약형은 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15%, 또는 최소한 20%, 또는 최소한 25%, 또는 최소한 30%, 또는 최소한 35% 감소되는 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대를 제공한다. 도 10을 참조한다.
일정한 이런 구체예에 따라서, 진통 효과는 비교 연구에서 계측될 때 실제적으로 감소되지 않는다. 일정한 이런 구체예에 따라서, 투여 후 1, 2, 3 및 4 시에 한랭 승압 검사에서 계측된 평균 "냉통 점수 VAS"는 비교 연구에서 계측될 때 비교 치료 방법과 비교하여 10%보다 많이 증가하지 않는다. 도 11 내지 15를 참조한다.
일정한 구체예에 따라서, 상기 방법 및/또는 약형은 중독의 형성, 약물 남용의 발생, 또는 기분 전환 약물 이용의 발생을 예방하거나 또는 감소시킨다.
일정한 다른 구체예에 따라서, 본 발명의 방법 및/또는 약형은 독립형 오피오이드 요법의 이용과 비교하여, 오피오이드-유도된 호흡 억제를 감소시킨다.
다른 구체예에서, 본 발명의 방법 및/또는 약형은 많은 향상된 안전성 프로필을 제공한다, 예를 들면, 과량 투여에 기인한 오피오이드-유도된 치사성을 예방하거나 또는 유의미하게 감소시킨다.
일정한 구체예에 따라서, 옥시코돈 및 부프레노르핀 둘 모두를 포함하고, 그리고 동일한 양의 옥시코돈을 포함하는 본 발명에 따른 경구 약형을 대신 투여함으로써, 옥시코돈의 양 단독으로 통증의 치료에서 관찰되는 옥시코돈의 불리한 약력학적 반응을 예방하거나 또는 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 상기 양의 옥시코돈 단독으로 통증의 치료에서 관찰되는 옥시코돈의 약물 선호도를 감소시키는 것을 포함한다.
일정한 구체예에 따라서, 통증의 치료를 위해 본 발명에 따른 약형을 제공함으로써 중독의 형성, 약물 남용의 발생, 또는 기분 전환 약물 이용의 발생을 감소시키는 방법이 제공된다.
부프레노르핀 단일 경구 약형
경구 투여를 통한 부프레노르핀은 광범위한 초회 통과 대사로 인해 무효한 것으로 고려되었다. 하지만, 실시예 2에서는 5 mg 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 양으로 IR 형태에서 부프레노르핀 HCl을 포함하는 약형은 최소한 12 시간의 기간 동안 Butrans® 20 mcg/시의 수준에서 진통 혈중 농도를 제공한다는 것을 이제 보여준다. 도 3을 참조한다.
일정한 구체예에 따라서, 본 발명은 따라서, 통증을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 부프레노르핀, 바람직하게는 부프레노르핀 HCl의 양을 유일 오피오이드 진통제로서 포함하는 경구 약형을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일정한 구체예에 따라서, 본 발명은 부프레노르핀, 바람직하게는 부프레노르핀 HCl의 양을 유일 오피오이드 진통제로서 포함하는 경구 약형에 관계한다.
일정한 구체예에 따라서 부프레노르핀은 1 내지 40 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 양으로, 또는 2.5, 5, 10, 15, 20, 30 및 40 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 양으로 상기 약형 내에 존재한다. 이런 구체예에 따라서, 일일 용량은 1 내지 40 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 양이다. 일정한 구체예에서, 상기 약형은 IR 형태에서 부프레노르핀을 포함하고, 그리고 일정한 구체예에서, 부프레노르핀은 부프레노르핀 HCl의 형태이다.
일정한 구체예에 따라서, 상기 약형은 액체 또는 고체, 예를 들면, 용액, 현탁액, 유제 (가령, 시럽), 정제, 또는 캡슐이다.
추가 구체예
상기에 비추어, 본 발명의 일정한 구체예는 하기에 관계한다:
항목 1: 하기를 포함하는 경구 약형
(i) 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 부프레노르핀의 양,
여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 mg에서 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 부프레노르핀의 양, 그리고 mg에서 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 옥시코돈의 양으로 계산된 1:40보다 크다.
항목 2. 항목 1의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:38과 동등하거나 또는 이보다 크다.
항목 3. 항목 1의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:3 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:3 내지 약 1:38이다.
항목 4. 항목 1의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:4 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:4 내지 약 1:38이다.
항목 5. 항목 1의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:5 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:5 내지 약 1:38이다.
항목 6. 항목 1의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:5 내지 약 1:35, 바람직하게는 약 1:5 내지 약 1:30이다.
항목 7: 항목 1의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:6 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:6 내지 약 1:38이다.
항목 8: 항목 1의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:6 내지 약 1:35, 바람직하게는 약 1:6 내지 약 1:30, 더욱 바람직하게는 약 1:6 내지 약 1:28 또는 약 1:6 내지 약 1:20이다.
항목 9: 항목 1의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:8 내지 약 1:30이다.
항목 10: 항목 1의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:8 내지 약 1:28이다.
항목 11: 항목 1의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:8 내지 약 1:20이다.
항목 12: 항목 1의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:8 내지 약 1:15이다.
항목 13: 항목 1의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:10 내지 약 1:20이다.
항목 14: 항목 1의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:10 내지 약 1:15이다.
항목 15: 항목 1 내지 14 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰), 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함한다.
항목 16: 항목 1 내지 14 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함한다.
항목 17: 항목 16의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈 염산염의 양을 포함한다.
항목 18: 항목 16의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈 미리스트산염의 양을 포함한다.
항목 19: 항목 1 내지 14 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 1 mg 내지 약 6 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함한다.
항목 20: 항목 1 내지 14 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 2 mg 내지 약 5 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함한다.
항목 21: 항목 1 내지 16, 19 및 20 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 옥시코돈은 옥시코돈 염산염이고, 그리고 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염이다.
항목 22: 항목 1 내지 21 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다.
항목 23: 항목 1 내지 22 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 옥시코돈 및 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다.
항목 24: 항목 1 내지 23 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 액체 약형이다.
항목 25: 항목 24의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 용액, 현탁액, 또는 유제, 바람직하게는 용액이다.
항목 26: 항목 1 내지 23 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 고체 약형이다.
항목 27: 항목 26의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 정제 또는 캡슐이다.
항목 28: 항목 1 내지 27 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 한 가지 군에서 최소한 약 1:280의 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율을 제공한다.
항목 29: 항목 28의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:250이다.
항목 30: 항목 28의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:230이다.
항목 31: 항목 28의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:200이다.
항목 32: 항목 28의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:180이다.
항목 33: 항목 28의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:50 내지 약 1:280이다.
항목 34: 항목 28의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:50 내지 약 1:250이다.
항목 35: 항목 28의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:80 내지 약 1:230이다.
항목 36: 항목 28의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:100 내지 약 1:200이다.
항목 37: 항목 28의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:100 내지 약 1:180이다.
항목 38: 항목 28 내지 37 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 상기 군에서 약 1.5:1과 동등하거나 또는 이보다 적은 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공한다.
항목 39: 항목 38의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1.3:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 40: 항목 38의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1.1:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 41: 항목 38의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 42: 항목 28 내지 37 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 상기 군에서 옥시코돈의 평균 T최대보다 앞서는 부프레노르핀의 평균 T최대를 더욱 제공한다.
항목 43: 항목 28 내지 42 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 상기 군에서 약 0.1:1 내지 약 1.5:1, 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1.3:1, 더욱 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1.1:1, 가장 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1:1 또는 약 0.1:1 내지 약 0.9:1의 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공한다.
항목 44: 치료가 필요한 환자에게 하기를 포함하는 경구 약형을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법:
(i) 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 부프레노르핀의 양,
여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 mg에서 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 부프레노르핀의 양, 그리고 mg에서 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 옥시코돈의 양으로 계산된 1:40보다 크다.
항목 45. 항목 44의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:38과 동등하거나 또는 이보다 크다.
항목 46. 항목 44의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:3 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:3 내지 약 1:38이다.
항목 47. 항목 44의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:4 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:4 내지 약 1:38이다.
항목 48. 항목 44의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:5 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:5 내지 약 1:38이다.
항목 49. 항목 44의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:5 내지 약 1:35, 바람직하게는 약 1:5 내지 약 1:30이다.
항목 50. 항목 44의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:6 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:6 내지 약 1:38이다.
항목 51. 항목 44의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:6 내지 약 1:35, 바람직하게는 약 1:6 내지 약 1:30, 더욱 바람직하게는 약 1:6 내지 약 1:28 또는 약 1:6 내지 약 1:20이다.
항목 52. 항목 44의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:8 내지 약 1:30이다.
항목 53. 항목 44의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:8 내지 약 1:28이다.
항목 54. 항목 44의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:8 내지 약 1:20이다.
항목 55. 항목 44의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:8 내지 약 1:15이다.
항목 56. 항목 44의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:10 내지 약 1:20이다.
항목 57. 항목 44의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:10 내지 약 1:15이다.
항목 58. 항목 44 내지 57 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰), 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함한다.
항목 59. 항목 44 내지 57 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함한다.
항목 60. 항목 59의 방법, 여기서 상기 약형은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈 염산염의 양을 포함한다.
항목 61. 항목 59의 방법, 여기서 상기 약형은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈 미리스트산염의 양을 포함한다.
항목 62. 항목 44 내지 57 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 1 mg 내지 약 6 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함한다.
항목 63. 항목 44 내지 57 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 2 mg 내지 약 5 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함한다.
항목 64. 항목 44 내지 59, 62 및 63 중에서 한 가지의 방법, 여기서 옥시코돈은 옥시코돈 염산염이고, 그리고 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염이다.
항목 65. 항목 44 내지 64 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다.
항목 66. 항목 44 내지 65 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 옥시코돈 및 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다.
항목 67. 항목 44 내지 66 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 액체 약형이다.
항목 68. 항목 67의 방법, 여기서 상기 약형은 용액, 현탁액, 또는 유제, 바람직하게는 용액이다.
항목 69. 항목 44 내지 66 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 고체 약형이다.
항목 70. 항목 69의 방법, 여기서 상기 약형은 정제 또는 캡슐이다.
항목 71. 항목 44 내지 70 중에서 한 가지의 방법, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 한 가지 군에서 최소한 약 1:280의 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율을 제공한다.
항목 72. 항목 71의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:250이다.
항목 73. 항목 71의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:230이다.
항목 74. 항목 71의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:200이다.
항목 75. 항목 71의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:180이다.
항목 76. 항목 71의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:50 내지 약 1:280이다.
항목 77. 항목 71의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:50 내지 약 1:250이다.
항목 78. 항목 71의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:80 내지 약 1:230이다.
항목 79. 항목 71의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:100 내지 약 1:200이다.
항목 80. 항목 71의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:100 내지 약 1:180이다.
항목 81. 항목 71 내지 80 중에서 한 가지의 방법, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 상기 군에서 약 1.5:1과 동등하거나 또는 이보다 적은 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공한다.
항목 82. 항목 81의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1.3:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 83. 항목 81의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1.1:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 84. 항목 81의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 85. 항목 71 내지 80 중에서 한 가지의 방법, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 상기 군에서 옥시코돈의 평균 T최대보다 앞서는 부프레노르핀의 평균 T최대를 더욱 제공한다.
항목 86. 항목 71 내지 85 중에서 한 가지의 방법, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 상기 군에서 약 0.1:1 내지 약 1.5:1, 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1.3:1, 더욱 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1.1:1, 가장 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1:1 또는 약 0.1:1 내지 약 0.9:1의 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공한다.
항목 87. 항목 44 내지 86 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 방법은 옥시코돈의 불리한 약력학적 반응의 예방 또는 감소를 제공한다.
항목 88. 항목 44 내지 86 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형에서 부프레노르핀의 양의 공동투여는 단독으로 투여될 때 상기 약형에서 상기 양의 옥시코돈에 대해 관찰되는 불리한 약력학적 반응을 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 89. 항목 87 또는 88의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감, 고감, 장 기능장애, 메스꺼움, 구토, 기면, 현기증, 호흡 억제, 두통, 구내 건조, 진정, 땀, 무력, 저혈압, 불쾌감, 섬망, 축동, 가려움증, 두드러기, 요정체, 통각과민증, 이질통증, 신체 의존 및 내성으로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 여기서 불리한 약력학적 반응은 호흡 억제, 도취감, 고감 및 장 기능장애로 구성된 군에서 선택된다.
항목 90. 항목 87 또는 88의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감이다.
항목 91. 항목 87 또는 88의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 고감이다.
항목 92. 항목 91의 방법, 여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 93. 항목 92의 방법, 여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 또는 심지어 40% 감소된다.
항목 94. 항목 44 내지 93 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 방법은 옥시코돈의 약물 선호도의 예방 또는 감소를 제공한다.
항목 95. 항목 44 내지 93 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형에서 부프레노르핀의 양의 공동투여는 단독으로 투여될 때 상기 약형에서 상기 양의 옥시코돈에 대해 관찰되는 약물 선호도와 비교하여 옥시코돈의 약물 선호도를 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 96. 항목 94 또는 95의 방법, 여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 97. 항목 96의 방법, 여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30% 감소된다.
항목 98. 항목 94 또는 95의 방법, 여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 99. 항목 98의 방법, 여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 감소된다.
항목 100. 항목 94 또는 95의 방법, 여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 101. 항목 100의 방법, 여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 감소된다.
항목 102. 항목 44 내지 101 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 방법은 비교 연구에서 계측될 때 실제적으로 감소되지 않는 진통 효과를 제공한다.
항목 103. 항목 102의 방법, 여기서 투여 후 1, 2, 3 및 4 시에 한랭 승압 검사에서 계측된 평균 "냉통 점수 VAS"는 비교 연구에서 계측될 때 비교 치료 방법과 비교하여 10%보다 많이 증가하지 않는다.
항목 104. 항목 44 내지 103 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 방법은 중독의 형성, 약물 남용의 발생, 또는 기분 전환 약물 이용의 발생을 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 105. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 1 내지 43 중에서 한 가지의 경구 약형.
항목 106. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 105의 경구 약형, 여기서 상기 방법은 옥시코돈의 불리한 약력학적 반응의 예방 또는 감소를 제공한다.
항목 107. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 105의 경구 약형, 여기서 상기 약형에서 부프레노르핀의 양의 공동투여는 단독으로 투여될 때 상기 약형에서 상기 양의 옥시코돈에 대해 관찰되는 불리한 약력학적 반응을 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 108. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 106 또는 107의 경구 약형, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감, 고감, 장 기능장애, 메스꺼움, 구토, 기면, 현기증, 호흡 억제, 두통, 구내 건조, 진정, 땀, 무력, 저혈압, 불쾌감, 섬망, 축동, 가려움증, 두드러기, 요정체, 통각과민증, 이질통증, 신체 의존 및 내성으로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 여기서 불리한 약력학적 반응은 호흡 억제, 도취감, 고감 및 장 기능장애로 구성된 군에서 선택된다.
항목 109. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 106 또는 107의 경구 약형, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감이다.
항목 110. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 106 또는 107의 경구 약형, 여기서 불리한 약력학적 반응은 고감이다.
항목 111. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 110의 경구 약형, 여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 112. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 111의 경구 약형, 여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 또는 심지어 40% 감소된다.
항목 113. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 105 내지 112 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 방법은 옥시코돈의 약물 선호도의 예방 또는 감소를 제공한다.
항목 114. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 105 내지 112 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형에서 부프레노르핀의 양의 공동투여는 단독으로 투여될 때 상기 약형에서 상기 양의 옥시코돈에 대해 관찰되는 약물 선호도와 비교하여 옥시코돈의 약물 선호도를 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 115. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 113 또는 114의 경구 약형, 여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 116. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 115의 경구 약형, 여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30% 감소된다.
항목 117. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 113 또는 114의 경구 약형, 여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 118. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 117의 경구 약형, 여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 감소된다.
항목 119. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 113 또는 114의 경구 약형, 여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 120. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 119의 경구 약형, 여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 감소된다.
항목 121. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 105 내지 120 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 방법은 비교 연구에서 계측될 때 실제적으로 감소되지 않는 진통 효과를 제공한다.
항목 122. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 121의 경구 약형, 여기서 투여 후 1, 2, 3 및 4 시에 한랭 승압 검사에서 계측된 평균 "냉통 점수 VAS"는 비교 연구에서 계측될 때 비교 치료 방법과 비교하여 10%보다 많이 증가하지 않는다.
항목 123. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 105 내지 122 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 방법은 중독의 형성, 약물 남용의 발생, 또는 기분 전환 약물 이용의 발생을 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 124. 동일한 양의 옥시코돈을 포함하는 항목 1 내지 43 중에서 한 가지의 경구 약형을 대신 투여함으로써, 옥시코돈의 양 단독으로 통증의 치료에서 관찰되는 옥시코돈의 불리한 약력학적 반응을 예방하거나 또는 감소시키는 방법.
항목 125. 항목 124의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감, 고감, 장 기능장애, 메스꺼움, 구토, 기면, 현기증, 호흡 억제, 두통, 구내 건조, 진정, 땀, 무력, 저혈압, 불쾌감, 섬망, 축동, 가려움증, 두드러기, 요정체, 통각과민증, 이질통증, 신체 의존 및 내성으로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 여기서 불리한 약력학적 반응은 호흡 억제, 도취감, 고감 및 장 기능장애로 구성된 군에서 선택된다.
항목 126. 항목 124의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감이다.
항목 127. 항목 124의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 고감이다.
항목 128. 동일한 양의 옥시코돈을 포함하는 항목 1 내지 43 중에서 한 가지의 경구 약형을 대신 투여함으로써, 옥시코돈의 양 단독으로 통증의 치료에서 관찰되는 옥시코돈의 약물 선호도를 예방하거나 또는 감소시키는 방법.
항목 129. 항목 1 내지 43 중에서 한 가지의 약형을 제공함으로써, 중독의 형성, 약물 남용의 발생, 또는 기분 전환 약물 이용의 발생을 예방하거나 또는 감소시키는 방법.
항목 130. 중독의 형성, 약물 남용의 발생, 또는 기분 전환 약물 이용의 발생의 예방 또는 감소에서 항목 1 내지 43 중에서 한 가지의 약형의 용도.
항목 131. 하기를 포함하는 경구 약형:
(i) 즉시 방출 형태에서 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 즉시 방출 형태에서 부프레노르핀의 양,
여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 mg에서 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 부프레노르핀의 양, 그리고 mg에서 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 옥시코돈의 양으로 계산된 약 1:100과 동등하거나 또는 이보다 크다.
항목 132. 항목 131의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:80과 동등하거나 또는 이보다 크다.
항목 133. 항목 131의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:60과 동등하거나 또는 이보다 크다.
항목 134. 항목 131의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:50과 동등하거나 또는 이보다 크다.
항목 135. 항목 131의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:40과 동등하거나 또는 이보다 크다.
항목 136. 항목 131의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:6 내지 약 1:100, 바람직하게는 약 1:6 내지 약 1:80, 더욱 바람직하게는 약 1:6 내지 약 1:60 또는 약 1:6 내지 약 1:50이다.
항목 137. 항목 131의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:6 내지 약 1:40이다.
항목 138. 항목 131의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:8 내지 약 1:100, 바람직하게는 약 1:8 내지 약 1:80, 더욱 바람직하게는 약 1:8 내지 약 1:60 또는 약 1:8 내지 약 1:50이다.
항목 139. 항목 131의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:8 내지 약 1:40이다.
항목 140. 항목 131의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:10 내지 약 1:100, 바람직하게는 약 1:10 내지 약 1:80, 더욱 바람직하게는 약 1:10 내지 약 1:60 또는 약 1:10 내지 약 1:50이다.
항목 141. 항목 131의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:10 내지 약 1:40이다.
항목 142. 항목 131의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:20 내지 약 1:100, 바람직하게는 약 1:20 내지 약 1:80, 더욱 바람직하게는 약 1:20 내지 약 1:60 또는 약 1:20 내지 약 1:50이다.
항목 143. 항목 131의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:20 내지 약 1:40이다.
항목 144. 항목 131의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:20 내지 약 1:30이다.
항목 145. 항목 131 내지 144 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰), 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함한다.
항목 146. 항목 131 내지 144 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함한다.
항목 147. 항목 146의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈 염산염의 양을 포함한다.
항목 148. 항목 146의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈 미리스트산염의 양을 포함한다.
항목 149. 항목 131 내지 144 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 1 mg 내지 약 5 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함한다.
