JPH1067742A - ４−ヒドロキシピペリジン誘導体 - Google Patents

４−ヒドロキシピペリジン誘導体

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JPH1067742A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ＮＭＤＡ受容体選択的遮断剤であって、中枢
神経系における伝達プロセス並びに学習及び記憶形成に
おいて重要な役割をになっている化合物、その製法又は
それを含有する医薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２４】 （式中、Ｘは−Ｏ−、−ＮＨ−など、Ｒ1 〜Ｒ4 は水
素、ヒドロキシ、ハロゲンなど、Ｒ5 、Ｒ6 は水素、低
級アルキル、オキソなど、Ｒ7 〜Ｒ10は水素、低級アル
キルなどを表し、ｎは０又は１である）で示される化合
物、その製法及びそれを含有する医薬。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の実施の形態】本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１０】
【０００３】（式中、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ
2 −、−ＣＨ＝、−ＣＯ2 −、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ
（低級アルキル）−、−Ｓ−又は−ＳＯ2 −を表し；Ｒ
1 〜Ｒ4 は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アミノ、ニトロ、低級アルキルスルホニルアミ
ノ、１−若しくは２−イミダゾリル、１−（１，２，４
−トリアゾリル）又はアセトアミドを表し；Ｒ5 及びＲ
6 は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ又はオキソを表し；Ｒ7 〜Ｒ10は、
互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、トリ
フルオロメチル又は低級アルコキシを表し：ｎは、０又
は１を表す）で示される化合物、又は薬学的に許容し得
るその酸付加塩に関する。
【０００４】式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その価値
ある治療上の性質を特徴としている。本発明の化合物
は、ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容
体サブタイプの選択的な遮断剤であって、神経の活性及
び適応性（plasticity）の調節のカギとなる機能を有し
ており、この理由により中枢神経系の発達の元になって
いる伝達プロセスにおいて、並びに学習及び記憶形成に
おいて、重要な役割をになっている。
【０００５】急性及び慢性型の神経変性の病理学的条件
の下で、ＮＭＤＡ受容体の過剰活性化は神経細胞の細胞
死の引き金となる重要なできごとである。ＮＭＤＡ受容
体は、２つのサブユニットファミリーのメンバー、すな
わち、異なる遺伝子由来のＮＲ−１（８個の異なるスプ
ライス変異種）及びＮＲ−２（ＡからＤ）で構成されて
いる。この２つのサブユニットファミリーからのメンバ
ーは、脳の異なる領域において明確な分布を示す。ＮＲ
−１メンバーが、異なるＮＲ−２サブユニットとヘテロ
マ−的結合をすることにより、ＮＭＤＡ受容体が異なる
薬学的性質を示す。ＮＭＤＡ受容体サブタイプ特異的遮
断剤の適用できる治療効果は、脳卒中及び脳外傷のよう
な急性型の神経変性、アルツハイマー病、パーキンソン
病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）の
ような慢性型の神経変性、及び／又は細菌若しくはウィ
ルス感染に関連する神経変性を含む。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、それぞ
れ式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその酸付加
塩、式（Ｉ）の化合物及びその塩の製造方法、式（Ｉ）
の化合物又は薬学的に許容しうるその酸付加塩を含有す
る医薬、そのような医薬の製造、並びに、式（Ｉ）の化
合物及び薬学的に許容しうるその塩の、病気、特に前記
した病気と障害の制御又は予防における用途、及び対応
する医薬の製造のための用途に関する。
【０００７】本明細書の記載において用いられる一般的
用語の定義を以下に示すが、これは、問題の用語が独立
して明細書中に現れるか他と結びついた形で現れるかに
関係なく、適用されるものである。
【０００８】ここで用いる「低級アルキル」とは、１〜
４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例
えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ルなどを意味する。
【０００９】用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ
素及び臭素を意味する。
【００１０】用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基
が上記に定義したものである基を意味する。
【００１１】用語「脱離基」は、通常用いられる意味を
有し、例えば、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、
アリールスルホニルオキシなどを意味する。本発明にお
いて最も好ましい脱離基はハロゲンである。
【００１２】用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、
塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマール
酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、有機及び無機
の酸との塩を包含する。
【００１３】Ｒ5 又はＲ6 のいずれかあるいはその両方
が、水素ではなく、ヒドロキシ又は低級アルキル基を表
す式（Ｉ）の化合物は、すくなくとも１個の不斉炭素原
子を有している。したがって、２つのジアステレオマー
が形成されうる。本発明は、ラセミ混合物及びそれらの
対応するエナンチオマーを包含する。
【００１４】Ｘが−Ｏ−を表す好ましい化合物の例とし
ては、１−〔２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−エ
チル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−
４−オール；４−（４−フルオロ−ベンジル）−１−
〔２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル〕−ピ
ペリジン−４−オール；Ｎ−（４−｛２−〔４−ヒドロ
キシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１
−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホンア
ミド；Ｎ−（４−｛２−〔４−（４−フルオロ−ベンジ
ル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル〕−エト
キシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（４
−｛２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロ
キシ−ピペリジン−１−イル〕−エトキシ｝−フェニ
ル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（４−｛３−〔４−
（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−１−イル〕−プロポキシ｝−フェニル）−メタン
スルホンアミド；及び（ＲＳ）−１−〔２−（４−ヒド
ロキシ−フェノキシ）−１−メチル−エチル〕−４−
（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−オールが
挙げられる。
【００１５】Ｘが−ＮＨ−を表す好ましい化合物の例と
しては、２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリ
ジン−１−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）
−アセトアミド、及び２−〔４−ヒドロキシ−４−（４
−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−Ｎ−
（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミドが挙げら
れる。
【００１６】Ｘが−ＣＨ2 −を表すその他の好ましい化
合物の例としては、（ＲＳ）−４−ベンジル−１−〔２
−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プ
ロピル〕−ピペリジン−４−オール；（ＲＳ）−１−
〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）
−プロピル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリ
ジン−４−オール；及び（ＲＳ）−４−（４−クロロ−
ベンジル）−１−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロ
キシ−フェニル）−プロピル〕−ピペリジン−４−オー
ルが挙げられる。
【００１７】本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的
に許容しうる塩は、既知の方法により、例えば、以下に
記載する方法により製造され、その方法は、
【００１８】ａ）式（II）：
【００１９】
【化１１】
【００２０】で示される化合物を、式（III)：
【００２１】
【化１２】
【００２２】で示される化合物と反応させる（ここで、
これらの式中、Ｒ1 〜Ｒ10及びＸは、上記した意味を有
し、ｎは１を表し、Ｒは脱離基を表す）か、又は、 ｂ）式（IV）：
【００２３】
【化１３】
【００２４】で示される化合物を、式（Ｖ）：
【００２５】
【化１４】
【００２６】で示される化合物と反応させる（ここで、
これらの式中、Ｒ1 〜Ｒ10、ｎ及びＲは、上記した意味
を有し、Ｘ1 は、−Ｏ−、−ＮＨ−又は−Ｓ−である）
か、又は、 ｃ）式（VI）：
【００２７】
【化１５】
【００２８】で示される化合物を、式（III)の化合物と
反応させて、式（Ｉａ）：
【００２９】
【化１６】
【００３０】で示される化合物を得る（ここで、これら
の式中、Ｒ1 〜Ｒ4 及びＲ7 〜Ｒ10は、上記した意味を
有し、Ｙは、−ＸＣＨ2 −又は−ＣＨ2 −を表す）か、
又は、 ｄ）式（IV）の化合物を、式（VII)：
【００３１】
【化１７】
【００３２】で示される化合物と反応させて、式（Ｉ
ａ）の化合物を得る（ここで、これらの式中、Ｒ1 〜Ｒ
4 及びＲ7 〜Ｒ10は、上記した意味を有する）か、又
は、 ｅ）式（VIII）：
【００３３】
【化１８】
【００３４】（式中、置換基及び記号はすべて上記で定
義した通りであるが、ただし、Ｒ7 〜Ｒ10のいずれもハ
ロゲンであることはない）で示される化合物を脱ベンジ
ル化するか、又は ｆ）Ｒ1 〜Ｒ4 のひとつがアミノ基である式（Ｉ）の化
合物を、低級アルキルスルホニルハロゲン化物と反応さ
せて、Ｒ1 〜Ｒ4 が低級アルキルスルホニルアミノ基で
ある式（Ｉ）の化合物を得るか、又は、 ｇ）Ｒ5 及び／又はＲ6 がオキソ基を表す式（Ｉ）の化
合物を還元して、対応のＲ5 及び／又はＲ6 がヒドロキ
シ基又は水素である化合物を得るか、又は ｈ）Ｘが−Ｓ−を表す式（Ｉ）の化合物を酸化して、対
応のスルホニル（−ＳＯ2 −）化合物を得るか、又は ｉ）式（Ｉ）の置換基Ｒ1 〜Ｒ4 に存在するヒドロキシ
保護基又はアミノ保護基を開裂させ、そして、 ｊ）所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的
に許容しうる酸の付加塩に変換する、ことを含む。
【００３５】製造方法ａ）により、式（III)の化合物、
例えば４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４
−オール、及び式（II）の化合物、例えばＮ−〔４−
（２−ブロモエトキシ）−フェニル〕−メタンスルホン
アミドの混合物を、２−ブタノンに溶解して、約１２時
間還流させる。この反応は、塩基、例えば、炭酸カリウ
ムの存在下で実施する。次いで、式（Ｉ）の化合物を、
慣用の方法により分離する。式（II）のＲ1 −Ｒ4 のひ
とつがヒドロキシである時、これらの基は通常用いられ
る基により保護される。
【００３６】そのような基の例は、Green, T., Protect
ive Groups in Organic Synthesis,Chapter 7, John Wi
ley and Sons, Inc.(1981) pp.218-287に記載がある。
最も好ましいのは、ベンジルオキシ、tert−ブチル−ジ
メチル−シリルオキシ又はエトキシカルボニル基であ
る。この反応は、既知の方法により実施される。
【００３７】製造方法ｂ）には、式（IV）の化合物を、
式（Ｖ）の化合物と反応させることにより式（Ｉ）の化
合物を得る方法が記載してある。
【００３８】好ましい式（IV）の化合物は、対応するフ
ェノール類及びアミン類である。
【００３９】この反応は、塩基の存在下で実施される。
好ましいのは、炭酸カリウムである。この反応は、２−
ブタノンのような適切な溶媒中で１２時間還流を行い、
得られた化合物を次いで慣用の方法により分離する。
【００４０】製造方法ｃ）により、対応する式（VI）の
オキシラニル−フェニル誘導体を、式（III)の化合物と
反応させて、対応する式（Ｉａ）の化合物を得る。この
反応は、メタノール又はエタノールのような適切な溶媒
中で実施される。
【００４１】製造方法ｅ）には、Ｒ1 〜Ｒ4 のひとつが
ヒドロキシである、式（Ｉ）の化合物を得る方法が記載
が記載されている。この方法は、式（VIII）の化合物
を、そのＲ7 〜Ｒ10のいずれもがハロゲンでない場合
に、これを脱ベンジル化して実施される。この脱ベンジ
ル化は、従来方法で実施される。例えば、式（VIII）の
化合物を、適切な溶媒又は溶媒混合物、例えばエタノー
ル及び酢酸エチルに溶解して、パラジウム担持炭素の存
在下、室温、大気圧で水素化する。
【００４２】製造方法ｆ）により、Ｒ1 〜Ｒ4 のひとつ
が低級アルキル−スルホニル−アミノ基である式（Ｉ）
の化合物が得られる。この反応は、Ｒ1 〜Ｒ4 のひとつ
がアミノ基である式（Ｉ）の化合物、例えば（ＲＳ）−
１−〔３−（４−アミノ−フェノキシ）−２−ヒドロキ
シ−プロピル〕−４−ベンジル−ピペリジン−４−オー
ルを、塩化メチレンのような適切な溶媒中、室温で、ピ
リジンの存在下でメタンスルホニルクロリドのような低
級アルキル−スルホニル−ハロゲン化物で処理して実施
される。
【００４３】製造方法ｇ）には、Ｒ5 及び／又はＲ6 が
オキソ基を表す式（Ｉ）の化合物を還元してこれらをヒ
ドロキシ基又は水素とすることが記載されている。この
方法は、ＬｉＡｌＨ4 などの水素化金属の存在下で、公
知方法により実施される。
【００４４】製造方法ｈ）により、Ｘが−Ｓ−である式
（Ｉ）の化合物を酸化して、対応するスルホニル（ＳＯ
2 −）化合物を得ることができる。この酸化は、室温
で、Oxone （登録商標、モノ過硫酸カリウム三重塩）の
存在下で実施される。
【００４５】適切な保護基及びそれらを脱離する方法
は、いかなる当業者にも既知のものであるが、もちろ
ん、その条件下で化合物の他の構造要素が影響を受けな
いような、そのような方法により開裂される保護基のみ
を用いることは当然である。
【００４６】式（Ｉ）の酸付加塩は、特に薬学的用途に
適したものである。
【００４７】式（Ｉ）の化合物の製造のための出発物質
は、既知のものであるか、又は既知の方法、例えば以下
の反応スキーム１〜５中の方法により製造される。これ
らの反応は、詳細には例４２以降に記載されている。
【００４８】
【化１９】
【００４９】
【化２０】
【００５０】
【化２１】
【００５１】
【化２２】
【００５２】
【化２３】
【００５３】上記したように、式（Ｉ）の化合物及びそ
の薬学的に使用可能な付加塩は、価値ある薬力学的性質
を有している。これらはＮＭＤＡ受容体サブタイプ選択
的遮断剤であって、神経の活性と適応性の調節において
カギとなる機能を有しているので、これにより中枢神経
系の発達の基本となる伝達プロセスにおいて、並びに学
習及び記憶形成において、重要な役割をになっている。
【００５４】以下に示すテストにより本発明の化合物を
試験した。
【００５５】方法１ ３Ｈ−Ｒｏ ２５−６９８１ 結合（Ｒｏ ２５−６９
８１は、〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）〕−ａ−（４−ヒドロキ
シ−フェニル）−ｂ−メチル−４−（フェニル−メチ
ル）−１−ピペリジン プロパノールである） 体重１５０〜２００ｇの雄のFuellinsdorf albino ラッ
トを用いた。全脳から小脳と延髄を除いたものを、冷ト
リス−ＨＣｌ ５０mM、ＥＤＴＡ１０mM、pH７．１の緩
衝液２５容量中で、Polytron（１０，０００rpm 、３０
秒）でホモジナイズして、膜を調製した。このホモジネ
ートを、４℃、４８，０００ｇで１０分間遠心分離し
