JPH1067754A - 血糖降下作用を有するトリフルオロメチルピリミジン誘導体とその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 血糖降下作用を有する新規なトリフルオロメ
チルピリミジン誘導体とその製造法を提供する。 【解決手段】 一般式（１） ［式中、Ｒ¹ は、１〜３個の置換基を有するフェニル
基、低級アルキル基で置換されても良いナフタレン、置
換基を有していても良い５員もしくは６員の複素単環ま
たは複素縮合環を、Ｒ² 及びＲ³ は同一または相異なっ
て水素、低級アルキル基または無置換を、Ａは低級アル
コキシ基または＝Ｏを、Ｂは水素、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、＝Ｓまたは＝Ｏ
を、１−２間および２−Ｂ間の結合は一方が単結合、他
方が二重結合を示し、３−４間および４−Ａ間の結合は
一方が単結合、他方が二重結合を示す］で表されるトリ
フルオロメチルピリミジン誘導体および医薬上許容され
る塩とその製造法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、血糖降下作用を有
し糖尿病およびその合併症の治療薬として有用な新規な
トリフルオロメチルピリミジン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来より経口糖尿病治療薬としては、ビ
グアナイド系及びスルホニルウレア系化合物が用いられ
ている。しかしながら、ビグアナイド系化合物では乳酸
アシドーシスあるいは低血糖を、スルホニルウレア系で
は重篤かつ遷延性の低血糖を引き起こし、その副作用が
問題となっておりこのような欠点のない新しい糖尿病治
療薬の出現が望まれている。トリフルオロメチルピリミ
ジン誘導体が抗ウイルス作用、殺菌作用や抗潰瘍作用を
有すること、また、下記化合物（Ａ）がチミジンホスホ
リラーゼ及びウリジンホスホリラーゼ阻害活性などを有
することが知られている(BioorganicheskayaKhimiya，
第13巻．P.38 (1987) 、Journal. of Medicinal Chemis
try ，第19巻．P.71(1976)、Journal of Pharmaceutica
l Science ，第56巻．P.1081 (1967)等）。 しかしながら、これらトリフルオロメチルピリミジン環
を母核とした誘導体に血糖降下作用がある事は知られて
おらず、ベンゼン環に置換基を有する化合物は新規であ
る。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記従来
の技術の問題を解決する為に、強力な血糖降下作用を有
する安全性の高い薬物に関して鋭意研究を重ねた結果、
下記一般式（１）で表される新規なトリフルオロメチル
ピリミジン誘導体が優れた血糖降下作用を有することを
見出し本発明を完成させた。

【０００４】即ち本発明は一般式（１） ［式中、Ｒ¹ は、１〜３個の置換基を有するフェニル
基、低級アルキル基で置換されても良いナフタレン、置
換基を有していても良い５員もしくは６員の複素単環ま
たは複素縮合環を、Ｒ² 及びＲ³ は同一または相異なっ
て水素、低級アルキル基または無置換を、Ａは低級アル
コキシ基または＝Ｏを、Ｂは水素、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、＝Ｓまたは＝Ｏ
を、１−２間および２−Ｂ間の結合は一方が単結合、他
方が二重結合を示し、３−４間および４−Ａ間の結合は
一方が単結合、他方が二重結合を示す］で示される新規
なトリフルオロメチルピリミジン誘導体化合物および医
薬上許容されうる塩である。

【０００５】本発明において塩類は慣用のものであっ
て、金属塩、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム
塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩等）、アルミニウム塩等薬理
学的に許容しうる塩が挙げられる。

【０００６】本発明において「１〜３個の置換基を有す
るフェニル基」とは、メトキシ基、ヒドロキシ基、ｔ−
ブチル基、（４−トリフルオロメチルフェニルメチル）
アミノカルボニル基、２−メトキシエトキシメトキシ
基、２−（５−エチルピリジン−２−イル）エトキシ
基、エトキシカルボニルメトキシ基、４−トリフルオロ
メチルフェニルメトキシ基、４−ブロモフェニルメトキ
シ基、４−ブロモベンゾイルメトキシ基、４−メトキシ
フェニルメトキシ基、メチルチオ基、Ｎ−［４−（２，
４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチルフェニ
ル］カルバモイルメチルオキシ基、Ｎ−（２−チアゾリ
ル）カルバモイルメチルオキシ基、Ｎ−（２−ピリジ
ル）カルバモイルメチルオキシ基、４−［（１，２，
３，４−テトラヒドロ−２、４−ジオキソ−６−トリフ
ルオロメチルピリミジン−５−イル）メチル］フェニル
メチル基、メチレンジオキシ基、（３，５−ジメチルイ
ソオキサゾール−４−イル）メトキシ基等を１〜３個有
するフェニル基が挙げられる。

【０００７】「５員もしくは６員の複素単環もしくは複
素縮合環」とは、ヘテロ原子としてＯ，Ｓ，Ｎを１〜３
個含む複素芳香単環又は複素飽和単環、並びにそれらの
ベンゼン縮合環を意味し、例えばピリジン、キノリン、
テトラヒドロキノリン、ベンズイミダゾール、１，４−
ベンゾジオキサン等が挙げられ、該複素環が有していて
も良い置換基とは、低級アルキル基、水酸基、低級アル
コキシ基、アラルキルオキシ基等が挙げられる。

【０００８】「低級アルキル基」とは、メチル、エチル
またはプロピル基等、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜
３のものが挙げられる。またＲ² 及びＲ³ で無置換と
は、置換位置の窒素原子が置換基を持たない場合を示
す。

【０００９】「低級アルコキシ基」とは、メトキシ、エ
トキシまたはプロポキシ基等、直鎖もしくは分岐した炭
素数１〜３のものが挙げられる。

【００１０】「低級アルキルチオ基」とは、メチルチ
オ、エチルチオまたはプロピルチオ基等、直鎖もしくは
分岐した炭素数１〜３のものが挙げられる。

【００１１】「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭
素及びヨウ素原子等が挙げられる。

【００１２】ピリミジン環のうち下記ものについては、
それぞれ互変異性体が存在しうる。 ［上記図中Ｂ¹ は、酸素原子及び硫黄原子を、Ｂ² は水
素、低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級アルキ
ルチオ基を、Ａ¹ は低級アルコキシ基を示す］ 本発明は、上記互変異性体のすべてを含むものでありそ
の混合物であってもよい。

【００１３】一般式（１）で示される化合物は以下のル
ートにて合成することができる。

【００１４】β−ケトエステル誘導体（２）とアミジン
又はアルキルイソチオ尿素（３）を水もしくはメタノー
ル、エタノール等の有機溶媒中、室温−溶媒還流温度下
において反応させ６−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）
−ピリミジノン誘導体（４−ａ）を、また、チオ尿素と
の反応によってチオウラシル誘導体（４−ｂ）が合成で
きる。

【００１５】 ［上記図中Ｒ¹ は、１〜３個の置換基を有するフェニル
基、低級アルキル基で置換されても良いナフタレン、置
換基を有していても良い５員もしくは６員の複素単環ま
たは複素縮合環を、Ｒ⁴ は低級アルキル基を、Ｒ⁵ は水
素、低級アルキルチオ基または低級アルキル基を示す］

【００１６】上記反応式中（４−ａ）においてＲ⁵ がＳ
Ｒ¹³（Ｒ¹³は低級アルキル基を示す）である化合物（1
2）は他の６−トリフルオロメチルピリミジン誘導体合
成の中間体になる。すなわち、（12）は酸加水分解する
か、好ましくは、過酸、過ホウ素酸塩、過硫酸塩やルテ
ニウム塩等の酸化剤にて酸化した後、水及びメタノー
ル、エタノール等の有機溶媒もしくはその混合溶媒中、
０℃−加熱還流下、アルカリ、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等による加水分解によって６−トリ
フルオロメチルウラシル誘導体（11−ａ）に誘導するこ
とができる。また、（11−ａ）は反応に不活性な有機溶
媒中、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中、塩
基、例えば炭酸カリウムや炭酸ナトリウム等の存在下、
０℃−加熱還流下、好ましくは室温にて、アルキルハラ
イドとの反応によってＮ−置換体（９−ａ）に誘導する
ことができる。また、２，４−ジアルコキシ−６−トリ
フルオロメチルピリミジン誘導体（６−ａ）は、（11−
ａ）に有機溶媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン、
ベンゼン等中、ハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リン、
塩化チオニルもしくは臭化チオニルを、塩基、例えば、
トリエチルアミン、トリプロピルアミン等の存在下、反
応温度は室温−還流にて、好ましくは（Journal of Med
icinal Chemistry, 第24巻．p.1243 (1987) ）に記載さ
れた方法、すなわち、オキシ塩化リンをトリプロピルア
ミン存在下、加熱還流下作用させ、ハロゲン化した後、
室温−加熱還流下ナトリウムアルコキシドによる置換反
応により得ることができる。

