JPH1067747A - 新規２−（１ｈ）−キノリノン化合物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規２−（１ｈ）−キノリノン化合物、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物Info
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- JPH1067747A JPH1067747A JP9177865A JP17786597A JPH1067747A JP H1067747 A JPH1067747 A JP H1067747A JP 9177865 A JP9177865 A JP 9177865A JP 17786597 A JP17786597 A JP 17786597A JP H1067747 A JPH1067747 A JP H1067747A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 興奮性アミノ酸が関与する神経及び精神性疾
患の治療薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２５】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、同一又は異なって、
水素原子などを表し；Ｒ4 は、ヒドロキシル基などを表
す〕で示される化合物、又はその光学異性体、並びに薬
学的に許容しうる塩基とのその付加塩、その製造方法、
並びにそれを含有する医薬組成物。
患の治療薬を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２５】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、同一又は異なって、
水素原子などを表し；Ｒ4 は、ヒドロキシル基などを表
す〕で示される化合物、又はその光学異性体、並びに薬
学的に許容しうる塩基とのその付加塩、その製造方法、
並びにそれを含有する医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規２−（１Ｈ）
−キノリノン化合物、その製造方法、及びそれを含有す
る医薬組成物に関する。
−キノリノン化合物、その製造方法、及びそれを含有す
る医薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の実施の形態】ある種の２−（１Ｈ）−キノリノ
ン誘導体が、文献には報告されている。それは、例え
ば、C. Alabaster et al. (J. Med. Chem., 31, 2048-2
056, 1988)によって記載された心興奮剤である化合物
や、F. Bahr et al. (Pharmazie, 36, H.10, 1981) に
よって記載された化合物である。
ン誘導体が、文献には報告されている。それは、例え
ば、C. Alabaster et al. (J. Med. Chem., 31, 2048-2
056, 1988)によって記載された心興奮剤である化合物
や、F. Bahr et al. (Pharmazie, 36, H.10, 1981) に
よって記載された化合物である。
【０００３】本発明に記載の化合物は、これらが新規で
あるという事実に加えて、これらが、興奮性アミノ酸に
よって惹起されるニューロンの過活性化と関連する現象
の強力な阻害剤であるという、特に好都合な薬理学的特
性を有する。
あるという事実に加えて、これらが、興奮性アミノ酸に
よって惹起されるニューロンの過活性化と関連する現象
の強力な阻害剤であるという、特に好都合な薬理学的特
性を有する。
【０００４】Ｌ−グルタミン酸とＬ−アスパラギン酸
は、中枢神経系ニューロンに対する活性化能を有する
が、これらの興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）は、神経伝達物
質を定義する判定基準を満たすことが、多くの研究によ
って証明されている。したがって、これらのＥＡＡと関
連するニューロンの変化の調整は、神経疾患の治療にと
って有用な目的であると考えられる。
は、中枢神経系ニューロンに対する活性化能を有する
が、これらの興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）は、神経伝達物
質を定義する判定基準を満たすことが、多くの研究によ
って証明されている。したがって、これらのＥＡＡと関
連するニューロンの変化の調整は、神経疾患の治療にと
って有用な目的であると考えられる。
【０００５】実際に、ＥＡＡの過量放出と、その受容体
の過剰刺激が、てんかん、老人性痴呆症、又は脳血管偶
発症候において観察されるニューロン変性の原因の一つ
であるかもしれないことが、認められている。現在、Ｅ
ＡＡが緊密に関与している神経変性疾患の数は、増えつ
つある（ハンティングトン舞踏病、精神分裂病、筋萎縮
性側索硬化症)(McGeer E.G. et al., Nature, 263, 517
-519, 1976; Simon R.et al., Science, 226, 850-852,
1984）。
の過剰刺激が、てんかん、老人性痴呆症、又は脳血管偶
発症候において観察されるニューロン変性の原因の一つ
であるかもしれないことが、認められている。現在、Ｅ
ＡＡが緊密に関与している神経変性疾患の数は、増えつ
つある（ハンティングトン舞踏病、精神分裂病、筋萎縮
性側索硬化症)(McGeer E.G. et al., Nature, 263, 517
-519, 1976; Simon R.et al., Science, 226, 850-852,
1984）。
【０００６】更に、ＥＡＡによる神経伝達の過活性化
が、神経毒性作用をもたらすことが確実である一方、神
経伝達が正常に活性化されると、記憶や認識能が亢進さ
れる（Lynch G. & Baudry M., Science, 224, 1057-106
3, 1984; Rothman S.M. & Olney J.W., Trends in Neur
o Sci., 10, 299-302, 1987)。したがって、薬理学的及
び治療上の観点からは、生理学的活性化のレベルを観察
しながら、病理的刺激のみを防ぐことが適当である。
が、神経毒性作用をもたらすことが確実である一方、神
経伝達が正常に活性化されると、記憶や認識能が亢進さ
れる（Lynch G. & Baudry M., Science, 224, 1057-106
3, 1984; Rothman S.M. & Olney J.W., Trends in Neur
o Sci., 10, 299-302, 1987)。したがって、薬理学的及
び治療上の観点からは、生理学的活性化のレベルを観察
しながら、病理的刺激のみを防ぐことが適当である。
【０００７】シナプス後及びシナプス前に位置するＥＡ
Ａ受容体は、特異的リガンドの親和性、並びに電気生理
学的及び／又は神経化学的効果に基づいて、以下の４群
に分類されている。
Ａ受容体は、特異的リガンドの親和性、並びに電気生理
学的及び／又は神経化学的効果に基づいて、以下の４群
に分類されている。
【０００８】ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン
酸）受容体。これは、一価及び二価カチオン（カルシウ
ムを含む）には透過性であるが、マグネシウムにより遮
断されるイオンチャネルと関連している。細胞内でのカ
ルシウム及び亜鉛の蓄積は、ニューロンの死因の一つで
あると考えられている。ＮＭＤＡチャネルが開くこと
は、受容体と関連するいくつかの部位によって調節さ
れ、特に、その効果がストリキニーネ非感受性であるグ
リシンによって増強される。このグリシン部位は、ＮＭ
ＤＡ受容体活性化を調節するための主な標的の一つを構
成している。
酸）受容体。これは、一価及び二価カチオン（カルシウ
ムを含む）には透過性であるが、マグネシウムにより遮
断されるイオンチャネルと関連している。細胞内でのカ
ルシウム及び亜鉛の蓄積は、ニューロンの死因の一つで
あると考えられている。ＮＭＤＡチャネルが開くこと