た。ペレットを、Polytronにより同容量の緩衝液に再懸
濁させ、ホモジネートを３７℃で１０分間インキュベー
トした。遠心分離の後ペレットを同じ緩衝液中にホモジ
ナイズし、−８０℃で少なくとも１６時間、ただし１０
日を越えないように凍結した。結合アッセイのためにこ
のホモジネートを３７℃で解凍し、遠心分離してペレッ
トを上記したように冷トリス−ＨＣｌ ５mM、pH７．４
の冷緩衝液中で洗浄した。最終ペレットを同じ緩衝液中
に再懸濁させ、最終濃度タンパク２００mg/ml で使用し
た。３Ｈ−Ｒｏ ２５−６９８１ 結合実験を、トリス
−ＨＣｌ ５０mM、pH７．４の緩衝液を用いて実施し
た。置き換え実験のために５nMの３Ｈ−Ｒｏ ２５−６
９８１を用い、テトラヒドロイソキノリン１０mMを用い
て非特異的結合を測定し、これは通常、全体の１０％で
あった。インキュベーションを４℃で２時間行い、What
man GF/Bグラスファイバーフィルター（Unifilter-96,
Packard, Zurich, switzerland）上でろ過してアッセイ
を停止した。このフィルターを冷緩衝液で５回洗浄し
た。Microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurich,
Switzerland)４０mlを加えた後、フィルター上の放射能
を、Packard Top-count microplatescintillation coun
terで測定した。化合物の影響を８つの濃度で測定し、
少なくとももう１回繰り返した。プールした基準化値を
非線形回帰計算プログラムを用いて分析し、相対上下９
５％信頼限界（ＲＳ１，ＢＢＮ，ＵＳＡ）でＩＣ50値を
与えた。
【００５６】方法２ ３Ｈ−プラゾシン結合 体重１５０〜２００ｇの雄のFuelilinsdorf albinoラッ
トを用いた。全脳から小脳と延髄を除いたものを、冷ト
リス−ＨＣｌ ５０mM、ＥＤＴＡ１０mM、pH７．１の緩
衝液２５容量中で、Polytron（１０，０００rpm 、３０
秒）でホモジナイズして膜を調製した。このホモジネー
トを、４℃、４８，０００ｇで１０分間遠心分離した。
ペレットを、Polytronにより同容量の緩衝液に再懸濁さ
せ、ホモジネートを３７℃で１０分間インキュベートし
た。遠心分離の後ペレットを同じ緩衝液中にホモジナイ
ズし、−８０℃で少なくとも１６時間、ただし１０日を
越えないよう凍結した。結合アッセイのためにこのホモ
ジネートを３７℃で解凍し、遠心分離してペレットを上
記したように冷トリス−ＨＣｌ ５mM、pH７．４の緩衝
液中で洗浄した。最終ペレットを同じ緩衝液中に再懸濁
させ、最終濃度タンパク２００mg/ml で使用した。３Ｈ
−プラゾシンの結合実験を、トリス−ＨＣｌ ５０mM、
pH７．４の緩衝液を用いて実施した。置き換え実験のた
めに０．２nMの３Ｈ−プラゾシンを用い、クロロプロマ
ジン１００mMを用いて非特異的結合を測定した。インキ
ュベーションを室温で３０分間行い、Whatman GF/Bグラ
スファイバーフィルター（Unifilter-96, Canberra Pac
kard, Zurich, Switzerland)上でろ過してアッセイを停
止した。このフィルターを冷緩衝液で５回洗浄した。Mi
croscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Switze
rland)４０mlを加えた後、フィルター上の放射能を、Pa
ckard Top-count microplate scintillation counterで
測定した。化合物の効果は少なくとも８つの濃度で測定
し、少なくとももう１回繰り返した。プールした基準化
値を非線形回帰計算プログラムを用いて分析し、相対上
下９５％信頼限界（ＲＳ１，ＢＢＮ，ＵＳＡ）でＩＣ50
値を与えた。
【００５７】方法３ 組み替えＮＭＤＡ受容体における電気生理学 ＮＭＤＡ受容体のＮＭＤＡＲ１Ｃ及びＮＭＤＡＲ２Ａサ
ブユニットをコードするｃＤＮＡクローン（Hollmann a
nd Heinemann, 1994, Annu. Rev. Neurosxi. 17:31 for
nomenclature of NMDA receptor subiunits参照）を、
ラット脳１gt１１ｃＤＮＡライブラリから、他に記載さ
れたようにして（Sigel et al., 1994,J. Biol. Chem.
269:8204)単離した。ラット脳ＮＭＤＡ受容体のＮＭＤ
ＡＲ２Ｂサブユニットのクローンは、S. Nakanishi（京
都、日本）から得た。ｃＤＮＡを転写し、以前に記載さ
れているように（Malherbe et al., 1990, Mol. brain
Res. 8: 199)、キャップ化及びpoly(A+)テール化した。
ＮＭＤＡＲ１ＣとＮＭＤＡＲ２Ａサブユニットの組み合
わせ又はＮＭＤＡＲ１ＣとＮＭＤＡＲ２Ｂの組み合わせ
のいずれかを発現させるのに、南アフリカツメガエル
（Xenopus laevis）卵母細胞を用いた。各ｍＲＮＡ種の
１：１混合物約３fmolを各卵母細胞に注入した。４〜５
日後ＮＭＤＡ受容体チャンネルを通してのイオン流を電
圧固定法で測定した（Methfessel et al., 1986, Pflue
gers Arch. 407:577 for the methods of oocyte expre
ssion and voltage-clamping参照）。膜電圧を−８０mV
にクランプし、ＮＭＤＡ受容体アゴニストであるＬ−ア
スパラギン酸（Asp)及びグリシン（Gly)を含有する改変
Ringer液を適用して受容体を活性化した。両方のサブユ
ニット組み合わせに対して、種々のアゴニスト濃度を選
択して、２種類の受容体（ＮＭＤＡＲ１Ｃ−ＮＭＤＡＲ
２Ａに対してAsp ７０mM＋Gly ２．５mM、及びＮＭＤＡ
Ｒ１Ｃ−ＮＭＤＡＲ２ＢＡに対してAsp １５mM＋Gly
０．２mM）の、種々のアゴニスト感受性を評価した。１
５秒の間隔を置いて２．５分毎に１回、卵母細胞をアゴ
ニスト含有溶液で急速に灌流することによりアゴニスト
を投与し、アゴニストにより惹起された電流の振幅を各
アゴニスト投与の終了直前に測定した。一連の初期対照
投与の後、試験すべきアンタゴニストを、基本のRinger
液及びアゴニスト含有溶液の両方に加えた。ＮＲ２Ａサ
ブユニットを発現している卵母細胞に投与したアンタゴ
ニスト濃度は、１０mmol/lであり、一方、ＮＲ２Ｂを発
現している卵母細胞には０．１mmol/lを投与した。各化
合物及びＮＭＤＡ受容体サブタイプに対し、４〜８個の
卵母細胞を用いた。ＮＭＤＡ受容体電流の平衡ブロック
（equilibrium block)に達するのに必要な時間により、
卵母細胞を化合物に５〜３０分間暴露した。各卵母細胞
に関して、電流の振幅の減少を、化合物の投与以前に測
定した対照電流のパーセントとして表した。このように
して測定した本発明のいくつかの化合物の活性は以下の
表から明らかである。
【００５８】
【表１】
【００５９】上記の表において、個々の化合物は以下の
ものである。 Ａ （ＲＳ）−１−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
ドロキシ−フェノキシ）−プロピル〕−４−（４−メチ
ル−ベンジル）−ピペリジン−４−オール； Ｂ （Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−ヒドロキシ−
３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル〕−ピ
ペリジン−４−オール； Ｃ １−〔２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−エ
チル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−
４−オール； Ｄ ４−（４−フルオロ−ベンジル）−１−〔２−
（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル〕−ピペリジ
ン−４−オール； Ｅ Ｎ−（４−｛２−〔４−ヒドロキシ−４−（４−
メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−エトキ
シ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド； Ｆ Ｎ−（４−｛２−〔４−（４−フルオロ−ベンジ
ル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル〕−エト
キシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド； Ｇ Ｎ−（４−｛２−〔４−（４−クロロ−ベンジ
ル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル〕−エト
キシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド； Ｈ Ｎ−（４−｛３−〔４−（４−フルオロ−ベンジ
ル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル〕−プロ
ポキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド； Ｉ １−〔２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１
−メチル−エチル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−
ピペリジン−４−オール； Ｊ ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−
アセトアミド； Ｋ ２−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベン
ジル）−ピペリジン−１−イル〕−Ｎ−（４−ヒドロキ
シ−フェニル）−アセトアミド；
【００６０】Ｌ （ＲＳ）−４−ベンジル−１−〔２
−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プ
ロピル〕−ピペリジン−４−オール； Ｍ （ＲＳ）−１−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒ
ドロキシ−フェニル）−プロピル〕−４−（４−メチル
−ベンジル）−ピペリジン−４−オール； Ｎ （ＲＳ）−４−（４−クロロ−ベンジル）−１−
〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）
−プロピル〕−ピペリジン−４−オール； Ｏ ４−ヒドロキシ−安息香酸 ２−〔４−ヒドロキ
シ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−
イル〕エチルエステル； Ｐ ４−ヒドロキシ−安息香酸 ３−〔４−ヒドロキ
シ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−
イル〕プロピルエステル； Ｑ Ｎ−〔２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピ
ペリジン−１−イル）−エチル〕−４−ヒドロキシ−ベ
ンズアミド； Ｒ ４−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−
４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イ
ル〕−エチル〕−ベンズアミド； Ｓ Ｎ−〔３−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピ
ペリジン−１−イル）−プロピル〕−４−ヒドロキシ−
ベンズアミド； Ｔ ４−ヒドロキシ−Ｎ−〔３−〔４−ヒドロキシ−
４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イ
ル〕−プロピル〕−ベンズアミド； Ｖ （Ｅ）−１−〔３−（４−ヒドロキシ−フェニ
ル）−アリル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペ
リジン−４−オール
【００６１】スクリーニングにより、式（Ｉ）の化合物
はＮＭＤＡ受容体サブタイプ選択的遮断剤であることが
認められ、そして、選択された化合物に関しては、卵母
細胞に発現させたクローン化ＮＭＤＡ受容体サブタイプ
を用いた電気生理学的特徴づけにより、ＮＭＤＡＲ−２
Ｂサブユニットに対する選択性が示された。
【００６２】式（Ｉ）の化合物及びその塩は、本明細書
に記載したように、標準的な医薬投与形態に包含されて
よく、通常の医薬添加物質、例えば水、ゼラチン、乳
糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物
油、アラビアゴム、ポリアルキレングリコールなどの有
機又は無機の不活性担体物質など通常の医薬添加物質と
共に、経口又は非経口的に用いられる。この医薬製剤
は、固形、例えば錠剤、坐剤、カプセル、又は液剤の
形、例えば、溶液、懸濁液若しくは乳剤として投与され
る。薬学的添加剤も添加されてよく、保存用安定剤、湿
潤剤、乳化剤、浸透圧を調節するため又は緩衝剤として
働く塩類を含む。この医薬製剤はまた他の治療上活性な
物質を含有してもよい。
【００６３】式（Ｉ）の化合物の一日の投与用量は、採
用される化合物、選択される投与経路及び患者により変
化する。式（Ｉ）の化合物を投与する主な方法は、経口
及び非経口型投与経路である。式（Ｉ）の化合物の経口
処方は、好ましくは、大人で一日１５０mg〜１．５ｇの
用量である。式（Ｉ）の化合物の非経口処方は、好まし
くは、大人で一日５〜５００mgの用量である。
【００６４】
【実施例】以下の例は、本発明をより詳細に説明したも
のである。すべての温度表示は摂氏で示した。
【００６５】例１ （ＲＳ）−１−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキ
シ−フェノキシ）−プロピル〕−４−（４−メチル−ベ
ンジル）−ピペリジン−４−オール 塩酸塩：（ＲＳ）
−１−〔３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２
−ヒドロキシシ）−プロピル〕−４−（４−メチル−ベ
ンジル）−ピペリジン−４−オール（０．７５ｇ、１．
６mmol）をエタノール２０mlと酢酸エチル２０mlの混合
物中に溶解し、パラジウム担持炭素の存在下、室温、大
気圧で水素化した。ろ過し、溶媒を留去した後、残渣を
エタノール３０mlと酢酸エチル２０ml中に溶解した。
１．１等量のエタノール性ＨＣｌを加えて、（ＲＳ）−
１−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェノ
キシ）−プロピル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−
ピペリジン−４−オール塩酸塩（０．３８ｇ、５８％）
を、無色のＥ／Ｚ異性体固体混合物として得た（m.p.９
３〜９６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２．５（Ｍ＋Ｈ+)）。
【００６６】例１の一般的方法にしたがって、例２〜５
の化合物を製造した。
【００６７】例２ （ＲＳ）−４−ベンジル−１−〔２−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル〕−ピペリ
ジン−４−オール 塩酸塩：（ＲＳ）−４−ベンジル−
１−〔３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−
ヒドロキシ−プロピル〕−ピペリジン−４−オールか
ら、標題化合物（m.p.８９〜９１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
５８．４（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【００６８】例３ （ＲＳ）−４−（４−フルオロ−ベンジル）−１−〔２
−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−
プロピル〕−ピペリジン−４−オール 塩酸塩：（Ｒ
Ｓ）−１−〔３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）
−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−（４−フルオロ−
ベンジル）−ピペリジン−４−オールから、標題化合物
（m.p.１９９〜２０２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．４
（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【００６９】例４ （Ｒ）−４−ベンジル−１−〔２−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル〕−ピペリ
ジン−４−オール 塩酸塩：（Ｒ）−４−ベンジル−１
−〔３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−ヒ
ドロキシ−プロピル〕−ピペリジン−４−オールから、
標題化合物（m.p.７７〜８０℃、〔α〕365 20＝＋４
８．８°（ｃ＝１．０、メタノール）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
３５８．５（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【００７０】例５ （Ｓ）−４−ベンジル−１−〔２−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピル〕−ピペリ