【００１７】 ［上記図中、Ｒ¹ は前述の通り、Ｒ¹¹は低級アルキル基
を、Ｒ¹³は低級アルキル基を、Ｒ¹⁴は低級アルキル基
を、Ｘはハロゲン原子を示す］

【００１８】また（12）は、過酸、過ホウ素酸塩、過硫
酸塩やルテニウム塩などの酸化剤を作用させた後、０℃
−加熱還流下、ナトリウムアルコキシドによる置換反応
により、２−アルコキシ−６−トリフルオロメチル−４
（３Ｈ）−ピリミジノン誘導体（13−ａ）に誘導するこ
とができる。更に（13−ａ）は、有機溶媒中、例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、塩
基、例えば炭酸カリウムや炭酸ナトリウム等の存在下、
０℃−加熱還流下、好ましくは室温にて、アルキルハラ
イドと反応させることによってそのＮ−置換体（９−
ｂ）に誘導することができる。

【００１９】

【００２０】さらに（12）は、（11−ａ）から（６−
ａ）へ誘導する方法と同様の条件にて２−アルキルチオ
−４−アルコキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン
誘導体（６−ｂ）に誘導することができる。また、（６
−ｂ）は、（12）から（11−ａ）へ誘導する方法と同様
の条件にて４−アルコキシ−６−トリフルオロメチル−
２（１Ｈ）−ピリミジノン誘導体（11−ｂ）に誘導する
ことができる。

【００２１】

【００２２】（12）は、また、有機溶媒中、例えばＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、塩基、例
えば炭酸カリウムや炭酸ナトリウム等の存在下、０℃−
加熱還流下、好ましくは室温にて、アルキルハライド
（８）との反応によってＮ−置換体（９−ｃ）に誘導す
ることができる。更に（９−ｃ）は、（12）から（11−
ａ）へ誘導する方法と同様の条件にて３−アルキル−６
−トリフルオロメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３
Ｈ）−ジオン誘導体（11−ｃ）に導くことができる。

【００２３】

【００２４】化合物（16−ａ）は例えば４−メトキシフ
ェニルメチル基や２−メトキシエトキシメチル基で保護
した水酸基を持つ誘導体（14−ａ）を、酸性条件下、例
えば、トシル酸もしくはトリフルオロ酢酸等の酸の存在
下、有機溶媒、例えばメタノール、アニソール等中に、
０℃−加熱還流下にて脱保護した後、有機溶媒中、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、塩
基、例えば炭酸カリウムや炭酸ナトリウム等の存在下、
０℃−加熱還流下、好ましくは室温にて、アルキルハラ
イドとの反応によって合成することができる。またこれ
らの誘導体（16−ａ）は前述の（12）から（11−ａ）へ
誘導する方法と同様の条件にて、３−アルキル−６−ト
リフルオロメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−
ジオン誘導体（11−ａ）に導くことができる。

【００２５】 ［上記図中、Ｒ¹¹、Ｒ¹³及びＸは前述の通りを、Ｒ¹⁵は
４−メトキシフェニルメチル基及びメトキシエトキシメ
チル基、Ｒ¹⁶は置換基を有しても良いベンジル基、
（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル
基、４−ブロモベンゾイルメチル基または低級アルコキ
シカルボニルメチル基を示す］

【００２６】低級アルコキシカルボニルメチルオキシ基
を有する誘導体（17−ａ）は、そのエステル基を水また
は水とアルコール、例えば水とエタノールの混合溶媒
下、酸またはアルカリ条件、例えば水酸化ナトリウム等
を０℃−加熱還流下作用させる事により加水分解した
後、アミン（18）とシアノリン酸ジエチル等の一般的な
縮合剤により、アミド誘導体（19−ａ）に誘導すること
ができる。また誘導体（19−ｂ）は、（12）から（11−
ａ）へ誘導する方法と同様の条件により、３−アルキル
−６−トリフルオロメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン誘導体（11−ｅ）に導くことができる。

【００２７】 ［上記図中Ｒ¹¹及びＲ¹³は前述に同じ、Ｒ¹⁷はピリジ
ン、チアゾールを、もしくは（２，４−ジオキソチアゾ
リジン−５−イル）メチル基を有するフェニル基を示
す］

【００２８】（22−ａ）は、（20−ａ）を酸加水分解
（詳細は後述の（６−ａ）から（11−ａ）への誘導の説
明にて明記）した後、（17−ａ）から（19−ａ）を導く
条件と同様の縮合条件にて得ることができる。

【００２９】 ［式中Ｒ¹⁸は低級アルキル基を、Ｒ¹⁹は低級アルキル基
もしくはトリフルオロメチル基を有しても良いフェニル
基を示す。］

【００３０】５位に置換基を有する２，４−ジアルコキ
シピリミジン誘導体（26）はジアルコキシピリミジン誘
導体（23）をハロゲン化した後、有機金属試薬で処理
し、アルデヒド（24）もしくはアルキルハライド（25）
を反応させることにより合成できる。

【００３１】 ［上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ¹⁴、Ｘは前述の通りを、Ｙは水素
または水酸基を示す］

【００３２】化合物（23）のハロゲン化は反応は有機溶
媒、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン等
中、好ましくは酢酸中でハロゲン化剤、例えばＮ−クロ
ロこはく酸イミド、Ｎ−ブロモこはく酸イミド等で処理
することにより行うことができる。反応温度としては氷
冷〜溶媒還流温度で行うことができる。次の反応は、不
活性な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン等中、ｎ−
ブチルリチウム等の有機金属試薬で金属−ハロゲン交換
した後、一般式（24）または（25）の化合物を作用させ
ることによって行うことができる。反応温度としては−
78℃〜室温にて行うことができる。

【００３３】アルコール誘導体（26−ａ）は還元するこ
とにより化合物（６−ａ）に導くことできる。 ［上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ¹⁴、Ｘ、Ｙは前述の通りを示す］

【００３４】反応は有機溶媒、例えばエタノール、酢酸
エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等中で、室温〜
加熱下、パラジウム−活性炭等の触媒存在下に常圧〜４
kg／cm² に水素加圧下で水素添加することにより行うこ
とができる。また必要ならば塩酸等の酸を添加しても良
い。

【００３５】または化合物（26−ａ）を塩化メチレン等
の有機溶媒中、あるいは無溶媒でハロゲン化剤、例えば
塩化チオニル、臭化チオニル等でハロゲン化した後、還
元することによっても製造できる。還元は有機溶媒、例
えばエタノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド等中で、室温〜加熱下、パラジウム−活性炭等の
触媒存在下に常圧〜４kg／cm² の水素加圧下で水素添加
することにより行うことができる。また必要ならば有機
塩酸、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。

【００３６】化合物（６−ａ）は酸加水分解することに
よりウラシル誘導体（11−ａ）へ導くことができる。 ［上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ¹⁴は前述の通りを示す］

【００３７】反応は塩酸、硫酸等の鉱酸、あるいはこれ
ら鉱酸と酢酸等の有機溶媒の混合溶媒中で室温〜溶媒還
流温度好ましくは溶媒還流温度で行うことができる。ま
た、化合物（11−ａ）は化合物（６−ａ）をヨウ化ナト
リウム等のヨウ化塩で処理することによっても合成でき
る。反応は酢酸等の有機溶媒中で室温〜溶媒還流温度好
ましくは溶媒還流温度で行うことができる。

【００３８】

【実施例】次に本発明を具体例によって説明するが、こ
れらの例によって、本発明が限定されるものではない。
なお、実施例で使用する略号は以下の意味を表す。¹ Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴スペクトル ＭＳ 電子衝撃イオン化質量分析法 ＭＳ（ＦＡＢ） 高速原子衝撃質量分析法 ＨＲＭＳ 高分解能電子衝撃イオン化質量分析
法 ＧＣ−ＭＳ ガスクロマトグラフィー／電子衝撃
イオン化質量分析法 ＣＤＣｌ₃ 重水素化クロロホルム ｄ６−ＤＭＳＯ 重水素化ジメチルスルホキシド Ｂｎ ベンジル基 ＰＭＢ ４−メトキシフェニルメチル基