は、受容体と関連するいくつかの部位によって調節さ
れ、特に、その効果がストリキニーネ非感受性であるグ
リシンによって増強される。このグリシン部位は、ＮＭ
ＤＡ受容体活性化を調節するための主な標的の一つを構
成している。
【０００９】ＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−
５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸）受
容体。これは、ナトリウムなどの一価カチオンには透過
性であるイオンチャネルと関連している。このチャネル
の活性化は、膜の脱分極を誘導すると考えられている。
５−メチル−４−イソオキサゾール−プロピオン酸）受
容体。これは、ナトリウムなどの一価カチオンには透過
性であるイオンチャネルと関連している。このチャネル
の活性化は、膜の脱分極を誘導すると考えられている。
【００１０】カイニン酸受容体。そのイオン特性は、Ａ
ＭＰＡ受容体のそれと似ているが、コンダクタンス及び
脱感受性のレベルにおいては異なる。しかし、多数の研
究の結果、ＡＭＰＡ受容体とカイニン酸受容体は、その
構造と機能が非常に似ており、一つの受容体族を形成し
ている（Keinanen K. et al., Science, 249, 556-560,
1990)ことが認められる傾向にある。
ＭＰＡ受容体のそれと似ているが、コンダクタンス及び
脱感受性のレベルにおいては異なる。しかし、多数の研
究の結果、ＡＭＰＡ受容体とカイニン酸受容体は、その
構造と機能が非常に似ており、一つの受容体族を形成し
ている（Keinanen K. et al., Science, 249, 556-560,
1990)ことが認められる傾向にある。
【００１１】ＡＣＰＣ（トランス−１−アミノシクロペ
ンタン−１，３−ジカルボン酸）受容体。これは、イオ
ンチャネルとは結合しないため、向代謝性（metabotrop
ic）受容体と呼ばれる。
ンタン−１，３−ジカルボン酸）受容体。これは、イオ
ンチャネルとは結合しないため、向代謝性（metabotrop
ic）受容体と呼ばれる。
【００１２】ＥＡＡによる向イオン性（ionotropic）受
容体の活性化により、イオンチャネルが開き、特にナト
リウムの流入が増大し、このため細胞が脱分極する。Ａ
ＭＰＡ受容体の関与する最初の相では、脱阻害（deinhi
bition）が惹起され、次にＮＭＤＡ受容体の過活性化
と、カルシウムの大量蓄積が惹起される（Blake J.F. e
t al., Neurosci. Letters, 89, 182-186, 1988; Bashi
r Z.I. et al., Nature,349, 156-158, 1991)。
容体の活性化により、イオンチャネルが開き、特にナト
リウムの流入が増大し、このため細胞が脱分極する。Ａ
ＭＰＡ受容体の関与する最初の相では、脱阻害（deinhi
bition）が惹起され、次にＮＭＤＡ受容体の過活性化
と、カルシウムの大量蓄積が惹起される（Blake J.F. e
t al., Neurosci. Letters, 89, 182-186, 1988; Bashi
r Z.I. et al., Nature,349, 156-158, 1991)。
【００１３】本発明化合物、又はその代謝による加水分
解生成物（プロドラッグ）は、ＡＭＰＡ／カイニン酸受
容体の初期活性化を遮断することによって、新規な様式
で、ＥＡＡの興奮性かつ有毒な効果を防ぐことを目的と
している。
解生成物（プロドラッグ）は、ＡＭＰＡ／カイニン酸受
容体の初期活性化を遮断することによって、新規な様式
で、ＥＡＡの興奮性かつ有毒な効果を防ぐことを目的と
している。
【００１４】したがって、本発明化合物は、興奮性アミ
ノ酸による神経伝達経路の過活性化と関連する、病理学
的、特に神経毒性現象の阻害剤として有用である。これ
らの化合物は、ヨーロッパ特許公開５４２６０９号に記
載の化合物とは、それらが特に水溶性であり、完全に無
色であり、全身投与後の脳におけるバイオアベイラビリ
ティが良好である点で異なる。
ノ酸による神経伝達経路の過活性化と関連する、病理学
的、特に神経毒性現象の阻害剤として有用である。これ
らの化合物は、ヨーロッパ特許公開５４２６０９号に記
載の化合物とは、それらが特に水溶性であり、完全に無
色であり、全身投与後の脳におけるバイオアベイラビリ
ティが良好である点で異なる。
【００１５】したがって、これらの化合物は、これらの
アミノ酸が関与する神経及び精神性疾患、つまり脳血管
偶発症候などの急性又は慢性変性疾患、脳又は脊髄の外
傷、てんかん、アルツハイマー病などの慢性神経変性疾
患、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症、あるいはハンテ
ィングトン舞踏病などの治療のための強力な治療薬であ
る。
アミノ酸が関与する神経及び精神性疾患、つまり脳血管
偶発症候などの急性又は慢性変性疾患、脳又は脊髄の外
傷、てんかん、アルツハイマー病などの慢性神経変性疾
患、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症、あるいはハンテ
ィングトン舞踏病などの治療のための強力な治療薬であ
る。
【００１６】より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１７】
【化１３】
【００１８】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、同一又
は異なって、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分
岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（これは、非置換であ
るか、又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されて
いる）、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホニル基、イ
ミダゾリル基（これは、非置換であるか、あるいは１つ
以上の直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル又
は直鎖もしくは分岐鎖状のアミノ（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル
基によって置換されている）、又はピロリル基（これ
は、非置換であるか、あるいは１つ以上の直鎖もしくは
分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル、又は直鎖もしくは分
岐鎖状のアミノ（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基によって置換さ
れている）を表すか、あるいは
は異なって、水素原子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分
岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基（これは、非置換であ
るか、又は１つ以上のハロゲン原子によって置換されて
いる）、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホニル基、イ
ミダゾリル基（これは、非置換であるか、あるいは１つ
以上の直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル又
は直鎖もしくは分岐鎖状のアミノ（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル
基によって置換されている）、又はピロリル基（これ
は、非置換であるか、あるいは１つ以上の直鎖もしくは
分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル、又は直鎖もしくは分
岐鎖状のアミノ（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基によって置換さ
れている）を表すか、あるいは
【００１９】これらのうち２つが、隣接する炭素原子に