항목 150. 항목 131 내지 144 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 1 mg 내지 약 4 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함한다.
항목 151. 항목 131 내지 144 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 2 mg 내지 약 4 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함한다.
항목 152. 항목 131 내지 144 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 1 mg 내지 약 2 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함한다.
항목 153. 항목 131 내지 146, 그리고 149 내지 152 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 옥시코돈은 옥시코돈 염산염이고, 그리고 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염이다.
항목 154. 항목 131 내지 153 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 액체 약형이다.
항목 155. 항목 154의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 용액, 현탁액, 또는 유제, 바람직하게는 용액이다.
항목 156. 항목 131 내지 153 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 고체 약형이다.
항목 157. 항목 156의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 정제 또는 캡슐이다.
항목 158. 항목 131 내지 157 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 한 가지 군에서 최소한 약 1:280의 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율을 제공한다.
항목 159. 항목 158의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:250이다.
항목 160. 항목 158의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:230이다.
항목 161. 항목 158의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:200이다.
항목 162. 항목 158의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:180이다.
항목 163. 항목 158의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:50 내지 약 1:280이다.
항목 164. 항목 158의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:50 내지 약 1:250이다.
항목 165. 항목 158의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:80 내지 약 1:230이다.
항목 166. 항목 158의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:100 내지 약 1:200이다.
항목 167. 항목 158의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:100 내지 약 1:180이다.
항목 168. 항목 158 내지 167에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 상기 군에서 약 1.5:1과 동등하거나 또는 이보다 적은 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공한다.
항목 169. 항목 168의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1.3:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 170. 항목 168의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1.1:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 171. 항목 168의 경구 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 172. 항목 158 내지 167 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 상기 군에서 옥시코돈의 평균 T최대보다 앞서는 부프레노르핀의 평균 T최대를 더욱 제공한다.
항목 173. 항목 158 내지 172 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 상기 군에서 약 0.1:1 내지 약 1.5:1, 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1.3:1, 더욱 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1.1:1, 가장 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1:1 또는 약 0.1:1 내지 약 0.9:1의 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공한다.
항목 174. 치료가 필요한 환자에게 하기를 포함하는 경구 약형을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법:
(i) 즉시 방출 형태에서 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 즉시 방출 형태에서 부프레노르핀의 양,
여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 mg에서 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 부프레노르핀의 양, 그리고 mg에서 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 옥시코돈의 양으로 계산된 약 1:100과 동등하거나 또는 이보다 크다.
항목 175. 항목 174의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:80과 동등하거나 또는 이보다 크다.
항목 176. 항목 174의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:60과 동등하거나 또는 이보다 크다.
항목 177. 항목 174의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:50과 동등하거나 또는 이보다 크다.
항목 178. 항목 174의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:40과 동등하거나 또는 이보다 크다.
항목 179. 항목 174의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:6 내지 약 1:100, 바람직하게는 약 1:6 내지 약 1:80, 더욱 바람직하게는 약 1:6 내지 약 1:60 또는 약 1:6 내지 약 1:50이다.
항목 180. 항목 174의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:6 내지 약 1:40이다.
항목 181. 항목 174의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:8 내지 약 1:100, 바람직하게는 약 1:8 내지 약 1:80, 더욱 바람직하게는 약 1:8 내지 약 1:60 또는 약 1:8 내지 약 1:50이다.
항목 182. 항목 174의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:8 내지 약 1:40이다.
항목 183. 항목 174의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:10 내지 약 1:100, 바람직하게는 약 1:10 내지 약 1:80, 더욱 바람직하게는 약 1:10 내지 약 1:60 또는 약 1:10 내지 약 1:50이다.
항목 184. 항목 174의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:10 내지 약 1:40이다.
항목 185. 항목 174의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:20 내지 약 1:100, 바람직하게는 약 1:20 내지 약 1:80, 더욱 바람직하게는 약 1:20 내지 약 1:60 또는 약 1:20 내지 약 1:50이다.
항목 186. 항목 174의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:20 내지 약 1:40이다.
항목 187. 항목 174의 방법, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:20 내지 약 1:30이다.
항목 188. 항목 174 내지 187 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰), 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함한다.
항목 189. 항목 174 내지 187 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함한다.
항목 190. 항목 189의 방법, 여기서 상기 약형은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈 염산염의 양을 포함한다.
항목 191. 항목 189의 방법, 여기서 상기 약형은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈 미리스트산염의 양을 포함한다.
항목 192. 항목 174 내지 187 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 1 mg 내지 약 5 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함한다.
항목 193. 항목 174 내지 187 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 1 mg 내지 약 4 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함한다.
항목 194. 항목 174 내지 187 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 2 mg 내지 약 4 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함한다.
항목 195. 항목 174 내지 187 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 1 mg 내지 약 2 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함한다.
항목 196. 항목 174 내지 189, 그리고 192 내지 195 중에서 한 가지의 방법, 여기서 옥시코돈은 옥시코돈 염산염이고, 그리고 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염이다.
항목 197. 항목 174 내지 196 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 액체 약형이다.
항목 198. 항목 197의 방법, 여기서 상기 약형은 용액, 현탁액, 또는 유제, 바람직하게는 용액이다.
항목 199. 항목 174 내지 196 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 고체 약형이다.
항목 200. 항목 199의 방법, 여기서 상기 약형은 정제 또는 캡슐이다.
항목 201. 항목 174 내지 200 중에서 한 가지의 방법, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 한 가지 군에서 최소한 약 1:280의 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율을 제공한다.
항목 202. 항목 201의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:250이다.
항목 203. 항목 201의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:230이다.
항목 204. 항목 201의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:200이다.
항목 205. 항목 201의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:180이다.
항목 206. 항목 201의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:50 내지 약 1:280이다.
항목 207. 항목 201의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:50 내지 약 1:250이다.
항목 208. 항목 201의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:80 내지 약 1:230이다.
항목 209. 항목 201의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:100 내지 약 1:200이다.
항목 210. 항목 201의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:100 내지 약 1:180이다.
항목 211. 항목 201 내지 210 중에서 한 가지의 방법, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 상기 군에서 약 1.5:1과 동등하거나 또는 이보다 적은 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공한다.
항목 212. 항목 211의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1.3:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 213. 항목 211의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1.1:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 214. 항목 211의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 215. 항목 201 내지 210 중에서 한 가지의 방법, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 상기 군에서 옥시코돈의 평균 T최대보다 앞서는 부프레노르핀의 평균 T최대를 더욱 제공한다.
항목 216. 항목 201 내지 215 중에서 한 가지의 방법, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 상기 군에서 약 0.1:1 내지 약 1.5:1, 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1.3:1, 더욱 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1.1:1, 가장 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1:1 또는 약 0.1:1 내지 약 0.9:1의 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공한다.
항목 217. 항목 174 내지 216 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 방법은 옥시코돈의 불리한 약력학적 반응의 예방 또는 감소를 제공한다.
항목 218. 항목 174 내지 216 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형에서 부프레노르핀의 양의 공동투여는 단독으로 투여될 때 상기 약형에서 상기 양의 옥시코돈에 대해 관찰되는 불리한 약력학적 반응을 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 219. 항목 217 또는 218의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감, 고감, 장 기능장애, 메스꺼움, 구토, 기면, 현기증, 호흡 억제, 두통, 구내 건조, 진정, 땀, 무력, 저혈압, 불쾌감, 섬망, 축동, 가려움증, 두드러기, 요정체, 통각과민증, 이질통증, 신체 의존 및 내성으로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 여기서 불리한 약력학적 반응은 호흡 억제, 도취감, 고감 및 장 기능장애로 구성된 군에서 선택된다.
항목 220. 항목 217 또는 218의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감이다.
항목 221. 항목 217 또는 218의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 고감이다.
항목 222. 항목 221의 방법, 여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 223. 항목 222의 방법, 여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 또는 심지어 40% 감소된다.
항목 224. 항목 174 내지 223 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 방법은 옥시코돈의 약물 선호도의 예방 또는 감소를 제공한다.
항목 225. 항목 174 내지 223 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형에서 부프레노르핀의 양의 공동투여는 단독으로 투여될 때 상기 약형에서 상기 양의 옥시코돈에 대해 관찰되는 약물 선호도와 비교하여 옥시코돈의 약물 선호도를 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 226. 항목 224 또는 225의 방법, 여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 227. 항목 226의 방법, 여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30% 감소된다.
항목 228. 항목 224 또는 225의 방법, 여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 229. 항목 228의 방법, 여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 감소된다.
항목 230. 항목 224 또는 225의 방법, 여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 231. 항목 230의 방법, 여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 감소된다.
항목 232. 항목 174 내지 231 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 방법은 비교 연구에서 계측될 때 실제적으로 감소되지 않는 진통 효과를 제공한다.
항목 233. 항목 232의 방법, 여기서 투여 후 1, 2, 3 및 4 시에 한랭 승압 검사에서 계측된 평균 "냉통 점수 VAS"는 비교 연구에서 계측될 때 비교 치료 방법과 비교하여 10%보다 많이 증가하지 않는다.
항목 234. 항목 174 내지 233 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 방법은 중독의 형성, 약물 남용의 발생, 또는 기분 전환 약물 이용의 발생을 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 235. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 131 내지 173 중에서 한 가지의 경구 약형.
항목 236. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 235의 경구 약형, 여기서 상기 방법은 옥시코돈의 불리한 약력학적 반응의 예방 또는 감소를 제공한다.
항목 237. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 235의 경구 약형, 여기서 상기 약형에서 부프레노르핀의 양의 공동투여는 단독으로 투여될 때 상기 약형에서 상기 양의 옥시코돈에 대해 관찰되는 불리한 약력학적 반응을 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 238. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 236 또는 237의 경구 약형, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감, 고감, 장 기능장애, 메스꺼움, 구토, 기면, 현기증, 호흡 억제, 두통, 구내 건조, 진정, 땀, 무력, 저혈압, 불쾌감, 섬망, 축동, 가려움증, 두드러기, 요정체, 통각과민증, 이질통증, 신체 의존 및 내성으로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 여기서 불리한 약력학적 반응은 호흡 억제, 도취감, 고감 및 장 기능장애로 구성된 군에서 선택된다.
항목 239. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 236 또는 237의 경구 약형, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감이다.
항목 240. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 236 또는 237의 경구 약형, 여기서 불리한 약력학적 반응은 고감이다.
항목 241. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 240의 경구 약형, 여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 242. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 241의 경구 약형, 여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 또는 심지어 40% 감소된다.
항목 243. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 235 내지 242 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 방법은 옥시코돈의 약물 선호도의 예방 또는 감소를 제공한다.
항목 244. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 235 내지 242 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형에서 부프레노르핀의 양의 공동투여는 단독으로 투여될 때 상기 약형에서 상기 양의 옥시코돈에 대해 관찰되는 약물 선호도와 비교하여 옥시코돈의 약물 선호도를 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 245. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 243 또는 244의 경구 약형, 여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 246. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 245의 경구 약형, 여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30% 감소된다.
항목 247. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 243 또는 244의 경구 약형, 여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 248. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 247의 경구 약형, 여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 감소된다.
항목 249. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 243 또는 244의 경구 약형, 여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 250. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 249의 경구 약형, 여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 감소된다.
항목 251. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 235 내지 250 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 방법은 비교 연구에서 계측될 때 실제적으로 감소되지 않는 진통 효과를 제공한다.
항목 252. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 251의 경구 약형, 여기서 투여 후 1, 2, 3 및 4 시에 한랭 승압 검사에서 계측된 평균 "냉통 점수 VAS"는 비교 연구에서 계측될 때 비교 치료 방법과 비교하여 10%보다 많이 증가하지 않는다.
항목 253. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 235 내지 252 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 방법은 중독의 형성, 약물 남용의 발생, 또는 기분 전환 약물 이용의 발생을 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 254. 동일한 양의 옥시코돈을 포함하는 항목 131 내지 173 중에서 한 가지의 경구 약형을 대신 투여함으로써. 옥시코돈의 양 단독으로 통증의 치료에서 관찰되는 옥시코돈의 불리한 약력학적 반응을 예방하거나 또는 감소시키는 방법.
항목 255. 항목 254의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감, 고감, 장 기능장애, 메스꺼움, 구토, 기면, 현기증, 호흡 억제, 두통, 구내 건조, 진정, 땀, 무력, 저혈압, 불쾌감, 섬망, 축동, 가려움증, 두드러기, 요정체, 통각과민증, 이질통증, 신체 의존 및 내성으로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 여기서 불리한 약력학적 반응은 호흡 억제, 도취감, 고감 및 장 기능장애로 구성된 군에서 선택된다.
항목 256. 항목 254의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감이다.
항목 257. 항목 254의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 고감이다.
항목 258. 동일한 양의 옥시코돈을 포함하는 항목 131 내지 173 중에서 한 가지의 경구 약형을 대신 투여함으로써, 옥시코돈의 양 단독으로 통증의 치료에서 관찰되는 옥시코돈의 약물 선호도를 예방하거나 또는 감소시키는 방법.
항목 259. 항목 131 내지 173 중에서 한 가지의 약형을 제공함으로써, 중독의 형성, 약물 남용의 발생, 또는 기분 전환 약물 이용의 발생을 예방하거나 또는 감소시키는 방법.
항목 260. 중독의 형성, 약물 남용의 발생, 또는 기분 전환 약물 이용의 발생의 예방 또는 감소에서 항목 131 내지 173 중에서 한 가지의 약형의 용도.
항목 261. 하기를 포함하는 약형:
(i) 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 부프레노르핀의 양,
여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 한 가지 군에서 최소한 약 1:280의 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율을 제공한다.
항목 262. 항목 261의 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:250이다.
항목 263. 항목 261의 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:230이다.
항목 264. 항목 261의 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:200이다.
항목 265. 항목 261의 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:180이다.
항목 266. 항목 261의 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:50 내지 약 1:280이다.
항목 267. 항목 261의 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:50 내지 약 1:250이다.
항목 268. 항목 261의 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:80 내지 약 1:230이다.
항목 269. 항목 261의 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:100 내지 약 1:200이다.
항목 270. 항목 261의 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:100 내지 약 1:180이다.
항목 271. 항목 261 내지 270 중에서 한 가지의 약형, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 상기 군에서 약 1.5:1과 동등하거나 또는 이보다 적은 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공한다.
항목 272. 항목 271의 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1.3:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 273. 항목 271의 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1.1:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 274. 항목 271의 약형, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 275. 항목 261 내지 270 중에서 한 가지의 약형, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 상기 군에서 옥시코돈의 평균 T최대보다 앞서는 부프레노르핀의 평균 T최대를 더욱 제공한다.
항목 276. 항목 261 내지 275 중에서 한 가지의 약형, 여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 상기 군에서 약 0.1:1 내지 약 1.5:1, 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1.3:1, 더욱 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1.1:1, 가장 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1:1 또는 약 0.1:1 내지 약 0.9:1의 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공한다.
항목 277. 항목 261 내지 276 중에서 한 가지의 약형, 여기서 상기 약형은 경구 약형이다.
항목 278. 항목 277의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰), 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함한다.
항목 279. 항목 277의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함한다.
항목 280. 항목 279의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈 염산염의 양을 포함한다.
항목 281. 항목 279의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈 미리스트산염의 양을 포함한다.
항목 282. 항목 277의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 1 mg 내지 약 6 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함한다.
항목 283. 항목 277의 경구 약형, 여기서 상기 약형은 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 2 mg 내지 약 5 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰) 또는 약 2 mg 내지 약 4 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함한다.
항목 284. 항목 261-279, 282 및 283 중에서 한 가지의 약형, 여기서 옥시코돈은 옥시코돈 염산염이고, 그리고 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염이다.
항목 285. 항목 261 내지 284 중에서 한 가지의 약형, 여기서 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다.
항목 286. 항목 261 내지 285 중에서 한 가지의 약형, 여기서 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 옥시코돈 및 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다.
항목 287. 항목 261 내지 286 중에서 한 가지의 약형, 여기서 상기 약형은 액체 약형이다.
항목 288. 항목 287의 약형, 여기서 상기 약형은 용액, 현탁액, 또는 유제, 바람직하게는 용액이다.
항목 289. 항목 261 내지 286 중에서 한 가지의 약형, 여기서 상기 약형은 고체 약형이다.
항목 290. 항목 289의 약형, 여기서 상기 약형은 정제 또는 캡슐이다.
항목 291. 치료가 필요한 환자에게 하기의 동시 투여를 포함하는, 통증을 치료하는 방법:
(i) 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 부프레노르핀의 양,
여기서 상기 동시 투여는 단일 용량 투여 후 개체의 한 가지 군에서 최소한 약 1:280의 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율을 제공한다.
항목 292. 항목 291의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:250이다.
항목 293. 항목 291의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:230이다.
항목 294. 항목 291의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:200이다.
항목 295. 항목 291의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:180이다.
항목 296. 항목 291의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:50 내지 약 1:280이다.
항목 297. 항목 291의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:50 내지 약 1:250이다.
항목 298. 항목 291의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:80 내지 약 1:230이다.
항목 299. 항목 291의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:100 내지 약 1:200이다.
항목 300. 항목 291의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:100 내지 약 1:180이다.
항목 301. 항목 291 내지 300 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 동시 투여는 개체의 상기 군에서 단일 용량 투여 후, 약 1.5:1과 동등하거나 또는 이보다 적은 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공한다.
항목 302. 항목 301의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1.3:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 303. 항목 301의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1.1:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 304. 항목 301의 방법, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 305. 항목 291 내지 300 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 동시 투여는 개체의 상기 군에서 단일 용량 투여 후, 옥시코돈의 평균 T최대보다 앞서는 부프레노르핀의 평균 T최대를 더욱 제공한다.
항목 306. 항목 291 내지 305 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 동시 투여는 개체의 상기 군에서 단일 용량 투여 후, 약 0.1:1 내지 약 1.5:1, 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1.3:1, 더욱 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1.1:1, 가장 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1:1 또는 약 0.1:1 내지 약 0.9:1의 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공한다.
항목 307. 항목 291 내지 306 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 동시 투여는 경구 투여이다.
항목 308. 항목 291 내지 307 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 양의 부프레노르핀 및 상기 양의 옥시코돈은 서로 30 분 이내에, 20 분 이내에, 10 분 이내에, 5 분 이내에, 또는 1 분 이내에 투여되고, 여기서 바람직하게는 부프레노르핀은 옥시코돈보다 늦지 않게 투여된다.
항목 309. 항목 291 내지 307 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 동시 투여는 상기 양의 부프레노르핀 및 상기 양의 옥시코돈 둘 모두를 포함하는 경구 약형의 투여이다.
항목 310. 항목 307 내지 309 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 양의 옥시코돈은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰), 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰이다.
항목 311. 항목 307 내지 309 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 양의 옥시코돈은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰이다.
항목 312. 항목 311의 방법, 여기서 상기 양의 옥시코돈은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈 염산염의 양이다.
항목 313. 항목 311의 방법, 여기서 상기 양의 옥시코돈은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈 미리스트산염의 양이다.
항목 314. 항목 307 내지 309 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 양의 옥시코돈은 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰이고, 그리고 상기 양의 부프레노르핀은 약 1 mg 내지 약 6 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰이다.
항목 315. 항목 307 내지 309 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 양의 옥시코돈은 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰이고, 그리고 상기 양의 부프레노르핀은 약 2 mg 내지 약 5 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰) 또는 약 2 mg 내지 약 4 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰이다.
항목 316. 항목 291 내지 311, 314 및 315 중에서 한 가지의 방법, 여기서 옥시코돈은 옥시코돈 염산염이고, 그리고 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염이다.
항목 317. 항목 291 내지 316 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 양의 부프레노르핀은 즉시 방출 형태이다.
항목 318. 항목 291 내지 317 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 양의 옥시코돈은 즉시 방출 형태이고, 그리고 상기 양의 부프레노르핀은 즉시 방출 형태이다.
항목 319. 항목 291 내지 318 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 액체 약형이다.
항목 320. 항목 319의 방법, 여기서 상기 약형은 용액, 현탁액, 또는 유제, 바람직하게는 용액이다.
항목 321. 항목 291 내지 318 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형은 고체 약형이다.
항목 322. 항목 321의 방법, 여기서 상기 약형은 정제 또는 캡슐이다.
항목 323. 항목 291 내지 322 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 방법은 옥시코돈의 불리한 약력학적 반응의 예방 또는 감소를 제공한다.