【００３９】参考例１ ２−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−
オキソ−４，４，４−トリフルオロ酪酸エチルの合成

【００４０】60％水素化ナトリウム油性（2.45ｇ）の
１，２−ジメトキシエタン（50ml）懸濁液中に氷冷下ト
リフルオロアセト酢酸エチル（11.2ｇ）を加え反応液を
２分間加熱還流した後、さらに３，４−ジメトキシベン
ジルクロリド（10.9ｇ）の、１，２−ジメトキシエタン
（30ml）溶液及びヨウ化ナトリウム（8.70ｇ）を加え、
８時間加熱還流した。反応液を、氷水中に注ぎ、希塩酸
にて弱酸性とし酢酸エチル抽出した。有機層は水及び、
飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、
減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）にて精製し、淡黄色油状物の標記化合物を得た。収
量16.6ｇ、収率85％ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 334（Ｍ⁺ ）

【００４１】参考例２〜８ 参考例１と同様の方法にて表１の化合物を得た。

【００４２】

【表１】

【００４３】実施例１ ５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ル］−２−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−４
（３Ｈ）−ピリミジノン

【００４４】硫酸メチルイソチオ尿素（2.89ｇ）のメタ
ノール懸濁液中に、水酸化カリウム（ 680mg）のメタノ
ール−水混合（５ml−５ml）溶液を加え室温にて10分間
撹拌後、２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）メチル］−３−オキソ−４，４，４−トリフルオロ
酪酸エチル（3.00ｇ）のメタノール（10ml）溶液を加え
３時間室温撹拌した。更に、加熱還流を 4.5時間した
後、室温で一晩放置した。反応液を減圧濃縮し、残渣に
水を加え、酢酸エチルにて抽出した。水層を食塩にて飽
和後、希塩酸により弱酸性とした後、さらに酢酸エチル
にて抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、減圧濃縮した。得ら
れた残渣は、酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶し無色針
状晶の標記化合物を得た。収量1.31ｇ、収率40％ 融点 201.0 −205.0 ℃

【００４５】元素分析値：（％）Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₃
Ｓとして 計算値 Ｃ：48.84 ，Ｈ：3.22，Ｎ：8.14 実測値 Ｃ：49.05 ，Ｈ：3.24，Ｎ：8.33

【００４６】実施例２〜８ 実施例１と同様の方法にて表２の化合物を得た。

【００４７】

【表２】

【００４８】実施例９ ５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ル］−６−トリフルオロメチルピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【００４９】５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イル）メチル］−２−メチルチオ−６−トリフルオロ
メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（ 916mg）の塩化メ
チレン（10ml）−テトラヒドロフラン（５ml）混合溶液
中に、氷冷下、３−クロロ過安息香酸（ 690mg）を加
え、室温にて１時間撹拌後、氷冷下、３−クロロ過安息
香酸（100mg ）を追加し、更に40分間室温撹拌した。反
応液に酢酸エチルを加え、飽和亜硫酸水素ナトリウム水
溶液及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に水酸化ナトリウ
ム水溶液（ＮａＯＨ 400mg，水15ml）を加え90℃にて10
分間加温し、さらに水酸化ナトリウム（1.30ｇ）を加え
100℃にて30分間加熱撹拌後、室温にて、一夜放置し
た。反応液に、水を加え塩化メチレン洗浄後、10％塩酸
にて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水及
び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧濃縮した。得られた残渣は、ジエチルエーテル
にて洗浄後、酢酸エチルにて再結晶し無色針状晶の標記
化合物を得た。収量 784mg、収率89％ 融点 213.0 −214.0 ℃

【００５０】元素分析値（％）：Ｃ₁₃Ｈ₉ Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₄
として 計算値 Ｃ：49.69 ，Ｈ：2.89，Ｎ：8.92 実測値 Ｃ：49.43 ，Ｈ：2.81，Ｎ：8.87

【００５１】実施例10〜14 実施例９と同様の方法にて表３の化合物を得た。

【００５２】

【表３】

【００５３】実施例15 ５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ル］−１，３−ジメチル−６−トリフルオロメチルピリ
ミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【００５４】５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イル）メチル］−６−トリフルオロメチルピリミジン
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（416mg ）及び水酸化
カリウム（190mg ）、水（10ml）、メタノール（３ml）
混合液を減圧濃縮後、更にトルエンにて共沸脱水し得ら
れた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ml）を加
え、氷冷下ヨウ化メチル（0.25ml）を滴下し室温にて30
分間撹拌した。反応液を室温にて、一夜放置後、水を加
え希塩酸にて弱酸性とし、酢酸エチル抽出した。有機層
を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後減圧濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）にて精製した後、分取用薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒ヘキサン：塩化メチレン：メタノール＝２：
１： 0.1）にて精製し、無色油状物の標記化合物を得
た。収量 145mg、収率32％

【００５５】元素分析値（％）：Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₄
として 計算値 Ｃ：52.64 ，Ｈ：3.83，Ｎ：8.18 実測値 Ｃ：52.65 ，Ｈ：3.74，Ｎ：8.12

【００５６】実施例16 ５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ル］−２−メトキシ−６−トリフルオロメチル−４（３
Ｈ）−ピリミジノン

【００５７】５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イル）メチル］−２−メチルチオ−６−トリフルオロ
メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（2.00ｇ）の塩化メ
チレン（20ml）−テトラヒドロフラン（50ml）混合溶液
中に、氷冷下、３−クロロ過安息香酸（1.43ｇ）を加
え、室温にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加
え、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣は少量の酢酸エチ
ルで希釈し、不溶の結晶をろ別後、酢酸エチルにて洗浄
した。ろ液は、減圧濃縮後、残渣をメタノール（５ml）
中に溶解し、これを、金属ナトリウム（140mg ）−メタ
ノール（10ml）より調製したナトリウムメトキシドのメ
タノール溶液中に加え、８時間加熱還流した。反応液
を、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え希塩酸、水及
び、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル）精製
後、メタノールにて再結晶し、無色針状晶の標記化合物
を得た。収量 260mg、収率14％ 融点 183.0 −184.0 ℃

【００５８】元素分析値（％）：Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₄
として 計算値 Ｃ：51.23 ，Ｈ：3.38，Ｎ：8.53 実測値 Ｃ：50.99 ，Ｈ：3.24，Ｎ：8.49

【００５９】実施例17 ５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ル］−２−メチル−６−トリフルオロメチル−４（３
Ｈ）−ピリミジノン

【００６０】２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イル）メチル］−３−オキソ−４，４，４−トリフル
オロ酪酸エチル（690mg ）のエタノール（５ml）溶液中
に氷冷下アセトアミジン塩酸塩（225mg ）及び水酸化ナ
トリウム（95.0mg）の混合水溶液（３ml）を加え、80℃
にて21時間加熱撹拌した。反応液を、水中に注ぎ希塩酸
にて弱酸性とし酢酸エチル抽出した。有機層は飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃
縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜
１：１）精製後、酢酸エチル−ヘキサンにて再結晶し、
無色針状晶の標記化合物を得た。収量 187mg、収率28％ 融点 205.0−206.0 ℃

【００６１】ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ
₃ として 計算値：312.0722 実測値：312.0699

【００６２】実施例18 ５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ル］−６−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−ピリミジ
ノン

【００６３】２−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イル）メチル］−３−オキソ−４，４，４−トリフル
オロ酪酸エチルおよび酢酸ホルムアミジンを用い実施例
17と同様にして無色プリズム晶の標記化合物を得た。収
率13％ 融点 200.0 −201.0 ℃（酢酸エチル再結晶）

【００６４】元素分析値（％）：Ｃ₁₃Ｈ₉ Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₃
として 計算値 Ｃ：52.36 ，Ｈ：3.04，Ｎ：9.39 実測値 Ｃ：52.55 ，Ｈ：2.97，Ｎ：9.43

【００６５】実施例19 ５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ル］−６−トリフルオロメチルピリミジン−４（３Ｈ）
−オン−２（１Ｈ）−チオン