ジン−４−オール 塩酸塩：（Ｓ）−４−ベンジル−１
−〔３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−２−ヒ
ドロキシ−プロピル〕−ピペリジン−４−オールから、
標題化合物（m.p.１２２〜１２５℃、〔α〕365 20＝−
４８．０°（ｃ＝１．０、メタノール）、ＭＳ：ｍ／ｅ
＝３５８．５（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【００７１】例６ （ＲＳ）−４−ベンジル−１−〔２−ヒドロキシ−３−
（４−ニトロ−フェノキシ）−プロピル〕−ピペリジン
−４−オール 塩酸塩：〔（４−ニトロフェノキシ）メ
チル〕−オキシラン（１．９ｇ、９．７mmol）及び４−
ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン（２．０ｇ、１
０．７mmol）をエタノール２０mlに溶解し、２時間還流
した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルのクロマト
グラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ、９８：２で溶
出）に付した。油状の粗生成物を酢酸エチル−エタノー
ル（８０ml、７：１）に溶解し、エタノール性ＨＣｌの
１．１等量を加えて、（ＲＳ）−４−ベンジル−１−
〔２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−
プロピル〕−ピペリジン−４−オール塩酸塩（３．４
ｇ、８３％）を、無色の固体であるＥ／Ｚ異性体混合物
として得た（m.p.１０４〜１０６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
８７．４（Ｍ＋Ｈ+)。
【００７２】例７ （ＲＳ）−Ｎ−｛４−〔３−（４−ベンジル−４−ヒド
ロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プ
ロポロキシ〕−フェニル｝−メタンスルホンアミド 塩
酸塩：ＣＨ2 Ｃｌ2 １０ml及びピリジン５ml中の（Ｒ
Ｓ）−１−〔３−（４−アミノ−フェノキシ）−２−ヒ
ドロキシ−プロピル〕−４−ベンジル−ピペリジン−４
−オール 塩酸塩（０．５ｇ、１．３mM）の懸濁液に、
室温でメタンスルホニルクロリド（０．１０５ml、１．
４mmol）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、水１５
ml及び塩水１５mlを加え、混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （５×
２５ml）で抽出した。有機相を集め、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルのクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル−ＭｅＯＨ、９６：４で溶出）に
付して無色の油状物を得、これをエタノール２mlに溶解
した。１．１等量のエタノール性ＨＣｌ及びｔ−ブチル
メチルエーテル５０mlを加えて、（ＲＳ）−Ｎ−｛４−
〔３−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−
１−イル）−２−ヒドロキシ−プロポロキシ〕−フェニ
ル｝−メタンスルホンアミド 塩酸塩（０．２４ｇ、３
８％）を無色の固体であるＥ／Ｚ異性体混合物（m.p.＞
２３０℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３５．４（Ｍ＋Ｈ
+)）として得た。
【００７３】例８ ４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−フェノキ
シ）−エチル〕−ピペリジン−４−オール 塩酸塩：４
−ベンジル−１−〔２−４−（４−ベンジルオキシ−フ
ェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−４−オール（１．
３５ｇ、３．２mmol）を、ＭｅＯＨ７５ml及び酢酸エチ
ル７５mlの混合物中に溶解し、Ｐｄ担持炭素の存在下、
室温、大気圧下で水素化した。ろ過及び溶媒留去の後、
残渣をエタノール２ml及び酢酸エチル１０ml中に溶解し
た。１．１等量のエタノール性ＨＣｌを加えて、４−ベ
ンジル−１−〔２−４−（４−ヒドロキシ−フェノキ
シ）−エチル〕−ピペリジン−４−オール 塩酸塩
（０．８５ｇ、７２％）を、無色の固体（m.p.１６１〜
１６３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２８．３（Ｍ＋Ｈ+)）とし
て得た。
【００７４】例８の一般的方法にしたがって、例９及び
１０の化合物を製造した。
【００７５】例９ １−〔２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル〕
−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−オ
ール フマル酸塩（１：０．５） １−〔２−（４−ベンゾイルオキシ−フェノキシ）−エ
チル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−
４−オール から、標題化合物（m.p.２１６〜２１８
℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１（Ｍ+)）を製造した。
【００７６】例１０ ４−（４−フルオロ−ベンジル）−１−〔２−（４−ヒ
ドロキシ−フェノキシ）−エチル〕−ピペリジン−４−
オール 塩酸塩：１−〔２−（４−ベンジルオキシ−フ
ェノキシ）−エチル〕−４−（４−フルオロ−ベンジ
ル）−ピペリジン−４−オールから、標題化合物（m.p.
１５３〜１５５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４５（Ｍ+)）を製
造した。
【００７７】例１１ Ｎ−（４−｛２−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル
−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−エトキシ｝−
フェニル）−メタンスルホンアミド 塩酸塩：２−ブタ
ノン２０ml中の４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリ
ジン−４−オール（０．３５ｇ、１．７mmol）、Ｎ−
〔４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル）〕−メタン
スルホンアミド（０．５ｇ、１．７mmol）及び炭酸カリ
ウム（０．２５ｇ、１．８mmol）の混合物を一晩還流し
た。これを室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ ３０mlを加え、有
機相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。次
いで有機相を集め、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去
した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ
2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ、９５：５で溶出）に付し、帯黄色
の泡状物を得、これをエタノール５ml及び酢酸エチル１
０ml中に溶解した。１．１等量のエタノール性ＨＣｌを
加えて、Ｎ−（４−｛２−〔４−ヒドロキシ−４−（４
−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−エト
キシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド 塩酸塩
（０．３２ｇ、４１％）を、無色の固体（m.p.＞７５〜
７８℃（分解）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１９．５（Ｍ＋
Ｈ+)）を得た。
【００７８】例１１の一般的方法にしたがって、例１２
〜１４の化合物を製造した。
【００７９】例１２ Ｎ−（４−｛２−〔４−（４−フルオロ−ベンジル）−
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル〕−エトキシ｝
−フェニル）−メタンスルホンアミド 塩酸塩：４−
（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−オール
及びＮ−〔４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル〕−
メタンスルホンアミドから、標題化合物（m.p.１３１〜
１３４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４２３．４（Ｍ＋Ｈ+)）を製
造した。
【００８０】例１３ Ｎ−（４−｛２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−４
−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル〕−エトキシ｝−
フェニル）−メタンスルホンアミド 塩酸塩：４−（４
−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−オール及びＮ
−〔４−（２−ブロモエトキシ）−フェニル〕−メタン
スルホンアミドから、標題化合物（m.p.７４〜７７℃、
ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３９．４（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【００８１】例１４ Ｎ−（４−｛３−〔４−（４−フルオロ−ベンジル）−
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル〕−プロポキ
シ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド 塩酸塩：４
−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−オー
ル及びＮ−〔４−（２−ブロモプロポキシ）−フェニ
ル〕−メタンスルホンアミドから、標題化合物（ＭＳ：
ｍ／ｅ＝４３７．４（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【００８２】例１５ （ＲＳ）−４−ベンジル−１−〔２−ヒドロキシ−３−
（４−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−フェノ
キシ）−プロピル〕−ピペリジン−４−オール塩酸塩：
２−ブタン２０ml中の４−ベンジル−１−（３−クロロ
−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−オー
ル（０．５ｇ、１．８mmol）、４−（１Ｈ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）−フェノール（０．５ｇ、
１．８mmol）及び炭酸カリウム（０．３６ｇ、２．６mm
ol）の混合物を一晩還流した。室温まで冷却し、Ｈ2 Ｏ
５０mlを加えて有機相を分離した。水相を酢酸エチル
で二回抽出した。次いで有機相を２N 水酸化ナトリウム
溶液で洗浄して、これを集めた。溶液をＮａ2 ＳＯ4 で
乾燥し、溶媒を留去した。残渣をエタノール１０ml及び
酢酸エチル５０ml中に溶解した。１．１等量のエタノー
ル性ＨＣｌを加えて、（ＲＳ）−４−ベンジル−１−
〔２−ヒドロキシ−３−（４−〔１，２，４〕トリアゾ
ール−１−イル−フェノキシ）−プロピル〕−ピペリジ
ン−４−オール 塩酸塩（０．６９ｇ、８６％）を、無
色の固体であるＥ／Ｚ異性体混合物（m.p.１９８〜２０
０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０９．５（Ｍ＋Ｈ+)）として得
た。
【００８３】例１６ （ＲＳ）−４−ベンジル−１−〔２−ヒドロキシ−３−
（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−プロピ
ル〕−ピペリジン−１−オール 塩酸塩：例１５の一般
的方法にしたがって、４−ベンジル−１−（３−クロロ
−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピペリジン−４−オー
ル及び４−（１−イミダゾリル）−フェノールから標題
化合物（m.p.１０４〜１０８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４０
８．６（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【００８４】例１７ ４−ベンジル−１−〔３−（４−ヒドロキシ−フェノキ
シ）−プロピル〕−ピペリジン−４−オール 塩酸塩：
４−ベンジル−１−〔３−（４−ベンジルオキシ−フェ
ノキシ）−プロピル〕−ピペリジン−４−オール（０．
４３２ｇ、１mmol）を、ＭｅＯＨ５０ml中に溶解して、
Ｐｄ担持炭素の存在下、室温、大気圧下で水素化した。
ろ過及び溶媒の留去の後、残渣をＴＨＦ３ml及びエーテ
ル１０ml中に溶解した。１．１等量のエーテル性ＨＣｌ
を加えて、４−ベンジル−１−〔３−（４−ヒドロキシ
−フェノキシ）−プロピル〕−ピペリジン−４−オール
塩酸塩（０．３０ｇ、８８％）を無色の固体（m.p.６
４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４２．３（Ｍ＋Ｈ+)）として得
た。
【００８５】例１７の一般的方法にしたがって、例１８
〜２２の化合物を製造した。
【００８６】例１８ ４−（４−フルオロ−ベンジル）−１−〔３−（４−ヒ
ドロキシ−フェノキシ）−プロピル〕−ピペリジン−４
−オール 塩酸塩：１−〔３−（４−ベンジルオキシ−
フェノキシ）−プロピル〕−４−（４−フルオロ−ベン
ジル）−ピペリジン−４−オールから、標題化合物（Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３６０．４（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【００８７】例１９ １−〔３−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピ
ル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４
−オール 塩酸塩：１−〔３−（３−ベンジルオキシ−
フェノキシ）−プロピル〕−４−（４−メチル−ベンジ
ル）−ピペリジン−４−オールから、標題化合物（Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３５６．４（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【００８８】例２０ １−〔３−（２−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロピ
ル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４
−オール 塩酸塩：１−〔３−（２−ベンジルオキシ−
フェノキシ）−プロピル〕−４−（４−メチル−ベンジ
ル）−ピペリジン−４−オールから標題化合物（ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３５６．４（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【００８９】例２１ １−〔２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル〕
−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−
オール 塩酸塩：１−〔２−（４−ベンジルオキシ−フ
ェノキシ）−エチル〕−４−（４−メトキシ−ベンジ
ル）−ピペリジン−４−オールから標題化合物（ＭＳ：
ｍ／ｅ＝３５８．３（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【００９０】例２２ １−〔２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−１−メチ
ル−エチル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリ
ジン−４−オール 塩酸塩：１−〔２−（４−ベンジル
オキシ−フェノキシ）−１−メチル−エチル〕−４−
（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−オールか
ら標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６．３（Ｍ＋Ｈ+)）
を製造した。
【００９１】例２３ ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセト
アミド 塩酸塩：２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ
−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔４−（tert−ブチル
−ジメチル−シリルオキシ）−フェニル〕アセトアミド
（０．４５４ｇ、１mmol）をＴＨＦ６mlに溶解し、室温