항목 324. 항목 291 내지 322 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형에서 부프레노르핀의 양의 공동투여는 단독으로 투여될 때 상기 약형에서 상기 양의 옥시코돈에 대해 관찰되는 불리한 약력학적 반응을 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 325. 항목 323 또는 324의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감, 고감, 장 기능장애, 메스꺼움, 구토, 기면, 현기증, 호흡 억제, 두통, 구내 건조, 진정, 땀, 무력, 저혈압, 불쾌감, 섬망, 축동, 가려움증, 두드러기, 요정체, 통각과민증, 이질통증, 신체 의존 및 내성으로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 여기서 불리한 약력학적 반응은 호흡 억제, 도취감, 고감 및 장 기능장애로 구성된 군에서 선택된다.
항목 326. 항목 323 또는 324의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감이다.
항목 327. 항목 323 또는 324의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 고감이다.
항목 328. 항목 327의 방법, 여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 329. 항목 328의 방법, 여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 또는 심지어 40% 감소된다.
항목 330. 항목 291 내지 329 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 방법은 옥시코돈의 약물 선호도의 예방 또는 감소를 제공한다.
항목 331. 항목 291 내지 329 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 약형에서 부프레노르핀의 양의 공동투여는 단독으로 투여될 때 상기 약형에서 상기 양의 옥시코돈에 대해 관찰되는 약물 선호도와 비교하여 옥시코돈의 약물 선호도를 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 332. 항목 330 또는 331의 방법, 여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 333. 항목 332의 방법, 여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30% 감소된다.
항목 334. 항목 330 또는 331의 방법, 여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 335. 항목 334의 방법, 여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 감소된다.
항목 336. 항목 330 또는 331의 방법, 여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 337. 항목 336의 방법, 여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 감소된다.
항목 338. 항목 291 내지 337 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 방법은 비교 연구에서 계측될 때 실제적으로 감소되지 않는 진통 효과를 제공한다.
항목 339. 항목 338의 방법, 여기서 투여 후 1, 2, 3 및 4 시에 한랭 승압 검사에서 계측된 평균 "냉통 점수 VAS"는 비교 연구에서 계측될 때 비교 치료 방법과 비교하여 10%보다 많이 증가하지 않는다.
항목 340. 항목 291 내지 339 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 방법은 중독의 형성, 약물 남용의 발생, 또는 기분 전환 약물 이용의 발생을 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 341. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한, 항목 261 내지 290 중에서 한 가지의 경구 약형.
항목 342. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 341의 경구 약형, 여기서 상기 방법은 옥시코돈의 불리한 약력학적 반응의 예방 또는 감소를 제공한다.
항목 343. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 341의 경구 약형, 여기서 상기 약형에서 부프레노르핀의 양의 공동투여는 단독으로 투여될 때 상기 약형에서 상기 양의 옥시코돈에 대해 관찰되는 불리한 약력학적 반응을 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 344. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 342 또는 343의 경구 약형, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감, 고감, 장 기능장애, 메스꺼움, 구토, 기면, 현기증, 호흡 억제, 두통, 구내 건조, 진정, 땀, 무력, 저혈압, 불쾌감, 섬망, 축동, 가려움증, 두드러기, 요정체, 통각과민증, 이질통증, 신체 의존 및 내성으로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 여기서 불리한 약력학적 반응은 호흡 억제, 도취감, 고감 및 장 기능장애로 구성된 군에서 선택된다.
항목 345. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 342 또는 343의 경구 약형, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감이다.
항목 346. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 342 또는 343의 경구 약형, 여기서 불리한 약력학적 반응은 고감이다.
항목 347. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 346의 경구 약형, 여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 348. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 347의 경구 약형, 여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 또는 심지어 40% 감소된다.
항목 349. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 341 내지 348 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 방법은 옥시코돈의 약물 선호도의 예방 또는 감소를 제공한다.
항목 350. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 341 내지 348 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 약형에서 부프레노르핀의 양의 공동투여는 단독으로 투여될 때 상기 약형에서 상기 양의 옥시코돈에 대해 관찰되는 약물 선호도와 비교하여 옥시코돈의 약물 선호도를 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 351. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 349 또는 350의 경구 약형, 여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 352. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 351의 경구 약형, 여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30% 감소된다.
항목 353. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 349 또는 350의 경구 약형, 여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 354. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 353의 경구 약형, 여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 감소된다.
항목 355. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 349 또는 350의 경구 약형, 여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때 최소한 15% 감소된다.
항목 356. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 355의 경구 약형, 여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 최소한 20%, 바람직하게는 최소한 25%, 더욱 바람직하게는 최소한 30%, 가장 바람직하게는 최소한 35% 감소된다.
항목 357. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 341 내지 356 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 방법은 비교 연구에서 계측될 때 실제적으로 감소되지 않는 진통 효과를 제공한다.
항목 358. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 357의 경구 약형, 여기서 투여 후 1, 2, 3 및 4 시에 한랭 승압 검사에서 계측된 평균 "냉통 점수 VAS"는 비교 연구에서 계측될 때 비교 치료 방법과 비교하여 10%보다 많이 증가하지 않는다.
항목 359. 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 항목 341 내지 358 중에서 한 가지의 경구 약형, 여기서 상기 방법은 중독의 형성, 약물 남용의 발생, 또는 기분 전환 약물 이용의 발생을 예방하거나 또는 감소시킨다.
항목 360. 동일한 양의 옥시코돈을 포함하는 항목 203 내지 232 중에서 한 가지의 경구 약형을 대신 투여함으로써, 옥시코돈의 양 단독으로 통증의 치료에서 관찰되는 옥시코돈의 불리한 약력학적 반응을 예방하거나 또는 감소시키는 방법.
항목 361. 항목 360의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감, 고감, 장 기능장애, 메스꺼움, 구토, 기면, 현기증, 호흡 억제, 두통, 구내 건조, 진정, 땀, 무력, 저혈압, 불쾌감, 섬망, 축동, 가려움증, 두드러기, 요정체, 통각과민증, 이질통증, 신체 의존 및 내성으로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 여기서 불리한 약력학적 반응은 호흡 억제, 도취감, 고감 및 장 기능장애로 구성된 군에서 선택된다.
항목 362. 항목 360의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 도취감이다.
항목 363. 항목 360의 방법, 여기서 불리한 약력학적 반응은 고감이다.
항목 364. 동일한 양의 옥시코돈을 포함하는 항목 261 내지 290 중에서 한 가지의 경구 약형을 대신 투여함으로써, 옥시코돈의 양 단독으로 통증의 치료에서 관찰되는 옥시코돈의 약물 선호도를 예방하거나 또는 감소시키는 방법.
항목 365. 항목 261 내지 290 중에서 한 가지의 약형을 제공함으로써, 중독의 형성, 약물 남용의 발생, 또는 기분 전환 약물 이용의 발생을 예방하거나 또는 감소시키는 방법.
항목 366. 중독의 형성, 약물 남용의 발생, 또는 기분 전환 약물 이용의 발생의 예방 또는 감소에서 항목 261 내지 290 중에서 한 가지의 약형의 용도.
항목 367. 상이한 용량 강도에서 옥시코돈을 포함하는 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 각각의 약형은 하기를 포함한다:
(i) 하기와 동몰인 옥시코돈의 양:
a. 약 10 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰),
b. 약 15 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰),
c. 약 20 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰),
d. 약 30 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰), 또는
e. 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰); 그리고
(ii) 부프레노르핀의 양,
여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은
- mg에서 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 부프레노르핀의 양, 그리고 mg에서 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 옥시코돈의 양으로 계산된 1:40보다 크고, 그리고
- 상기 세트의 각 약형에 대해 동일한 값을 갖는다.
항목 368. 항목 367의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:38과 동등하거나 또는 이보다 크다.
항목 369. 항목 367의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:3 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:3 내지 약 1:38이다.
항목 370. 항목 367의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:4 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:4 내지 약 1:38이다.
항목 371. 항목 367의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:5 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:5 내지 약 1:38이다.
항목 372. 항목 367의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:5 내지 약 1:35, 바람직하게는 약 1:5 내지 약 1:30이다.
항목 373. 항목 367의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:6 내지 1:40보다 크고, 또는 약 1:6 내지 약 1:38이다.
항목 374. 항목 367의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:6 내지 약 1:35, 바람직하게는 약 1:6 내지 약 1:30, 더욱 바람직하게는 약 1:6 내지 약 1:28 또는 약 1:6 내지 약 1:20이다.
항목 375. 항목 367의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:8 내지 약 1:30이다.
항목 376. 항목 367의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:8 내지 약 1:28이다.
항목 377. 항목 367의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:8 내지 약 1:20이다.
항목 378. 항목 367의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:8 내지 약 1:15이다.
항목 379. 항목 367의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:10 내지 약 1:20이다.
항목 380. 항목 367의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 약 1:10 내지 약 1:15이다.
항목 381. 항목 367 내지 380 중에서 한 가지의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 각각의 약형은 하기의 양 중에서 한 가지와 동몰인 양으로 옥시코돈 염산염을 포함한다:
a. 약 10 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰),
b. 약 15 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰),
c. 약 20 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰),
d. 약 30 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰), 또는
e. 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰).
항목 382. 항목 367 내지 380 중에서 한 가지의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 각각의 약형은 하기의 양 중에서 한 가지와 동몰인 양으로 옥시코돈 미리스트산염을 포함한다:
a. 약 10 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰),
b. 약 15 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰),
c. 약 20 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰),
d. 약 30 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰), 또는
e. 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰).
항목 383. 항목 367 내지 382 중에서 한 가지의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 상기 세트는 하기를 포함한다:
(1) 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 1 mg 내지 약 6 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함하는 첫 번째 약형; 그리고
(2) 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 또는 약 30 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함하는 최소한 하나의 추가 약형.
항목 384. 항목 367 내지 382 중에서 한 가지의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 상기 세트는 하기를 포함한다:
(1) 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 2 mg 내지 약 5 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함하는 첫 번째 약형; 그리고
(2) 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 또는 약 30 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함하는 최소한 하나의 추가 약형.
항목 385. 항목 367 내지 380, 383 및 384 중에서 한 가지의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 옥시코돈은 옥시코돈 염산염이고, 그리고 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염이다.
항목 386. 항목 367 내지 385 중에서 한 가지의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 각각의 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다.
항목 387. 항목 367 내지 386 중에서 한 가지의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 각각의 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 옥시코돈 및 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다.
항목 388. 항목 367 내지 387 중에서 한 가지의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 각각의 약형은 액체 약형이다.
항목 389. 항목 388의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 각각의 약형은 용액, 현탁액, 또는 유제로 구성된 군에서 선택되는 동일한 형태, 바람직하게는 용액이다.
항목 390. 항목 367 내지 387 중에서 한 가지의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 각각의 약형은 고체 약형이다.
항목 391. 항목 390의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 각각의 약형은 정제 또는 캡슐에서 선택되는 동일한 형태이다.
항목 392. 항목 367 내지 391 중에서 한 가지의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 단일 용량 투여 후, 각각의 약형은 개체의 한 가지 군에서 최소한 약 1:280의 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율을 제공한다.
항목 393. 항목 392의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:250이다.
항목 394. 항목 392의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:230이다.
항목 395. 항목 392의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:200이다.
항목 396. 항목 392의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 최소한 약 1:180이다.
항목 397. 항목 392의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:50 내지 약 1:280이다.
항목 398. 항목 392의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:50 내지 약 1:250이다.
항목 399. 항목 392의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:80 내지 약 1:230이다.
항목 400. 항목 392의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:100 내지 약 1:200이다.
항목 401. 항목 392의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:100 내지 약 1:180이다.
항목 402. 항목 392 내지 401 중에서 한 가지의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 단일 용량 투여 후, 각각의 약형은 개체의 상기 군에서 약 1.5:1과 동등하거나 또는 이보다 적은 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공한다.
항목 403. 항목 402의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1.3:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 404. 항목 402의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1.1:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 405. 항목 402의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1:1과 동등하거나 또는 이보다 적다.
항목 406. 항목 392 내지 401 중에서 한 가지의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 단일 용량 투여 후, 각각의 약형은 개체의 상기 군에서 옥시코돈의 평균 T최대보다 앞서는 부프레노르핀의 평균 T최대를 더욱 제공한다.
항목 407. 항목 392 내지 406 중에서 한 가지의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 단일 용량 투여 후, 각각의 약형은 개체의 상기 군에서 약 0.1:1 내지 약 1.5:1, 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1.3:1, 더욱 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1.1:1, 가장 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 1:1 또는 약 0.1:1 내지 약 0.9:1의 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공한다.
항목 408. 항목 367 내지 407 중에서 한 가지의 최소한 2개의 경구 약형의 세트, 여기서 상기 세트는 상이한 용량 강도에서 옥시코돈을 포함하는 최소한 3개, 바람직하게는 최소한 4개의 약형을 포함한다.
항목 409. 치료가 필요한 환자에게 하기를 포함하는 경구 약형을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법:
(i) 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 부프레노르핀의 양,
여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
여기서 투여 후 1, 2, 3 및 4 시에 한랭 승압 검사에서 계측된 평균 "냉통 점수 VAS"는 비교 연구에서 계측될 때, 비교 치료 방법과 비교하여 10%보다 많이 증가하지 않는다.
항목 410. 치료가 필요한 환자에게 하기의 동시 투여를 포함하는, 통증을 치료하는 방법:
(i) 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 부프레노르핀의 양,
여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
여기서 투여 후 1, 2, 3 및 4 시에 한랭 승압 검사에서 계측된 평균 "냉통 점수 VAS"는 비교 연구에서 계측될 때, 비교 치료 방법과 비교하여 10%보다 많이 증가하지 않는다.
항목 411. 치료가 필요한 환자에게 하기를 포함하는 경구 약형을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법:
(i) 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 부프레노르핀의 양,
여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 35% 감소되고 및/또는
여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 30% 감소되고 및/또는
여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 30% 감소되고 및/또는
여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 30% 감소되고 및/또는
여기서 투여 후 1, 2, 3 및 4 시에 한랭 승압 검사에서 계측된 평균 "냉통 점수 VAS"는 비교 연구에서 계측될 때, 비교 치료 방법과 비교하여 10%보다 많이 증가하지 않는다.
항목 412. 치료가 필요한 환자에게 하기의 동시 투여를 포함하는, 통증을 치료하는 방법:
(i) 옥시코돈의 양, 그리고
(ii) 부프레노르핀의 양,
여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 35% 감소되고 및/또는
여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 30% 감소되고 및/또는
여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 30% 감소되고 및/또는
여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 30% 감소되고 및/또는
여기서 투여 후 1, 2, 3 및 4 시에 한랭 승압 검사에서 계측된 평균 "냉통 점수 VAS"는 비교 연구에서 계측될 때, 비교 치료 방법과 비교하여 10%보다 많이 증가하지 않는다.
항목 413. 치료가 필요한 환자에게 유일 오피오이드 진통제로서 부프레노르핀, 바람직하게는 부프레노르핀 HCl의 양을 포함하는 경구 약형을 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법.
항목 414. 항목 413의 방법, 여기서 상기 약형 내에 존재하는 부프레노르핀의 양은 약 1 mg 내지 약 40 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰이다.
항목 415. 항목 413의 방법, 여기서 일일 용량은 약 1 mg 내지 약 40 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 양이다.
항목 416. 항목 414의 방법, 여기서 상기 약형 내에 존재하는 부프레노르핀의 양은 약 2.5 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg 또는 약 40 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰이다.
항목 417. 유일 오피오이드 진통제로서 부프레노르핀, 바람직하게는 부프레노르핀 HCl의 양을 포함하는 경구 약형.
항목 418. 항목 417의 약형, 여기서 부프레노르핀은 상기 약형 내에서 약 1 내지 약 40 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 양으로 존재한다.
항목 419. 항목 418의 약형, 여기서 부프레노르핀은 상기 약형 내에서 약 2.5, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 30 및 약 40 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 양으로 존재한다.
항목 420. 항목 417 내지 419 중에서 한 가지의 약형, 여기서 상기 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함한다.
항목 421. 항목 420의 약형, 여기서 상기 약형은 액체, 예를 들면, 용액, 현탁액, 또는 유제이다.
항목 422. 항목 420의 약형, 여기서 상기 약형은 고체, 예를 들면, 정제 또는 캡슐이다.
항목 423. 항목 291 내지 306, 323 내지 340, 410 및 412 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 양의 옥시코돈은 경구 투여되고, 그리고 상기 양의 부프레노르핀은 경피 투여된다.
항목 424. 항목 291 내지 306, 323 내지 340, 410 및 412 중에서 한 가지의 방법, 여기서 상기 양의 옥시코돈은 경구 투여되고, 그리고 상기 양의 부프레노르핀은 피하 투여된다.
항목 425. 항목 423 또는 424의 방법, 여기서 상기 양의 옥시코돈은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰), 바람직하게는 약 5 mg 내지 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰이다.
항목 426. 항목 423 또는 424의 방법, 여기서 상기 양의 옥시코돈은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 또는 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰이다.
항목 427. 항목 423 내지 426 중에서 한 가지의 방법, 여기서 옥시코돈은 옥시코돈 염산염이고, 그리고 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 지금부터, 첨부된 실시예를 참고로 하여 설명된다. 하지만, 하기 설명은 단지 예시인 것으로 이해되어야 하고, 그리고 어떤 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
실시예 1
실시예 1은 32명의 건강한 남성과 여성 기분 전환 오피오이드 사용자에서, 공동투여된 옥시코돈 염산염 및 부프레노르핀의 남용 잠재성, 통증 조절 및 약물동력학을 평가하기 위한 단일 기관, 이중 맹검, 위약- 및 양성-대조 무작위배정, 교차 연구이었다. 개체는 무작위배정, 이중 맹검, 교차 설계에서 각 기간 동안 경구와 경피 치료를 제공받았다. 상기 연구는 16명의 개체를 각각 포함하는 2회 반복 1과 2에서 수행되었는데, 여기서 반복 1에서는 단지 15명의 개체만 완결하였고, 그리고 1명의 개체는 연구 약물과 무관한 이유로 중단하였다. 반복 1과 2에서, 공동투여된 옥시코돈 염산염 및 부프레노르핀의 남용 잠재성 및 약물동력학이 평가되었고, 반복 2에서는 추가적으로 통증 조절이 평가되었다. 공동투여된 옥시코돈 염산염 및 부프레노르핀의 남용 잠재성 및 약물동력학에 관한 결과의 경우에, 반복 1과 2의 결과가 조합되어 N = 32가 산출되었고, 반면 통증 조절의 경우에는 N = 16이 단지 반복 2으로부터만 산출되었다.
연구 치료는 하기와 같았다:
부프레노르핀 용량:
Butrans®, 20 mcg/시, 20 mg (부프레노르핀 염기, Mw = 467.64 g/몰), 패치, 경피
Butrans®, 0 mcg/시, 0 mg (위약 패치), 경피
각 부프레노르핀 용량은 무작위 순서로 투여된 3가지 옥시코돈 용량과 함께 제공되었다:
ㆍ 옥시코돈 HCl (351.82 g/몰) IR (0 mg), (락토오스 분말) 캡슐, 경구
ㆍ 옥시코돈 HCl (351.82 g/몰) IR (20 mg), ZyGenerics에 의해 제조되고 맹검 목적으로 오버캡슐화된 경구 정제
ㆍ 옥시코돈 HCl (351.82 g/몰) IR (2 x 20 mg), ZyGenerics에 의해 제조되고 맹검 목적으로 오버캡슐화된 경구 정제
총 6가지 치료:
ㆍ 위약
ㆍ Oxy(옥시코돈)IR-20
ㆍ OxyIR-40
ㆍ 부트란스-20
ㆍ 부트란스-20/OxyIR-20
ㆍ 부트란스-20/OxyIR-40
개체는 각 기간에서 108 시간 동안 부프레노르핀 (부트란스 20 mcg/시) 또는 위약 경피 패치가 적용되고, 그리고 이후 제거되었다. 각 기간에서, 옥시코돈 IR 또는 위약은 패치 적용 후 48, 72 및 96 시간에 무작위배정 설계에서 경구 투여되었다. 투여 계획은 도 1에서 요약된다.
개체 선별
경구 이용의 전력이 있고, 18 세 내지 55 세 (포괄적)이고, 임상적으로 유의미한 병력이 없고, 조사관에 의해 이러한 임상 연구에 참가하는데 적합한 것으로 간주되는 건강한 남성과 여성 기분 전환 오피오이드 사용자.
선별검사 시기 이후에, 적격 개체는 오피오이드에 신체적으로 의존하는 개체를 배제하기 위해 날록손 유발 검사를 받았다.