【００６６】アルゴン気流下ｔ−ブチルアルコール（30
ml）中に60％油性水素化ナトリウム（500mg ）を加え、
５分間室温撹拌後チオ尿素（1.00ｇ）を加え更に５分間
室温撹拌した。反応液に、２−［（１，３−ベンゾジオ
キソール−５−イル）メチル］−３−オキソ−４，４，
４−トリフルオロ酪酸エチル（4.00ｇ）のｔ−ブチルア
ルコール（10ml）溶液を加え８時間加熱撹拌後、室温に
戻し、氷水を加え酢酸にて酸性とし酢酸エチル抽出し
た。有機層は水、及び飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣はジイ
ソプロピルエーテルにて洗浄、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝１：
２）精製後、メタノール−水にて再結晶し、黄色プリズ
ム晶の標記化合物を得た。収量 137mg、収率３％ 融点 223.0−224.5 ℃

【００６７】元素分析値（％）：Ｃ₁₃Ｈ₉ Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₃
Ｓとして 計算値 Ｃ：47.27 ，Ｈ：2.75，Ｎ：8.48 実測値 Ｃ：47.40 ，Ｈ：2.58，Ｎ：8.24

【００６８】実施例20 ５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ル］−２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロメチルピ
リミジン ５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ル］−６−トリフルオロメチルピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン（805mg ）、オキシ塩化リン（9.00
ｇ）及びトリプロピルアミン（1.00ml）の混合物を３時
間加熱還流した。室温とした後反応液を氷水中に注ぎ、
10分間撹拌し、エーテル抽出した。有機層を、水、及び
飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（10ml）を加
えた溶液を、60％油性水素化ナトリウム（ 500mg）−メ
タノール（５ml）にて調製したナトリウムメトキシドの
メタノール溶液中に加え５時間加熱還流した。反応液
を、氷水中に注ぎ希塩酸にて弱酸性としエーテル抽出し
た。有機層は水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥した。減圧濃縮後、残渣はシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：塩化
メチレン＝３：１〜１：１）にて精製し、無色油状物の
標記化合物を得た。収量 465mg、収率53％

【００６９】元素分析値（％）：Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₄
として 計算値 Ｃ：52.64 ，Ｈ：3.83，Ｎ：8.18 実測値 Ｃ：52.70 ，Ｈ：3.68，Ｎ：8.16

【００７０】実施例21 ５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ル］−４−メトキシ−２−メチルチオ−６−トリフルオ
ロメチルピリミジン

【００７１】５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イル）メチル］−２−メチルチオ−６−トリフルオロ
メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（2.00ｇ）、オキシ
塩化リン（20.0ｇ）及びトリプロピルアミン（1.11ml）
の混合物を１時間加熱還流させた。反応液を室温とし、
氷水中に注ぎ30分間撹拌後エーテル抽出した。有機層
は、水、及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をメタノー
ル（10ml）にて希釈し、この溶液を60％油性水素化ナト
リウム（ 350mg）−メタノール（10ml）にて調製したナ
トリウムメトキシドのメタノール溶液中に加え１時間加
熱還流した。反応液を、氷水中に注ぎ希塩酸にて中和後
エーテル抽出した。有機層は水、及び飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。
得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒 ヘキサン：塩化メチレン＝３：１〜１：
１）にて精製し、無色油状物の標記化合物を得た。収量
1.56ｇ、収率75％

【００７２】元素分析値（％）：Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₃
Ｓとして 計算値 Ｃ：50.28 ，Ｈ：3.66，Ｎ：7.82 実測値 Ｃ：50.32 ，Ｈ：3.40，Ｎ：7.86

【００７３】実施例22 ５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ル］−４−メトキシ−６−トリフルオロメチル−２（１
Ｈ）−ピリミジノン

【００７４】５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イル）メチル］−４−メトキシ−２−メチルチオ−６
−トリフルオロメチルピリミジン（1.23ｇ）の塩化メチ
レン（20ml）溶液中に、氷冷下、３−クロロ過安息香酸
（850mg ）を加え、室温にて２時間撹拌後、反応液を、
飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。
得られた残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液（15ml）
を加え溶解し80℃にて１時間加温後、氷水中に注ぎ、10
％塩酸にて弱酸性とした後、酢酸エチル抽出した。有機
層は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩
水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮
した。得られた残渣は、エーテルにて洗浄し、メタノー
ルにて再結晶後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒 塩化メチレン：メタノール＝30：１）にて
精製した。更にメタノール−水にて再結晶し、無色針状
晶の標記化合物を得た。収量 263mg、収率23％ 融点 185.0−186.0 ℃

【００７５】元素分析値（％）：Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₄
として 計算値 Ｃ：51.23 ，Ｈ：3.38，Ｎ：8.53 実測値 Ｃ：51.16 ，Ｈ：3.25，Ｎ：8.50

【００７６】実施例23 ５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ル］−２−メトキシ−３−メチル−６−トリフルオロメ
チル−４（３Ｈ）−ピリミジノン

【００７７】５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イル）メチル］−２−メトキシ−６−トリフルオロメ
チル−４（３Ｈ）−ピリミジノン(440mg）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド溶液中（２ml）に炭酸カリウム（66
0mg ）を加えた後、ヨウ化メチル（0.40ml）を氷冷撹拌
下滴下した。徐々に室温とし、一晩放置後、更に８時間
撹拌した。反応液を、水中に注ぎ、酢酸エチル抽出し
た。有機層は、水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣は
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキ
サン：酢酸エチル＝５：１）にて精製後、更に分取用薄
層クロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：塩化メチ
レン＝２：３）にて精製し、無色油状物の標記化合物を
得た。収量250mg、収率23％

【００７８】元素分析値（％）：Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₄
として 計算値 Ｃ：52.64 ，Ｈ：3.83，Ｎ：8.18 実測値 Ｃ：52.67 ，Ｈ：3.79，Ｎ：8.13

【００７９】実施例24 ５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ル］−３−メチル−２−メチルチオ−６−トリフルオロ
メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン ５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ル］−２−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−４
（３Ｈ）−ピリミジノン（1.35ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド溶液中（10ml）に炭酸カリウム（1.00ｇ）
を加えた後、ヨウ化メチル（0.30ml）を氷冷撹拌下加
え、室温にて一晩静置した。反応液を、水中に注ぎ、酢
酸エチル抽出した。有機層は、水及び飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。
得られた残渣はフラッシュシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）
精製し、標記化合物を得た。収量 926mg、収率66％ さらにこのものをヘキサン−酢酸エチルにて再結晶し、
無色プリズム晶の標記化合物を得た。 融点 133.0−134.5 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 358（Ｍ⁺ ）

【００８０】実施例25 ５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ル］−３−メチル−６−トリフルオロメチルピリミジン
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【００８１】５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イル）メチル］−３−メチル−２−メチルチオ−６−
トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（810m
g ）、モノパーオキシフタル酸マグネシウム塩・６水和
物（80％；768mg ）のエタノール（20ml）−水（10ml）
混合溶液を浴温50℃にて加温しＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（10ml）及び塩化メチレン（10ml）を加え、５時
間加温撹拌した。反応液中の塩化メチレン及びエタノー
ルを減圧留去後、酢酸エチル抽出した。有機層は、水及
び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後減圧濃縮した。得られた残渣は、ジイソプロピルエー
テル−酢酸エチルにて再結晶後、更にメタノールにて再
結晶し無色粒状晶の標記化合物を得た。収量 275mg、収
率37％ 融点 192.0−193.0 ℃

【００８２】元素分析値（％）：Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₄
として 計算値 Ｃ：51.23 ，Ｈ：3.38，Ｎ：8.53 実測値 Ｃ：50.99 ，Ｈ：3.35，Ｎ：8.52

【００８３】実施例26 ５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ル］−３−エチル−２−メチルチオ−６−トリフルオロ
メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン

【００８４】５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イル）メチル］−２−メチルチオ−６−トリフルオロ
メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（1.00ｇ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド溶液中（10ml）に炭酸カリウム
（600mg ）を加えた後、ヨウ化エチル（0.26ml）を氷冷
下加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を水中に注
ぎ、１規定塩酸を加え弱酸性とし、酢酸エチル−ヘキサ
ンの混液にて抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水に
て洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し
た。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）にて精
製し、無色プリズム晶の標記化合物を得た。収量 402m
g、収率37％ 融点 108.0−109.5 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 372（Ｍ⁺ ）

【００８５】また、５−［（１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）メチル］−２−メチルチオ−４−エトキ
シ−６−トリフルオロメチルピリミジンを得た。無色油
状物、収量 360mg，収率33％