結合している場合、それらが結合している炭素原子と一
緒になって、ベンゼン環（これは、非置換であるか、あ
るいは１つ以上のハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖状
の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ
1 −Ｃ6)アルコキシ、又はトリハロメチル基によって置
換されている）、あるいは（Ｃ3 −Ｃ7)シクロアルキル
環（この環中、−ＣＨ2 −基は、場合により、−ＮＲ−
基（ここで、Ｒは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基又はベンジル基を表す）によっ
て置換されている）を形成し；
結合している場合、それらが結合している炭素原子と一
緒になって、ベンゼン環（これは、非置換であるか、あ
るいは１つ以上のハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖状
の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ
1 −Ｃ6)アルコキシ、又はトリハロメチル基によって置
換されている）、あるいは（Ｃ3 −Ｃ7)シクロアルキル
環（この環中、−ＣＨ2 −基は、場合により、−ＮＲ−
基（ここで、Ｒは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基又はベンジル基を表す）によっ
て置換されている）を形成し；
【００２０】Ｒ4 は、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分
岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基、フェノキシ基（こ
れは、非置換であるか、あるいは１つ以上のハロゲン原
子、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル、直
鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、又はト
リハロメチル基によって置換されている）、又はアミノ
基（これは、非置換であるか、又は１つ以上の直鎖もし
くは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6)アルキル基によって置換さ
れている）を表す〕で示される化合物、又はその光学異
性体、あるいは薬学的に許容しうる塩基とのその付加塩
に関する。
岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基、フェノキシ基（こ
れは、非置換であるか、あるいは１つ以上のハロゲン原
子、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル、直
鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6)アルコキシ、又はト
リハロメチル基によって置換されている）、又はアミノ
基（これは、非置換であるか、又は１つ以上の直鎖もし
くは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6)アルキル基によって置換さ
れている）を表す〕で示される化合物、又はその光学異
性体、あるいは薬学的に許容しうる塩基とのその付加塩
に関する。
【００２１】薬学的に許容しうる塩基としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、tert−ブチルアミン、ジ
エチルアミン、エチレンジアミンなどが挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
ナトリウム、水酸化カリウム、tert−ブチルアミン、ジ
エチルアミン、エチレンジアミンなどが挙げられるが、
これらに限定されるものではない。
【００２２】本発明は、また式（Ｉ）の化合物の製造方
法であって、出発物質として式（II）：
法であって、出発物質として式（II）：
【００２３】
【化１４】
【００２４】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、式
（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を用い、これ
を、置換基：Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 の特性に応じて、水
素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、ジボ
ラン又はボラン錯体の存在下で非プロトン性媒質中、あ
るいはナトリウムシアノボロヒドリドを用いる場合は酸
性プロトン性媒質中のいずれかで還元して、式（III)：
（Ｉ）と同義である〕で示される化合物を用い、これ
を、置換基：Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 の特性に応じて、水
素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム、ジボ
ラン又はボラン錯体の存在下で非プロトン性媒質中、あ
るいはナトリウムシアノボロヒドリドを用いる場合は酸
性プロトン性媒質中のいずれかで還元して、式（III)：
【００２５】
【化１５】
【００２６】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、上記と
同義である〕で示されるアルコールを得、これを、不活
性溶媒中の金属酸化物、プロトン性溶媒中のアルカリ金
属の水素ハロゲン化物、又はジメチルスルホキシド中の
酸塩化物により酸化して、式（IV）：
同義である〕で示されるアルコールを得、これを、不活
性溶媒中の金属酸化物、プロトン性溶媒中のアルカリ金
属の水素ハロゲン化物、又はジメチルスルホキシド中の
酸塩化物により酸化して、式（IV）：
【００２７】
【化１６】
【００２８】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、上記と
同義である〕で示されるアルデヒドを得、これを、
（１）A. Cordi et al. (Biorg. Med. Chem., 1995, 2,
129-141) に記載の方法により、式（Ｖ）：
同義である〕で示されるアルデヒドを得、これを、
（１）A. Cordi et al. (Biorg. Med. Chem., 1995, 2,
129-141) に記載の方法により、式（Ｖ）：
【００２９】
【化１７】
【００３０】〔式中、alk は、直鎖もしくは分岐鎖状の
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表す〕で示されるマロン酸ア
ルキルと、プロトン性媒質中、アルカリ金属アルコラー
ト、第三級アミン、又はアルカリ金属水酸化物の存在下
で縮合させて、式（VI）：
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基を表す〕で示されるマロン酸ア
ルキルと、プロトン性媒質中、アルカリ金属アルコラー
ト、第三級アミン、又はアルカリ金属水酸化物の存在下
で縮合させて、式（VI）：
【００３１】
【化１８】
【００３２】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、及びalk は、
上記と同義である〕で示されるエステルを得、これを、
式（VII)：
上記と同義である〕で示されるエステルを得、これを、
式（VII)：
【００３３】
【化１９】
【００３４】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、上記と
同義である〕で示される対応する酸に変換し、これを、
ピリジン中、臭素の存在下で反応させて、式（VIII）：
同義である〕で示される対応する酸に変換し、これを、
ピリジン中、臭素の存在下で反応させて、式（VIII）：
【００３５】
【化２０】
【００３６】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、上記と