치료 시기에 적격이기 위해, 자가 기록 기분 전환 오피오이드 경험을 갖는 개체는 옥시코돈 IR 및 위약을 견뎌내고 구별할 수 있을 뿐만 아니라 제어된 실험실 세팅에서 상기 약물의 양성 주관적 효과를 보고할 수 있도록 하는 것이 담보되었다. 이러한 시기에서 "위약 반응자", 다시 말하면, 위약의 주관적 효과를 보고하는 개체는 배제되었다.
모든 포함 기준에 부합하고 배제 기준 중에서 어느 것에도 해당하지 않는 개체는 본 연구에 무작위배정되었다.
포함 기준
1. 서면 동의서를 제공한다.
2. 18 세 내지 55 세 (포괄적)의 남성 또는 여성 개체.
3. 18.0 내지 34.0 kg/m2 (포괄적)의 범위 내에 체질량 지수 (BMI), 그리고 선별검사 시에 최소한 50.0 kg의 최소 체중.
4. 하기의 기준에 부합하는 중간 정도로 경험된 오피오이드 사용자: 1) 작년에 최소한 10 차례 비치료적 목적 (다시 말하면, 항정신성 효과)을 위해 오피오이드를 이용하였고, 그리고 2) 선별검사에 앞서 12 주 동안 최소한 3 회 오피오이드를 이용하였다.
5. 작년에 최소한 1 차례 30 mg 옥시코돈 IR과 동등한 또는 그 이상의 용량의 오피오이드를 복용한 적이 있는 지를 보고해야 한다.
6. 임신 가능성이 있는 이성애 여성은 연구 동안 및 마지막 연구 약물 투여 후 최소한 30 일까지 적절하고 신뢰할 수 있는 피임 방법을 이용하여야 한다. 폐경후이고 인증된 피임을 이용하지 않는 이성애 여성은 폐경후 ≥ 1 년이었어야 하고, 그리고 상승된 혈청 난포 자극 호르몬 (FSH) 수준 (다시 말하면, ≥ 50 mIU/mL)을 가졌어야 한다.
7. 여성 개체는 선별검사 및/또는 허가 시에 임신 검사에서 음성이어야 한다.
8. 연구의 성격을 이해하고, 서면 동의서를 제공하고, 모든 연구 사정의 완결을 허용할 만큼 충분히 영어를 말하고, 읽고, 이해할 수 있음
9. 모든 연구 요구사항과 제약을 기꺼이 준수하고 준수할 수 있어야 한다.
배제 기준
1. 선별검사에서 조사관 또는 피지명자에 의해 판단될 때, 신체 검사, 병력, 12-리드 심전도 (ECG), 활력 징후, 또는 실험실 값에서 임상적으로 유의미한 이상.
2. 정신 장애 진단 및 통계 편람 (DSM-IV)에 의해 규정된 바와 같은, 자가 기록 약물 또는 알코올 의존 전력 (과거 2 년 동안), 또는 약물 재활 프로그램 (금연에 대한 치료 이외에 또는 사례별로; 가령, 감소된 감돈증에 대한 요건으로서 또는 마리화나 단독의 이용의 경우에 감돈증 대신에)에 참여했거나 또는 현재 약물 또는 알코올 의존 (최근 12 개월 이내에; 니코틴 또는 카페인을 제외하고) 상태에 있는 개체.
3. 조사관의 견해에서, 개체의 안전성 또는 연구 결과의 타당성을 위태롭게 할 임의의 임상적으로 유의미한 질병 (가령, 심혈관, 폐, 간, 신장, 혈액학적, 위장관, 내분비, 면역학적, 피부과학적, 신경학적, 종양학적, 근골격, 또는 정신의학적) 또는 임의의 다른 질환의 전력 또는 존재.
4. 심장 리듬의 연장된 QT 간격 또는 장애의 임의의 이력 또는 가족력.
5. 하기 중에서 어느 것을 포함하는 비정상적인 심장 상태:
ㆍ 선별검사에서 QTcF 간격 > 450 msec
ㆍ 체크인에서 또는 치료 기간 동안 임의의 ECGs 동안 관찰된 QTcF 간격 > 480 msec.
6. 조사관 또는 피지명자 판단에 근거하여 임상적으로 유의미한 것으로 판단된 저혈압의 전력 또는 존재.
7. 금지된 약제 (다시 말하면, 비-처방, 처방 약제, 약초 또는 자연 건강 제품)의 이용.
8. 현재 임신 또는 수유 중인 여성 개체, 또는 연구 동안 또는 마지막 연구 약물 투여 후 30 일 이내에 임신할 계획이 있는 여성 개체.
9. 알라닌 아미노전달효소 (ALT) 또는 아스파르테이트 아미노전달효소 (AST) > 1.5 x 정상치 상한 (ULN) 또는 혈청 전체 빌리루빈 > 10% 초과 ULN을 비롯한, 임상적으로 유의미한 간 또는 신장 장애의 증거.
10. 임의의 식품, 약제 또는 벌침에 대한 중증 알레르기 반응 (아나필락시스 포함), 또는 이전 천식 상태의 전력.
11. 옥시코돈, 부프레노르핀, 날록손 또는 관련된 약물 (가령, 다른 오피오이드 또는 오피오이드 길항제), 또는 임의의 약물 부형제 또는 다른 약물 산물 성분에 대한 알레르기 또는 과민성의 전력.
12. 락토오스에 대한 알레르기의 전력.
13. B형 간염, C형 간염에 대해 양성.
14. 이러한 프로토콜에 의해 필요한 경우를 제외하고, 자격 검증 시기로 진입에 앞서 56 일 이내에, 또는 EOS 방문 내내 및 EOS 방문의 완결 후 30 일 동안 전혈 기증.
15. 이러한 프로토콜에 의해 필요한 경우를 제외하고, 자격 검증 시기로 진입에 앞서 14 일 이내에 또는 연구 (EOS) 방문의 완결까지 혈장 기증.
16. 정맥 접근의 어려움, 또는 카테터 삽입을 받는데 적합하지 않거나 또는 이를 꺼림.
17. 날록손 유발의 첫 번째 약물 투여에 앞서 30 일 이내에 임의의 조사 약물로 치료.
18. 선별검사에 앞서 1 개월 동안 하루에 평균적으로 20개보다 많은 담배의 소비, 또는 최소한 18 시간 동안 흡연 (또는 임의의 니코틴-내포 물질의 이용)을 삼갈 능력이 없음.
19. 선별검사 및/또는 허가 시에 양성 소변 약물 스크린. 조사관의 재량으로 양성 결과는 반복될 수 있고 및/또는 개체는 일정이 변경될 수 있다. 사례별로, 조사관의 재량으로, 개체가 칸나비노이드의 영향 하에 있지 않다는 것을 실증하기 위해 면허가 있는 의사에 의해 조사되고 (전신 또는 간단한 신체 검사) 면담된 개체의 경우에 양성 테트라히드로칸나비놀 (THC)이 허용될 수 있다.
20. 조사관의 견해에서 연구 절차 또는 데이터 완전성을 간섭하거나 또는 개체의 안전성을 훼손할 임의의 의학적 상태.
21. 조사관 또는 피지명자의 견해에서, 임의의 다른 이유로 연구 프로토콜에 적합하지 않거나 또는 이를 준수할 것 같지 않은 것으로 고려되는 개체.
22. 경피 시스템 또는 패치 접착제에 대한 알레르기 또는 다른 금기를 갖는 개체.
23. 상처 드레싱 또는 일래스터플래스트에 대한 알레르기 반응의 임상적으로 유의미한 병력.
24. 패치의 합당한 배치 및/또는 회전을 배제시키는, 임의의 유관한 패치 적용 부위에서 피부 장애를 앓는 개체.
25. 투약에 앞서 72 시간 이내에 항히스타민제 복용, 또는 투약에 앞서 3 주 이내에 전신 또는 국소 코르티코스테로이드 복용.
26. 패치의 합당한 배치를 방해할 수 있는, 제안된 패치 적용 부위에서 털이 제거되는 것을 허용하지 않을 개체.
27. 적용가능하면, 피부, 순환계 또는 신경계의 이상을 비롯하여, 동상의 전력 또는 비우세 손에 임의의 현재 손상 또는 이상을 갖는 개체.
28. 조사관에 의해, 전술되지 않은 임의의 이유 (가령, 개체에 대한 안정성 우려 또는 연구의 과학적 완전성에 관한 우려)로 적합하지 않은 것으로 간주되는 개체.
날록손 유발 기준
금단 징후와 증상의 임상적 사정은 날록손 유발 검사 (Handelsman, L., Cochrane, K.J., Aronson, M.J. et al. (1987) Two New Rating Scales for Opiate Withdrawal, American Journal of Alcohol Abuse, 13, 293-308) 동안 객관적 오피오이드 금단 척도 (OOWS)에 근거되었다. 개체는 만약 의학적 조사관의 견해에서, 나타나는 증상이 오피오이드 금단과 무관한 경우가 아니라면, 그들의 OOWS 점수가 ≥ 3이면, 본 연구에서 추가 참여로부터 배제되었다.
자격 기준
약력학적 사정은 온당한 위약과 기준선 반응을 담보하였고, 그리고 옥시코돈 IR 및 위약 사이에 일관된 식별을 증명하지 못한 개체를 걸러냈다. 이에 더하여, 이들 사정은 개체가 절차를 완결하고 이들 절차를 편안해 하며, 지시를 따르고, 그리고 협력할 수 있다는 것을 증명하였다.
개체는 치료 시기에 들어가는데 적격이기 위해 하기의 자격 기준을 통과해야 했다:
ㆍ '지금 현재' 약물 선호도 VAS (이러한 양극 척도에서 최소한 15 포인트의 차이), 재복용 의사 VAS (이러한 양극 척도에서 최소한 15 포인트의 차이), 그리고 전반적인 약물 선호도 VAS (이러한 양극 척도에서 최소한 10 포인트의 차이)에서 위약의 것보다 큰, 처리된 옥시코돈 IR에 대응하여 피크 점수 (E최대). 옥시코돈 IR에 대응하여, '지금 현재' 약물 선호도 VAS에서 ≥65의 피크 점수, 그리고 전반적인 약물 선호도 VAS 및 재복용 의사 VAS에서 ≥65의 피크 점수가 지시되어야 한다.
ㆍ 약물 선호도 VAS, 전반적인 약물 선호도 VAS 및 재복용 의사 VAS (다시 말하면, 40 내지 60 사이에 점수, 포괄적)에서, 그리고 0 내지 10 (포괄적) 사이에 피크 점수로서 규정된 높은 VAS에서 허용되는 위약 반응.
ㆍ 가용한 안전성 데이터에 근거하여, 조사관 또는 지정된 조사 담당자에 의해 판단될 때, 옥시코돈을 견뎌내는 능력.
ㆍ 클리닉 직원에 의해 판단될 때, 이들이 연구를 성공적으로 완결할 수 있다는 것을 암시하는 일반적인 행동.
양극 및 일극 척도를 구분하는데 어려움을 겪는 (가령, 실수를 하는, 예를 들면, 50을 일극 척도에 대해 중립적인 것으로 선택하는) 것처럼 보이는 적격 개체는 이들 2가지 척도 유형 사이에 차이에 관한 추가 실시 훈련을 받았다.
한랭 승압 검사 (반복 2)가 각 투약 일에 5 회 시행되었고, 그리고 활성 약물 이후에 위약에 비하여 적절한 감소된 통증을 보여주지 않는 개체는 치료 시기로부터 배제되었다.
연구 참여로부터 개체의 배제
개체는 그들이 자유롭게 임의의 시점에서 및 어떤 이유로든 연구로부터 중단할 수 있다는 통지를 받았다. 조사관은 만약 조사관의 견해에서, 연구에 계속 참여하는 것이 개체에게 최선의 이익이 아니라면, 개체를 연구로부터 배제하도록 허용되었다. 개체는 임상적으로 유관하고 개체 안전성에 영향을 주는 포함/배제 기준의 순응도에서 변화, 부작용 (AEs)의 발생, 또는 개체 안전성 또는 연구 사정/대상에 영향을 줄지도 모르는 프로토콜 금지된 병용 약제의 복용으로 인해 중단할 수 있었다. 중단은 후원자 (또는 피지명자)에게 통지되었다.
연구 참여의 조기 중단의 경우에, 모든 연구 종결 사정을 수행하기 위한 최선의 노력이 이루어졌다. 조기에 중단한 모든 개체는 섹션 10에서 설명된 바와 같이, 진행 중인 및 새로 발생하는 AEs에 대해 추적 조사되었다.
AE로 인해 조기에 연구를 중단한 개체의 경우에, 미국 식품의약국의 (FDA's) 산업 지침 - 시장 출하 전 위험도 평가 (2005년 3월)8에 따라서, 실현가능하면, 상기 사건에 관련된 유관한 병원 기록, 부검 보고서, 생검 보고서 및 방사선 보고서의 사본이 획득되었다.
스크린 실패에 대한 이유는 하기와 같이 구성되었다:
ㆍ 개체가 모든 포함 기준에 부합하는 것이 아니거나 또는 임의의 배제 기준에 부합한다 - 이들 기준은 기록될 것이다; 또는
ㆍ 개체의 선택 (개체가 개인적인 이유, 예를 들면, 개체가 연구에 계속 참여하는 것을 불가능하게 하는 급한 집안 일, 개체의 재배치, 또는 개체를 추가 연구 참여로부터 배제시키는 새로운 작업 일정으로 인해 연구로부터 탈퇴하는 것을 선택한다); 또는
ㆍ 추적 조사 실패 (연구 현장 인원이 개체와의 접촉을 상실한다); 또는
ㆍ 부작용 또는 중증 부작용 (만약 AE 또는 SAE로 인해 개체가 연구로부터 탈퇴하게 되면); 또는
ㆍ 관리상 이유 (개체가 임상지 또는 후원자와 연관되는 임의의 보급, 비의료적 이유로 초기에 연구로부터 중단한다, 예를 들면, 후원자가 연구를 중단시키거나, 또는 임상지가 연구를 더 이상 수행할 수 없거나 또는 연구를 수행하기 위한 승인을 더 이상 받지 못한다).
연구로부터 중단의 이유는 하기와 같이 구성되었다:
ㆍ 부작용 (만약 부작용으로 인해 개체가 연구로부터 탈퇴하게 되면), 또는
ㆍ 개체의 선택 (개체가 개인적인 이유, 예를 들면, 개체가 연구에 계속 참여하는 것을 불가능하게 하는 급한 집안 일, 개체의 재배치, 또는 개체를 추가 연구 참여로부터 배제시키는 새로운 작업 일정으로 인해 연구로부터 탈퇴하는 것을 선택한다), 또는
ㆍ 추적 조사 실패 (연구 현장 인원이 개체와의 접촉을 상실한다). 일단 개체와의 접촉이 상실된 것으로 의심되면, 연구 현장은 전화로 개체에게 접촉하려고 시도하고, 각각 최소한 1 주 이격된 최소한 3회 문서화된 시도를 해야 한다. 추가적으로, 1회 등기 우편이 파일 형태의 사본과 함께 보내져야 한다. 연구 현장은 만약 주변 여건으로 인한 피치 못할 사정 (가령, 전화 서비스가 중단되었거나, 또는 접촉이 가능하지 않은 다른 증거가 있으면), 또는
ㆍ 확증된 또는 의심되는 전환, 또는
ㆍ 관리상 이유 (개체가 임상지 또는 후원자와 연관되는 임의의 보급, 비의료적 이유로 초기에 연구로부터 중단한다, 예를 들면, 후원자가 연구를 중단시키거나, 또는 임상지가 연구를 더 이상 수행할 수 없거나 또는 연구를 수행하기 위한 승인을 더 이상 받지 못한다)가 아니면, 단지 첫 번째 문서화된 통화 시도 이후에 30 일 이내에 개체를 추적 조사 실패로서 간주해야 한다.
만약 개체가 개체의 선택, 관리상 이유, 또는 추적 조사 실패 사유로 인해 중단했다면, 중단을 둘러싼 구체적인 상황이 기록되어야 했다.
투여
각 치료 기간에서, 개체는 경구와 경피 치료 둘 모두를 제공받았다.
경구 치료에서 개체는 하룻밤 동안 금식 (가령, 최소한 10 시간) 후, 240 mL의 물과 함께 연구 약물이 투여되었고, 그리고 4-시간 금식 (물은 포함하는 않음)이 이어졌다. 투여된 분량이 삼켜졌는지를 실증하기 위해 입 체크가 수행되었다.
경피 치료에서, 개체는 하기의 승인된 부위 중에서 한 가지에 경피 패치가 적용되었다:
ㆍ 위쪽 외부 팔
ㆍ 위쪽 흉부
ㆍ 등 위쪽
ㆍ 흉부의 측면
이들 4곳의 부위 (신체의 양측에서 위치됨)는 8곳의 가능한 적용 부위를 제공한다. 패치 제조, 적용 및 제거를 위한 구체적인 지시 사항은 약학 매뉴얼 및 현장 작업 매뉴얼에서 제공되었다.
혈액 표본의 수집과 분석
옥시코돈 및 부프레노르핀의 혈장 농도를 결정하기 위한 혈액 표본이 각 기간 동안 하기의 시점에서 각 개체에 대해 획득되었다: 각 경구 연구 약물 투여에 비하여: -1.0, 그리고 0 (투약에 앞서 10 분) 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8 및 12 시간.
부프레노르핀 및 옥시코돈 농도는 부프레노르핀-d4 및 옥시코돈-d3을 내부 표준으로서 이용하여 200 μL의 인간 혈장으로부터 정량되었다. 표본은 액체-액체 추출 (LLE) 방법을 이용하여 추출되었다. 추출물은 수성 20 mM 암모늄 포름산염에서 0.2% 포름산 및 아세토니트릴에서 0.1% 포름산을 갖는 구배 시스템을 이용하여 Luna® 실리카 HPLC 칼럼 (2 x 50 mm, 3 μm)에서 정상 조건 하에 크로마토그래프되었다. 부프레노르핀 및 옥시코돈은 Turbo Ionspray 인터페이스가 구비된 MDS Sciex API 5000™에서 양이온 방식에서 탠덤 질량 분광분석법에 의해 검출되고 정량되었다. 부프레노르핀 및 옥시코돈에 대한 정량 선형 범위는 각각, 25 - 12,500 pg/mL 및 100 - 50,000 pg/mL이었다.
남용 잠재성 검사
일차 척도는 "0 = 강한 혐오", "50 = 애호하지도 혐오하지도 않음" 및 "100 = 강한 애호")에서 고정된 "지금 현재" 약물 선호도 시각적 상사 척도 (VAS, 양극), "0 = 강한 혐오", "50 = 애호하지도 혐오하지도 않음" 및 "100 = 강한 애호"에서 고정된 전반적인 약물 선호도 VAS, 그리고 "0 = 확실하게 아님", "50 = 중간" 및 "100 = 확실하게 그러함"에서 고정된 재복용 의사 VAS이었다. 이차 척도는 "0 = 전혀 아님" 및 "100 = 극히"에서 고정된 고감 VAS이었다. 모든 주관적 척도는 100-포인트 VAS로서 집행되었다. 상대적 남용 잠재성에 관한 결론은 아래에 열거된 모든 일차와 이차 척도에서 반응을 고려하였다:
효과의 균형:
ㆍ '지금 현재' 약물 선호도 VAS (E최대)
ㆍ 전반적인 약물 선호도 VAS (E최대)
ㆍ 재복용 의사 VAS (E최대)
ㆍ 양성/쾌감 주관적인 효과
ㆍ 평균 고감 VAS (E최대)
통증 조절 검사, 한랭 승압 검사
한랭 승압 검사 (CPT)는 물 온도를 0-2℃ 사이에 유지시키고, 그리고 손목까지 담긴 성인의 손을 수용할 수 있는 순환 수조를 이용하여 수행되었다. 온도는 0-2℃의 범위 내에, 이상적으로는 1℃에 세팅되었다. 2°보다 많은 일탈은 피해야 했는데, 그 이유는 개체가 경험하는 통증에 영향을 줄 수 있기 때문이다.