【００８６】実施例27 ５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）メチ
ル］−３−エチル−６−トリフルオロメチルピリミジン
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【００８７】５−［（１，３−ベンゾジオキソール−５
−イル）メチル］−３−エチル−２−メチルチオ−６−
トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（375m
g ）の塩化メチレン（10ml）溶液中に、氷冷撹拌下、３
−クロロ過安息香酸（250mg）を加えた後、室温とし一
夜放置した。反応液は飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液
にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮
した。得られた残渣に１規定水酸化ナトリウム水溶液
（５ml）及びテトラヒドロフラン（５ml）を加え溶解し
室温にて一夜放置後、減圧濃縮し、１規定塩酸にて酸性
とし、析出した結晶を濾取し、水洗した。得られた結晶
は、ジイソプロピルエーテルにて洗浄後、メタノール−
水にて再結晶し無色針状晶の標記化合物を得た。収量 1
38mg、収率40％ 融点 141.0−142.0 ℃

【００８８】元素分析値（％）：Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₄
として 計算値 Ｃ：52.64 ，Ｈ：3.83，Ｎ：8.18 実測値 Ｃ：52.42 ，Ｈ：3.67，Ｎ：8.19

【００８９】実施例28 ５−［［４−メトキシ−３−（４−メトキシフェニルメ
トキシ）フェニル］メチル］−３−メチル−２−メチル
チオ−６−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−ピリミジ
ノン

【００９０】５−［［４−メトキシ−３−（４−メトキ
シフェニルメトキシ）フェニル］メチル］−２−メチル
チオ−６−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−ピリミジ
ノン（11.2ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中
（100ml ）に炭酸カリウム（5.00ｇ）を加えた後、ヨウ
化メチル（1.60ml）を氷冷下加え、室温にて５時間撹拌
した。反応液を、水中に注ぎ、希塩酸を加え中和し、酢
酸エチル抽出した。有機層は、水及び飽和食塩水にて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。
得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝７：２の後ヘキサ
ン：酢酸エチル：塩化メチレン＝１：１：３）にて精製
し無色粉末の標記化合物を得た。収量8.02ｇ、収率70％ 融点 110.0−112.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 480（Ｍ⁺ ）

【００９１】実施例29 ５−［［４−メトキシ−３−（４−メトキシフェニルメ
トキシ）フェニル］メチル］−３−メチル−６−トリフ
ルオロメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン

【００９２】実施例27と同様にして５−［［４−メトキ
シ−３−（４−メトキシフェニルメトキシ）フェニル］
メチル］−３−メチル−２−メチルチオ−６−トリフル
オロメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンより無色針状晶
の標記化合物を得た。 融点 162.0−164.0 ℃

【００９３】元素分析値（％）：Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₅
として 計算値 Ｃ：58.67 ，Ｈ：4.70，Ｎ：6.22 実測値 Ｃ：58.66 ，Ｈ：4.92，Ｎ：6.22

【００９４】実施例30 ５−［（４−メトキシ−３−ヒドロキシフェニル）メチ
ル］−３−メチル−２−メチルチオ−６−トリフルオロ
メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン

【００９５】５−［［４−メトキシ−３−（４−メトキ
シフェニルメトキシ）フェニル］メチル］−３−メチル
−２−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−４（３
Ｈ）−ピリミジノン（7.00ｇ）及び触媒量のトシル酸・
１水和物をメタノール（200ml）−テトラヒドロフラン
（50ml）中に混合し３時間加熱還流した。反応液を、減
圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを
加え、結晶を濾取後乾燥し、淡黄色プリズム晶の標記化
合物を得た。収量5.18ｇ、収率99％ 融点 178.0 −180.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 360（Ｍ⁺ ）

【００９６】実施例31 ５−［［４−メトキシ−３−［（３，５−ジメチルイソ
オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］メチ
ル］−３−メチル−２−メチルチオ−６−トリフルオロ
メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン

【００９７】５−［（４−メトキシ−３−ヒドロキシフ
ェニル）メチル］−３−メチル−２−メチルチオ−６−
トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（500m
g ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中（３ml）に
炭酸カリウム（300mg ）及び４−クロロメチル−３，５
−ジメチルイソオキサゾール（218mg ）を室温にて加
え、３時間撹拌した。反応液を水中に注ぎ、希塩酸にて
弱酸性とし酢酸エチル抽出した。有機層は水及び飽和食
塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）
にて精製し無色粉末の標記化合物を得た。収量 582mg、
収率89％ 融点 95.0− 97.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 469（Ｍ⁺ ）

【００９８】実施例32 ５−［［４−メトキシ−３−［（３，５−ジメチルイソ
オキサゾール−４−イル）メトキシ］フェニル］メチ
ル］−３−メチル−６−トリフルオロメチルピリミジン
−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【００９９】５−［［４−メトキシ−３−［（３，５−
ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メトキシ］フェ
ニル］メチル］−３−メチル−２−メチルチオ−６−ト
リフルオロメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（560mg
）の酢酸エチル（10ml）−アセトニトリル（５ml）溶
液中に三塩化ルテニウム・ｎ水和物（５mg）及びメタ過
ヨウ素酸ナトリウム（254mg ）を水（５ml）に溶解した
水溶液を加え、室温にて３時間撹拌後さらにメタ過ヨウ
素酸ナトリウム（300mg ）を水（５ml）に溶解した水溶
液を追加し、１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び
水を加え抽出した。有機層は飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた
残渣にテトラヒドロフラン（30ml）及び、１規定水酸化
ナトリウム水溶液（3.00ml）を加え１時間室温撹拌後、
一夜放置した。反応液に希塩酸を加え、弱酸性とし、酢
酸エチル抽出した。有機層は水及び飽和食塩水にて洗浄
し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得
られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒 塩化メチレン：酢酸エチル＝５：１）にて精製
後、メタノール−水にて再結晶し無色針状晶の標記化合
物を得た。収量 247mg、収率47％ 融点 169.0−170.0 ℃

【０１００】元素分析値（％）：Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｆ₃ Ｎ₃ Ｏ₅
として 計算値 Ｃ：54.67 ，Ｈ：4.59，Ｎ：9.56 実測値 Ｃ：54.97 ，Ｈ：4.46，Ｎ：9.50

【０１０１】実施例33 ５−［［３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシメ
トキシ）フェニル］メチル］−３−メチル−２−メチル
チオ−６−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−ピリミジ
ノン

【０１０２】５−［［３−メトキシ−４−（２−メトキ
シエトキシメトキシ）フェニル］メチル］−２−メチル
チオ−６−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−ピリミジ
ノン（6.31ｇ）を用い実施例28と同様の方法にて無色板
状晶の標記化合物を得た。収量5.77ｇ、収率89％ 融点 82.0− 84.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 448（Ｍ⁺ ）

【０１０３】実施例34 ５−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチ
ル］−３−メチル−２−メチルチオ−６−トリフルオロ
メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン

【０１０４】５−［［３−メトキシ−４−（２−メトキ
シエトキシメトキシ）フェニル］メチル］−３−メチル
−２−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−４（３
Ｈ）−ピリミジノン（4.92ｇ）のメタノール（50ml）溶
液中に触媒量のトシル酸・１水和物を加え、２時間加熱
還流した。反応液を減圧濃縮した後、塩化メチレンを加
え炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣は塩化
メチレン−ヘキサンにて再結晶し無色プリズム晶の標記
化合物を得た。収量3.69ｇ、収率93％ 融点 136.0−138.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 360（Ｍ⁺ ）

【０１０５】実施例35 ５−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチ
ル］−３−メチル−２−メチルチオ−６−トリフルオロ
メチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン ５−［［３−メトキシ−４−（４−メトキシフェニルメ
トキシ）フェニル］メチル］−２−メチルチオ−６−ト
リフルオロメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノンを原料と
して実施例33〜34と同様の操作にて標記化合物を得た。

【０１０６】実施例36 ５−［［３−メトキシ−４−（４−トリフルオロメチル
フェニルメトキシ）フェニル］メチル］−３−メチル−
２−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）
−ピリミジノン

【０１０７】５−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフ
ェニル）メチル］−３−メチル−２−メチルチオ−６−
トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン（640m
g ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20ml）溶液中
に、炭酸カリウム（ 400mg）及び、４−トリフルオロメ
チルベンジルブロミド（446mg ）を室温にて加え、１時
間撹拌した。一夜放置後、水に注ぎ酢酸エチル抽出し
た。有機層は水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣に水
を加え析出した結晶をろ取し水洗後、乾燥し、無色プリ
ズム晶の標記化合物を得た。収量 890mg、収率97％ 融点 129.0−130.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 518（Ｍ⁺ ）