同義である〕で示される化合物を得、これを、P. Desos
et al. (J. Med. Chem., 1996, 39, 197-206)に記載の
方法により、式（IX）： Ｒ′ＳＨ （IX） 〔式中、Ｒ′は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)
アルキル基、又は−ＣＨ2 ＣＯＯalk 基（ここで、alk
は、上記と同義である）を表す〕で示される化合物と反
応させて、式（Ｘ）：
同義である〕で示される化合物を得、これを、P. Desos
et al. (J. Med. Chem., 1996, 39, 197-206)に記載の
方法により、式（IX）： Ｒ′ＳＨ （IX） 〔式中、Ｒ′は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)
アルキル基、又は−ＣＨ2 ＣＯＯalk 基（ここで、alk
は、上記と同義である）を表す〕で示される化合物と反
応させて、式（Ｘ）：
【００３７】
【化２１】
【００３８】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、及びＲ′は、
上記と同義である〕で示される化合物を得、これを、濃
硫酸中、硝酸の存在下で酸化反応に付して、式（Ｉ）の
スルホン酸を得、場合によりこれを対応するエステルに
変換するか、あるいは（２）式（IV）のアルデヒドを、
式（XI）：
上記と同義である〕で示される化合物を得、これを、濃
硫酸中、硝酸の存在下で酸化反応に付して、式（Ｉ）の
スルホン酸を得、場合によりこれを対応するエステルに
変換するか、あるいは（２）式（IV）のアルデヒドを、
式（XI）：
【００３９】
【化２２】
【００４０】〔式中、Ｒ′4 は、直鎖もしくは分岐鎖状
の（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基、又は場合により置換され
たフェノキシ基を表し、alk は、上記と同義である〕で
示される化合物と、プロトン性媒質中、アルカリ金属ア
ルコラート、第三級アミン又はアルカリ金属水酸化物の
存在下で縮合させ、これを、場合により酸性媒質中で処
理した後に、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式
（Ｉ／ａ）：
の（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基、又は場合により置換され
たフェノキシ基を表し、alk は、上記と同義である〕で
示される化合物と、プロトン性媒質中、アルカリ金属ア
ルコラート、第三級アミン又はアルカリ金属水酸化物の
存在下で縮合させ、これを、場合により酸性媒質中で処
理した後に、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式
（Ｉ／ａ）：
【００４１】
【化２３】
【００４２】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、上記と
同義であり、Ｒ″4 は、ヒドロキシル基、直鎖もしくは
分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基、又は場合により
置換されたフェノキシ基を表す〕で示される化合物に変
換し、Ｒ″4 が、ヒドロキシル基を表す場合には、式
（Ｉ／ａ）の化合物を場合により対応するスルホニルク
ロリドに変換し、次にアンモニア又はアミンの作用によ
り、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／
ｂ）：
同義であり、Ｒ″4 は、ヒドロキシル基、直鎖もしくは
分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ基、又は場合により
置換されたフェノキシ基を表す〕で示される化合物に変
換し、Ｒ″4 が、ヒドロキシル基を表す場合には、式
（Ｉ／ａ）の化合物を場合により対応するスルホニルク
ロリドに変換し、次にアンモニア又はアミンの作用によ
り、式（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／
ｂ）：
【００４３】
【化２４】
【００４４】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、上記と
同義であり、Ｒ″´4 は、場合により置換されたアミノ
基を表す〕の化合物に変換することを特徴とし、式（Ｉ
／ａ）又は（Ｉ／ｂ）の化合物は、Ｒ1 及び／又はＲ2
及び／又は及びＲ3 が、水素原子を表す場合は、通例の
芳香族環置換法により求電子置換に付して、キノリノン
のベンゼン環においてモノ−、ジ−又はトリ−置換され
た式（Ｉ）の化合物とすることができ、Ｒ1 及び／又は
Ｒ2 及び／又は及びＲ3 が、ニトロ基を表す場合は、水
素化に付して、対応するアミノ誘導体を得、所望であれ
ばこれ自体を対応するシアノ誘導体に変換することがで
き、所望であれば、通例の精製法により精製することが
でき、異性体が存在する場合には、所望であれば、通例
の分離法により分離することができ、所望であれば、薬
学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換すること
ができることを特徴とする方法に関する。
同義であり、Ｒ″´4 は、場合により置換されたアミノ
基を表す〕の化合物に変換することを特徴とし、式（Ｉ
／ａ）又は（Ｉ／ｂ）の化合物は、Ｒ1 及び／又はＲ2
及び／又は及びＲ3 が、水素原子を表す場合は、通例の
芳香族環置換法により求電子置換に付して、キノリノン
のベンゼン環においてモノ−、ジ−又はトリ−置換され
た式（Ｉ）の化合物とすることができ、Ｒ1 及び／又は
Ｒ2 及び／又は及びＲ3 が、ニトロ基を表す場合は、水
素化に付して、対応するアミノ誘導体を得、所望であれ
ばこれ自体を対応するシアノ誘導体に変換することがで
き、所望であれば、通例の精製法により精製することが
でき、異性体が存在する場合には、所望であれば、通例
の分離法により分離することができ、所望であれば、薬
学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換すること
ができることを特徴とする方法に関する。
【００４５】式（Ｉ）の化合物は、ＡＭＰＡ−型のグル
タミン酸作動性受容体の活性化を防ぐため、非常に有利
な薬理学的特性を有する。その有効性を、in vitroで
は、電気生理学的方法、特にアフリカツメガエルの卵細
胞においてグルタミン酸作動性受容体アゴニストによっ
て誘導される電流を測定することによって調べることが
できる。
タミン酸作動性受容体の活性化を防ぐため、非常に有利
な薬理学的特性を有する。その有効性を、in vitroで
は、電気生理学的方法、特にアフリカツメガエルの卵細
胞においてグルタミン酸作動性受容体アゴニストによっ
て誘導される電流を測定することによって調べることが
できる。
【００４６】アフリカツメガエルの卵細胞に、ラットの
大脳皮質から単離したポリ（Ａ+)ｍＲＮＡ５０ngを注入
し、１８℃で２〜３日培養して、そのタンパク質を発現
させた。ＥＡＡによって誘導される電流の流入量を、Ｎ
ａＣｌ（８２．５mM）、ＫＣｌ（２．５mM）、ＣａＣｌ
2(１mM）、ＭｇＣｌ2(１mM）、ＮａＨ2 ＰＯ4(１mM）、
ＨＥＰＥＳ（５mM）の組成の媒質中、２電極電圧クラン
プ法（電圧＝−６０mV）により測定した。ＮＭＤＡ及び
グリシンにより誘導される電流を測定するには、媒質か
らＭｇＣｌ2 を欠如させ、ＣａＣｌ2 を２mMの濃度で補
給した。電流を誘導するＥＡＡアゴニストを、以下の濃
度で使用した：カイニン酸（１００μM)、ＡＭＰＡ（３
０μM)、グリシン／ＮＭＤＡ（３／３０μM)。試験化合
物は、アゴニストの適用の３０秒前と、適用中に投与し
た。
大脳皮質から単離したポリ（Ａ+)ｍＲＮＡ５０ngを注入
し、１８℃で２〜３日培養して、そのタンパク質を発現
させた。ＥＡＡによって誘導される電流の流入量を、Ｎ
ａＣｌ（８２．５mM）、ＫＣｌ（２．５mM）、ＣａＣｌ
2(１mM）、ＭｇＣｌ2(１mM）、ＮａＨ2 ＰＯ4(１mM）、
ＨＥＰＥＳ（５mM）の組成の媒質中、２電極電圧クラン