비우세 손이 바람직하지만, 필요하면 우세 손이 이용될 수도 있었다. 피부 마커 또는 유사한 펜을 이용하여, 직원은 요골과 척골의 원위 측면에서 개체의 손목에 선을 표시하였다. 개체는 검사를 위해 앉아 있거나 또는 서있었고, 그리고 그들의 손목 위에 표시된 선까지, 그들의 손을 빠르게 수조 내로 담그라는 지시를 받았다. 개체는 그들의 손을 편 상태로 유지하고, 이완시키고, 그리고 통증이 격심해질 때까지 담그고 있으라는 지시를 받았다. 손 담금의 초기 최대 지속 기간은 2 분이었다. 개체는 그들이 언제든지 그들의 손을 물로부터 제거할 수 있고, 그리고 만약 그들이 통증을 견딜 수 없다고 판단하면, 그들의 손을 물에 계속 넣어두지 말라는 지시를 받았다. 손 담금의 지속 기간은 완전한 담금의 순간으로부터 개체가 자신의 손을 수조로부터 제거할 때까지 계측되었다. 시작 시간 및 초 단위에서 지속 기간이 소스 문서에서 기록되었다.
개체는 손이 수조로부터 빼내지거나, 또는 담금에 대한 최대 시간이 "0 = 통증 없음" 및 "100 = 최대 통증"에서 고정된 100-mm 시각적 상사 척도 (VAS)에서 부합될 때까지, 15 초마다 통증의 수준을 평가하였다. VAS가 모든 시점에서 이용되었다.
결과
표 1: 양쪽 반복으로부터 20 mg 옥시코돈 IR의 단일 경구 투여 이후에 옥시코돈 평균 혈장 농도 대 시간.
OxyIR 20 mg n = 32
시간 (시) 평균 (ng/mL) SD
-1 0.529 0.809
0 0.465 0.723
0.25 0.453 0.685
0.5 13.523 14.463
1 32.616 12.704
1.5 29.891 9.051
2 27.594 8.867
2.5 25.351 7.703
3 23.700 6.711
4 20.916 4.924
6 17.539 6.307
8 12.698 5.812
12 5.704 2.847
표 1의 결과는 또한, 도 2에서 제시된다.
표 2: 양쪽 반복으로부터 40 mg 옥시코돈 IR의 단일 경구 투여 이후에 옥시코돈 평균 혈장 농도 대 시간.
OxyIR 40 mg n = 32
시간 (시) 평균 (ng/mL) SD
-1 0.376 0.600
0 0.315 0.541
0.25 0.407 0.761
0.5 27.131 20.300
1 62.572 20.764
1.5 56.294 21.170
2 49.994 19.170
2.5 45.841 17.481
3 41.024 14.841
4 35.169 11.467
6 30.353 10.815
8 22.918 9.766
12 12.333 7.532
표 2의 결과는 또한, 도 2와 16에서 제시된다.
표 3: 양쪽 반복으로부터 20 mg 옥시코돈 IR의 경구 투여 및 부프레노르핀의 경피 투여 (20 mg 패치)의 조합된 투여 이후에 옥시코돈 평균 혈장 농도 대 시간.
부트란스 20 mg/OxyIR 20 mg n = 31
시간 (시) 평균 (ng/mL) SD
-1 0.941 1.864
0 0.829 1.667
0.25 0.794 1.565
0.5 9.481 9.485
1 24.120 16.399
1.5 24.520 14.780
2 24.613 12.243
2.5 24.736 10.833
3 23.894 9.488
4 22.220 8.627
6 19.870 8.034
8 14.857 6.916
12 7.492 3.894
표 3의 결과는 또한, 도 2에서 제시된다.
표 4: 양쪽 반복으로부터 40 mg 옥시코돈 IR의 경구 투여 및 부프레노르핀의 경피 투여 (20 mg 패치)의 조합된 투여 이후에 옥시코돈 평균 혈장 농도 대 시간.
부트란스 20 mg/OxyIR 40 mg n = 29
시간 (시) 평균 (ng/mL) SD
-1 0.526 0.852
0 0.460 0.769
0.25 0.476 0.763
0.5 20.505 22.606
1 45.301 27.348
1.5 46.996 24.052
2 45.693 20.030
2.5 47.438 17.809
3 47.531 15.172
4 43.600 14.624
6 42.928 14.782
8 33.169 12.560
12 16.862 7.303
표 4의 결과는 또한, 도 2에서 제시된다.
표 5: 부프레노르핀의 단일 경피 투여 (20 mg 패치) 이후에 부프레노르핀 평균 혈장 농도 대 시간.
부트란스 20/위약 IR n = 31
시간 (시) 평균 (ng/mL) SD
-1 0.286 0.132
0 0.272 0.125
0.25 0.266 0.114
0.5 0.273 0.125
1 0.272 0.120
1.5 0.269 0.112
2 0.276 0.116
2.5 0.280 0.121
3 0.274 0.116
4 0.280 0.122
6 0.263 0.111
8 0.263 0.105
12 0.285 0.112
표 5의 결과는 또한, 도 3, 4 및 16에서 제시된다.
표 6: 부프레노르핀의 경피 투여 (20 mg 패치) 및 옥시코돈 (20 mg IR)의 경구 투여의 조합된 투여 이후에 부프레노르핀 평균 혈장 농도 대 시간.
부트란스 20 mg /OxyIR 20 mg n = 31
시간 (시) 평균 (ng/mL) SD
-1 0.287 0.130
0 0.275 0.123
0.25 0.273 0.123
0.5 0.272 0.121
1 0.273 0.117
1.5 0.273 0.119
2 0.279 0.124
2.5 0.276 0.124
3 0.279 0.119
4 0.280 0.125
6 0.254 0.097
8 0.263 0.100
12 0.262 0.095
표 6의 결과는 또한, 도 4에서 제시된다.
표 7: 부프레노르핀의 경피 투여 (20 mg 패치) 및 옥시코돈의 경구 투여 (40 mg IR)의 조합된 투여 이후에 부프레노르핀 평균 혈장 농도 대 시간.
부트란스 20mg /OxyIR 40 mg n = 31
시간 (시) 평균 (ng/mL) SD
-1 0.278 0.115
0 0.278 0.113
0.25 0.265 0.115
0.5 0.272 0.113
1 0.273 0.112
1.5 0.273 0.114
2 0.279 0.121
2.5 0.275 0.112
3 0.283 0.122
4 0.287 0.126
6 0.273 0.110
8 0.271 0.114
12 0.289 0.125
표 7의 결과는 또한, 도 4에서 제시된다.
표 8: 옥시코돈 약동학적 결과의 요약.
평균 C최대 (ng/mL) SD 평균 T최대
(시)		 SD
OxyIR-20 (N = 32) 35.403 13.299 1.797 1.570
OxyIR-40 (N = 32) 67.088 19.249 1.766 1.576
부트란스-20/ OxyIR-20(N = 31) 33.339 10.927 3.177 2.271
부트란스-20/ OxyIR-40
(N = 31)		 60.068 23.524 3.183 2.329
표 9: 부프레노르핀 약동학적 결과의 요약.
평균 C최대 (ng/mL) SD 평균 T최대
(시)		 SD
부트란스-20 0.319 0.133 5.532 4.959
부트란스-20/ OxyIR-20 0.317 0.125 5.129 4.485
부트란스-20/ OxyIR-40 0.324 0.134 5.661 4.383
반복 2의 통증 조절 결과
표 10: 시간: 0 시 (경구 투약에 앞서)에 평균 냉통 점수
시간: 0 시 (경구 투약에 앞서)에 평균 냉통 점수
시간 (초) 위약
N = 16		 SD OxyIR-20
N = 16		 SD OxyIR-40
N = 16		 SD
15 30.375 25.796 28.750 24.797 29.000 24.339
30 48.188 26.898 49.000 28.083 49.688 25.829
45 64.500 27.166 65.063 28.748 66.688 25.578
60 80.438 23.978 75.813 27.694 79.750 23.606
75 89.000 18.250 88.375 18.966 89.438 17.682
90 98.938 2.909 96.875 9.831 98.250 4.837
105 99.938 0.250 98.750 5.000 99.500 2.000
120 100.000 0.000 99.375 2.500 100.000 0.000
시간: 0 시 (경구 투약에 앞서)에 평균 냉통 점수
시간 (초) 부트란스-
20
N = 16		 SD 부트란스-20/
OxyIR-20
N = 16		 SD 부트란스- 20/ OxyIR-40
N = 14		 SD
15 24.500 20.229 25.125 22.536 19.500 16.104
30 38.250 21.742 36.875 25.044 34.286 21.766
45 54.063 29.655 52.188 28.119 49.357 31.132
60 62.750 30.944 63.188 30.965 59.643 35.976
75 75.813 30.387 77.250 30.006 66.714 36.152
90 80.500 28.336 87.188 22.266 78.357 29.791
105 84.563 27.154 92.063 18.542 83.571 28.224
120 88.063 25.473 94.125 15.148 85.857 25.813
표 10의 결과는 또한, 도 11에서 제시된다.
표 11: 시간: 1 시에 평균 냉통 점수.
시간: 1 시에 평균 냉통 점수
시간 (초) 위약
N = 16		 SD OxyIR-20
N = 16		 SD OxyIR-40
N = 16		 SD
15 30.563 25.004 18.813 14.927 15.625 15.435
30 51.750 26.552 33.625 20.251 23.125 17.925
45 68.375 27.931 50.375 27.242 31.938 22.422
60 79.625 26.412 61.938 26.923 41.313 29.599
75 91.625 18.994 69.813 24.468 48.750 30.976
90 95.188 15.698 82.875 22.181 56.813 32.927
105 99.875 0.500 86.000 20.675 66.125 35.119
120 100.000 0.000 90.250 19.932 69.000 35.064
시간: 1 시에 평균 냉통 점수
시간 (초) 부트란스-
20
N = 16		 SD 부트란스-20/
OxyIR-20
N = 16		 SD 부트란스-20/
OxyIR-40
N = 14		 SD
15 25.000 22.636 21.875 22.175 16.071 17.336
30 36.563 23.082 32.438 21.655 21.714 19.420
45 50.188 26.116 45.500 24.345 29.786 22.029
60 61.875 29.154 57.500 28.946 37.714 25.778
75 70.563 28.057 67.188 29.530 45.714 31.190
90 82.500 24.350 81.500 29.947 52.714 35.582
105 86.250 22.296 84.625 28.345 57.357 37.749
120 88.813 19.654 86.500 27.122 60.357 38.973
표 11의 결과는 또한, 도 12에서 제시된다.
표 12: 시간: 2 시에 평균 냉통 점수.
시간: 2 시에 평균 냉통 점수
시간 (초) 위약
N = 16		 SD OxyIR-20
N = 16		 SD OxyIR-40
N = 16		 SD
15 33.250 24.659 19.563 16.801 12.938 12.266
30 54.313 28.439 30.688 18.460 22.063 15.190
45 68.750 27.312 43.500 22.583 32.688 22.691
60 81.125 22.727 56.500 27.679 41.875 26.976
75 96.188 7.494 65.188 26.334 49.188 28.566
90 98.938 2.909 73.125 27.205 57.375 31.644
105 99.938 0.250 78.125 26.648 69.375 32.964
120 99.938 0.250 82.188 27.605 72.938 33.065
시간: 2 시에 평균 냉통 점수
시간 (초) 부트란스-20
N = 16		 SD 부트란스-20/
OxyIR-20
N = 16		 SD 부트란스-20/
OxyIR-40
N = 14		 SD
15 22.875 25.113 16.750 15.390 14.071 15.760
30 33.250 28.177 26.625 17.297 19.286 19.205
45 45.188 34.210 38.875 19.245 26.571 23.300
60 53.563 38.575 52.125 25.781 33.286 27.550
75 59.563 40.980 63.563 30.913 39.786 31.499
90 68.688 41.130 71.500 33.303 45.786 34.608
105 71.875 42.363 77.313 33.736 51.857 38.544
120 73.500 42.729 79.813 33.465 56.000 39.329
표 12의 결과는 또한, 도 13에서 제시된다.
표 13: 시간: 3 시에 평균 냉통 점수.
시간: 3 시에 평균 냉통 점수
시간 (초) 위약
N = 16		 SD OxyIR-20
N = 16		 SD OxyIR-40
N = 16		 SD
15 32.313 23.329 20.563 17.359 16.750 12.646
30 54.625 27.592 34.250 22.317 25.625 15.995
45 69.313 25.458 50.125 26.904 37.688 20.908
60 82.813 20.299 60.875 25.610 48.125 24.055
75 92.250 15.914 70.188 22.382 60.938 26.639
90 98.625 3.775 81.563 22.827 74.875 26.800
105 99.813 0.750 88.813 21.173 81.938 25.339
120 99.813 0.750 90.500 20.255 87.813 22.477
시간: 3 시에 평균 냉통 점수
시간 (초) 부트란스-20
N = 16		 SD 부트란스-20/
OxyIR-20
N = 16		 SD 부트란스-20/
OxyIR-40
N = 14		 SD
15 24.938 25.785 17.938 16.307 15.214 15.616
30 36.500 28.071 28.688 17.427 22.357 18.274
45 47.875 32.658 41.438 21.329 30.357 21.059
60 61.875 37.067 56.375 27.758 36.143 24.788
75 68.000 37.667 67.750 31.731 43.571 28.319
90 72.000 38.269 75.563 32.851 56.000 34.728
105 74.938 37.830 81.938 33.133 62.000 36.484
120 76.375 37.382 84.438 33.361 67.500 37.348
표 13의 결과는 또한, 도 14에서 제시된다.
표 14: 시간: 4 시에 평균 냉통 점수
시간: 4 시에 평균 냉통 점수
시간 (초) 위약
N = 16		 SD OxyIR-20
N = 16		 SD OxyIR-40
N = 16		 SD
15 33.313 24.341 21.938 16.089 19.938 13.820
30 54.375 28.909 36.250 18.614 31.313 14.961
45 68.250 26.264 54.125 25.298 48.563 25.171
60 81.188 22.918 66.938 28.151 58.250 25.112
75 88.750 20.417 77.375 25.745 71.188 27.147
90 96.125 12.252 84.063 23.314 82.313 24.600
105 97.500 10.000 90.188 20.948 86.313 23.320
120 98.125 7.500 92.750 19.475 90.063 19.730
시간: 4 시에 평균 냉통 점수
시간 (초) 부트란스-20
N = 16		 SD 부트란스-20/
OxyIR-20
N = 16		 SD 부트란스-20/
OxyIR-40
N = 14		 SD
15 23.688 24.918 18.625 16.116 17.214 17.747
30 37.875 26.818 27.750 19.372 24.929 20.477
45 49.688 31.313 38.563 24.862 33.286 23.669
60 62.375 35.035 48.250 30.220 41.000 27.746
75 68.375 34.314 58.375 35.659 48.929 31.222
90 77.375 33.894 65.563 38.356 57.143 36.249
105 81.375 33.248 73.875 38.147 64.143 37.461
120 83.125 31.991 77.125 38.392 69.643 39.244
표 14의 결과는 또한, 도 15에서 제시된다.
표 15: 평균 "지금 현재" 약물 선호도, VAS 대 시간.
n = 32 위약 OxyIR-20 OxyIR-40
시간
(시)		 평균 SD 평균 SD 평균 SD
0.25 50.281 1.611 50.031 0.177 49.581 2.335
0.5 50.219 1.070 51.625 7.832 57.938 14.655
1 50.188 1.256 69.344 18.654 88.438 13.833
1.5 50.219 1.263 75.469 18.286 87.219 14.298
2 49.750 1.796 74.375 19.265 83.688 14.875
2.5 49.563 2.475 72.250 19.827 79.688 15.507
3 49.750 1.606 69.344 19.221 74.563 16.317
4 49.813 1.256 65.281 18.908 65.406 21.596
6 49.750 1.796 60.875 17.529 62.727 17.445
8 49.688 1.768 58.188 14.248 58.000 14.731
12 49.500 3.016 53.094 9.379 53.871 8.578
n = 31 부트란스-20 부트란스20/ OxyIR20 부트란스20/OxyIR40
시간
(시)		 평균 SD 평균 SD 평균 SD
0.25 53.129 14.710 53.839 11.079 55.129 13.263
0.5 53.452 16.252 56.097 12.682 55.581 13.458
1 55.700 13.931 58.871 14.892 69.226 18.059
1.5 57.742 17.673 61.774 16.683 70.968 18.830
2 60.097 16.382 66.194 18.570 69.258 18.281
2.5 60.194 15.791 64.129 16.673 67.065 17.928
3 57.645 15.026 63.355 15.821 66.839 18.179
4 57.677 15.248 61.484 15.002 65.742 17.349
6 53.968 10.400 59.290 13.874 61.452 17.542
8 55.258 11.287 56.000 11.883 59.452 14.780
12 52.613 9.358 54.516 10.427 56.065 13.481
표 15의 결과는 또한, 도 5에서 제시된다. E최대 비교는 도 6에서 제시된다.
표 16: 평균 고감, VAS 대 시간.
n = 32 위약 OxyIR-20 OxyIR-40
시간
(시)		 평균 SD 평균 SD 평균 SD
0 2.281 12.723 0.031 0.177 1.515 8.704
0.25 1.813 10.253 0.000 0.000 0.000 0.000
0.5 1.938 10.960 3.406 17.698 18.469 32.513
1 1.875 10.607 43.938 39.934 84.188 25.332
1.5 1.813 9.891 50.406 37.512 82.906 23.935
2 1.625 9.012 51.719 38.802 76.000 26.404
2.5 1.688 9.546 46.969 38.826 69.032 27.860
3 1.250 7.071 38.063 37.418 60.000 31.382
4 1.156 6.541 29.563 37.065 38.219 34.213
6 0.031 0.177 23.969 33.238 23.242 31.642
8 0.031 0.177 15.250 26.612 17.484 29.074
12 0.000 0.000 8.406 19.875 6.710 17.702
n = 31 부트란스-20 부트란스20/OxyIR20 부트란스20/OxyIR40
시간
(시)		 평균 SD 평균 SD 평균 SD
0 16.032 27.218 6.688 16.225 8.613 21.730
0.25 13.548 26.514 8.871 19.679 9.968 24.243
0.5 15.516 26.761 10.387 21.363 12.194 25.379
1 18.452 28.258 21.677 31.173 40.419 37.486
1.5 23.000 31.638 30.645 34.876 48.677 38.326
2 23.194 31.846 32.548 36.099 43.548 37.260
2.5 23.194 30.979 30.290 33.944 41.194 37.236
3 18.452 30.285 29.258 32.915 37.935 39.629
4 15.194 27.844 24.419 31.314 36.645 39.665
6 11.161 22.026 18.645 25.643 29.419 36.674
8 8.742 20.062 12.516 22.212 23.032 30.417
12 5.097 14.084 6.226 15.601 14.613 25.106
표 16의 결과는 또한, 도 7에서 제시된다. E최대 비교는 도 8에서 제시된다.
"전반적인 약물 선호도" 및 "재복용 의사"의 E최대 비교는 또한, VAS에 근거되고, 그리고 결과는 각각, 도 9와 10에서 제시된다.
실시예 2
실시예 2는 경구 부프레노르핀 염산염의 약물동력학을 평가하기 위해, 날트렉손 차단 하에 8명의 건강한 남성과 여성 개체에서 비-무작위배정, 개방-표지화 교차 단일 용량 연구로서 수행되었다. 치료는 경구와 정맥내 부프레노르핀 염산염, 그리고 연구 약물 투여 사이에 6-일 체외배출 기간이다.
연구 치료는 하기와 같았다:
ㆍ 부프레노르핀 HCl 경구 용액 (5 mg의 부프레노르핀 염기 467.64 g/몰에 동몰량).
ㆍ 15 분에 걸쳐 정맥내 투여된 부프레노르핀 HCl 주사 (0.3 mg의 부프레노르핀 염기 467.64 g/몰에 동몰량).
각 치료의 경우에, 오피오이드 관련된 부작용 (AEs)을 최소화하기 위해 날트렉손 HCl 정제 (50 mg)가 투약전 12 시부터 투약후 36 시까지 ql2h 투여되었다. 조사관의 재량으로, 25 mg의 날트렉손 HCl 용량이 50 mg 용량에 불내성을 보고하는 개체에게 투여되었다. 개체는 240 mL의 물과 함께 날트렉손 HCl이 투여되었다.
개체 선별
임상적으로 유의미한 병력이 없는, 18 세 내지 55 세 (포괄적)의 건강한 남성과 여성 개체는 조사관에 의해 이러한 임상 연구에 참가하는데 적합한 것으로 간주되었다.
모든 포함 기준에 부합하고 배제 기준 중에서 어느 것에도 해당하지 않는 개체는 본 연구에 무작위배정되었다.