【０１０８】実施例37〜39 実施例36と同様の方法にて表４の化合物を得た。

【０１０９】

【表４】

【０１１０】実施例40〜44 実施例33及び36〜39で得た化合物を用い、実施例27と同
様の方法（方法Ａ）あるいは実施例32と同様の方法（方
法Ｂ）にて表５の化合物を得た。

【０１１１】

【表５】

【０１１２】実施例45 ５−［［３−メトキシ−４−（カルボキシメトキシ）フ
ェニル］メチル］−３−メチル−２−メチルチオ−６−
トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン

【０１１３】５−［［３−メトキシ−４−（エトキシカ
ルボニルメトキシ）フェニル］メチル］−３−メチル−
２−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）
−ピリミジノン（3.14ｇ）のテトラヒドロフラン（20m
l）−エタノール（20ml）溶液中に１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液（5.0ml ）を氷冷下加えた後、水（20ml）及
び１規定水酸化ナトリウム（2.7ml ）を追加し、２時間
室温撹拌した。一夜放置後、反応液を水中に注ぎ、希塩
酸にてｐＨ４とし、析出した結晶をろ取、水及びエタノ
ールにて洗浄後、乾燥し、無色粉末の標記化合物を得
た。収量2.77ｇ、収率94％ 融点 155.5−167.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 418（Ｍ⁺ ）

【０１１４】実施例46 ５−［［３−メトキシ−４−［Ｎ−（２−ピリジル）カ
ルバモイルメトキシ］フェニル］メチル］−３−メチル
−２−メチルチオ−６−トリフルオロメチル−４（３
Ｈ）−ピリミジノン

【０１１５】５−［［３−メトキシ−４−（カルボキシ
メトキシ）フェニル］メチル］−３−メチル−２−メチ
ルチオ−６−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−ピリミ
ジノン（1.00ｇ）及び２−アミノピリジン（225mg ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中（5.0ml ）に、ア
ルゴン雰囲気、氷冷下、シアノリン酸ジエチル(410mg）
及びトリエチルアミン（0.350ml)を加え、２時間室温撹
拌した。一夜放置後、反応液を水中に注ぎ、希塩酸にて
弱酸性とし、酢酸エチル−ヘキサン混合溶液にて抽出し
た。有機層は水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し無色針状晶の標記
化合物を得た。収量 300mg、収率25％ 融点 161.0− 163.0℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 494（Ｍ⁺ ）

【０１１６】実施例47，48 実施例46と同様の方法にて表６の化合物を得た。

【０１１７】

【表６】

【０１１８】実施例49〜51 実施例46〜48で得た化合物を用い、実施例27と同様の方
法（方法Ａ）及び実施例32と同様の方法（方法Ｂ）にて
表７の化合物を得た。

【０１１９】

【表７】

【０１２０】参考例９ ３−オキソ−２−（２−ナフチル）メチル−４，４，４
−トリフルオロ酪酸エチル

【０１２１】トリフルオロアセト酢酸エチル（19.3ｇ）
の無水１，２−ジメトキシエタン（200ml ）液にアルゴ
ン雰囲気氷冷撹拌下60％水素化ナトリウム油性（4.40
ｇ）を少量ずつ加え、そのまま１時間撹拌した。この反
応液に加熱還流下２−ブロモメチルナフタレン（22.1
ｇ）の無水１，２−ジメトキシエタン（100ml ）液をゆ
っくり滴下し、その後22時間加熱還流した。冷後反応液
を氷水（500ml ）に注ぎ１Ｎ塩酸で酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
しヘキサン：酢酸エチル＝20：１で溶出し２−ブロモメ
チルナフタレン（5.17ｇ）を回収した後ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１で溶出し褐色油状物の標記化合物を得
た。収量19.1ｇ、収率59％

【０１２２】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ），δ：1.19
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.0Ｈｚ）、3.43（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
7.5Ｈｚ）、4.17（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝ 7.0Ｈｚ）、4.26
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 7.5Ｈｚ）、7.30−7.83（７Ｈ，ｍ）

【０１２３】実施例52 ２−メチルチオ−５−（２−ナフチル）メチル−６−ト
リフルオロメチル−４（３Ｈ）−ピリミジノン

【０１２４】水酸化ナトリウム（825mg ）のメタノール
（20ml）液に硫酸メチルイソチオ尿素（2.78ｇ）を室温
撹拌下加え、そのまま30分間撹拌した後、この調製液を
３−オキソ−２−（２−ナフチル）メチル−４，４，４
−トリフルオロ酪酸エチル（3.24ｇ）のメタノール（20
ml）液に氷冷撹拌下加えた後、５時間加熱還流した。冷
後濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え0.5N塩酸、水で洗浄
し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１）で精製し無色粉末の標記化合物を得た。
収量886mg 、収率25％

【０１２５】¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆ −ＤＭＳＯ），δ：2.5
4（３Ｈ，ｓ）、4.05（２Ｈ，ｓ）、7.36（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝ 8.8， 2.0Ｈｚ）、7.42−7.48（２Ｈ，ｍ）、
7.56（１Ｈ，ｓ）、7.81−7.86（３Ｈ，ｍ）、 13.45
（１Ｈ，brs ）

【０１２６】実施例53 ５−（２−ナフチル）メチル−６−トリフルオロメチル
ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【０１２７】２−メチルチオ−５−（２−ナフチル）メ
チル−６−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−ピリミジ
ノン（800mg ）の酢酸−濃塩酸（２：１，90ml）液を13
時間加熱還流した。冷後濃縮し、残渣に酢酸エチルを加
え水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し無色粉
末の標記化合物を得た。収量 721mg、収率99％ 更にメタノールより再結晶し無色プリズム晶として精製
した標記化合物を得た。 融点 184.0−185.5 ℃

【０１２８】元素分析値（％）：Ｃ₁₆Ｈ₁₁Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₂
として 計算値 Ｃ：60.00 ，Ｈ：3.46，Ｎ：8.75 実測値 Ｃ：60.15 ，Ｈ：3.37，Ｎ：8.72

【０１２９】実施例54 ５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロメ
チルピリミジン

【０１３０】２，４−ジメトキシ−６−（トリフルオロ
メチル）ピリミジン（45.0ｇ）の酢酸（450ml ）液にＮ
−ブロモコハク酸イミド（46.2ｇ）を加え110 ℃に加熱
し、８時間撹拌した。室温で一晩放置した後、Ｎ−ブロ
モコハク酸イミド（46.2ｇ）を加え110 ℃に加熱し、８
時間撹拌した。冷後、濃縮し残渣にエーテルを加え水、
飽和炭素水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄し無水硫
酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：塩化メチ
レン＝２：１）で精製し無色粉末の標記化合物を得た。
収量45.9ｇ、収率74％ 融点 46.0− 46.5 ℃

【０１３１】ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）： 286， 288
（Ｍ⁺ ）¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ），δ：4.04（３Ｈ，ｓ）、
4.11（３Ｈ，ｓ）

【０１３２】実施例55 ５−［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）ヒドロ
キシメチル］−２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロ
メチルピリミジン

【０１３３】５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−６−
（トリフルオロメチル）ピリミジン（1.50ｇ）の無水テ
トラヒドロフラン（50ml）液にアルゴン雰囲気、ドライ
アイス−アセトン冷却撹拌下 1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウ
ムヘキサン溶液（3.60ml）を内温が−70℃を保つように
ゆっくりと滴下した。そのまま40分間撹拌した後１，４
−ベンゾジオキサン−６−カルボキシアルデヒド（985m
g ）の無水テトラヒドロフラン（５ml）液を内温が−70
℃を保つようにゆっくりと滴下した。そのまま１時間撹
拌した後飽和塩化アンモニウム水溶液（25ml）を加え徐
々に室温に戻した。有機層を分取し、水層を酢酸エチル
で抽出した。有機層を合わせ水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で精製し、黄色油状物の標記化合物を得た。収
量1.38ｇ、収率71％

【０１３４】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ），δ：3.30
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.0Ｈｚ）、3.96（３Ｈ，ｓ）、4.06
（３Ｈ，ｓ）、4.24（４Ｈ，ｓ）、6.01（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝11.0Ｈｚ）、6.56−6.84（３Ｈ，ｍ）