プ法（電圧＝−６０mV）により測定した。ＮＭＤＡ及び
グリシンにより誘導される電流を測定するには、媒質か
らＭｇＣｌ2 を欠如させ、ＣａＣｌ2 を２mMの濃度で補
給した。電流を誘導するＥＡＡアゴニストを、以下の濃
度で使用した：カイニン酸（１００μM)、ＡＭＰＡ（３
０μM)、グリシン／ＮＭＤＡ（３／３０μM)。試験化合
物は、アゴニストの適用の３０秒前と、適用中に投与し
た。
【００４７】このような条件下で、本発明の化合物は、
ＡＭＰＡにより誘導される電流の機能的活性化を阻害す
ることができた。更に、これらの化合物は、選択的かつ
優先的に阻害効果を及ぼすというのも、有利な点であ
る。ＮＭＤＡ受容体との相互作用は、高濃度でのみ観察
され、このためＮＭＤＡアンタゴニストで報告されてい
るような副作用（精神異常発現、記憶喪失、及び神経毒
作用）はほとんどない。
ＡＭＰＡにより誘導される電流の機能的活性化を阻害す
ることができた。更に、これらの化合物は、選択的かつ
優先的に阻害効果を及ぼすというのも、有利な点であ
る。ＮＭＤＡ受容体との相互作用は、高濃度でのみ観察
され、このためＮＭＤＡアンタゴニストで報告されてい
るような副作用（精神異常発現、記憶喪失、及び神経毒
作用）はほとんどない。
【００４８】実施例２の化合物は、ＡＭＰＡ受容体に対
して、４０倍も選択的であり、この阻害は、低濃度で観
察された。 ＡＭＰＡ：ＩＣ50＝０．２μM ＮＭＤＡ：ＩＣ50＝８μM
して、４０倍も選択的であり、この阻害は、低濃度で観
察された。 ＡＭＰＡ：ＩＣ50＝０．２μM ＮＭＤＡ：ＩＣ50＝８μM
【００４９】本発明の主題は、また式（Ｉ）の化合物の
少なくとも１つを活性成分として、単独、又は１つ以上
の薬学的に許容しうる、無毒の不活性賦形剤又はビヒク
ルと組み合わせて含有する医薬組成物である。
少なくとも１つを活性成分として、単独、又は１つ以上
の薬学的に許容しうる、無毒の不活性賦形剤又はビヒク
ルと組み合わせて含有する医薬組成物である。
【００５０】本発明の医薬組成物としては、より詳細に
は、経口、非経口、又は鼻腔内投与に適したもの、裸錠
もしくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トロー
チ剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などが
挙げられる。
は、経口、非経口、又は鼻腔内投与に適したもの、裸錠
もしくは糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トロー
チ剤、座剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などが
挙げられる。
【００５１】有効投与量は、患者の年齢と体重、疾患の
特性と重症度、そして投与経路によっていろいろであ
る。投与経路としては、経口、鼻腔内、直腸内、そして
非経口投与が挙げられる。一般的には、単位投与量は、
１〜１，０００mgであり、これを２４時間当たり１〜３
回投与する。
特性と重症度、そして投与経路によっていろいろであ
る。投与経路としては、経口、鼻腔内、直腸内、そして
非経口投与が挙げられる。一般的には、単位投与量は、
１〜１，０００mgであり、これを２４時間当たり１〜３
回投与する。
【００５２】
【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するものであ
るが、いかなる方法においても、本発明を限定するもの
ではない。用いた出発物質は、公知であるか、又は公知
の方法で調製することができる。
るが、いかなる方法においても、本発明を限定するもの
ではない。用いた出発物質は、公知であるか、又は公知
の方法で調製することができる。
【００５３】実施例１：７−ニトロ−２−（１Ｈ）−キ
ノリノン−３−スルホン酸 ３−〔（カルボエトキシメチル）チオ〕−７−ニトロ−
２−（１Ｈ）−キノリノン（P. Desos et al. (J. Med.
Chem., 1996, 39, 197-206)に記載の方法で調製）１．
００ｇ（３．２４mmol）を、９６％硫酸１mlに溶解し、
溶液を氷浴で冷却した。８６％硝酸１mlを滴下して加え
た。添加の終了時に、反応混合物を放置して室温に戻
し、４時間撹拌し続けた（反応混合物中で、沈殿が起き
た）。反応混合物を再び５〜１０℃に冷却し、そこに少
量の氷を加えた。１０分間撹拌後、沈殿をろ過し、少量
の水、次にエーテルで濯いだ。固体を真空下で乾燥し、
次に還流下でイソプロパノールに溶解した。赤褐色の不
溶物を熱いままろ去し、濁りがわずかに生じるまで、ろ
液をエーテルで希釈した。室温で結晶化した生成物を、
ろ過により回収した。 融点：＞３００℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 40.00 2.24 10.37 11.87 実測値 39.67 2.29 10.20 １２．２８
ノリノン−３−スルホン酸 ３−〔（カルボエトキシメチル）チオ〕−７−ニトロ−
２−（１Ｈ）−キノリノン（P. Desos et al. (J. Med.
Chem., 1996, 39, 197-206)に記載の方法で調製）１．
００ｇ（３．２４mmol）を、９６％硫酸１mlに溶解し、
溶液を氷浴で冷却した。８６％硝酸１mlを滴下して加え
た。添加の終了時に、反応混合物を放置して室温に戻
し、４時間撹拌し続けた（反応混合物中で、沈殿が起き
た）。反応混合物を再び５〜１０℃に冷却し、そこに少
量の氷を加えた。１０分間撹拌後、沈殿をろ過し、少量
の水、次にエーテルで濯いだ。固体を真空下で乾燥し、
次に還流下でイソプロパノールに溶解した。赤褐色の不
溶物を熱いままろ去し、濁りがわずかに生じるまで、ろ
液をエーテルで希釈した。室温で結晶化した生成物を、
ろ過により回収した。 融点：＞３００℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 40.00 2.24 10.37 11.87 実測値 39.67 2.29 10.20 １２．２８
【００５４】実施例２：６，７−ジニトロ−２−（１
Ｈ）−キノリノン−３−スルホン酸 実施例１の化合物（７９０ｍｇ、２．７９mmol）を、９
６％硫酸１mlに溶解し、８６％硝酸１mlを滴下して加え
た。反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。反応混合
物を放置して、室温に戻し、氷を少量加えた（生成物
は、水溶性であった）。沈殿をろ過し、最少量の冷水
と、次にアセトニトリルで濯いだ。次に固体をアセトニ
トリル中で１２時間撹拌し、ろ過により回収した。 融点：＞３００℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 34.29 1.60 13.33 10.17 実測値 34.06 1.76 12.86 10.86
Ｈ）−キノリノン−３−スルホン酸 実施例１の化合物（７９０ｍｇ、２．７９mmol）を、９
６％硫酸１mlに溶解し、８６％硝酸１mlを滴下して加え
た。反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。反応混合
物を放置して、室温に戻し、氷を少量加えた（生成物
は、水溶性であった）。沈殿をろ過し、最少量の冷水
と、次にアセトニトリルで濯いだ。次に固体をアセトニ
トリル中で１２時間撹拌し、ろ過により回収した。 融点：＞３００℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 34.29 1.60 13.33 10.17 実測値 34.06 1.76 12.86 10.86
【００５５】実施例３：６，７−ジクロロ−２−（１
Ｈ）−キノリノン−３−スルホン酸のナトリウム塩 ４，５−ジクロロ−２−アミノベンズアルデヒド（A. C
ordi et al., Bioorg.Med. Chem., 1995, 2, 129-141
に記載の方法で調製）２．００ｇ（１０．５mmol）、エ
トキシスルホニル酢酸エチルエステル（M. Bordeau et
al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1986, 3, 413-417 及びJ.