で、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／Ｓｉ
Ｏ2 （１ｇ、１．１mmol、１．１mmol/g）の存在下で１
８時間攪拌した。反応混合物を２０％ＮＨ4 Ｃｌ ２０
mlで反応停止させ、水相を酢酸エチル（３×５ml）で抽
出した。有機相を集めＮａ2 Ｓｏ4 で乾燥して濃縮し
た。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン
−酢酸エチル１：１、次いで酢酸エチルで溶出）に付し
て泡状物を得、これをＭｅＯＨに溶解して１NのＨＣｌ
０．９mlを加えた。この溶液を濃縮し、残渣をアセト
ニトリルの存在下で２時間還流して、冷却後に２−（４
−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）
−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド
塩酸塩（０．２７ｇ、７２％）を、Ｅ／Ｚ異性体混合物
である無色の固体（m.p.２２２〜２２５℃、ＭＳ：ｍ／
ｅ＝３４１．５（Ｍ＋Ｈ+)）として得た。
【００９２】例２３の一般的方法にしたがって、例２４
〜２７の化合物を製造した。
【００９３】例２４ ２−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）
−ピペリジン−１−イル〕−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−アセトアミド 塩酸塩：Ｎ−〔４−tert−ブ
チル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニル〕−２−
〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピ
ペリジン−１−イル〕−アセトアミドから標題化合物
（m.p.２４２〜２４３℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５．４
（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【００９４】例２５ ２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ
−ピペリジン−１−イル〕−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−アセトアミド 塩酸塩：Ｎ−〔４−（tert−
ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニル〕−２−
〔４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピ
ペリジン−１−イル〕−アセトアミドから標題化合物
（m.p.２０５〜２１０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７５．３
（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【００９５】例２６ ２−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）
−ピペリジン−１−イル〕−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−プロピオンアミド 塩酸塩：Ｎ−〔４−（te
rt−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニル〕−
２−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）
−ピペリジン−１−イル〕−プロピオンアミドから標題
化合物（m.p.２５７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９．３（Ｍ
＋Ｈ+)）を製造した。
【００９６】例２７ ３−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピ
オンアミド 塩酸塩：３−（４−ベンジル−４−ヒドロ
キシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔４−（tert−ブ
チル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニル〕−プロピ
オンアミドから標題化合物（m.p.１４０〜１４５℃、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３５５．４（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【００９７】例２８ ４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル
アミノ）−エチル〕−ピペリジン−４−オール 塩酸
塩：ＴＨＦ５ml中の２−（４−ベンジル−４−ヒドロキ
シ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔４−（tert−ブチ
ル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニル〕−アセトア
ミド（０．９７ｇ、２．１３mmol）の溶液に、ＴＨＦ５
ml中のＬｉＡｌＨ4（０．１６２ｇ、４．２６mmol）の
室温の懸濁液を滴下した。室温で２０時間後、反応混合
物を３時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ2
Ｏ ０．２ml、５N ＮａＯＨ ０．２ml及びＨ2 Ｏ
０．６mlを順次加えた。ＴＨＦを留去した後、得られた
固体をろ過し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で洗浄した。水相をＣＨ2
Ｃｌ2 （２×１０ml）で抽出し、合わせた有機相をＮａ
2 Ｓ０4 で乾燥し、濃縮した。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ５ml
に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
／ＳｉＯ2 （０．５ｇ、０．５５mmol、１．１mmol/g）
の存在下で攪拌した。室温で４時間後、反応混合物を２
０％ＮＨ4 Ｃｌ １５mlで反応停止させ、水相をＣＨ2
Ｃｌ2 各５mlで２回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ2
Ｓ０4 で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマ
トグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ９：１、次いで
４：１で溶出）に付して泡状物を得、これをＭｅＯＨに
溶解して、１N ＨＣｌ ０．６mlで処理した。溶液を濃
縮し、残渣をＥｔＯＨに溶解した。エーテルを加える
と、４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシ−フェ
ニルアミノ）−エチル〕−ピペリジン−４−オール 塩
酸塩（０．０４５ｇ、５．３％）が、淡黄褐色の固体
（m.p.１３０〜１４０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２７．４
（Ｍ＋Ｈ+)）として得られた。
【００９８】例２９ ４−ベンジル−１−〔３−（４−ヒドロキシ−フェニル
アミノ）−プロピル〕−ピペリジン−４−オール 塩酸
塩：ＴＨＦ４ml中の３−（４−ベンジル−４−ヒドロキ
シ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ−〔４−（tert−ブチ
ル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニル〕−プロピオ
ンアミド（０．７１ｇ、１．５１mmol）に、ＴＨＦ４ml
中の０℃のＬｉＡｌＨ4 （０．１１５ｇ、３．０２mmo
l）の懸濁液を滴下した。反応混合物を３０分間還流
し、０℃に冷却し、Ｈ2 Ｏ ５mlを慎重に加えて反応を
停止した。Ｈ2 Ｏ２０mlで希釈した後、反応混合物に２
N ＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3 を順次加えた。水相をＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 （３×１０ml）で抽出し、合わせた有機相を
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルの
クロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ９：１、
次いで４：１で溶出）に付して泡状物を得、これをＭｅ
ＯＨに溶解して過剰のＨＣｌ／エーテルで処理した。溶
液を濃縮し、残渣をＥｔＯＨに溶解した。エーテルを加
えると、４−ベンジル−１−〔３−（４−ヒドロキシ−
フェニルアミノ）−プロピル〕−ピペリジン−４−オー
ル 塩酸塩（０．１６０ｇ、２６％）が、淡黄褐色の固
体（m.p.２１３〜２１６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１．５
（Ｍ＋Ｈ+)）として得られた。
【００９９】例３０ （ＲＳ）−４−ベンジル−１−〔２−ヒドロキシ−３−
（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル〕−ピペリジ
ン−４−オール 塩酸塩：ＭｅＯＨ３mlに（ＲＳ）−４
−オキシラニルメチル−フェノール（０．１２ｇ、０．
８mmol）を溶解し、４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピ
ペリジン（０．１９ｇ、１．０mmol）の存在下で３時間
還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルのク
ロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ１９：１次
いで４：１で溶出）に付して白色泡状物を得、これをＭ
ｅＯＨ３mlに溶解し、１N ＨＣｌ０．５mlで処理した。
この溶液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ２mlに溶解した。エ
ーテルを加えると、（ＲＳ）−４−ベンジル−１−〔２
−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プ
ロピル〕−ピペリジン−４−オール 塩酸塩（０．１１
２ｇ、３７％）が、Ｅ／Ｚ異性体の混合物である白色固
体（m.p.１３５〜１３６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４１（Ｍ
＋Ｈ+)）として得られた。
【０１００】例３０の一般的方法にしたがって、例３１
及び３２の化合物を製造した。
【０１０１】例３１ （ＲＳ）−１−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキ
シ−フェニル）−プロピル〕−４−（４−メチル−ベン
ジル）−ピペリジン−４−オール 塩酸塩：（ＲＳ）−
４−オキシラニルメチル−フェノール及び４−（４−メ
チル−ベンジル）−ピペリジン−４−オールから標題化
合物（m.p.１９６〜１９７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５５
（Ｍ+)）を製造した。
【０１０２】例３２ （ＲＳ）−４−（４−クロロ−ベンジル）−１−〔２−
ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロ
ピル〕−ピペリジン−４−オール 塩酸塩：（ＲＳ）−
４−オキシラニルメチル−フェノール及び４−（４−ク
ロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−オールから標題化
合物（m.p.１７２〜１７４℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７６．
４（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【０１０３】例３３ １−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−イル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパ
ン−２−オン 塩酸塩：ＴＨＦ４mlに１−（４−ベンジ
ル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−３−
〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フ
ェニル〕−プロパン−２−オン（０．４００ｇ、０．８
８mmol）を溶解し、室温で、１N テトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウムフルオリド（１ml、１mmol）の存在下で１６
時間攪拌した。反応混合物に２０％ＮＨ4 Ｃｌ １５ml
を加えて反応停止し、水相を酢酸エチル（３×２０ml）
で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、
濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢
酸エチルで溶出）に付し、黄色の油状物を得、これをＭ
ｅＯＨ２mlに溶解し、１N ＨＣｌ ０．５mlで処理し
た。溶液を濃縮し、残渣をｉ−ＰｒＯＨに溶解してエー
テルを加えると、１−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ
−ピペリジン−１−イル）−３−（４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−プロパン−２−オン 塩酸塩（０．１２０
ｇ、３６％）が白色固体（m.p.１８０〜１８１℃、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３４０．３（Ｍ＋Ｈ+)）として得られた。
【０１０４】例３４ ４−ヒドロキシ−安息香酸 ２−〔４−ヒドロキシ−４
−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕
エチルエステル 塩酸塩（１：１）：ＴＨＦ１２mlに４
−ベンジルオキシ−安息香酸２−〔４−ヒドロキシ−４
−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕
−エチルエステル（０．６３ｇ、１．３７mmol）を溶解
し、大気圧の水素の下でＰｄ／Ｃ（１０％）３１mgの存
在下、８時間還流した。触媒のろ過及び溶媒の留去の
後、残渣を酢酸エチル１５mlの存在下で結晶化した。白
色固体をＴＨＦ１０ml中に溶解し、エーテル中の飽和Ｈ
Ｃｌ溶液を加えて、４−ヒドロキシ−安息香酸 ２−
〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピ
ペリジン−１−イル〕エチルエステル（０．２ｇ、３７
％）を、Ｅ／Ｚ異性体混合物である白色固体（m.p.１５
１〜１５２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７０．３（Ｍ＋Ｈ+)）
が得られた。
【０１０５】例３４の一般的方法にしたがって、例３５
の化合物を製造した。
【０１０６】例３５ ４−ヒドロキシ−安息香酸 ３−〔４−ヒドロキシ−４
−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕
−プロピルエステル 塩酸塩（１：１）：４−ベンジル
オキシ−安息香酸 ３−〔４−ヒドロキシ−４−（４−
メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−プロピ
ルエステルから標題化合物（m.p.１７８〜１７９℃、Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝３８４．３（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【０１０７】例３６ Ｎ−〔２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル）−エチル〕−４−ヒドロキシ−ベンズア
ミド：Ｐｄ担持炭素（１０％、１５０mg）を、酢酸２０
ml中の４−ベンジルオキシ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキ
シ−４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−エチル〕
−ベンズアミド（５００mg、１．１２mmol）に加えた。
３時間後に水素化を完了した。触媒をセライトろ過によ
り除去し、溶媒を留去した。炭酸水素ナトリウム（１０
％水溶液、２ml）を加え、ジクロロメタンで抽出するこ
とにより、Ｎ−〔２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ
−ピペリジン−１−イル）−エチル〕−４−ヒドロキシ
−ベンズアミド（３９９mg、９５％）を明黄色固体とし
て得た。
【０１０８】例３７ ４−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−４−
（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−