【０１３５】実施例56〜60 実施例55と同様に処理し表８の化合物を得た。

【０１３６】

【表８】

【０１３７】実施例61 ５−［（２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロメチル
ピリミジン−５−イル）ヒドロキシメチル］−２−メト
キシ安息香酸メチル

【０１３８】５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−６−ト
リフルオロメチルピリミジン（1.44ｇ）の無水テトラヒ
ドロフラン（30ml）液にアルゴン雰囲気、ドライアイス
−アセトン冷却撹拌下 1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキ
サン溶液（3.45ml）を内温が−70℃を保つようにゆっく
りと滴下し、そのまま40分間撹拌した。この反応液を５
−ホルミル−２−メトキシ安息香酸メチル（1.07ｇ）の
無水テトラヒドロフラン（30ml）液にアルゴン雰囲気、
氷冷撹拌下40分間かけて滴下した後そのまま30分間撹拌
した。飽和塩化アンモニウム水溶液（20ml）を加え30分
間撹拌した後、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽
出した。有機層を合わせ水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製し、無色油状物の標記化合物を得た。収量1.
78ｇ、収率88％

【０１３９】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ），δ：3.29
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.0Ｈｚ）、3.87（３Ｈ，ｓ）、3.89
（３Ｈ，ｓ）、3.93（３Ｈ，ｓ）、4.07（３Ｈ，ｓ）、
6.10（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝11.0Ｈｚ）、6.90（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝ 8.8Ｈｚ）、7.16−7.36（１Ｈ，ｍ）、7.64−7.72
（１Ｈ，ｍ）

【０１４０】実施例62 ５−［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）メチ
ル］−２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロメチルピ
リミジン

【０１４１】５−［（１，４−ベンゾジオキサン−６−
イル）ヒドロキシメチル］−２，４−ジメトキシ−６−
トリフルオロメチルピリミジン（716mg ）のエタノール
（30ml）−濃塩酸（0.3ml ）液を室温、4.0kg/cm² に水
素加圧下10％パラジウム−活性炭（300mg ）で水素化し
た。反応液を濾過、濃縮し無色油状物の標記化合物を得
た。収量 683mg、収率 100％

【０１４２】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ），δ：3.92
（２Ｈ，ｓ）、3.99（３Ｈ，ｓ）、4.02（３Ｈ，ｓ）、
4.22（４Ｈ，ｓ）、6.58−6.63（２Ｈ，ｍ）、6.75（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.3Ｈｚ）

【０１４３】実施例63，64 実施例62と同様に処理し表９の化合物を得た。

【０１４４】

【表９】

【０１４５】実施例65 ２，４−ジメトキシ−５−［（１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−６−イル）メチル］−６−トリフルオ
ロメチルピリミジン

【０１４６】２，４−ジメトキシ−５−［（キノリン−
６−イル）ヒドロキシメチル］−６−トリフルオロメチ
ルピリミジン（79.0mg）のエタノール（40ml）−濃塩酸
(0.2ml）液を室温、4.0kg/cm² に水素加圧下10％パラジ
ウム−活性炭（300mg ）で水素化した。反応液を濾過、
濃縮し黄色油状物の標記化合物を得た。収量 76.3mg、
収率 100％

【０１４７】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ），δ：1.91
（２Ｈ，ｍ）、2.69（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Ｈｚ）、3.26
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝ 5.4Ｈｚ）、3.87（２Ｈ，ｓ）、3.98
（３Ｈ，ｓ）、4.02（３Ｈ，ｓ）、6.37（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝ 7.8Ｈｚ）、6.70−6.73（２Ｈ，ｍ）

【０１４８】実施例66 ２，４−ジメトキシ−５−［（キノリン−６−イル）メ
チル］−６−トリフルオロメチルピリミジン

【０１４９】２，４−ジメトキシ−５−［（キノリン−
６−イル）ヒドロキシメチル］−６−トリフルオロメチ
ルピリミジン（183mg ）のエタノール（５ml）液に室温
撹拌下１Ｎ塩酸エタノール溶液（1.0ml ）をゆっくりと
加え、そのまま10分間撹拌した。濃縮後、残留物に塩化
チオニル（0.3ml ）を加え２時間加熱還流した。冷後ベ
ンゼン（10ml）を加えた後濃縮した。残渣に水（10m
l）、酢酸エチル（10ml）を加え氷冷撹拌下 0.1Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ９程度とし、有機層を分取
し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ水洗
し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣をエ
タノール（20ml）に溶解しトリエチルアミン（52.0mg）
を加え室温、水素雰囲気下10％パラジウム−活性炭（5
0.0mg）で水素化した。反応液を濾過、濃縮し残渣に酢
酸エチルを加え水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し無
色粉末の標記化合物を得た。収量76.5mg 、収率44％ 融点 135.0−137.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 349（Ｍ⁺ ）

【０１５０】実施例67 ５−［（４−アミノフェニル）メチル］−２，４−ジメ
トキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン

【０１５１】２，４−ジメトキシ−５−［（４−ニトロ
フェニル）ヒドロキシメチル］−６−トリフルオロメチ
ルピリミジン（1.30ｇ）、塩化チオニル（2.78ml）の混
合物を３時間加熱還流した。冷後濃縮し、残渣に酢酸エ
チルを加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗
浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣を
エタノール（150ml ）−トリエチルアミン（５ml）に懸
濁し、室温、水素雰囲気下10％パラジウム−活性炭（1.
30ｇ）で水素化した。反応液を濾過、濃縮し残渣に酢酸
エチルを加え水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒 塩化メチレン）で精製し黄色粉末の標記化
合物を得た。収量 410mg、収率36％ 融点 84.5− 85.5 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 313（Ｍ⁺ ）

【０１５２】実施例68 ５−［（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）メチ
ル］−２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロメチルピ
リミジン

【０１５３】５−［（４−ベンジルオキシ−３−ニトロ
フェニル）ヒドロキシメチル］−２，４−ジメトキシ−
６−トリフルオロメチルピリミジン（1.63ｇ）、塩化チ
オニル（2.70ml）の混合物を３時間加熱還流した。冷後
濃縮し残渣に酢酸エチルを加え飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水の順で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後濃縮した。残渣をエタノール（200ml ）−トリエチル
アミン（５ml）に懸濁し、室温、水素雰囲気下10％パラ
ジウム−活性炭（500mg ）で水素化した。反応液を濾
過、濃縮し残留物に酢酸エチルを加え水洗し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：２）で精製し褐色粉末の標記化合物を得た。収
量 390mg、収率 34％

【０１５４】¹Ｈ ＮＭＲ（ｄ₆ −ＤＭＳＯ），δ：
3.77（２Ｈ，ｓ）、3.94（３Ｈ，ｓ）、3.95（３Ｈ，
ｓ）、4.42（２Ｈ，ｓ）、6.09（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ 7.
8， 2.0Ｈｚ）、6.27（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 2.0Ｈｚ）、6.5
0（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 7.8Ｈｚ）、8.79（１Ｈ，ｓ）

【０１５５】実施例69 ２，４−ジメトキシ−５−［（６−ヒドロキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）メチ
ル］−６−トリフルオロメチルピリミジン

【０１５７】５−［（６−ベンジルオキシ−２，５，
７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）ヒドロキシ
メチル］−２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロメチ
ルピリミジン（1.46ｇ）、塩化チオニル（1.00ml）の混
合物を室温で５時間撹拌した。濃縮後残渣にエーテルを
加え水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し５−
［（６−ベンジルオキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ルクロマン−２−イル）クロロメチル］−２，４−ジメ
トキシ−６−トリフルオロメチルピリミジンを無色油状
物として得た。収量 1.25 ｇ、収率 83％ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 550， 552（Ｍ⁺ ）

【０１５８】次に５−［（６−ベンジルオキシ−２，
５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イル）クロロ
メチル］−２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロメチ
ルピリミジンの酢酸エチル（30ml）−トリエチルアミン
（２ml）液を、室温、水素雰囲気下10％パラジウム−活
性炭（1.00ｇ）で水素化した。反応液を濾過し、濾液を
２Ｎ塩酸、水の順に洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）で精
製し黄色粉末の標記化合物を得た。収量 792mg、収率82
％ 融点 136.0−138.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 426（Ｍ⁺ ）