I. Trujillo et al., Tetrahedron Lett., 1993, 46, 7
355-7358に記載の方法で調製）４．１２ｇ（２１mmo
l）、５．２５Ｍナトリウムメタノラートのメタノール
溶液４ml（２１mmol）、及び無水メタノール２５mlを含
む懸濁液を、室温で７２時間撹拌した。メタノールを真
空下で留去し、１N 塩酸を滴下して加えることによっ
て、反応混合物を中和した。沈殿をろ過し、高温でジメ
チルホルムアミド１０mlにとった。混合物を放置して、
室温に戻し、白色固体をろ過した。 融点：＞３００℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 34.20 1.28 4.43 22.43 １０．１４
実測値 ３３．８３ 1.37 4.44 21.88 9.9
1
Ｈ）−キノリノン−３−スルホン酸のナトリウム塩 ４，５−ジクロロ−２−アミノベンズアルデヒド（A. C
ordi et al., Bioorg.Med. Chem., 1995, 2, 129-141
に記載の方法で調製）２．００ｇ（１０．５mmol）、エ
トキシスルホニル酢酸エチルエステル（M. Bordeau et
al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1986, 3, 413-417 及びJ.
I. Trujillo et al., Tetrahedron Lett., 1993, 46, 7
355-7358に記載の方法で調製）４．１２ｇ（２１mmo
l）、５．２５Ｍナトリウムメタノラートのメタノール
溶液４ml（２１mmol）、及び無水メタノール２５mlを含
む懸濁液を、室温で７２時間撹拌した。メタノールを真
空下で留去し、１N 塩酸を滴下して加えることによっ
て、反応混合物を中和した。沈殿をろ過し、高温でジメ
チルホルムアミド１０mlにとった。混合物を放置して、
室温に戻し、白色固体をろ過した。 融点：＞３００℃ 微量元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ Ｓ％ 計算値 34.20 1.28 4.43 22.43 １０．１４
実測値 ３３．８３ 1.37 4.44 21.88 9.9
1
【００５６】以下の実施例化合物を、対応する出発物質
から実施例１に記載の方法により調製した。 実施例４：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７
−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）−キノリノン−３
−スルホン酸 実施例５：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７
−ニトロ−２−（１Ｈ）−キノリノン−３−スルホン酸 実施例６：７−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−２−（１Ｈ）−キノリノン−３−スルホン酸 実施例７：６−（ピロール−１−イル）−７−トリフル
オロメチル−２−（１Ｈ）−キノリノン−３−スルホン
酸 実施例８：７−ニトロ−６−（ピロール−１−イル）−
２−（１Ｈ）−キノリノン−３−スルホン酸 実施例９：７−クロロ−６−（ピロール−１−イル）−
２−（１Ｈ）−キノリノン−３−スルホン酸 実施例１０：７−シアノ−６−（ピロール−１−イル）
−２−（１Ｈ）−キノリノン−３−スルホン酸 実施例１１：２−メチル−５−クロロ−８−オキソ−
１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−〔２，７〕フ
ェナントロリン−９−スルホン酸 実施例１２：２−メチル−５−ニトロ−８−オキソ−
１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−〔２，７〕フ
ェナントロリン−９−スルホン酸 実施例１３：２−メチル−５−トリフルオロメチル−８
−オキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−
〔２，７〕フェナントロリン−９−スルホン酸 実施例１４：７−メチル−２−オキソ−２，６，７，８
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｇ〕キノリン
−３−スルホン酸 実施例１５：２−メチル−４−クロロ−７−オキソ−
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４
−ｆ〕キノリン−８−スルホン酸 実施例１６：２−メチル−４−ニトロ−７−オキソ−
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４
−ｆ〕キノリン−８−スルホン酸 実施例１７：２−メチル−４−トリフルオロメチル−７
−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロ
ロ〔３，４−ｆ〕キノリン−８−スルホン酸
から実施例１に記載の方法により調製した。 実施例４：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７
−トリフルオロメチル−２−（１Ｈ）−キノリノン−３
−スルホン酸 実施例５：６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−７
−ニトロ−２−（１Ｈ）−キノリノン−３−スルホン酸 実施例６：７−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）−２−（１Ｈ）−キノリノン−３−スルホン酸 実施例７：６−（ピロール−１−イル）−７−トリフル
オロメチル−２−（１Ｈ）−キノリノン−３−スルホン
酸 実施例８：７−ニトロ−６−（ピロール−１−イル）−
２−（１Ｈ）−キノリノン−３−スルホン酸 実施例９：７−クロロ−６−（ピロール−１−イル）−
２−（１Ｈ）−キノリノン−３−スルホン酸 実施例１０：７−シアノ−６−（ピロール−１−イル）
−２−（１Ｈ）−キノリノン−３−スルホン酸 実施例１１：２−メチル−５−クロロ−８−オキソ−
１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−〔２，７〕フ
ェナントロリン−９−スルホン酸 実施例１２：２−メチル−５−ニトロ−８−オキソ−
１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−〔２，７〕フ
ェナントロリン−９−スルホン酸 実施例１３：２−メチル−５−トリフルオロメチル−８
−オキソ−１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−
〔２，７〕フェナントロリン−９−スルホン酸 実施例１４：７−メチル−２−オキソ−２，６，７，８
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４−ｇ〕キノリン
−３−スルホン酸 実施例１５：２−メチル−４−クロロ−７−オキソ−
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４
−ｆ〕キノリン−８−スルホン酸 実施例１６：２−メチル−４−ニトロ−７−オキソ−
２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ〔３，４
−ｆ〕キノリン−８−スルホン酸 実施例１７：２−メチル−４−トリフルオロメチル−７
−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロ
ロ〔３，４−ｆ〕キノリン−８−スルホン酸
【００５７】本発明化合物の薬理学的検討 実施例１８：In vivo における抗痙攣活性 グルタミン酸の過量放出は、ヒトにおける痙攣発作の発
症に、非常に広く関与している。実験的には、ラット及
びマウスに、グルタミン酸作動性受容体アゴニストを注
射することによって、同じ現象を再現することができ
る。同様に、ＤＢＡ２マウスにおいては、この動物を、
高周波数音刺激に曝すことによって、グルタミン酸依存
性痙攣発作を惹起することができる（１４kHz 、１０３
dB）。抗痙攣効果は、痙攣の発症とそれに続く死に対す
る予防能により観察することができる。
症に、非常に広く関与している。実験的には、ラット及
びマウスに、グルタミン酸作動性受容体アゴニストを注
射することによって、同じ現象を再現することができ
る。同様に、ＤＢＡ２マウスにおいては、この動物を、
高周波数音刺激に曝すことによって、グルタミン酸依存