포함 기준
1. 서면 동의서를 제공한다.
2. 18 세 내지 55 세 (포괄적)의 남성 또는 여성 개체.
3. 18.0 내지 34.0 kg/m2 (포괄적)의 범위 내에 체질량 지수 (BMI), 그리고 선별검사 시에 최소한 50.0 kg의 최소 체중.
4. 임신 가능성이 있는 이성애 여성은 연구 동안 및 마지막 연구 약물 투여 후 최소한 30 일까지 적절하고 신뢰할 수 있는 피임 방법을 이용하여야 한다. 폐경후이고 인증된 피임을 이용하지 않는 이성애 여성은 폐경후 ≥ 1 년이었어야 하고, 그리고 상승된 혈청 난포 자극 호르몬 (FSH) 수준 (다시 말하면, ≥ 50 mIU/mL)을 가졌어야 한다.
5. 여성 개체는 선별검사 및/또는 허가 시에 임신 검사에서 음성이어야 한다.
6. 연구의 성격을 이해하고, 서면 동의서를 제공하고, 모든 연구 사정의 완결을 허용할 만큼 충분히 영어를 말하고, 읽고, 이해할 수 있음
7. 모든 연구 요구사항과 제약을 기꺼이 준수하고 준수할 수 있어야 한다.
배제 기준
1. 선별검사에서 조사관 또는 피지명자에 의해 판단될 때, 신체 검사, 병력, 12-리드 심전도 (ECG), 활력 징후, 또는 실험실 값에서 임상적으로 유의미한 이상.
2. 조사관의 견해에서, 개체의 안전성 또는 연구 결과의 타당성을 위태롭게 할 임의의 임상적으로 유의미한 질병 (가령, 심혈관, 폐, 간, 신장, 혈액학적, 위장관, 내분비, 면역학적, 피부과학적, 신경학적, 종양학적, 근골격, 또는 정신의학적) 또는 임의의 다른 질환의 전력 또는 존재.
3. 심장 리듬의 연장된 QT 간격 또는 장애의 임의의 이력 또는 가족력.
4. 하기 중에서 어느 것을 포함하는 비정상적인 심장 상태:
ㆍ 선별검사에서 QTcF 간격 > 450 msec
ㆍ 체크인에서 또는 치료 기간 동안 임의의 ECGs 동안 관찰된 QTcF 간격 > 480 msec.
5. 조사관 또는 피지명자 판단에 근거하여 임상적으로 유의미한 것으로 판단된 저혈압의 전력 또는 존재.
6. 금지된 약제 (다시 말하면, 비-처방, 처방 약제, 약초 또는 자연 건강 제품)의 이용.
7. 현재 임신 또는 수유 중인 여성 개체, 또는 연구 동안 또는 마지막 연구 약물 투여 후 30 일 이내에 임신할 계획이 있는 여성 개체.
8. 알라닌 아미노전달효소 (ALT) 또는 아스파르테이트 아미노전달효소 (AST) > 1.5 x 정상치 상한 (ULN) 또는 혈청 전체 빌리루빈 > 10% 초과 ULN을 비롯한, 임상적으로 유의미한 간 또는 신장 장애의 증거.
9. 임의의 식품, 약제 또는 벌침에 대한 중증 알레르기 반응 (아나필락시스 포함), 또는 이전 천식 상태의 전력.
10. 옥시코돈, 부프레노르핀, 날록손 또는 관련된 약물 (가령, 다른 오피오이드 또는 오피오이드 길항제), 또는 임의의 약물 부형제 또는 다른 약물 산물 성분에 대한 알레르기 또는 과민성의 전력.
11. 락토오스에 대한 알레르기의 전력.
12. B형 간염, C형 간염에 대해 양성.
13. 이러한 프로토콜에 의해 필요한 경우를 제외하고, 자격 검증 시기로 진입에 앞서 56 일 이내에, 또는 EOS 방문 내내 및 EOS 방문의 완결 후 30 일 동안 전혈 기증.
14. 이러한 프로토콜에 의해 필요한 경우를 제외하고, 자격 검증 시기로 진입에 앞서 14 일 이내에 또는 연구 (EOS) 방문의 완결까지 혈장 기증.
15. 정맥 접근의 어려움, 또는 카테터 삽입을 받는데 적합하지 않거나 또는 이를 꺼림.
16. 날록손 유발의 첫 번째 약물 투여에 앞서 30 일 이내에 임의의 조사 약물로 치료.
17. 연구 약물 투여의 45 일 이내에 양성 소변 코티닌 결과 또는 빈번한 (주당 > 1x) 흡연 또는 니코틴 제품의 이용.
18. 선별검사 및/또는 허가 시에 양성 소변 약물 스크린. 조사관의 재량으로 양성 결과는 반복될 수 있고 및/또는 개체는 일정이 변경될 수 있다.
19. 조사관의 견해에서 연구 절차 또는 데이터 완전성을 간섭하거나 또는 개체의 안전성을 훼손할 임의의 의학적 상태.
20. 조사관 또는 피지명자의 견해에서, 임의의 다른 이유로 연구 프로토콜에 적합하지 않거나 또는 이를 준수할 것 같지 않은 것으로 고려되는 개체.
21. 조사관에 의해, 전술되지 않은 임의의 이유 (가령, 개체에 대한 안정성 우려 또는 연구의 과학적 완전성에 관한 우려)로 적합하지 않은 것으로 간주되는 개체.
투여
각 개체는 경구 치료 및 정맥내 치료 둘 모두를 제공받았다.
경구 치료에서, 개체는 연구 약물 용액이 투여되었다. 그 이후에, 35-mL의 물로 4회 헹굼. 소비된 물의 총 부피는 240 mL (투약 용액에서 물 + 4회 헹굼 포함)이었다.
경구 용액 치료는 하룻밤 (다시 말하면, 최소한 10 시간) 동안 금식이 선행하였고, 그리고 4-시간 금식 (물을 포함하지 않음)이 이어졌다.
혈액 표본의 수집과 분석
부프레노르핀의 혈장 농도를 결정하기 위한 혈액 표본이 각 기간 동안 하기의 시점에서 각 개체에 대해 획득되었다:
IR 경구 용액: 투약전 및 연구 약물 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 8 및 12 시간.
IV: 투약전, 2, 5, 10 및 15 분 (15 분에 주입을 중단), 그리고 주입을 중단시킨 후 2, 5, 10, 15, 30 분, 그리고 1, 1.5, 2, 4, 6, 8 및 12 시간.
부프레노르핀 농도는 부프레노르핀-d4를 내부 표준으로서 이용하여 150 μL의 인간 혈장으로부터 정량되었다. 표본은 단백질 침전 추출 (PPE) 방법을 이용하여 추출되었다. 추출물은 물에서 0.1% 포름산 및 아세토니트릴에서 0.1% 포름산을 갖는 구배 시스템을 이용하여 Xbridge C18 HPLC 칼럼 (4.6 x 50 mm, 3.5 μm)에서 역상 조건 하에 크로마토그래프되었다. 부프레노르핀은 Turbo Ionspray 인터페이스가 구비된 MDS Sciex API 5000™에서 양이온 방식에서 탠덤 질량 분광분석법에 의해 검출되고 정량되었다. 부프레노르핀에 대한 정량 선형 범위는 25 - 2,500 pg/mL이었다.
결과
표 17: 5 mg 부프레노르핀 IR의 경구 투여 이후에 부프레노르핀 평균 혈장 농도 대 시간.
부프레노르핀 HCl IR 경구 (5 mg의 부프레노르핀 염기 Mw = 467.64 g/몰에
동몰량), 경구 용액 		n = 8
시간 (시) 평균 (ng/mL) SD
0 0.016 0.025
0.25 0.218 0.241
0.5 0.424 0.315
1 0.579 0.429
1.5 0.501 0.268
2 0.444 0.244
2.5 0.401 0.171
3 0.337 0.125
4 0.298 0.156
5 0.344 0.262
6 0.321 0.230
8 0.260 0.124
12 0.283 0.137
표 17의 결과는 또한, 도 3과 16에서 제시된다.
표 18: 15 분에 걸쳐 0.3 mg 부프레노르핀의 정맥내 투여 이후에 부프레노르핀 평균 혈장 농도 대 시간.
15 분에 걸쳐 부프레노르핀 i.v. (0.3 mg의 부프레노르핀 염기, Mw = 467.64 g/몰
에 동몰량)		 n = 8
시간 (시) 평균 (ng/mL) SD
0 0.146 0.117
0.033 0.186 0.145
0.083 1.377 2.126
0.167 2.380 3.158
0.25 2.832 3.349
0.283 3.511 3.189
0.333 3.709 2.728
0.417 2.314 0.944
0.5 1.838 0.512
0.75 1.420 0.206
1.25 1.186 0.180
1.75 0.962 0.178
2.25 0.786 0.173
4.25 0.535 0.180
6.25 0.453 0.224
8.25 0.323 0.143
12.25 0.237 0.101
표 18의 결과는 또한, 도 3에서 제시된다.
표 19: 부프레노르핀 약동학적 결과의 요약.
n = 8 평균 C최대 (ng/mL) SD 평균 T최대
(시)		 SD
부프레노르핀 HCl IR (5 mg의 부프레노르핀 염기, Mw = 467.64 g/몰에 동몰량), 경구 0.628 0.392 2.500 3.891
15 분에 걸쳐 투여된 부프레노르핀 HCl 주사, (0.3 mg의 부프레노르핀 염기, Mw = 467.64 g/몰에 동몰량) 4.26 3.6043 0.337 0.073
생체이용률 분석:
절대적 생체이용률 (F)은 AUCt경구/AUCtIV x 용량IV/ 용량경구로서 규정되었다.
표 20: 평균 절대 생체이용률.
부프레노르핀 HCl IR 경구 경구 용액 (5 mg의 부프레노르핀 염기 Mw = 467.64 g/몰에 동몰량) (n = 8)
부프레노르핀 평균 ± SD
절대적 생체이용률 (F%) 5.18 ± 2.47
실시예 3
실험 설계
동물은 그들이 시험되기 전 도착 후 최소한 6 일 동안 광- (12 시간 온/12 시간 오프), 습도- 및 온도-제어된 환경에 순화하도록 허용된다. 동물은 쥐의 경우에 2-3/케이지에 및 생쥐의 경우에 5/케이지에 수용된다. 사료 및 물은 임의의 행동 연구의 시작에 앞서 무제한으로 가용하다. 동물은 경구 루트 (PO)에 의해 투여되는 검사 화합물의 투여를 위해 하룻밤 (최대 16-24 시간) 동안 사료만 박탈된다.
실험은 실험군마다 8-12마리 동물을 포함하는데, 각 동물은 꼬리에 달린 번호로 식별된다. 각 연구는 잠재적인 치료적 작용제에 대한 용량 반응 관계 및/또는 시간 코스 분석이 수행될 수 있도록, 4-6개의 실험적 팔을 포함한다. 이러한 설계는 또한, 각 실험에서 음성 및 양성 대조 둘 모두의 포함을 허용한다. 개별 실험은 사정의 검사 용량과 시간에 대해 변할 수 있긴 하지만, 검사 작용제의 공지된 특징과 일관된다.
대부분의 연구의 경우에, 검사 화합물의 단일 용량은 행동 사정에 앞서 0.5 - 1 시에 투여된다. 전형적으로, 행동은 투약후 24 시까지 동안 PK-지정된 시간 코스를 따라서 사정된다.
이들 연구의 권장된 "우수한 사례" 용량 용적은 쥐의 경우에 하기와 같다:
PO (경구) = 2 ml/kg;
SC (피하) = 2 ml/kg;
IP (복막내) = 2 ml/kg;
IV (정맥내) = 1 ml/kg; 그리고
IT (척수강내) = 50 μl.
생쥐에 대한 용량 용적은 하기를 포함한다:
PO (경구) = 10 ml/kg;
SC (피하) = 10 ml/kg;
IP (복막내) = 10 ml/kg; 그리고
IV (정맥내) = 5 ml/kg.
운반제는 무균수, 0.9% 식염수, 2% tween/0.5% 메틸셀룰로오스 및 25% 2 - 히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 (HPBCD)을 포함한다. 운반제 대조군은 규정된 모든 검정에서 약물-치료된 군과 동시에 실행된다. 유사하게, 양성 대조 화합물 역시 모든 검정 내에 포함된다.
모든 검사는 맹검 방식으로 행위되는데, 연구에 참여하는 모든 실험자는 그들이 검사하는 임의의 동물의 군 배정을 알지 못한다. 동물은 군 평균이 대략 동등하도록 기준선 반응 역치에 근거하여 동물이 치료군에 배정되도록, 선처리 기준선 사정 후 맹검 방식으로 투약된다.
동물 종
검정에서 이용되는 동물은 Sage (Boyertown, PA), Jackson (Bar Harbor, Maine) 또는 Harlan Labs (Indianapolis, IN)에 의해 공급되거나, 또는 대안으로, 교배 쌍 (다시 말하면, Barrestin 2 및 GRK 5 KO 쥐)으로부터 인하우스 교배된다:
쥐: 수컷 또는 암컷 Sprague-Dawley 또는 Hans Wistar
생쥐: 수컷, CD-I, ICR 또는 C57BL/6; 그리고
유전자도입/녹아웃 생쥐 (129/C57BL/6 배경)
결과의 분석
운반제 치료와 비교하여 화합물의 통계학적 유의성을 결정하기 위해 일원 또는 이원 변량분석 (ANOVA)이 미가공 데이터에서 수행된다 (다시 말하면, 잠복, 시간, 이동된 거리, 온도: Graph Pad Prism™을 이용하여. 유의성에 대한 기준은 P< 0.05에서 세팅된다.
실시예 3A 호흡 억제
호흡 억제를 평가하기 위해, 동맥 PCO2와 PO2 수준의 분석이 수행되었다. 유치 동맥 카테터를 갖는 쥐는 Harlan으로부터 구입되었다.
쥐는 등의 꼬리쪽 부분에서 오피오이드 및 부프레노르핀 SC가 공동 투약되거나, 또는 쥐는 오피오이드 또는 부프레노르핀 단독의 SC 용량이 투여되었다. 공동투여는 화합물을 대체 부위 내로, 하지만 보존성 방식으로 주사하는 것을 수반한다.
화합물 투약 이후에, 동맥혈 표본 (다시 말하면, 180-200 마이크로리터)이 기준선 (시간 0)에서, 그리고 이후, SC 투약 후 1, 3 및 5 시에서 유치 카테터 (Harlan Labs, IN)으로부터 빼내졌다. 이들 표본은 ABL 기계 내로 끼워넣어진 헤파린화된 주입기 (Innovative Med Tech)를 이용하여 수집되었다. 이들 표본은 Hoffman et al. (Effects of NMDA receptor antagonists on opioid-induced depression and acute antinociception in rats. Pharmacol Biochem Behav 74:933-941, 2003)의 방법에 따라서, 혈액 가스 분석기 (ABL805, Radiometer America, Westlake, OH)를 이용하여 pH, pCO2, pO2 및 sO2 (다시 말하면, 산소 포화도) 수준에 대해 즉시 분석되었다.
동물에서 pH, pCO2, pO2 및 sO2를 사정하기 위해, 일부 쥐는 경동맥 카테터삽입 수술에 종속된다.
결과
쥐에서 혈액 가스 파라미터: A) pCO2; 및 B) sO2 (다시 말하면, 산소 포화도)에 대한 부프레노르핀, 옥시코돈, 히드로모르폰 및 펜타닐 단독 각각의 효과는 도 17 내지 도 20에서 제시되었다. 이들 도면에서 도시된 바와 같이, 부프레노르핀은 쥐에서 동맥혈 pCO2 및 산소 포화도에 대한 미묘하지만 유의미한 효과를 갖고 (0.05 -3 mg/kg, sc), 옥시코돈 (3 & 8 mg/kg), 히드로모르폰 (1-10 mg/kg) 및 펜타닐 (0.5-1.5 mg/kg)은 쥐에서 동맥혈 pCO2 및 산소 포화도에 대한 유의미한 효과를 갖는다.
도 21 A)-D)는 각각, 쥐 (수컷, Sprague-Dawley 쥐, 체중 = 192-262 g; n = 6-13/군)에서 동맥혈 가스 (ABG) 파라미터: A) sO2 %, B) pO2, C) pCO2 및 D) 동맥혈 pH에서 옥시코돈-유도된 결손에 대한 부프레노르핀의 효과를 제시한다. 도 22 A)-B)는 투여후 1 시에서 쥐에서 동맥혈 가스 (ABG) 파라미터: A) pCO2 및 B) sO2 %에서 옥시코돈-유도된 결손에 대한 부프레노르핀의 효과를 묘사한다. 이들 도면에서 도시된 바와 같이, 8 mg/kg sc 옥시코돈은 pCO2에서 유의미한 상승 및 sO2%에서 유의미한 감소를 유발하는데, 이것은 0.5-3 mg/kg sc 부프레노르핀으로 정상화되었다.
게다가, 도 23은 호흡 기능에서 이상을 구조하는 동일한 용량의 부프레노르핀에 의해 약화되지 않은 쥐에서 8 mg/kg sc 옥시코돈이 완전한 진통을 산출하였다는 것을 보여준다.
도 24 A)-E)는 각각, 쥐 (수컷, Sprague-Dawley 수술을 받은 쥐, 체중 = 217 - 270 g; n = 8-18/군; Harlan Surgery)에서 동맥혈 가스 (ABG) 파라미터: A) sO2 %, B) pO2, C) pCO2 및 D) 동맥혈 pH에서 펜타닐-유도된 결손에 대한, 그리고 또한, E) 산-염기 상태에 대한 부프레노르핀의 효과를 제시한다. 도 25 A)와 B)는 투여후 1 시에서 쥐에서 동맥혈 가스 (ABG) 파라미터: A) pCO2%; 및 B) sO2%에서 펜타닐-유도된 결손에 대한 부프레노르핀의 효과를 제시한다. 이들 도에서 도시된 바와 같이, 0.5 mg/kg sc 펜타닐은 pCO2에서 유의미한 상승 및 sO2%에서 유의미한 감소를 유발하였는데, 이것은 0.5 mg/kg sc 부프레노르핀으로 정상화되었다. 게다가, 도 26은 호흡 기능에서 이상을 구조하는 동일한 용량의 부프레노르핀에 의해 약화되지 않은 쥐에서 0.5 mg/kg sc 펜타닐이 완전한 진통을 산출하였다는 것을 보여준다.
도 27 A)-D)는 각각, 쥐 (수컷, Sprague-Dawley 수술을 받은 쥐, 체중 = 217-270 g; n = 8-18/군; Harlan Surgery)에서 동맥혈 가스 (ABG) 파라미터: A) sO2 %, B) pO2, C) pCO2 및 D) 동맥혈 pH에서 히드로모르폰-유도된 결손에 대한 부프레노르핀의 효과를 제시한다. 도 28 A)와 B)는 투여후 1 시에서 쥐에서 동맥혈 가스 (ABG) 파라미터: A) pCO2%; 및 B) sO2%에서 히드로모르폰-유도된 결손에 대한 부프레노르핀의 효과를 제시한다. 이들 도면에서 도시된 바와 같이, 10 mg/kg sc 히드로모르폰은 pCO2에서 유의미한 상승 및 sO2%에서 유의미한 감소를 유발하였는데, 이것은 0.5 mg/kg sc 부프레노르핀으로 정상화되었다. 게다가, 도 29는 호흡 기능에서 이상을 구조하는 동일한 용량의 부프레노르핀에 의해 약화되지 않은 쥐에서 10 mg/kg sc 히드로모르폰이 완전한 진통을 산출하였다는 것을 보여준다.