エチル〕−ベンズアミド 塩酸塩（１：１）：Ｐｄ担持
炭素（１０％、１４５mg）を、酢酸２０ml中の４−ベン
ジルオキシ−Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−４−（４−
メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−エチ
ル〕−ベンズアミド（７８０mg、１．７mmol）に加え
た。４時間後に水素化を完了した。触媒をセライトろ過
により除去し、溶媒を留去した。炭酸水素ナトリウム
（１０％水溶液、２ml）を加え、水相をジクロロメタン
で抽出した。有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、
溶媒留去した。残渣をジクロロメタン３mlに溶解し、エ
ーテル中の飽和ＨＣｌを加えた。沈殿物をろ過し、４−
ヒドロキシ−Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−４−（４−
メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−エチ
ル〕−ベンズアミド 塩酸塩（１：１）（４６０mg、６
７％）を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６９（Ｍ＋
Ｈ+)）として得た。
【０１０９】例３８ Ｎ−〔３−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル）−プロピル〕−４−ヒドロキシ−ベンズ
アミド：Ｐｄ担持炭素（１０％、５０mg）を、酢酸５ml
中のＮ−〔３−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペ
リジン−１−イル）−プロピル〕−４−ベンズアミド
（１８５mg、０．４０mmol）に加えた。４時間後に水素
化を完了した。触媒をセライトろ過により除去し、溶媒
を留去した。炭酸水素ナトリウム（１０％水溶液、２m
l）を加え、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相
をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、溶媒留去してＮ−
〔３−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−
１−イル）−プロピル〕−４−ヒドロキシ−ベンズアミ
ド（１３０mg、８７％）を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝
３６９（Ｍ＋Ｈ+)）として得た。
【０１１０】例３９ ４−ヒドロキシ−Ｎ−〔３−〔４−ヒドロキシ−４−
（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−
プロピル〕−ベンズアミド：Ｐｄ担持炭素（１０％、５
０mg）を、酢酸５ml中の４−ベンジルオキシ−Ｎ−〔３
−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−
ピペリジン−１−イル〕−プロピル〕−４−ベンズアミ
ド（２２０mg、０．４６mmol）に加えた。４時間後に水
素化を完了した。触媒をセライトろ過により除去し、溶
媒を留去した。炭酸水素ナトリウム（１０％水溶液、２
ml）を加え、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相
をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、溶媒留去して４−ヒ
ドロキシ−Ｎ−〔３−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メ
チル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−プロピ
ル〕−ベンズアミド（１７８mg、７３％）を、白色固体
（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３（Ｍ＋Ｈ+)）として得た。
【０１１１】例４０ ４−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−４−
（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−
エチル〕−Ｎ−メチル−ベンズアミド：Ｐｄ担持炭素
（１０％、６０mg）を、酢酸６ml中の４−ベンジルオキ
シ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−
ベンジル）−ピペリジン−１−イル）−エチル〕−Ｎ−
メチル−ベンズアミド（２２６mg、０．４８mmol）に加
えた。４時間後に水素化を完了した。触媒をセライトろ
過により除去し、溶媒を留去した。炭酸水素ナトリウム
（１０％水溶液、２ml）を加え、水相をジクロロメタン
で抽出した。有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、ろ過して
４−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−４−
（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−
エチル〕−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１３５mg、７４
％）を、白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８３（Ｍ＋Ｈ+)）
として得た。
【０１１２】例４１ （Ｅ）−１−〔３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ア
リル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−
４−オール：リチウムアルミニウムヒドリド（３２４m
g、３０当量）及びＴＨＦ５０mlの懸濁液に、室温、ア
ルゴン下で、ＴＨＦ１０ml中の（Ｅ）−１−〔４−ヒド
ロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−
１−イル〕−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロペ
ノン（１．０ｇ、２．８５mmol）を徐々に加えた。５時
間攪拌の後、２０％塩化アンモニウム溶液２０mlを注意
深く加え、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。油状の
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2
−ＭｅＯＨ−２５％アンモニア水１４０：１０：１で溶
出）に付し、（Ｅ）−１−〔３−（４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−アリル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−
ピペリジン−４−オール（４７４mg、４９％）を、白色
固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３８（Ｍ＋Ｈ+)）として得た。
【０１１３】中間体の合成 例４２ ４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペ
リジン−１−カルボン酸 エチルエステル：ジエチルエ
ーテル１５０ml中の１−エトキシカルボニル−４−ピペ
リドン（３９ml、０．２６mol)を、ジエチルエーテル３
００ml中の４−メチル−ベンジルブロミド（２３７ｇ、
１．２８mol)及びＭｇ（３１．２ｇ、１．２８mol)から
調製された溶液に、室温で滴下した。攪拌しつつ室温を
４５分間保持した後、混合物を５時間還流した。０℃に
冷却し、ジエチルエーテル７００mlで希釈し、飽和塩酸
アンモニウム溶液２００ml及び水３５０mlで加水分解し
た。不溶性の物質をＣｅｌｉｔｅでろ過して除去し、残
渣をジエチルエーテル（２×５００ml）で洗浄し、有機
相を分離した。水相をジエチルエーテルで抽出し、有機
相を集めてＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒留去した。残渣を
シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル２：１で溶出）に付して、４−ヒドロキシ−４−（４
−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カルボン酸
エチルエステル（７０．５ｇ、９９％）を帯黄色油状物
（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７８（Ｍ＋Ｈ+)）として得た。
【０１１４】例４２の一般的方法にしたがって、例４３
の化合物を製造した。
【０１１５】例４３ ４−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピ
ペリジン−１−カルボン酸 エチルエステル：１−エト
キシカルボニル−４−ピペリドン及び４−フルオロ−ベ
ンジルブロミドより標題化合物を製造した。
【０１１６】例４４ ４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−オー
ル エタノール３５０ml及び水５０ml中の４−ヒドロキシ−
４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸 エチルエステル（７０．５ｇ、０．２５mol)及
び水酸化ナトリウム（２６ｇ、０．６５mol)を２日間還
流した。水酸化ナトリウム（２０ｇ、０．５０mol)を加
えて還流をもう一日行い、室温に冷却して溶媒を留去し
た。残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ７００ml及び水１リットルに取
り、有機相を分離して水相をＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。
有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をｎ−ヘキサンから結晶化して、４−（４−メ
チル−ベンジル）−ピペリジン−４−オール（３４ｇ、
６６％）を、白に近い色の固体（m.p.１１８〜１２１
℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２０６（Ｍ＋Ｈ+)）として得た。
【０１１７】例４４の一般的方法にしたがって、例４５
及び４６の化合物を製造した。
【０１１８】例４５ ４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−オ
ール：４−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキ
シ−ピペリジン−１−カルボン酸 エチルエステルから
標題化合物を製造した。
【０１１９】例４６ ４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−オ
ール：４−（４−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキ
シ−ピペリジン−１−カルボン酸 エチルエステルから
標題化合物を製造した。
【０１２０】例４７ （Ｒ）−｛〔４−（フェニルメトキシ）フェノキシ〕メ
チル｝−オキシラン：（Ｓ）−エピクロロヒドリン
（２．０ml、２５．５mmol）中のヒドロキノンモノベン
ジルエステル（１．７ｇ、８．５mmol）及びテトラメチ
ルアンモニウムクロリド（０．１９ｇ、１．７mmol）
を、室温で４日間攪拌した。Ｈ2 Ｏ（３０ml）及びＣＨ
2 Ｃｌ2 ５０mlを加えて、有機相を分離した。水相をＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 で二回抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ2 Ｓ
Ｏ4 で乾燥し、溶媒留去した。残渣を、シリカゲルのク
ロマトグラフィー（ヘキサン−Ｅｔ2 Ｏ、３：１で溶
出）に付し、（Ｒ）−｛〔４−（フェニルメトキシ）フ
ェノキシ〕メチル｝−オキシラン（１．１ｇＱ５０％）
を、無色の固体（m.p.７０〜７３℃、〔α〕D 20 ＝−
８．１°（ｃ＝１．０、メタノール）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
２５６（Ｍ+)として得た。
【０１２１】例４８ （ＲＳ）−１−〔３−（４−ベンジルオキシ−フェノキ
シ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−（４−メチル
−ベンジル）−ピペリジン−４−オール ２−ブタノン中の（ＲＳ）−１−クロロ−３−〔４−
（ベンジルオキシ）フェノキシ〕−２−プロパノール
（１．０ｇ、３．４mmol）、４−（４−メチル−ベンジ
ル）−ピペリジン−４−オール（０．７ｇ、３．４mmo
l）及び炭酸カリウム（０．５ｇ、３．６mmol）の混合
物を、２日間還流した。室温に冷却し、Ｈ2 Ｏ５０mlを
加え、有機相を分離した。水相を酢酸エチルで二度抽出
した。次いで、有機相を合わせ、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥
し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフ
ィ−（ＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ、９８：２で溶出）に付
し、（ＲＳ）−１−〔３−（４−ベンジルオキシフェノ
キシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−（４−メチ
ル−ベンジル）−ピペリジン−４−オール（０．７５
ｇ、４８％）を、無色の固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６２．
５（Ｍ＋Ｈ+)）として得た。
【０１２２】例４８の一般的方法にしたがって例４９及
び５０の中間体を製造した。
【０１２３】例４９ （ＲＳ）−４−ベンジル−〔３−（４−ベンジルオキシ
−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−ピペリ
ジン−４−オール：（ＲＳ）−１−クロロ−３−〔４−
（ベンジルオキシ）−フェノキシ〕−２−プロパノール
及び４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジンから標
題化合物を製造した。
【０１２４】例５０ （ＲＳ）−１−〔３−（４−ベンジルオキシ−フェノキ
シ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−（４−フルオ
ロ−ベンジル）−ピペリジン−４−オール：（ＲＳ）−
１−クロロ−３−〔４−（ベンジルオキシ）フェノキ
シ〕−２−プロパノール及び４−（４−フルオロ−ベン
ジル）−ピペリジン−４−オール（例４５）から標題化
合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６６．５（Ｍ＋Ｈ+)）を製造し
た。
【０１２５】例５１ （Ｒ）−４−ベンジル−１−〔３−（４−ベンジルオキ
シ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−ピペ
リジン−４−オール：（Ｒ）−｛〔４−（フェニルメト
キシ）フェノキシ〕メチル｝−オキシラン（０．５５
ｇ、２．２mmol）及び４−ベンジル−４−ヒドロキシ−
ピペリジン（０．４９ｇ、２．４mmol）を、エタノール
１０mlに溶解し、２時間還流した。溶媒を留去した後、
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル−
ＭｅＯＨ、９：１で溶出）に付し、（Ｒ）−４−ベンジ
ル−１−〔３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−
２−ヒドロキシ−プロピル〕−ピペリジン−４−オール
（０．８５ｇ、８８％）を、無色の油状物（ＭＳ：ｍ／
ｅ＝４４８．５（Ｍ＋Ｈ+)）として得た。
【０１２６】例５２ （Ｓ）−４−ベンジル−１−〔３−（４−ベンジルオキ
シ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−ピペ
リジン−４−オール：（Ｓ）−｛〔４−（フェニルメト
キシ）フェノキシ〕メチル｝−オキシラン（０．５５
ｇ、２．２mmol）及び４−ベンジル−４−ヒドロキシ−
ピペリジン（０．４９ｇ、２．４mmol）を、エタノール
１０mlに溶解し、２時間還流した。溶媒を留去した後、
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル−
ＭｅＯＨ、９：１で溶出）に付し、（Ｓ）−４−ベンジ
ル−１−〔３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−
２−ヒドロキシ−プロピル〕−ピペリジン−４−オール
（０．８９ｇ、９２％）を、無色の油状物（ＭＳ：ｍ／
ｅ＝４４８．５（Ｍ＋Ｈ+)）として得た。
【０１２７】例５３ （ＲＳ）−１−〔３−（４−アミノ−フェノキシ）−２
−ヒドロキシ−プロピル〕−４−ベンジル−ピペリジン
−４−オール 塩酸塩：（ＲＳ）−４−ベンジル−１−
〔２−ヒドロキシ−３−（４−ニトロ−フェノキシ）−
プロピル〕−ピペリジン−４−オール 塩酸塩（３．０
ｇ、７．１mmol）を、エタノール２５０ml及びＭｅＯＨ
８０mlの混合物中に溶解し、炭素担持Ｐｄの存在下、室