性痙攣発作を惹起することができる（１４kHz 、１０３
dB）。抗痙攣効果は、痙攣の発症とそれに続く死に対す
る予防能により観察することができる。
【００５８】本発明化合物を、音刺激に曝す３０分前に
腹腔内投与したところ、抗痙攣効果が認められ、この効
果は、投与量に比例していた。
腹腔内投与したところ、抗痙攣効果が認められ、この効
果は、投与量に比例していた。
【００５９】したがって、実施例１の化合物は、２６．
９mg/kg のＥＤ50で、動物を強力に保護し、５０mg/kg
の用量で、投与動物の死亡を、８０％以上防ぐことがで
きた。
９mg/kg のＥＤ50で、動物を強力に保護し、５０mg/kg
の用量で、投与動物の死亡を、８０％以上防ぐことがで
きた。
【００６０】実施例１９：In vivo における抗神経変性
活性 シルヴィウス動脈（sylvian artery)(つまり、中大脳動
脈、ＭＣＡ）の閉塞が、ヒトにおける脳血管偶発症候の
症例の約７０％の原因である。この型の脳虚血は、ラッ
トにおいて、脳内でＭＣＡを結紮することによって、非
常に正確に再現することができる。この閉塞により、臨
床状態で観察されるのと同一部位の線条体皮質の梗塞が
２４時間以内に形成される。この梗塞は、完全に分界
（delimit)されているため、組織学的に測定することが
できる。この梗塞は、浮腫型のものであり、以降の３日
間で、限定的な壊死梗塞へと変化する。グルタミン酸の
過量放出が、脳梗塞発生の主な病理学的特性である。抗
虚血性神経保護性化合物により、２４時間目ではこの梗
塞の形成が、そして９６時間目では、その壊死に至る変
化が予防される。
活性 シルヴィウス動脈（sylvian artery)(つまり、中大脳動
脈、ＭＣＡ）の閉塞が、ヒトにおける脳血管偶発症候の
症例の約７０％の原因である。この型の脳虚血は、ラッ
トにおいて、脳内でＭＣＡを結紮することによって、非
常に正確に再現することができる。この閉塞により、臨
床状態で観察されるのと同一部位の線条体皮質の梗塞が
２４時間以内に形成される。この梗塞は、完全に分界
（delimit)されているため、組織学的に測定することが
できる。この梗塞は、浮腫型のものであり、以降の３日
間で、限定的な壊死梗塞へと変化する。グルタミン酸の
過量放出が、脳梗塞発生の主な病理学的特性である。抗
虚血性神経保護性化合物により、２４時間目ではこの梗
塞の形成が、そして９６時間目では、その壊死に至る変
化が予防される。
【００６１】本発明化合物は、虚血後の遅れた治療（動
脈閉塞の１時間後に、静脈内投与）においてさえも、強
力な抗虚血効果を有する化合物である。したがって、実
施例１及び２の化合物を、２０mg/kg （静脈内投与）の
用量で投与したところ、皮質の浮腫性梗塞の容積が、そ
れぞれ４５及び２７％も顕著に減少した。これらの化合
物は、壊死に至る変化もまた予防するため、これが主な
効果である。したがって、実施例１の化合物の最初の静
脈内注射（２０mg/kg)の後、３日間更に投与（１０mg/k
g 、腹腔内投与、１日２回）したところ、最終的な梗塞
の容積が、４４％減少した。
脈閉塞の１時間後に、静脈内投与）においてさえも、強
力な抗虚血効果を有する化合物である。したがって、実
施例１及び２の化合物を、２０mg/kg （静脈内投与）の
用量で投与したところ、皮質の浮腫性梗塞の容積が、そ
れぞれ４５及び２７％も顕著に減少した。これらの化合
物は、壊死に至る変化もまた予防するため、これが主な
効果である。したがって、実施例１の化合物の最初の静
脈内注射（２０mg/kg)の後、３日間更に投与（１０mg/k
g 、腹腔内投与、１日２回）したところ、最終的な梗塞
の容積が、４４％減少した。
【００６２】実施例２０：医薬組成物 それぞれ１０mgを含有する錠剤１，０００錠の処方を以
下に示す。 実施例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
下に示す。 実施例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ 小麦デンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＮ ＡＥＤ ＡＥＤ ＡＧＺ ＡＧＺ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０７ Ｃ０７Ｄ 401/04 ２０７ ２３３ ２３３ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ジャン・ルパニョール フランス国、エフ−28210 ショドン、リ ュ・ドゥ・レグリーズ ４ (72)発明者 フィリップ・モレン フランス国、エフ−92130 イスィ・レ・ ムラノ、ブルヴァール・デ・ズィル 28 (72)発明者 ピエール・レスタージュ フランス国、エフ−78170 ラ・セル・サ ン・クルド、アレ・ドゥ・ラ・グラン・テ ール ９
Claims (9)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、同一又は異なって、水素原
子、ハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ
6)アルキル基（これは、非置換であるか、又は１つ以上
のハロゲン原子によって置換されている）、ニトロ基、
シアノ基、アミノスルホニル基、イミダゾリル基（これ
は、非置換であるか、あるいは１つ以上の直鎖もしくは
分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル又は直鎖もしくは分岐
鎖状のアミノ（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基によって置換され
ている）、又はピロリル基（これは、非置換であるか、
あるいは１つ以上の直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ
6)アルキル、又は直鎖もしくは分岐鎖状のアミノ（Ｃ1
−Ｃ6)アルキル基によって置換されている）を表すか、
あるいはこれらのうち２つが、隣接する炭素原子に結合
している場合、それらが結合している炭素原子と一緒に
なって、ベンゼン環（これは、非置換であるか、あるい
は１つ以上のハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖状の
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1
−Ｃ6)アルコキシ、又はトリハロメチル基によって置換
されている）、あるいは（Ｃ3 −Ｃ7)シクロアルキル環
（この環中、−ＣＨ2 −基は、場合により、−ＮＲ−基
（ここで、Ｒは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状の
（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル基又はベンジル基を表す）によっ
て置換されている）を形成し；Ｒ4 は、ヒドロキシル
基、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルコキシ
基、フェノキシ基（これは、非置換であるか、あるいは
１つ以上のハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ
1 −Ｃ6)アルキル、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1−
Ｃ6)アルコキシ、又はトリハロメチル基によって置換さ
れている）、又はアミノ基（これは、非置換であるか、
又は１つ以上の直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1−Ｃ6)ア
ルキル基によって置換されている）を表す〕で示される
化合物、又はその光学異性体、並びに薬学的に許容しう
る塩基とのその付加塩。 - 【請求項２】 基：Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 の少なくとも
１つが、ニトロ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化
合物。 - 【請求項３】 Ｒ4 が、ヒドロキシル基を表す、請求項
１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】 ７−ニトロ−２−（１Ｈ）−キノリノン
−３−スルホン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）の化
合物。 - 【請求項５】 ６，７−ジニトロ−２−（１Ｈ）−キノ