부프레노르핀이 있거나 또는 없는 경우에, 쥐에서 동맥혈 가스 파라미터에 대한, 모형에서 다양한 오피오이드의 효과의 요약은 각각, 표 21 및 표 22에서 제시된다:
표 21
모형
오피오이드 오피오이드 용량 (mg/kg) sc 투약후 표본추출 시간 (시) pH pCO2 pO2 sO2%
히드로모르폰HCl 10 1 7.268 58.99 87.36 94.4
펜타닐 구연산염 0.5 1 7.1568 74.41 74.74 89.53
옥시코돈 HCl 8 1 7.266 60.5 67.78 87.38
모르핀 황산염 30 1 7.279 60.29 65.07 86.47
표 22
모형 + 부프레노르핀
오피오이드 오피오이드 용량 (mg/kg) sc 투약후 표본추출 시간 (시) Bup (부프레노르핀) 용량 (mg/kg) sc pH
(7.27-
7.4)		 pCO2
(37.9-
56.4)		 pO2
(80-109)		 sO2%
(90-100)
히드로모르폰HCl 10 1 0.5 7.39 43.76 96.45 97.15
펜타닐 구연산염 0.5 1 0.5 7.408 39.46 108.65 97.94
옥시코돈 HCl 8 1 0.5 7.437 38.408 79.93 94.65
모르핀 황산염 30 1 nd
nd = 결정되지 않음
실시예 3B 치사성 연구
본 연구의 목적은 치사성을 사정하는 것이다. 동물은 빈사 상태인 것처럼 보일 것으로 예상된다. 이런 동물은 빈사 상태인 것처럼 보인 직후에 죽을 것으로 예상된다. 게다가, 빈사 상태는 통증 또는 곤란을 동반하지 않는다. 이것은 오피오이드 - 유도된 치사성의 기전에 기인하는데, 이것은 급속한 무의식, 호흡 억제와 인공호흡기 억제로 진정의 깊이의 단계적 확대를 수반한다.
쥐, 수컷, Sprague-Dawley 또는 Hans Wistar (Harlan Labs, Indianapolis, IN에 의해 공급됨)는 경축, 진정 및 터치하고 및/또는 깜짝 놀라게 하는 것에 대한 불응을 비롯한 명시적인 부작용에 대해 관찰된다. 사망의 발생은 꼬리 핀치에 대한 반응의 결여, 호흡의 결여 및/또는 사후 경직의 개시에 의해 확증된다.
대부분의 연구의 경우에, 검사 화합물 또는 조합의 단일 용량이 투여된다. 권장된 "우수한 사례" 용량 용적 또는 이들 연구는 쥐의 경우에 하기와 같다: IV (정맥내) = 1-2 ml/kg.
오피오이드 효현제 (옥시코돈, 펜타닐 및 히드로모르폰) 및 부프레노르핀의 조합으로 쥐에서 치사성 연구의 결과는 도 30 내지 32에서 제시된다. 특히, 0.46875 mg/kg, 0.9375 mg/kg 및 1.875 mg/kg의 IV 용량에서 부프레노르핀은 옥시코돈 (30 mg/kg, IV)-유도된 치사성의 완전한 반전을 제공하였다 (도 30 A & B). 0.5625 mg/kg의 IV 용량에서 부프레노르핀은 펜타닐 (2.25 mg/kg, IV)-유도된 치사성의 완전한 반전을 제공하였다 (도 31 A & B).
그리고, 0.5 mg/kg, 3.125 mg/kg 및 12.5 mg/kg의 IV 용량에서 부프레노르핀은 또한, 히드로모르폰 (100 mg/kg, IV)-유도된 사망 발생을 유의미하게 감소시켰다 (도 32 A & B).
실시예 4
2가지 파트로 구성되는, 건강한 개체 및/또는 건강한 기분 전환 오피오이드 사용자에서 단일 기관, 무작위배정, 이중 맹검, 단계별 연구가 설계된다. 각 파트는 여러 반복을 갖는다. 반복은 6개까지의 기간으로 구성된다. 코호트는 건강한 개체 단독 또는 건강한 기분 전환 오피오이드 사용자 개체 단독을 포함한다.
각 파트는 3가지 시기로 구성된다: 선별검사, 치료 및 추적 조사.
각 파트는 개체 (가령, 온당한 내약성, HCVR, PK, 또는 다른 파라미터를 보여주지 않는)를 걸러내는 자격 검증 시기를 포함할 수 있다. 만약 개체가 이전 파트/반복에서 이미 유자격이면, 자격 검증 (적용가능하면)은 필요하지 않다. 각 자격 코호트는 4개까지의 기간으로 구성된다. 코호트는 병렬로 투약된다. 코호트는 건강한 개체 단독 또는 건강한 기분 전환 오피오이드 사용자 개체 단독을 포함한다. 각 코호트에 대해, 각각 2개 용량 강도까지 2개까지의 오피오이드가 호흡 억제를 유도하는 용량을 결정하기 위해 투여된다. 투약 사이에 대략 24 시간의 최소 체외배출 기간이 있다.
연구 설계
파트 1은 쉽게 정량가능한 오피오이드-유도된 호흡 억제 (OIRD)를 발생시키는 안전한 오피오이드 투약 섭생을 확인하기 위한 것이다. 각 반복은 각각 20명까지의 개체를 갖는 4개까지의 코호트로 구성된다. 각 코호트는 4개까지의 기간으로 구성된다. 코호트는 병렬로 투약된다. 각 코호트에 대해, 각각 2개 용량 강도까지 2개까지의 오피오이드 (IV 펜타닐, IV 히드로모르폰, IV 모르핀, 또는 경구 옥시코돈)가 호흡 억제를 유도하는 안전하고 용인된 용량을 결정하기 위해 투여된다. 한 코호트 내에서, 각 오피오이드에 대한 용량은 낮은 용량으로부터 높은 용량으로 확대된다. 투약 사이에 대략 24 시간의 최소 체외배출 기간이 있다.
파트 2는 오피오이드-유도된 호흡 억제에 대한, 히드로모르폰과 공동투여된 경피 부프레노르핀의 효과를 평가하였다.
파트 2a)에서, 16명의 건강한 기분 전환 오피오이드 사용자가 단일 맹검, 비무작위배정, 2-기간 교차에서 경피 부프레노르핀 (Butrans® 20 mcg/시) 또는 위약 패치 (~4.5 일 동안 적용됨)를 제공받았다. 각 기간에서, 3가지 별개의 히드로모르폰 용량이 패치 적용후 48, 72 및 96 시에서 투여되었다:
히드로모르폰 1.5 mg IV 주입 (2번의 주입으로 나눠짐)
ㆍ 10 분에 걸쳐 투여된 히드로모르폰 0.625 mg (부하 용량)
ㆍ 30 분에 걸쳐 투여된 히드로모르폰 0.875 mg (유지 용량)
히드로모르폰 3 mg IV 주입 (2번의 주입으로 나눠짐)
ㆍ 10 분에 걸쳐 투여된 히드로모르폰 1.25 mg (부하 용량)
ㆍ 30 분에 걸쳐 투여된 히드로모르폰 1.75 mg (유지 용량)
o 앞서 지시된 바와 같이 반복된 히드로모르폰 3 mg.
히드로모르폰 IV 투약 사이에 대략 24 시간의 최소 체외배출 기간이 있었다. 패치 적용 사이에 대략 36 시간의 최소 체외배출 기간이 있었다. 투여 계획은 도 33 A)-B)에서 요약된다.
파트 2b에서, 16명의 건강한 기분 전환 오피오이드 사용자가 단일 맹검, 비무작위배정 설계에서 경피 부프레노르핀 또는 위약 패치를 제공받았다. 계획된 경피 패치 명목 용량 증가가 0(위약), 5, 10 및 15 mcg/시에서 수행되었다. 위약 패치는 2 일 동안 적용되었고, 부프레노르핀 패치는 4 일 동안 적용되었다. 이러한 순서는 부프레노르핀의 마지막 투약의 경우에 변화되었다. 이전 투약의 데이터 리뷰에 근거하여, 2.5 mcg/시의 더욱 낮은 용량이 투여되었다. 각 패치 적용 동안, 2번의 IV 히드로모르폰 3 mg 용량이 24 시간 간격을 두고 주입되었다. 각 IV 히드로모르폰 투약은 총 3 mg에 대한 2회 주입으로 나누어졌다:
o 10 분에 걸쳐 투여된 히드로모르폰 1.25 mg (부하 용량)
o 30 분에 걸쳐 투여된 히드로모르폰 1.75 mg (유지 용량)
투여 계획은 도 37에서 요약된다.
포함/배제 기준
이러한 임상 연구에 참가하는데 적합한 것으로 간주되는, 임상적으로 유의미한 병력이 없는, 18 세 내지 55 세 (포괄적)의 경구 이용의 전력을 갖는 건강한 남성과 여성 기분 전환 오피오이드 사용자, 또는 다른 모든 면에서 건강한 개체.
검사 치료, 용량, 그리고 투여 방식
ㆍ 펜타닐 구연산염 (150 mcg까지), 정맥내
ㆍ 히드로모르폰 염산염 (3 mg까지), 정맥내
ㆍ 옥시코돈 IR (40 mg까지), 경구
ㆍ 모르핀 황산염 (20 mg까지), 정맥내
ㆍ Butrans® (20 mcg/시까지), 경피
참조 치료, 용량, 그리고 투여 방식
ㆍ 위약, 정맥내
ㆍ 위약 패치, 경피
ㆍ 위약, 경구
병용 약제
ㆍ 날록손 HCl 유발 검사 (첫 번째 연구 약물 투여에 앞서 최소한 대략 12 시간).
ㆍ 부작용 (AEs)을 치료하기 위해 필요한 경우가 아니라면, 이러한 시험 동안 다른 수반성 약제의 이용은 권장되지 않는다.
치료 지속 기간 및 연구 지속 기간
개체는 기간 1의 체크인에 앞서 또는 자격 검증 시기에 앞서 28 일 이내에 선별검사된다.
자격 검증 시기
연구 약물은 연구 무작위배정 일정 (적용가능하면)에 따라서 각 기간에서 투여된다. 개체는 첫 번째 연구 약물의 전날부터 연구 약물의 마지막 투약 이후에 대략 24 시 때까지, 또는 연구로부터 조기 중단 시점까지 시설에 국한된다. 개체는 자격 검증 시기 후 방출이 허락되거나, 또는 치료 시기 때까지 시설에서 국한된 상태로 남아있을 수 있다. 자격 검증 시기 후 방출이 허락되는 개체는 자격 종결 절차를 겪는다. 마지막 연구 방문 이후로 부작용 (AEs) 및 복용된 수반성 약제를 사정하기 위해, 치료에 들어가지 않는 개체의 경우에 자격 종결후 7 내지 10 일에, 또는 연구로부터 조기 포기 후, 추적 조사 통화가 각 개체에게 이루어진다 (또는 각 개체로부터 접수된다).
치료 시기
연구 약물은 연구 무작위배정 일정에 따라서 각 기간에서 투여된다. 개체는 EOS 때까지 (또는 초기 중단 시에) 기간 1에서 연구 약물 투여의 전날 (체크인)부터 시작하여 시설에 국한된다. 개체는 기간 사이에 방출이 허락될 수 있지만, 그들이 시설로 복귀할 때 반복된 체크인 절차를 밟을 것이다.
PI 또는 피지명자의 견해에서 임의의 의미 있는 약리학적 효과가 임상적으로 허용되는 수준까지 해소되거나 또는 감소하는 시점에, 또는 연구로부터 초기 중단 시에 개체는 연구로부터 방출에 앞서 EOS 절차가 수행되었다.
마지막 연구 방문 이후로 AEs 및 복용된 수반성 약제를 사정하기 위해, EOS후 7 내지 10 일에, 또는 연구로부터 조기 포기 후, 추적 조사 통화가 각 개체에게 이루어진다 (또는 각 개체로부터 접수된다).
전체 연구 지속 기간: 파트 1 - 대략 48 일까지. 파트 2 - 대략 54 일까지.
연구 절차
연구 절차 및 시점은 활동의 일정에서 언급된다. AEs 및 수반성 약제는 사전 동의의 시점에서부터 기록된다.
선별검사 시기
개체는 체크인의 28 일 이내에 선별검사되고, 그리고 이것은 과탄산 환기 반응 (HCVR)을 이용한 훈련 세션을 포함한다. 이것은 -1 일자에 선별검사의 일부 또는 허가 절차의 일부로서, 또는 둘 모두로서 행위될 수 있다.
자격 검증 시기 (적용가능하면)
만약 개체가 이전 파트/반복에서 이미 유자격이면, 자격 검증 (적용가능하면)은 필요하지 않을 것이다.
체크인: 개체는 기간 1 투약의 전날에 시설에 입소한다.
개체는 날록손 HCl 유발 검사, 그리고 개체가 오피오이드 의존성이 아니라는 것을 확증하기 위해 첫 번째 연구 약물 투여에 앞서 최소한 대략 12 시에서 OOWS를 이용한 사정을 받는다.
개체는 특정된 시점에서 무작위배정 일정에 따라서 연구 약물이 투여된다. 특정된 시점에서, 호흡 억제 (경피 CO2 및 HCVR)에 대한 모니터링은 보충 산소로 수행된다.
치료 시기
체크인: 개체는 기간 1 투약의 전날에 시설에 입소한다. 만약 자격 검증 시기에서 미리 수행되지 않았다면, 개체가 오피오이드 의존성이 아니라는 것을 확증하기 위해 날록손 HCl 유발 검사 및 OOWS를 이용한 사정이 첫 번째 연구 약물 투여에 앞서 최소한 대략 12 시에 수행된다.
치료: 개체는 특정된 시점에서 무작위배정 일정에 따라서 연구 약물이 투여된다. 치료 기간에서 특정된 시점에서, 호흡 억제 (경피 CO2 및 HCVR)에 대한 모니터링은 보충 산소로 수행된다.
연구 종결 (EOS): PI 또는 피지명자의 견해에서 임의의 의미 있는 약리학적 효과가 임상적으로 허용되는 수준까지 해소되거나 또는 감소하는 시점에, 또는 연구로부터 초기 중단 시에 개체는 연구로부터 방출에 앞서 EOS 절차가 수행되었다.
추적 조사: 마지막 연구 방문 이후로 AEs 및 복용된 수반성 약제를 사정하기 위해, EOS후 7 내지 10 일에, 또는 연구로부터 조기 포기 후, 추적 조사 통화가 각 개체에게 이루어진다 (또는 각 개체로부터 접수된다).
평가를 위한 기준 및 방법
약력학적
과탄산 환기 반응 (HCVR)
HCVR은 PCO2에서 mm Hg 증가마다 분당 환기량 (킬로그램당 기초에서, 호흡당 들숨 폐활량 곱하기 호흡 빈도)에서 변화로서 계산된다. 이들 값은 기준선 조건 (CO2에서 증가 없음, 개체가 정상적으로 호흡)에서 항정 상태 동안 및 추가된 CO2 호흡 동안 결정된다. HCVR은 중추 화학수용체에 의해 매개된 호흡 동인의 직접적인 척도이다.
호흡 동인
호흡 동인의 평가는 투약전 및 연구 약물 치료 후 분당 환기량 및 호흡종말 CO2 (ET CO2)를 이용하여, 환기 반응을 고탄산혈증과 비교함으로써 행위된다. HCVR은 분당 환기량-PETCO2 관계 (LPM/ mm Hg CO2)의 기울기에 의해 계산된다. HCVR은 이러한 프로토콜로 연구된 CO2의 범위에 걸쳐 선형이다; 따라서 표준 접근법은 CO2의 2가지 항정 상태 수준 (실내 공기 또는 기준선 CO2에서 항정 상태 수준 및 추가된 CO2를 갖는 항정 상태 수준)에서 환기량을 계측하고, 그리고 상기 기초에서 HCVR을 계산하는 것이다. 경피 CO 2 (PCO 2 )
경피 CO2는 호흡 동인의 중요한 척도 및 오피오이드- 유도된 호흡 억제의 지표이다. 약물 투여 후 경피 PCO2를 모니터링하는 것은 HCVR의 평활화를 고도로 예측할 것으로 기대된다.
주관적인 진정 효과
ㆍ 졸음/각성도 VAS (E최소)
주관적인 숨가쁨 효과
ㆍ 호흡 곤란 VAS (E최대)
약물 농도 계측
적용가능하면, 오피오이드 및 부프레노르핀의 혈장 농도를 결정하기 위한 혈액 표본이 활동의 일정에서 특정된 바와 같이 각 연구 약물 투여 동안 각 개체에 대해 획득된다.
PK 드로우의 시점은 만약 지시되면 조정된다.
분석 개체군
등록된 개체군: 사전 동의를 제공하는 모든 개체.
무작위배정된 안전성 개체군: 무작위배정되고 연구 약물을 제공받는 모든 개체.
전항목 분석 개체군: 무작위배정되고, 연구 약물을 제공받고, 그리고 최소한 1번의 유효 약력학 (PD) 계측을 받는 모든 개체.
생물분석 방법론
오피오이드 및 부프레노르핀의 혈장 농도는 검증된 생물분석 방법에 의해 정량된다.
안전성
안전성은 기록된 AEs, 임상 실험실 검사 결과, 활력 징후, SpO2, 신체 검사, 그리고 전통적인 12-리드 ECGs를 이용하여 사정된다.
호흡 억제: CO 2 유발 (파트 2a) 연구
히드로모르폰 (IV HMP), 그리고 부프레노르핀 TDS (경피 전달 시스템)와 조합된 IV HMP를 이용한 파트 2a) 연구가 수행되었다. 설계된 파트 2a)의 개략도는 도 33 A)-B)에서 제시되는데, 이것은 HCVR 계측 동안 일정한 HMP & Bup. 농도를 보여주었다.
오피오이드가 투여되지 않은 개체에서 pCO2에서 mm Hg 증가마다 표본 분당 환기량 (킬로그램당 기초에서, 호흡당 들숨 폐활량 곱하기 호흡 빈도)이 계측되었다. HCVR 기울기는 하기와 같이 계산되었다:
Figure pct00001
3.0 mg IV 히드로모르폰 (HMP)이 투여된 개체에서 pCO2에서 mm Hg 증가마다 표본 분당 환기량 (킬로그램당 기초에서, 호흡당 들숨 폐활량 곱하기 호흡 빈도)이 계측되었다. HCVR 기울기는 하기와 같이 계산되었다:
Figure pct00002
도 34는 오피오이드-유도된 호흡 억제 (OIRD)가 위약에 비하여, 양성 대조 치료 (1.5 mg 및 3.0 mg HMP 주입)에 대해 증명되었다는 것을 보여준다:
1.5 mg IV HMP 단독의 경우 37%; 그리고
3.0 mg IV HMP 단독의 경우 49%.
도 34는 또한, OIRD가 BUP (Butrans®, 20 mcg/시) 단독에 대해 증명되었다는 것을 보여준다. 1.5 mg 및 3.0 mg IV HMP에 BUP (20 mcg/시)의 첨가 후 OIRD 효과는 도 34에서 증명되었다.
도 35와 36은 연구 파트 2a)에서 HCVR 계측 동안 히드로모르폰 (ng/mL) 및 부프레노르핀 (pg/mL) 농도를 제시한다.
연구 파트 2b)
HMP 주입 (3.0 mg, IV), 그리고 확대된 BUP 용량 (BTDS, 0, 5, 10 및 15 mcg/시)과 함께 HMP (3.0 mg, IV)를 이용한 연구 파트 2b)가 수행되었다. 파트 2b) 연구 설계의 개략도는 도 37에서 제시되었는데, HCVR 계측이 IV 주입 이전 및 동안 수행되었고, 그리고 CPT가 포스트-HCVR 계측으로서 수행되었다.
도 38과 39는 각각, 평균 HMP (ng/mL) 및 BUP (pg/mL) 농도가 연구 파트 2b)에서 HCVR 사정 동안 일정하게 유지되었다는 것을 보여준다.
도 40은 연구 파트 2b)에서 HMP (3.0 mg, IV), BTDS (2.5 mcg/시, 5 mcg/시 및 10 mcg/시의 용량에서), 그리고 HMP-BTDS 조합의 투여 후, 위약에 대해 정규화된 평균 HCVR 기울기를 묘사한다. 이들 결과는 BUP 2.5 mcg/시가 HMP (3.0 mg, IV) OIRD 효과를 약 1/3 정도 반전시킨다는 것을 증명한다.
연구 파트 2b)에서 위약에 비하여, HMP (3.0 mg, IV), BTDS (2.5 mcg/시, 5 mcg/시 및 10 mcg/시의 용량에서), 그리고 HMP-BTDS 조합의 진통 효과는 도 41에서 제공되었다. 통증 VAS의 AUC로서 정량되는 통증은 한랭 승압 검사에서 2 분 동안 15 초마다 계측되었다. 도 41은 HMP (3.0 mg, IV)가 한랭 승압 통증을 감소시켰고, 그리고 BUP (2.5, 5 & 10 mcg/시의 용량에서)의 공동투여가 HMP 진통 효과를 감소 (또는 증가)시키지 않았다는 것을 보여준다.