温、大気圧で水素化した。ろ過し、溶媒留去した後、残
渣をエタノール２０ml及び酢酸エチル４０mlに溶解し
て、（ＲＳ）−１−〔３−（４−アミノ−フェノキシ）
−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−ベンジル−ピペリ
ジン−４−オール 塩酸塩（２．５ｇ、９０％）を、Ｅ
／Ｚ異性体の混合物である淡黄褐色固体（m.p.９３〜９
５℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７．４（Ｍ＋Ｈ+)）として得
た。
【０１２８】例５４ ４−ベンジル−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−プ
ロピル）−ピペリジン−４−オール：ジエチルエーテル
１０mlに溶解した（ｒａｃ）−エピクロロヒドリン
（２．５ml、３１mmol）を、室温で、ジエチルエーテル
４０ml及びＣＨ2 Ｃｌ2 ４０ml中の４−ベンジル−４−
ヒドロキシ−ピペリジン（６．０ｇ、３１mmol）に加え
た。この混合物を、室温で一晩攪拌し、水５０ml及びＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 ５０mlを加え、有機相を分離した。水相をＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 で抽出し、有機相を合わせ、Ｎａ2 ＳＯ4 で
乾燥して溶媒留去した。残渣をシリカゲルでクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル−ＭｅＯＨ、９：１で溶出）に付
し、４−ベンジル−１−（３−クロロ−２−ヒドロキシ
−プロピル）−ピペリジン−４−オール（１．０ｇ、１
３％）を、無色の固体（m.p.１９４〜１９５℃、ＭＳ：
ｍ／ｅ＝（Ｍ＋Ｈ+)）として得た。
【０１２９】例５５ ４−ベンジル−１−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェ
ノキシ）−エチル〕−ピペリジン−４−オール：２−ブ
タノン１５mlに溶解した４−ベンジル−４−ヒドロキシ
−ピペリジン（０．６２ｇ、３．３mmol）、１−（２−
ブロモメトキシ）−４−（フェニルメトキシ）−ベンゼ
ン（１．０ｇ、３．３mmol）及び炭酸カリウム（０．９
ｇ、６．５mmol）の混合物を、一晩還流した。室温まで
冷却し、Ｈ2 Ｏ ３０mlを加えて有機相を分離した。水
相を酢酸エチルで２回抽出した。次いで有機相を合わ
せ、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、溶媒留去して、４−ベンジ
ル−１−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−
エチル〕−ピペリジン−４−オール（１．３５ｇ、９９
％）を、帯黄色の固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４１８．４（Ｍ
＋Ｈ+)）として得た。
【０１３０】例５５の一般的方法にしたがって、例５６
〜６３の化合物を製造した。
【０１３１】例５６ １−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−エチ
ル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４
−オール：１−（２−ブロモエトキシ）−４−（ベンジ
ルオキシ）−ベンゼン及び４−（４−メチル−ベンジ
ル）−ピペリジン−４−オールから標題化合物（ＭＳ：
ｍ／ｅ＝４３２．６（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【０１３２】例５７ １−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−エチ
ル〕−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−
４−オール：１−（２−ブロモエトキシ）−４−（ベン
ジルオキシ）−ベンゼン及び４−（４−フルオロ−ベン
ジル）−ピペリジン−４−オールから標題化合物（Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４３６．５（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【０１３３】例５８ ４−ベンジル−１−〔３−（４−ベンジルオキシ−フェ
ノキシ）−プロピル〕−ピペリジン−４−オール：１−
（２−ブロモプロポキシ）−４−（ベンジルオキシ）−
ベンゼン及び４−ベンジル−ピペリジン−４−オールか
ら標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４３２．６（Ｍ＋Ｈ+)）
を製造した。
【０１３４】例５９ １−〔３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロ
ピル〕−４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン
−４−オール：１−（３−ブロモプロポキシ）−４−
（ベンジルオキシ）−ベンゼン及び４−（４−フルオロ
−ベンジル）−ピペリジン−４−オールから標題化合物
（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５０．５（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【０１３５】例６０ １−〔３−（３−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロ
ピル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−
４−オール：１−（３−ブロモプロポキシ）−３−（フ
ェニルメトキシ）−ベンゼン及び４−（４−メチル−ベ
ンジル）−ピペリジン−４−オールから標題化合物（Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４４６．５（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【０１３６】例６１ １−〔３−（２−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロ
ピル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−
４−オール：１−（３−ブロモプロポキシ）−２−（ベ
ンジルオキシ）−ベンゼン及び４−（４−メチル−ベン
ジル）−ピペリジン−４−オールから標題化合物（Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４４６．５（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【０１３７】例６２ １−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−エチ
ル〕−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−
４−オール：１−（２−ブロモエトキシ）−２−（ベン
ジルオキシ）−ベンゼン及び４−（４−メトキシ−ベン
ジル）−ピペリジン−４−オールから標題化合物（Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝４４８．５（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【０１３８】例６３ １−〔２−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−エチ
ル〕−４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−
４−オール：メタンスルホン酸２−〔４−ヒドロキシ−
４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イ
ル〕−１−メチルエチルエステル及び４−ベンジルオキ
シ−フェノールから標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４
６．４（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【０１３９】例６４ ２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−イル）−Ｎ−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シリ
ルオキシ）−フェニル〕−アセトアミド：Ｎ−〔４−
（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニ
ル〕−２−クロロ−アセトアミド（１．１４ｇ、３．８
mmol）をＤＭＦ１２mlに溶解し、室温で、トリエチルア
ミン（０．７９ml、５．７mmol）及び４−ベンジル−４
−ヒドロキシピペリジン（０．８７ｇ、４．５６mmol）
の存在下で１９時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 に溶解してＨ2 Ｏ（２×３０ml）で洗浄し
た。有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。残渣を
シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチ
ル１：１、次いで酢酸エチル）に付して、２−（４−ベ
ンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ
−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−
フェニル〕−アセトアミド（１．３２ｇ、７８％）を、
黄色固体（m.p.１０５〜１０８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５
５．５（Ｍ＋Ｈ+)）として得た。
【０１４０】例６４の一般的方法にしたがって、例６５
〜６８の化合物を製造した。
【０１４１】例６５ Ｎ−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）
−フェニル〕−２−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチ
ル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−アセトアミ
ド：Ｎ−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキ
シ）−フェニル〕−２−クロロ−アセトアミド及び４−
（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−オールか
ら標題化合物（m.p.１３６〜１３８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４６８（Ｍ+)）を製造した。
【０１４２】例６６ Ｎ−〔４−tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−
フェニル〕−２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−４
−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル〕−アセトアミ
ド：Ｎ−〔４−tert−ブチル−ジメチル−シリルオキ
シ）−フェニル〕−２−クロロ−アセトアミド及び４−
（４−クロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−オールか
ら標題化合物（m.p.１３５〜１３６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝
４８９．４（Ｍ+)）を製造した。
【０１４３】例６７ （ＲＳ）−Ｎ−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シリ
ルオキシ）−フェニル〕−２−〔４−ヒドロキシ−４−
（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−
プロピオンアミド：（ＲＳ）−Ｎ−〔４−（tert−ブチ
ル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニル〕−２−クロ
ロ−プロピオンアミド及び４−（４−メチル−ベンジ
ル）−ピペリジン−４−オールから標題化合物（m.p.１
３４〜１３８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８３．３（Ｍ＋
Ｈ+)）を製造した。
【０１４４】例６８ ３−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−イル）−Ｎ−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シリ
ルオキシ）−フェニル〕−プロピオンアミド：Ｎ−〔４
−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニ
ル〕−３−クロロ−プロピオンアミド及び４−ベンジル
−４−ヒドロキシピペリジンから標題化合物（ＭＳ：ｍ
／ｅ＝４６８（Ｍ+)）を製造した。
【０１４５】例６９ Ｎ−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）
−フェニル〕−２−クロロ−アセトアミド：４−（tert
−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニルアミン
（２．２３ｇ、１０mmol）をアセトン２５ml中に溶解し
た。Ｎａ2 ＣＯ3 （３．２ｇ、３０mmol）を加えた後、
クロロアセチルクロリド（０．９６ml、１２mmol）を滴
下した。室温で１時間後、反応混合物の反応をＨ2 Ｏ
１００mlを加えることにより停止し、水相をＣＨ2 Ｃｌ
2 （３×１０ml）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2
ＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマ
トグラフィ−（ヘキサン−酢酸エチル９：１、次いでヘ
キサン−酢酸エチル４：１で溶出）に付して、Ｎ−〔４
−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニ
ル〕−２−クロロ−アセトアミド（２．５５ｇ、７１
％）を無色の固体（m.p.１０７〜１０８℃、ＭＳ：ｍ／
ｅ＝２９９（Ｍ+)）として得た。
【０１４６】例６９の一般的方法にしたがって、例７０
及び７１の化合物を製造した。
【０１４７】例７０ （ＲＳ）−Ｎ−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シリ
ルオキシ）−フェニル〕−２−クロロ−プロピオンアミ
ド：４−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−
フェニルアミン及び（ＲＳ）−２−クロロプロピオニル
クロリドから標題化合物（m.p.７４〜７５℃、ＭＳ：ｍ
／ｅ＝３１３（Ｍ+)）を製造した。
【０１４８】例７１ Ｎ−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）
−フェニル〕−３−クロロ−プロピオンアミド：４−
（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニル
アミン及び３−クロロプロピオニルクロリドから標題化
合物（m.p.１２６℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３（Ｍ+)）を
製造した。
【０１４９】例７２ ４−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェ
ニルアミン：tert−ブチル−ジメチル−（４−ニトロ−
フェノキシ）−シラン（７．３ｇ、２．９mmol）をＭｅ
ＯＨ７５mlに溶解して、炭素担持Ｐｄ（１０％、Ｅ１０
１Ｎ／Ｄ）の存在下、室温及び大気圧下で１時間水素化
した。触媒をろ過し、溶媒を留去して、４−（tert−ブ
チル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニルアミン
（６．４ｇ、９９％）を明るい黄色の油状物（ＭＳ：ｍ
／ｅ＝２２３（Ｍ+)）として得た。
【０１５０】例７３ tert−ブチル−ジメチル−（４−ニトロ−フェノキシ）
−シラン：４−ニトロフェノール（５．６ｇ、４０mmo
l）を、ＣＨ2 Ｃｌ2 ２００mlに溶解し、tert−ブチル
−ジメチル−シリルクロリド（７．８ｇ、５２mmol）、
４−ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ、０．８mmol）
及びトリエチルアミン（７．２ml、５．２mmol）の存在
下、室温で攪拌した。室温で３０分後、反応混合物をＨ
2 Ｏ（２×２００ml）で洗浄し、得られた水相をＣＨ2
Ｃｌ2 （１００ml）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ
2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロ
マトグラフィー（ヘキサン−エーテル９：１で溶出）に
付し、tert−ブチル−ジメチル−（４−ニトロ−フェノ
キシ）−シラン（１０ｇ、１００％）を黄色の固体（m.