リノン−３−スルホン酸である、請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項６】 ６，７−ジクロロ−２−（１Ｈ）−キノ
リノン−３−スルホン酸のナトリウム塩である、請求項
１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項７】 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
出発物質として式（II）： 【化２】 〔式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、請求項１と同義である〕で示
される化合物を用い、これを、置換基：Ｒ1 、Ｒ2 、及
びＲ3 の特性に応じて、水素化アルミニウムリチウム、
水素化アルミニウム、ジボラン又はボラン錯体の存在下
で非プロトン性媒質中、あるいはナトリウムシアノボロ
ヒドリドを用いる場合は酸性プロトン性媒質中のいずれ
かで還元して、式（III)： 【化３】 〔式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、上記と同義である〕で示され
るアルコールを得、これを、不活性溶媒中の金属酸化
物、プロトン性溶媒中のアルカリ金属の水素ハロゲン化
物、又はジメチルスルホキシド中の酸塩化物により酸化
して、式（IV）： 【化４】 〔式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、上記と同義である〕で示され
るアルデヒドを得、これを、（１）式（Ｖ）： 【化５】 〔式中、 alk は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル
基を表す〕で示されるマロン酸アルキルと、プロトン性
媒質中、アルカリ金属アルコラート、第三級アミン、又
はアルカリ金属水酸化物の存在下で縮合させて、式（V
I）： 【化６】 〔式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、及びalk は、上記と同義である〕で
示されるエステルを得、これを、式（VII)： 【化７】 〔式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、上記と同義である〕で示され
る対応する酸に変換し、これを、ピリジン中、臭素の存
在下で反応させて、式（VIII）： 【化８】 〔式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、上記と同義である〕で示され
る化合物を得、これを、式（IX）： Ｒ′ＳＨ （IX） 〔式中、 Ｒ′は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルキル
基、又は−ＣＨ2 ＣＯＯalk 基（ここで、alk は、上記
と同義である）を表す〕で示される化合物と反応させ
て、式（Ｘ）： 【化９】 〔式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、及びＲ′は、上記と同義である〕で
示される化合物を得、これを、濃硫酸中、硝酸の存在下
で酸化反応に付して、式（Ｉ）のスルホン酸を得、場合
によりこれを対応するエステルに変換するか、あるいは
（２）式（IV）のアルデヒドを、式（XI）： 【化１０】 〔式中、 Ｒ′4 は、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −Ｃ6)アルコ
キシ基、又は場合により置換されたフェノキシ基を表
し、alk は、上記と同義である〕で示される化合物と、
プロトン性媒質中、アルカリ金属アルコラート、第三級
アミン又はアルカリ金属水酸化物の存在下で縮合させ、
これを、場合により酸性媒質中で処理した後に、式
（Ｉ）の化合物の特定の化合物である式（Ｉ／ａ）： 【化１１】 〔式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、上記と同義であり、Ｒ″4
は、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分岐鎖状の（Ｃ1 −
Ｃ6)アルコキシ基、又は場合により置換されたフェノキ
シ基を表す〕で示される化合物に変換し、 Ｒ″4 が、
ヒドロキシル基を表す場合には、式（Ｉ／ａ）の化合物
を場合により対応するスルホニルクロリドに変換し、次
にアンモニア又はアミンの作用により、式（Ｉ）の化合
物の特定の化合物である式（Ｉ／ｂ）： 【化１２】 〔式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、及びＲ3 は、上記と同義であり、Ｒ″′4
は、場合により置換されたアミノ基を表す〕の化合物に
変換することを特徴とし、 式（Ｉ／ａ）又は（Ｉ／ｂ）の化合物は、 Ｒ1 及び／又はＲ2 及び／又は及びＲ3 が、水素原子を
表す場合は、芳香族環置換法により求電子置換に付し
て、キノリノンのベンゼン環においてモノ−、ジ−又は
トリ−置換された式（Ｉ）の化合物とすることができ、 Ｒ1 及び／又はＲ2 及び／又は及びＲ3 が、ニトロ基を
表す場合は、水素化に付して、対応するアミノ誘導体を
得、所望であればこれ自体を対応するシアノ誘導体に変
換することができ、 所望であれば、精製することができ、 異性体が存在する場合には、所望であれば、分離するこ
とができ、 所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加
塩に変換することができることを特徴とする方法。 - 【請求項８】 請求項１〜６のいずれか１項記載の化合
物の少なくとも１つを活性成分として、単独、又は１つ
以上の薬学的に許容しうる、無毒の不活性賦形剤又はビ
ヒクルと組み合わせて含有する医薬組成物。 - 【請求項９】 請求項１〜６のいずれか１項記載の化合
物の少なくとも１つを活性成分として含有する請求項８
記載の医薬組成物であって、興奮性アミノ酸による神経
伝達経路の過活性と関連する病理学的現象の阻害剤とし
て有用である、脳血管偶発症候、脳又は脊髄の外傷、て
んかん、及び慢性神経変性疾患（筋萎縮性側索硬化症、
ハンティングトン舞踏病、神経分裂病、及びアルツハイ
マー病など）の治療用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9608667 | 1996-07-11 | ||
| FR9608667A FR2750988B1 (fr) | 1996-07-11 | 1996-07-11 | Nouveaux derives de 2-(1h)-quinoleinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US08/889,920 US5776949A (en) | 1996-07-11 | 1997-07-10 | 2-(1H) quinolinone compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1067747A true JPH1067747A (ja) | 1998-03-10 |
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ID=26232825
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPH1067747A (ja) |
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| RU2309154C9 (ru) | 2002-03-27 | 2016-09-27 | Глэксо Груп Лимитед | 3-фенилсульфонил-8-пиперазин-1-ил-хинолины, обладающие аффинностью к 5-нт6 рецептору, способы их получения (варианты) |
| DE602004000260T2 (de) | 2003-07-22 | 2006-08-24 | Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego | Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen |
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-
1997
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