Claims (98)

  1. 하기를 포함하는 약형:
    (i) 옥시코돈의 양, 그리고
    (ii) 부프레노르핀의 양,
    여기서 단일 용량 투여 후, 상기 약형은 개체의 한 가지 군에서 최소한 약 1:280의 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율을 제공함.
  2. 청구항 1에 있어서, 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:50 내지 약 1:250인 것을 특징으로 하는 약형.
  3. 청구항 1에 있어서, 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:100 내지 약 1:200인 것을 특징으로 하는 약형.
  4. 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 있어서, 단일 용량 투여 후, 약형은 개체의 상기 군에서 약 1.5:1과 동등하거나 또는 이보다 적은 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공하는 것을 특징으로 하는 약형.
  5. 청구항 4에 있어서, 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1:1과 동등하거나 또는 이보다 적은 것을 특징으로 하는 약형.
  6. 청구항 1 내지 3 중에서 어느 한 항에 있어서, 단일 용량 투여 후, 약형은 개체의 상기 군에서 옥시코돈의 평균 T최대보다 앞서는 부프레노르핀의 평균 T최대를 더욱 제공하는 것을 특징으로 하는 약형.
  7. 청구항 1 내지 6 중에서 어느 한 항에 있어서, 단일 용량 투여 후, 약형은 개체의 상기 군에서 약 0.1:1 내지 약 1:1 또는 약 0.1:1 내지 약 0.9:1의 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공하는 것을 특징으로 하는 약형.
  8. 청구항 1 내지 7 중에서 어느 한 항에 있어서, 약형은 경구 약형인 것을 특징으로 하는 약형.
  9. 청구항 8에 있어서, 약형은 약 5 mg 내지 약 50 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 약형.
  10. 청구항 8에 있어서, 약형은 약 40 mg의 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)과 동몰인 옥시코돈의 양, 그리고 약 1 mg 내지 약 6 mg의 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)와 동몰인 부프레노르핀의 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 약형.
  11. 청구항 1 내지 10 중에서 어느 한 항에 있어서, 옥시코돈은 옥시코돈 염산염이고, 그리고 부프레노르핀은 부프레노르핀 염산염인 것을 특징으로 하는 약형.
  12. 청구항 1 내지 11 중에서 어느 한 항에 있어서, 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함하는 것을 특징으로 하는 약형.
  13. 청구항 1 내지 12 중에서 어느 한 항에 있어서, 약형은 즉시 방출 형태에서 상기 양의 옥시코돈 및 즉시 방출 형태에서 상기 양의 부프레노르핀을 포함하는 것을 특징으로 하는 약형.
  14. 치료가 필요한 환자에게 하기의 동시 투여를 포함하는, 통증을 치료하는 방법:
    (i) 옥시코돈의 양, 그리고
    (ii) 부프레노르핀의 양,
    여기서 상기 동시 투여는 단일 용량 투여 후 개체의 한 가지 군에서 최소한 약 1:280의 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율을 제공함.
  15. 청구항 14에 있어서, 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:50 내지 약 1:250인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 청구항 14에 있어서, 부프레노르핀의 평균 C최대 대 옥시코돈의 평균 C최대의 비율은 약 1:100 내지 약 1:200인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 청구항 14 내지 16 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 동시 투여는 단일 용량 투여 후, 개체의 상기 군에서 약 1.5:1과 동등하거나 또는 이보다 적은 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율은 약 1:1과 동등하거나 또는 이보다 적은 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 청구항 14 내지 16 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 동시 투여는 단일 용량 투여 후, 개체의 상기 군에서 옥시코돈의 평균 T최대보다 앞서는 부프레노르핀의 평균 T최대를 더욱 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 청구항 14 내지 19 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 동시 투여는 단일 용량 투여 후, 개체의 상기 군에서 약 0.1:1 내지 약 1:1 또는 약 0.1:1 내지 약 0.9:1의 부프레노르핀의 평균 T최대 대 옥시코돈의 평균 T최대의 비율을 더욱 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 청구항 14 내지 20 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 옥시코돈의 불리한 약력학적 반응의 예방 또는 감소를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 불리한 약력학적 반응은 도취감, 고감, 장 기능장애, 메스꺼움, 구토, 기면, 현기증, 두통, 구내 건조, 진정, 땀, 무력, 저혈압, 불쾌감, 섬망, 축동, 가려움증, 두드러기, 요정체, 통각과민증, 이질통증, 신체 의존 및 내성으로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 불리한 약력학적 반응은 도취감, 고감 및 장 기능장애로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 청구항 21에 있어서, 불리한 약력학적 반응은 고감인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, "고감 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 청구항 14 내지 24 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 옥시코돈의 약물 선호도의 예방 또는 감소를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 청구항 25에 있어서, "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 청구항 25에 있어서, "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 청구항 14 내지 28 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 비교 연구에서 계측될 때, 실제적으로 감소되지 않은 진통 효과를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 청구항 29에 있어서, 투여 후 1, 2, 3 및 4 시에 한랭 승압 검사에서 계측된 평균 "냉통 점수 VAS"는 비교 연구에서 계측될 때, 비교 치료 방법과 비교하여 10%보다 많이 증가하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 청구항 14 내지 30 중에서 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 중독의 형성, 약물 남용의 발생, 또는 기분 전환 약물 이용의 발생을 예방하거나 또는 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 치료가 필요한 환자에게 하기의 동시 투여를 포함하는, 통증을 치료하는 방법:
    (i) 옥시코돈의 양, 그리고
    (ii) 부프레노르핀의 양,
    여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
    여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
    여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
    여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 15% 감소되고 및/또는
    여기서 투여 후 1, 2, 3 및 4 시에 한랭 승압 검사에서 계측된 평균 "냉통 점수 VAS"는 비교 연구에서 계측될 때, 비교 치료 방법과 비교하여 10%보다 많이 증가하지 않음.
  33. 치료가 필요한 환자에게 하기의 동시 투여를 포함하는, 통증을 치료하는 방법:
    (i) 옥시코돈의 양, 그리고
    (ii) 부프레노르핀의 양,
    여기서 "고감 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 35% 감소되고 및/또는
    여기서 "지금 현재 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 30% 감소되고 및/또는
    여기서 "전반적인 약물 선호도 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 30% 감소되고 및/또는
    여기서 "재복용 의사 VAS"의 평균 E최대는 비교 연구에서 계측될 때, 최소한 30% 감소되고 및/또는
    여기서 투여 후 1, 2, 3 및 4 시에 한랭 승압 검사에서 계측된 평균 "냉통 점수 VAS"는 비교 연구에서 계측될 때 비교 치료 방법과 비교하여 10%보다 많이 증가하지 않음.
  34. 하기를 포함하는 경구 약형:
    (i) 옥시코돈의 양, 그리고
    (ii) 부프레노르핀의 양,
    여기서 부프레노르핀의 양 대 옥시코돈의 양의 중량 비율은 mg에서 부프레노르핀 염기 (Mw = 467.64 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 부프레노르핀의 양, 그리고 mg에서 옥시코돈 염산염 (Mw = 351.82 g/몰)의 동몰량으로서 표현된 상기 약형에서 옥시코돈의 양으로 계산된 1:40보다 큼.
  35. 치료가 필요한 환자에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법:
    (i) 투여 기간 1 동안 히드로모르폰의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 1 동안 히드로모르폰의 효과량, 여기서 히드로모르폰의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간 1의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 1 동안 투여된 히드로모르폰 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고, 그리고
    (ii) 투여 기간 2 동안 부프레노르핀의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 2 동안 부프레노르핀의 다른 효과량, 여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간 2의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 2 동안 투여된 부프레노르핀 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고,
    여기서 투여 기간 1 및 투여 기간 2는 최소한 75% 겹치고, 그리고 여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도 대 히드로모르폰의 상기 평균 입력 속도의 비율은 약 1:8000 내지 약 1:100임.
  36. 청구항 35에 있어서, 투여 기간 1 및 투여 기간 2는 최소한 90% 겹치는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 청구항 35에 있어서, 투여 기간 1 및 투여 기간 2는 95% 내지 100% 겹치는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 청구항 35 내지 37 중에서 어느 한 항에 있어서, 히드로모르폰 및 부프레노르핀은 동일한 투여 루트에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 청구항 35 내지 37 중에서 어느 한 항에 있어서, 히드로모르폰 및 부프레노르핀은 상이한 투여 루트에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 청구항 38 또는 39에 있어서, 투여 루트는 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 설하 투여, 협측 투여, 피하 투여 및 경피 투여로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 청구항 35 내지 40 중에서 어느 한 항에 있어서, 히드로모르폰 및 부프레노르핀은 정맥내 조성물, 근육내 조성물, 피하 조성물, 설하 조성물, 협측 조성물, 피하 이식물 또는 경피 치료 시스템에서 독립적으로 선택되는 약형으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 청구항 35 내지 38 중에서 어느 한 항에 있어서, 히드로모르폰 및 부프레노르핀은 정맥내 투여, 근육내 투여 및 피하 투여로 구성된 군에서 선택되는 동일한 투여 루트에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 청구항 35 내지 38 중에서 어느 한 항에 있어서, 히드로모르폰 및 부프레노르핀은 히드로모르폰 및 부프레노르핀을 포함하는 한 가지 약형으로 투여되고, 그리고 상기 약형은 정맥내 조성물, 근육내 조성물 및 피하 조성물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 청구항 35 내지 41 중에서 어느 한 항에 있어서, 부프레노르핀은 경피 투여에 의해 투여되고, 그리고 투여 기간 2는 1 일 내지 7 일인 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 청구항 44에 있어서, 투여 기간 2는 1 일, 3 일, 3.5 일 및 7 일에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 청구항 35 내지 41 중에서 어느 한 항에 있어서, 부프레노르핀은 피하 투여에 의해 투여되고, 그리고 투여 기간 2는 1 개월 내지 1 년, 또는 1 개월 내지 4 개월, 또는 1 개월 내지 3 개월인 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 청구항 46에 있어서, 투여 기간 2는 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월 및 6 개월에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 청구항 42에 있어서, 히드로모르폰 및 부프레노르핀은 정맥내 주입을 통해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 청구항 42 또는 43에 있어서, 히드로모르폰 및 부프레노르핀은 히드로모르폰 및 부프레노르핀 둘 모두를 포함하는 정맥내 조성물의 정맥내 주입을 통해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 청구항 48 또는 49에 있어서, 투여 기간 1 및 투여 기간 2는 약 15 분 내지 약 24 시간, 또는 약 15 분 내지 약 12 시간, 또는 약 30 분 내지 약 6 시간, 또는 약 30 분 내지 약 3 시간에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 청구항 50에 있어서, 투여 기간 1 및 투여 기간 2는 약 30 분 내지 약 2 시간, 또는 약 1 시간에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 청구항 35 내지 51 중에서 어느 한 항에 있어서, 히드로모르폰은 약 1 mg/시 내지 약 10 mg/시의 속도로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 청구항 35 내지 52 중에서 어느 한 항에 있어서, 단일 용량 투여 후, 부프레노르핀 및 히드로모르폰은 각각, 평균 C최대 또는 평균 C평균을 제공하고, 그리고 부프레노르핀의 평균 C최대 또는 평균 C평균 대 히드로모르폰의 평균 C최대 또는 평균 C평균의 비율은 약 0.001 내지 약 0.006인 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 청구항 35 내지 53 중에서 어느 한 항에 있어서, 독성이 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 청구항 35 내지 54 중에서 어느 한 항에 있어서, 호흡 억제, 약물 선호도, 진정 및 장 기능장애로 구성된 군에서 선택되는 최소한 하나의 부작용이 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 청구항 35 내지 55 중에서 어느 한 항에 있어서, 호흡 억제가 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 청구항 35 내지 56 중에서 어느 한 항에 있어서, 약물 선호도가 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 청구항 35 내지 57 중에서 어느 한 항에 있어서, 진정이 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 청구항 35 내지 58 중에서 어느 한 항에 있어서, 장 기능장애가 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 히드로모르폰 및 부프레노르핀을 포함하는, 통증을 치료하는데 적합한 제약학적 조성물, 여기서
    (i) 히드로모르폰의 효과량이 투여 기간 동안 히드로모르폰의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 동안 투여되고, 여기서 히드로모르폰의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 동안 투여된 히드로모르폰 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고, 그리고
    (ii) 부프레노르핀의 다른 효과량이 동일한 투여 기간 동안 부프레노르핀의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 동안 투여되고, 여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 동안 투여된 부프레노르핀 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고,
    여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도 대 히드로모르폰의 상기 평균 입력 속도의 비율은 약 1:8000 내지 약 1:100임.
  61. 청구항 60에 있어서, 정맥내 조성물, 근육내 조성물 및 피하 조성물의 형태인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  62. 청구항 60에 있어서, 정맥내 조성물의 형태인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  63. 청구항 60에 있어서, 히드로모르폰은 약 1 mg/시 내지 약 10 mg/시의 평균 입력 속도에서 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  64. 청구항 60 내지 63 중에서 어느 한 항에 있어서, 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  65. 통증의 치료를 위한 약제의 제조에서 청구항 60 내지 63 중에서 어느 한 항의 제약학적 조성물의 용도.
  66. 치료가 필요한 환자에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법:
    (i) 투여 기간 1 동안 펜타닐의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 1 동안 펜타닐의 효과량, 여기서 펜타닐의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간 1의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 1 동안 투여된 펜타닐 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고, 그리고
    (ii) 투여 기간 2 동안 부프레노르핀의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 2 동안 부프레노르핀의 다른 효과량, 여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간 2의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 2 동안 투여된 부프레노르핀 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고,
    여기서 투여 기간 1 및 투여 기간 2는 최소한 75% 겹치고, 그리고 여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도 대 펜타닐의 상기 평균 입력 속도의 비율은 약 1:80 내지 약 1:0.5임.
  67. 청구항 66에 있어서, 투여 기간 1 및 투여 기간 2 최소한 90% 겹치는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 청구항 66에 있어서, 투여 기간 1 및 투여 기간 2는 95% 내지 100% 겹치는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 청구항 66 내지 68 중에서 어느 한 항에 있어서, 펜타닐 및 부프레노르핀은 동일한 투여 루트에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 청구항 66 내지 68 중에서 어느 한 항에 있어서, 펜타닐 및 부프레노르핀은 상이한 투여 루트에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 청구항 69 또는 70에 있어서, 투여 루트는 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 설하 투여, 협측 투여, 피하 투여 및 경피 투여로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 청구항 66 내지 71 중에서 어느 한 항에 있어서, 펜타닐 및 부프레노르핀은 정맥내 조성물, 근육내 조성물, 피하 조성물, 설하 조성물, 협측 조성물, 피하 이식물 또는 경피 치료 시스템에서 독립적으로 선택되는 약형으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 청구항 66 내지 69 중에서 어느 한 항에 있어서, 펜타닐 및 부프레노르핀은 정맥내 투여, 피하 투여 및 경피 투여로 구성된 군에서 선택되는 동일한 투여 루트에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 청구항 66 내지 69 중에서 어느 한 항에 있어서, 펜타닐 및 부프레노르핀은 펜타닐 및 부프레노르핀을 포함하는 한 가지 약형으로 투여되고, 그리고 상기 약형은 정맥내 조성물, 피하 이식가능한 시스템 또는 경피 치료 시스템에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 청구항 66 내지 72 중에서 어느 한 항에 있어서, 부프레노르핀은 경피 투여에 의해 투여되고, 그리고 투여 기간 2는 1 일 내지 7 일인 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 청구항 75에 있어서, 투여 기간 2는 1 일, 3 일, 3.5 일 및 7 일에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 청구항 66 내지 72 중에서 어느 한 항에 있어서, 부프레노르핀은 피하 투여에 의해 투여되고, 그리고 투여 기간 2는 약 1 개월 내지 약 1 년, 또는 약 1 개월 내지 약 4 개월, 또는 약 1 개월 내지 약 3 개월인 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 청구항 77에 있어서, 투여 기간 2는 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월 및 6 개월에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  79. 청구항 73에 있어서, 펜타닐 및 부프레노르핀은 경피 투여를 통해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  80. 청구항 73 또는 74에 있어서, 펜타닐 및 부프레노르핀은 펜타닐 및 부프레노르핀 둘 모두를 포함하는 경피 치료 시스템의 경피 투여를 통해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  81. 청구항 79 또는 80에 있어서, 투여 기간 1 및 투여 기간 2는 약 1 일 내지 약 7 일, 또는 약 1 일 내지 약 3 일에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  82. 청구항 81에 있어서, 투여 기간 1 및 투여 기간 2는 1일, 3 일, 3.5 일 및 7 일에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  83. 청구항 66 내지 82 중에서 어느 한 항에 있어서, 펜타닐은 약 12.5 μg/시, 25μg/시, 50μg/시, 75μg/시, 100μg/시, 150 μg/시, 또는 200 μg/시의 속도로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  84. 청구항 66 내지 83 중에서 어느 한 항에 있어서, 단일 용량 투여 후, 부프레노르핀 및 펜타닐은 각각, 평균 C최대 또는 평균 C평균을 제공하고, 그리고 부프레노르핀의 평균 C최대 또는 평균 C평균 대 펜타닐의 평균 C최대 또는 평균 C평균의 비율은 약 0.02 내지 약 0.3, 또는 0.02 내지 약 0.2인 것을 특징으로 하는 방법.
  85. 청구항 66 내지 84 중에서 어느 한 항에 있어서, 독성이 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  86. 청구항 66 내지 85 중에서 어느 한 항에 있어서, 호흡 억제, 약물 선호도, 진정 및 장 기능장애로 구성된 군에서 선택되는 최소한 하나의 부작용이 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  87. 청구항 66 내지 86 중에서 어느 한 항에 있어서, 호흡 억제가 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  88. 청구항 66 내지 87 중에서 어느 한 항에 있어서, 약물 선호도가 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  89. 청구항 66 내지 88 중에서 어느 한 항에 있어서, 진정이 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  90. 청구항 66 내지 89 중에서 어느 한 항에 있어서, 장 기능장애가 감소되는 것을 특징으로 하는 방법.
  91. 펜타닐 및 부프레노르핀을 포함하는, 통증을 치료하는데 적합한 제약학적 조성물, 여기서
    (i) 펜타닐의 효과량이 투여 기간 동안 펜타닐의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 동안 투여되고, 여기서 펜타닐의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 동안 투여된 펜타닐 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고, 그리고
    (ii) 부프레노르핀의 다른 효과량이 동일한 투여 기간 동안 부프레노르핀의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 동안 투여되고, 여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 동안 투여된 부프레노르핀 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고,
    여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도 대 펜타닐의 상기 평균 입력 속도의 비율은 약 1:80 내지 약 1:0.5임.
  92. 청구항 91에 있어서, 정맥내 조성물, 근육내 조성물, 피하 조성물, 설하 조성물, 피하 이식가능한 시스템 또는 경피 치료 시스템의 형태인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  93. 청구항 91에 있어서, 경피 치료 시스템의 형태인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  94. 청구항 91에 있어서, 펜타닐은 약 12.5 μg/시, 25μg/시, 50μg/시, 75μg/시, 100μg/시, 150 μg/시, 또는 200 μg/시의 평균 입력 속도에서 투여되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  95. 청구항 91 내지 94 중에서 어느 한 항에 있어서, 통증을 치료하는 방법에서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  96. 통증의 치료를 위한 약제의 제조에서 청구항 91 내지 94 중에서 어느 한 항의 제약학적 조성물의 용도.
  97. 치료가 필요한 환자에게 하기를 투여하는 것을 포함하는, 통증을 치료하는 방법:
    (i) 투여 기간 1 동안 펜타닐, 옥시코돈, 옥시모르폰, 히드로코돈, 히드로모르폰 및 모르핀으로 구성된 군에서 선택되는 오피오이드의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 1 동안 오피오이드의 효과량, 여기서 오피오이드의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간 1의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 1 동안 투여된 이의 유리 염기 형태의 동몰량으로서 표현되고, 그리고
    (ii) 투여 기간 2 동안 부프레노르핀의 평균 입력 속도 (mg/시에서)에서 상기 투여 기간 2 동안 부프레노르핀의 다른 효과량, 여기서 부프레노르핀의 상기 평균 입력 속도는 상기 투여 기간 2의 지속 기간에 의해 나누어진 상기 투여 기간 2 동안 투여된 부프레노르핀 유리 염기의 동몰량으로서 표현되고,
    여기서 투여 기간 1 및 투여 기간 2는 최소한 75% 겹침.
  98. 청구항 97에 있어서, 부프레노르핀은 피하 투여 또는 경피 투여에 의해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
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