p.３６〜３８℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５３（Ｍ+)）として
得た。
【０１５１】例７４ １−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−イル）−３−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シリ
ルオキシ）−フェニル〕−プロパン−２−オン：−７８
℃のＣＨ2 Ｃｌ2 ４ml中のオキサリルクロリド（０．２
８ml、３．３mmol）の溶液に、ＤＭＳＯ（０．４７ml、
６．６mmol）を滴下した。３０分後に、ＣＨ2 Ｃｌ2 ４
ml中の（ＲＳ）−４−ベンジル−１−｛３−〔４−（te
rt−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニル〕−
２−ヒドロキシ−プロピル〕−ピペリジン−４−オール
（０．７５ｇ、１．６５mmol）を加えた。更に−７８℃
で１時間後、トリエチルアミン（１．８ml、１３．２mm
ol）を加えて反応混合物を放置し、ゆっくりと室温まで
昇温させた。１時間後、ＮＨ4 Ｃｌ（２０％）１５mlを
加え、得られた水相をＣＨ2 Ｃｌ2 （３×３０ml）で抽
出した。有機相を合わせ、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し濃縮し
た。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサ
ン−酢酸エチル１：１、次いで酢酸エチルで溶出）に付
し、１−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン
−１−イル）−３−〔４−（tert−ブチル−ジメチル−
シリルオキシ）−フェニル〕−プロパン−２−オン
（０．４ｇ、５４％）を、黄色の油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ
＝４５４．５（Ｍ＋Ｈ+)）として得た。
【０１５２】例７５ （ＲＳ）−４−ベンジル−１−｛３−〔４−（tert−ブ
チル−ジメチル−シリルオキシ）−フェニル〕−２−ヒ
ドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−４−オール：（Ｒ
Ｓ）−tert−ブチル−ジメチル−（４−オキシラニルメ
チル−フェノキシ）−シラン（０．６ｇ、２．３４mmo
l）をＭｅＯＨ８mlに溶解して、４−ベンジル−４−ヒ
ドロキシ−ピペリジン（０．９ｇ、４．６８mmol）の存
在下で室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣
をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エ
チル１：１、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 −ＭｅＯＨ１９：１で
溶出）に付して、（ＲＳ）−４−ベンジル−１−｛３−
〔４−（tert−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−フ
ェニル〕−２−ヒドロキシ−プロピル｝−ピペリジン−
４−オール（０．９５ｇ、９０％）を、黄色の油状物
（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５６．５（Ｍ＋Ｈ+)）として得た。
【０１５３】例７６ （ＲＳ）−tert−ブチル−ジメチル−（４−オキシラニ
ルメチル−フェノキシ）−シラン：（ＲＳ）−４−オキ
シラニルメチル−フェノール（１ｇ、６．６６mmol）を
ＣＨ2 Ｃｌ2 ５０ml中に溶解し、tert−ブチルジメチル
シリルクロリド（１．３ｇ、８．６６mmol）、４−ジメ
チルアミノピリジン（０．０１８ｇ、０．１５mmol）及
びトリエチルアミン（１．２ml、８．６６mmol）の存在
下、室温で攪拌した。室温で２２時間後、反応混合物を
Ｈ2 Ｏ（２×１００ml）で洗浄し、得られた水相をＣＨ
2 Ｃｌ2 １００mlで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ2
ＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマ
トグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル９：１で溶出）に
付し、（ＲＳ）−tert−ブチル−ジメチル−（４−オキ
シラニルメチルフェノキシ）−シラン（１．４４ｇ、８
２％）を、黄色の油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６４
（Ｍ+)）として得た。
【０１５４】例７７ （ＲＳ）−４−オキシラニルメチル−フェノール：４−
アリルフェノール（８．９ｇ、６６．３mmol）を、ＣＨ
2 Ｃｌ2 １８０mlに溶解した。ＮａＨＣＯ3 （８．４
ｇ、９９．５mmol）を加えた後、７０％のｍ−クロロ過
安息香酸（１８ｇ、７３mmol）を少量づつ加えた。室温
で６時間後、更にＮａＨＣＯ3 （８．４ｇ、９９．５mm
ol）及び７０％のｍ−クロロ過安息香酸（１８ｇ、７３
mmol）を加えた。１７時間後、反応混合物を飽和ＮａＨ
ＣＯ3２００mlで洗浄し、得られた水相をＣＨ2 Ｃｌ2
（３×１００ml）で洗浄した。有機相を合わせ、飽和Ｎ
ａ2 Ｓ2 Ｏ3 （２×１００ml）で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4
で乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラ
フィー（ヘキサン−酢酸エチル９：１、次いで１：１で
溶出）に付し、（ＲＳ）−４−オキシラニルメチル−フ
ェノール（３．７７ｇ、３８％）を黄色の固体（m.p.５
４〜５７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５０（Ｍ+)）として得
た。
【０１５５】例７８ ４−アリルフェノール：−７８℃の、ＣＨ2 Ｃｌ2 ３０
０ml中の冷４−アリルアニソール（１４．６ml、９５mm
ol）に、ＢＢｒ3 （１００ml、０．１mol 、ＣＨ2 Ｃｌ
2 中１mol/l)を滴下した。次いで、反応混合物を放置し
て室温まで昇温させた。１時間後、反応混合物を０℃に
冷却し、９０mlのＨ2 Ｏでゆっくりと反応停止させた。
得られた水相をＣＨ2 Ｃｌ2 （２×１００ml）で抽出し
た。有機相を合わせ、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン
−酢酸エチル９：１で溶出）に付し、４−アリルフェノ
ール（１１．３ｇ、８９％）を、紫色の油状物（ＭＳ：
ｍ／ｅ＝１３４（Ｍ+)）として得た。
【０１５６】例７９ ４−ベンジルオキシ−安息香酸 ２−〔４−ヒドロキシ
−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イ
ル〕−エチルエステル：４−ベンジルオキシ安息香酸
（０．６８５ｇ、３mmol）をＤＭＦ６ml中に溶解し、
１，１′−カルボニルジイミダゾ−ル（０、５８ｇ、
３．６mmol）を少量づつ加えた。反応混合物を５５〜６
０℃に２０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。ＤＭ
Ｆ２ml中の１−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（４
−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−オール（０．
７８ｇ、３．３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２
３時間、及び６０℃で４時間攪拌した。５０mlのＨ2 Ｏ
を加え、その後ＣＨ2 Ｃｌ2 を加えた。有機相を飽和Ｎ
ａＨＣＯ3 で洗浄し、Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮し
た。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2−ＭｅＯＨ、１９：１で溶出）に付し、４−ベンジ
ルオキシ−安息香酸２−〔４−ヒドロキシ−４−（４−
メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル｝−エチル
エステル（０．６５ｇ、４７％）を、無色の固体（m.p.
１０２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４６０．３（Ｍ＋Ｈ+)）を得
た。
【０１５７】例７９の一般的方法にしたがって例８０の
化合物を製造した。 例８０ ４−ベンジルオキシ−安息香酸 ３−〔４−ヒドロキシ
−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イ
ル〕−プロピルエステル：１−（３−ヒドロキシ−プロ
ピル）−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−
４−オールから標題化合物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７４．４
（Ｍ＋Ｈ+)）を製造した。
【０１５８】例８１ １−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（４−メチル−
ベンジル）−ピペリジン−４−オール：ブタノン１２０
ml中の−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−
オール（５．１ｇ、２５mmol）、２−ブロモエタノール
（１．８ml、２５mmol）及びＫ2 ＣＯ3 （５．２ｇ、３
７．５mmol）を含有する混合物を２２時間還流した。３
０mlのＨ2 Ｏを加えて水相を酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機相をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、濃縮した。残渣
をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 −Ｍ
ｅＯＨ９：１＋ＮＨ4 ＯＨ（１％）で溶出）に付し、１
−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（４−メチル−ベ
ンジル）−ピペリジン−４−オール（４．３ｇ、７３
％）を、黄色油状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３５．３
（Ｍ+)）として得た。
【０１５９】例８１の一般的方法にしたがって例８２の
化合物を製造した。
【０１６０】例８２ １−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−（４−メチル
−ベンジル）−ピペリジン−４−オール：４−（４−メ
チル−ベンジル）−ピペリジン−４−オール及び３−ブ
ロモ−１−プロパノールから標題化合物を製造した。
【０１６１】例８３ ４−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）
−ベンズアミド：４−ベンジルオキシ安息香酸（２０
ｇ、８７．６mmol）、１，１′−カルボニルジイミダゾ
ール（１４．９ｇ、９１．８mmol）及びＤＭＦ８０mlの
溶液を５０℃で１時間攪拌した。この溶液を０℃に冷却
し、エタノールアミン（２５％水溶液、８１．２ｇ）を
加えた。４５分後、沈殿物をろ取して４−ベンジルオキ
シ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
（２２．４９ｇ、９４．５％）を、白色固体（ＭＳ：ｍ
／ｅ＝２７１（Ｍ+)）として得た。
【０１６２】例８４ ４−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−クロロ−エチル）−ベ
ンズアミド：ジオキサン１３０ml中の４−ベンジルオキ
シ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
（２２．４９ｇ、８２．８mmol）の懸濁液にホスゲンを
泡として通して、不溶性物質をすべて溶解させた。二酸
化炭素流により過剰のホスゲンを除去した。減圧で溶媒
を留去し残渣を１００℃で１時間乾燥した。粗生成物を
酢酸エチルから再結晶して、４−ベンジルオキシ−Ｎ−
（２−クロロ−エチル）−ベンズアミド（１６．３ｇ、
６８％）を得た。
【０１６３】例８５ ４−ベンジルオキシ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシ−４
−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−エチル〕−ベン
ズアミド：４−ベンジルオキシ−Ｎ−（２−クロロ−エ
チル）−ベンズアミド（２．１ｇ、７．２５mmol）、４
−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン（１．３８６
ｇ、７．２５mmol）、炭酸カリウム（２．０ｇ、１４．
５mmol）及び２−ブタノン４０mlの混合物を６０℃で１
５時間攪拌した。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで
抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)し、ろ過し、蒸
留した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ
2 Ｃｌ2 −メタノール９５：５、次いで９：１で溶出）
に付し、４−ベンジルオキシ−Ｎ−〔２−（４−ヒドロ
キシ−４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−エチ
ル〕−ベンズアミド（６８０mg、２１％）を、明るい黄
色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４４５（Ｍ＋Ｈ+)）として得
た。
【０１６４】例８６ ４−ベンジルオキシ−Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−４
−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕
−エチル〕−ベンズアミド：４−ベンジルオキシ−Ｎ−
（２−クロロ−エチル）−ベンズアミド（２．０ｇ、
６．９mmol）、４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベ
ンジル）−ピペリジン（１．０６ｇ、５．１８mmol）、
炭酸カリウム（１．４３ｇ、１０．３５mmol）及び２−
ブタノン４０mlの混合物を６０℃で１５時間攪拌した。
水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相
を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)し、ろ過し、蒸留した。残渣をシ
リカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2 −メタノ
ール９５：５、次いで９：１で溶出）に付し、４−ベン
ジルオキシ−Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−４−（４−
メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−エチ
ル〕−ベンズアミド（４４５mg、１９％）を、明るい黄
色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９（Ｍ＋Ｈ+)）として得
た。
【０１６５】例８７ ４−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−クロロ−プロピル）−
ベンズアミド：４−ベンジルオキシ安息香酸（５．０
ｇ、２１９mmol）、１，１′−カルボニルジイミダゾー
ル（３．６ｇ、１．０５等量）及びＤＭＦ５０mlの混合
物をを５０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、３
−クロロプロピルアミン塩酸塩（３．４ｇ、２６．１mm
ol）及び炭酸ナトリウム（３．５ｇ、３２．０mmol）を
加えて４５分間攪拌を続けた。水を加えた後、混合物を
エーテルで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)し、
ろ過し、蒸留して、４−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−ク
ロロ−プロピル）−ベンズアミド（５．４４ｇ、８５
％）を白色固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ+)）と
して得た。
【０１６６】例８８ Ｎ−〔３−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジ
ン−１−イル）−プロピル〕−４−ベンジルオキシ−ベ
ンズアミド：４−ベンジルオキシ−Ｎ−（３−クロロ−
プロピル）−ベンズアミド（０．５ｇ、１．６４mmo
l）、４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン
（０．３１５ｇ、１．６５mmol）、炭酸カリウム（０．
４５ｇ、３．２９mmol）及び２−ブタノン１０mlの混合
物をを６０℃で４８時間攪拌した。水を加えた後、混合
物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ
4)し、ろ過し、蒸留した。残渣をシリカゲルのクロマト
グラフィー（塩化メチレン−メタノール９５：５、次い
で９：１で溶出）に付し、Ｎ−〔３−（４−ベンジル−
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−プロピル〕
−４−ベンジルオキシ−ベンズアミド（１８５ｇ、２５
％）を、明るい黄色の固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９（Ｍ
＋Ｈ+)）として得た。
【０１６７】例８９ ４−ベンジルオキシ−Ｎ−〔３−〔４−ヒドロキシ−４
−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕
−プロピル〕−ベンズアミド：４−ベンジルオキシ−Ｎ
−（３−クロロ−プロピル）−ベンズアミド（０．５
ｇ、１．６４mmol）、４−ヒドロキシ−４−（４−メチ
ル−ベンジル）−ピペリジン（０．３４ｇ、１．６５mm
ol）、炭酸カリウム（０．４５ｇ、３．２９mmol）及び
２−ブタノン１０mlの混合物をを６０℃で４８時間攪拌
した。水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)し、ろ過し、蒸留した。残
渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（塩化メチレン−
メタノール９５：５、次いで９：１で溶出）に付し、４
−ベンジルオキシ−Ｎ−〔３−〔４−ヒドロキシ−４−
（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−
プロピル〕−ベンズアミド（２２０mg、２８％）を、明
るい黄色の固体（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ＋Ｈ+)）と
して得た。
【０１６８】例９０ １−（２−メチルアミノ−エチル）−４−（４−メチル
−ベンジル）−ピペリジン−４−オール ４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペ
リジン（１．５６ｇ、７．６mmol）、炭酸ナトリウム
（０．８９ｇ、８．４mmol）、Ｎ−メチル−クロロ−ア
セトアミド及びアセトン１４mlを室温で４８時間攪拌し
た。溶媒を留去した後、水をスラリーに加えた。水相を
エーエルで抽出し、有機相を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4)し、ろ
過し、蒸留して得た残渣をエーテルと摩砕して、白色結
晶性物質１．３ｇを得た。次いでこれを、ＴＨＦ３０ml
中の水素化アルミニウムリチウム（３５０mg、９．２mm
ol）の懸濁液を攪拌したものに、０℃で少量づつ加え
た。室温で一晩攪拌し、還流温度で１時間加熱した後、
反応物を０℃に冷却し、水、１５％水酸化ナトリウム及
び水（各回１ml）を注意深く加えた。ろ過、ろ液からの
溶媒の留去、水の添加及び塩化メチレンによる抽出を行
い、乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)、ろ過及び蒸留した後に、１−
（２−メチルアミノ−エチル）−４−（４−メチル−ベ
ンジル）−ピペリジン−４−オール４８０mg（ＭＳ：ｍ
／ｅ＝２６３（Ｍ＋Ｈ+)）を得た。
【０１６９】例９１ ４−ベンジルオキシ−Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−４
−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕
−エチル〕−Ｎ−メチル−ベンズアミド：４−ベンジル
オキシ安息香酸（２６５mg、１．１６mmol）、１，１′
−カルボニルジイミダゾール（１９７mg、１．２１mmo
l）及びＤＭＦ７mlの混合物をを５０℃で１時間攪拌し
た。室温に冷却した後、１−（２−メチルアミノ−エチ
ル）−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４
−オール（３３５mg、１．２７mmol）を加えて１時間攪
拌を続けた。水を加えた後、混合物をエーテルで抽出し
た。有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)し、ろ過し、蒸留し、
残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ2 Ｃｌ2
−メタノール９５：５で溶出）に付して、４−ベンジル
オキシ−Ｎ−〔２−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチ
ル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−エチル〕−
Ｎ−メチル−ベンズアミド２２６mgを、淡黄色油状物
（ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３（Ｍ＋Ｈ+)）として得た。
【０１７０】例９２ （Ｅ）−１−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベ
ンジル）−ピペリジン−１−イル〕−３−（４−メトキ
シ−フェニル）−プロペノン：４−メトキシケイ皮酸
（３．０ｇ、１６．８mmol）、１，１′−カルボニル−
ジイミダゾール（２．７８ｇ、１．０５等量）及びＤＭ
Ｆ５０mlの混合物を５０℃で１時間攪拌した。室温まで
冷却した後、４−（４−メチル−ベンジル）−４−ヒド
ロキシ−ピペリジン（３．６３ｇ、１．０５等量）を加
えて、１時間攪拌を続行した。次いで水を加え、混合物
をエーテルで抽出した。乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)、ろ過及び
有機相を蒸留して、（Ｅ）−１−〔４−ヒドロキシ−４
−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕
−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロペノン（５．
８７ｇ、９５％）を、白色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６
５（Ｍ+)）として得た。
【０１７１】例９３ （Ｅ）−１−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベ
ンジル）−ピペリジン−１−イル〕−３−（４−ヒドロ
キシ−フェニル）−プロペノン：ジクロロメタン５０ml
中の（Ｅ）−１−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル
−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−３−（４−メ
トキシ−フェニル）−プロペノン（１．６８ｇ、４．６
mmol）の溶液に、０℃で、ジクロロメタン中の三臭化ホ
ウ素１M 溶液（９．２ml、２．０等量）を加えた。室温
で４時間攪拌の後、水５０ml及び炭酸水素ナトリウム水
溶液２０mlを加え、水相をジクロロメタンで抽出した。
有機相を乾燥（Ｎａ2 ＳＯ4)、ろ過及び蒸留して、
（Ｅ）−１−〔４−ヒドロキシ−４−（４−メチル−ベ
ンジル）−ピペリジン−１−イル〕−３−（４−ヒドロ
キシ−フェニル）−プロペノン（１．４２３ｇ、８８
％）を、白色泡状物（ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５１（Ｍ+)）と
して得た。
【０１７２】例９４ 錠剤処方（湿式顆粒法） 成分 mg/錠 ５mg ２５mg １００mg ５００mg １．式１の化合物 ５ ２５ １００ ５００ ２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０ ３．Ｓｔａ−Ｒｘ １５００ ６ ６ ６ ３０ ４．微結晶セルロース ３０ ３０ ３０ １５０ ５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １ 計 １６７ １６７ １６７ ８３５ 製造方法 １．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で顆粒化し
た。 ２．顆粒化されたものを５０℃で乾燥した。 ３．該顆粒化されたものを適切な混合機中を通した。 ４．成分５を加えて３分間混合し、適切な圧縮機上で圧
縮した。
【０１７３】例９５ カプセル処方 成分 mg/カプセル ５mg ２５mg １００mg ５００mg １．式１の化合物 ５ ２５ １００ ５００ ２．含水乳糖 １５９ １２３ １４８ −−− ３．コーンスターチ ２５ ３５ ４０ ７０ ４．タルク １０ １５ １０ ２５ ５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５ 計 ２００ ２００ ３００ ６００ 製造方法 １．成分１、２及び３を適切な混合機で３０分間混合し
た。 ２．成分４及び５を加えて３分間混合した。 ３．適切なカプセルに充填した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルント・ビュッテルマン ドイツ連邦共和国、デー−79650 ショッ プフハイム、エンテガストシュトラーセ ８ (72)発明者 マリー−ポール・ヘルツ・ニダール フランス国、エフ−68220 アージェンタ ール・ル・バ、リュ・デュ・シュタインレ ール ９ (72)発明者 エマニュエル・ピナール フランス国、エフ−68300 サン−ルイ、 リュ・デ・ミュルーズ 17 (72)発明者 ルネ・ワイラー スイス国、ツェーハー−8002 チューリッ ヒ、ブラントシェンケシュトラーセ 168

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＣＨ2 −、−ＣＨ＝、−Ｃ
    Ｏ2 −、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ（低級アルキル）−、
    −Ｓ−又は−ＳＯ2 −を表し；Ｒ1 〜Ｒ4 は、互いに独
    立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニト
    ロ、低級アルキルスルホニルアミノ、１−若しくは２−
    イミダゾリル、１−（１，２，４−トリアゾリル）又は
    アセトアミドを表し；Ｒ5 及びＲ6 は、互いに独立し
    て、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ
    又はオキソを表し；Ｒ7 〜Ｒ10は、互いに独立して、水
    素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル又は
    低級アルコキシを表し：ｎは、０又は１を表す）で示さ
    れる化合物、又は薬学的に許容し得るその酸付加塩。
  2. 【請求項２】 Ｘが−Ｏ−である、請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 下記の群から選択される、請求項１記載
    の化合物。１−〔２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）
    −エチル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジ
    ン−４−オール；４−（４−フルオロ−ベンジル）−１
    −〔２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−エチル〕−
    ピペリジン−４−オール；Ｎ−（４−｛２−〔４−ヒド
    ロキシ−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−
    １−イル〕−エトキシ｝−フェニル）−メタンスルホン
    アミド；Ｎ−（４−｛２−〔４−（４−フルオロ−ベン
    ジル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル〕−エ
    トキシ｝−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−
    （４−｛２−〔４−（４−クロロ−ベンジル）−４−ヒ
    ドロキシ−ピペリジン−１−イル〕−エトキシ｝−フェ
    ニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（４−｛３−〔４
    −（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−ピペ
    リジン−１−イル〕−プロポキシ｝−フェニル）−メタ
    ンスルホンアミド；及び１−〔２−（４−ヒドロキシ−
    フェノキシ）−１−メチル−エチル〕−４−（４−メチ
    ル−ベンジル）−ピペリジン−４−オール。
  4. 【請求項４】 Ｘが−ＮＨ−である、請求項１記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】 以下の群から選択される、請求項４記載
    の化合物。２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペ
    リジン−１−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニ
    ル）−アセトアミド、及び２−〔４−ヒドロキシ−４−
    （４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−１−イル〕−
    Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アセトアミド。
  6. 【請求項６】 Ｘが−ＣＨ2 −である、請求項１記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 以下の群から選択される、請求項６記載
    の化合物。（ＲＳ）−４−ベンジル−１−〔２−ヒドロ
    キシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル〕
    −ピペリジン−４−オール；（ＲＳ）−１−〔２−ヒド
    ロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピ
    ル〕−４−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４
    −オール；及び（ＲＳ）−４−（４−クロロ−ベンジ
    ル）−１−〔２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−
    フェニル）−プロピル〕−ピペリジン−４−オール。
  8. 【請求項８】 Ｘが、−Ｓ−又は−ＳＯ2 −である、請
    求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｘが、−ＣＨ＝である、請求項１記載の
    化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｘが、−ＣＯ2 −である、請求項１記
    載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｘが、−ＣＯＮＨ−である、請求項１
    記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｘが、−ＣＯＮ（低級アルキル）−で
    ある、請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１ないし１２のいずれか１項記
    載の化合物若しくは薬学的に許容しうるその塩の１種又
    はそれ以上、及び不活性な担体を含有する、疾病の治療
    のための医薬。
  14. 【請求項１４】 脳卒中及び脳外傷などに起因する急性
    型の神経変性、アルツハイマ−病、パーキンソン病、ハ
    ンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）のような
    慢性型の神経変性、及び／又は細菌若しくはウィルス感
    染に関連する神経変性を含む、ＮＭＤＡ受容体サブタイ
    プ特異的遮断剤としての治療効果に基づく疾病の治療の
    ための、請求項１３記載の医薬。
  15. 【請求項１５】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製
    造方法であって、 ａ）式（II）： 【化２】 で示される化合物を、式（III)： 【化３】 で示される化合物と反応させる（ここで、これらの式
    中、Ｒ1 〜Ｒ10及びＸは、請求項１に定義した通りであ
    り、ｎは１を表し、Ｒは脱離基を表す）か、又は、 ｂ）式（IV）： 【化４】 で示される化合物を、式（Ｖ）： 【化５】 で示される化合物と反応させる（ここで、これらの式
    中、Ｒ1 〜Ｒ10及びｎは、請求項１に定義した通りであ
    り、Ｒは上記した通りであり、Ｘ1 は、−Ｏ−、−ＮＨ
    −又は−Ｓ−である）か、又は、 ｃ）式（VI）： 【化６】 で示される化合物を、式（III)の化合物と反応させて、
    式（Ｉａ）： 【化７】 で示される化合物を得る（ここで、これらの式中、Ｒ1
    〜Ｒ4 及びＲ7 〜Ｒ10は、請求項１に定義した通りであ
    り、Ｙは、−ＸＣＨ2 −又は−ＣＨ2 −を表す）か、又
    は、 ｄ）式（ＩＶ）の化合物を、式（VII)： 【化８】 で示される化合物と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を
    得る（ここで、これらの式中、Ｒ1 〜Ｒ4 及びＲ7 〜Ｒ
    10は、請求項１に定義した通りである）か、又は、 ｅ）式（VIII）： 【化９】 （式中、置換基及び記号はすべて請求項１で定義した通
    りであるが、ただし、Ｒ7 〜Ｒ10のいずれもハロゲンで
    あることはない）で示される化合物を脱ベンジル化する
    か、又は ｆ）Ｒ1 〜Ｒ4 のひとつがアミノ基である式（Ｉ）の化
    合物を、低級アルキルスルホニルハロゲン化物と反応さ
    せて、Ｒ1 〜Ｒ4 が低級アルキルスルホニルアミノ基で
    ある式（Ｉ）の化合物を得るか、又は、 ｇ）Ｒ5 及び／又はＲ6 がオキソ基を表す式（Ｉ）の化
    合物を還元して、対応のＲ5 及び／又はＲ6 がヒドロキ
    シ基又は水素である化合物を得るか、又は、 ｈ）Ｘが−Ｓ−を表す式（Ｉ）の化合物を酸化して、対
    応のスルホニル（−ＳＯ2 −）化合物を得るか、又は ｉ）式（Ｉ）の置換基Ｒ1 〜Ｒ4 に存在するヒドロキシ
    保護基又はアミノ保護基を開裂させ、そして、 ｊ）所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的
    に許容しうる酸の付加塩に変換する、ことを含む方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１５記載の方法又はそれと同等
    な方法によって製造される、請求項１ないし１２のいず
    れか１項記載の化合物。
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