【０１５９】実施例70 ５−［（４−ベンジルオキシフェニル）メチル］−２，
４−ジメトキシ−６−トリフルオロメチルピリミジン

【０１６０】５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−６−ト
リフルオロメチルピリミジン（3.40ｇ）の無水テトラヒ
ドロフラン（30ml）液にアルゴン雰囲気、ドライアイス
−アセトン冷却撹拌下 1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキ
サン溶液（8.12ml）を内温が−70℃を保つようにゆっく
りと滴下した。そのまま30分間撹拌した後（４−ベンジ
ルオキシフェニル）メチルブロミド（3.60ｇ）の無水テ
トラヒドロフラン（30ml）液を内温−70℃を保つように
ゆっくりと滴下した。そのまま30分間撹拌した後氷冷下
３時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（30ml）
を加え30分間撹拌した後有機層を分取し、水層を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を合わせ水洗し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：塩化メチ
レン＝２：１）で精製し、無色プリズム晶の標記化合物
を得た。収量4.31ｇ、収率90％ 融点 75.5− 76.5 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 404（Ｍ⁺ ）

【０１６１】実施例71 ５−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニ
ル）メチル］−２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロ
メチルピリミジン

【０１６２】実施例70と同様に処理し無色油状物の標記
化合物を得た。 ＭＳ（ｍ／ｚ）： 440（Ｍ⁺ ）

【０１６３】実施例72 ４，４´−ビス［（２，４−ジメトキシ−６−トリフル
オロメチルピリミジン−５−イル）メチル］ジフェニル
メタン

【０１６４】５−ブロモ−２，４−ジメトキシ−６−ト
リフルオロメチルピリミジン（472mg）の無水テトラヒ
ドロフラン（７ml）液にアルゴン雰囲気、ドライアイス
−アセトン冷却撹拌下 1.6Ｍ ｎ−ブチルリチウムヘキ
サン溶液（1.03ml）を内温が−70℃を保つようにゆっく
りと滴下した。そのまま40分間撹拌した後４，４´−ビ
ス（ブロモメチル）ジフェニルメタン（320mg ）の無水
テトラヒドロフラン（10ml）液を内温−70℃を保つよう
にゆっくりと滴下した。そのまま30分間撹拌した後氷冷
下５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（20m
l）を加え10分間撹拌した後有機層を分取し、水層を酢
酸エチルで抽出した。有機層を合わせ水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢酸
エチル＝９：１）で精製し、無色粉末の標記化合物を得
た。収量 222mg、収率40％ 融点 114.0−115.5 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 608（Ｍ⁺ ）

【０１６５】実施例73 ２，４−ジメトキシ−５−［（１−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］−
６−トリフルオロメチルピリミジン

【０１６６】２，４−ジメトキシ−５−［（１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）メチル］−
６−トリフルオロメチルピリミジン（398mg ）のＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５ml）液にアルゴン雰囲気、
氷冷撹拌下60％水素化ナトリウム油性（54.0mg）を加
え、そのまま30分間撹拌した後室温で１時間撹拌した。
氷冷撹拌下ヨウ化メチル（162mg)を加え６時間室温で撹
拌した。反応液を氷水に注ぎエーテルで抽出、水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサ
ン：酢酸エチル＝６：１）で精製し無色油状物の標記化
合物を得た。収量 208mg、収率50％

【０１６７】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ），δ： 1.95
（２Ｈ， quint，Ｊ＝ 6.4Ｈｚ）、2.70（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝ 6.4Ｈｚ）、2.84（３Ｈ，ｓ）、3.17（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝5.9Ｈｚ）、3.88（２Ｈ，ｓ）、3.99（３Ｈ，ｓ）、
4.02（３Ｈ，ｓ）、6.48（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.3Ｈｚ）、
6.72（１Ｈ，ｓ）、6.82（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ 8.3Ｈｚ）

【０１６８】実施例74 ２，４−ジメトキシ−５−［（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル］−６−トリフルオロメチルピリミジン

【０１６９】５−［（４−ベンジルオキシフェニル）メ
チル］−２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロメチル
ピリミジン（3.50ｇ）の酢酸（60ml）液を室温、水素雰
囲気下10％パラジウム−活性炭（350mg ）で水素化し
た。反応液を濾過、濃縮し無色粉末の標記化合物を得
た。収量2.58ｇ、収率95％ 融点 124.0−126.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 314（Ｍ⁺ ）

【０１７０】実施例75 ５−［［４−［２−（５−エチルピリジン−２−イル）
エトキシ］フェニル］メチル］−２，４−ジメトキシ−
６−トリフルオロメチルピリミジン

【０１７１】２，４−ジメトキシ−５−［（４−ヒドロ
キシフェニル）メチル］−６−トリフルオロメチルピリ
ミジン（1.08ｇ）、２−（５−エチルピリジン−２−イ
ル）エタノール（530mg ）、トリフェニルホスフィン
（1.12ｇ）の無水テトラヒドロフラン（30ml）液にアル
ゴン雰囲気、氷冷撹拌下アゾジカルボン酸ジエチル（0.
65ml）をゆっくり滴下し、そのまま30分間撹拌した。更
に室温で７時間撹拌した後室温で８日間放置した。濃縮
した後残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒 ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し無色粉
末の標記化合物を得た。収量 808ｇ、収率53％ 融点 58.5− 60.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 447（Ｍ⁺ ）

【０１７２】実施例76 ５−［（４−アセトアミド−３−ニトロフェニル）メチ
ル］−２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロメチルピ
リミジン

【０１７３】５−［（４−アミノフェニル）メチル］−
２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロメチルピリミジ
ン（400mg ）の塩化メチレン（30ml）液に氷冷撹拌下、
トリエチルアミン（144mg ）、塩化アセチル（103mg)を
加え室温で２時間撹拌した。反応液を水洗し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後濃縮した。残渣を塩化メチレン
（20ml）に溶解し、濃硝酸（１ml）−発煙硝酸（１ml）
−塩化メチレン（10ml）の混合液に氷冷撹拌下30分間か
けて滴下した。そのまま２時間撹拌した後、室温で18時
間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ有機層を分取、水洗し
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製し黄色粉末の標記化合
物を得た。収量 383mg、収率75％ 融点 146.0−147.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 400（Ｍ⁺ ）

【０１７４】実施例77 ２，４−ジメトキシ−５−［（２−メチルベンズイミダ
ゾール−５−イル）メチル］−６−トリフルオロメチル
ピリミジン

【０１７５】５−［（４−アセトアミド−３−ニトロフ
ェニル）メチル］−２，４−ジメトキシ−６−トリフル
オロメチルピリミジン（485mg)の酢酸（10ml）液を室
温、水素雰囲気下10％パラジウム−活性炭（100mg)で水
素化した。反応液を濾過、濃縮した。残渣に水、酢酸エ
チルを加え、室温撹拌下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でｐＨ８程度とした後、有機層を分取し、水槽を酢酸エ
チルで抽出した。有機層を合わせ水洗し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒 塩化メチレン：メタノー
ル＝50：１）で精製し淡褐色粉末の標記化合物を得た。
収量 105mg、収率25％ 融点 189.0−191.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 352（Ｍ⁺ ）

【０１７６】実施例78 ５−［（４−アミノ−３−ニトロフェニル）メチル］−
２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロメチルピリミジ
ン

【０１７７】５−［（４−アセトアミド−３−ニトロフ
ェニル）メチル］−２，４−ジメトキシ−６−トリフル
オロメチルピリミジン（380mg ）のメタノール（20ml）
液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（40ml）を加え室温で
24時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽
出、水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮し、黄
色粉末の標記化合物を得た。収量 333mg、収率98％ 融点 134.5−135.5 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 358（Ｍ⁺ ）

【０１７８】実施例79 ５−［（ベンズイミダゾール−５−イル）メチル］−
２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロメチルピリミジ
ン

【０１７９】５−［（４−アミノ−３−ニトロフェニ
ル）メチル］−２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロ
メチルピリミジン（330mg)のエタノール（50ml）懸濁液
を室温、水素雰囲気下10％パラジウム−活性炭（30.4m
g）で水素化した。反応液を濾過、濃縮した後、残渣を
ギ酸（3.0ml)に溶解し３時間加熱還流した。冷後濃縮
し、残渣に水を加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ８程度とし酢酸エチルで抽出、水洗し無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒 塩化メチレン：メタノー
ル＝25：１）で精製し淡褐色粉末の標記化合物を得た。
収量 257mg、収率82％ 融点 184.0−185.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 338（Ｍ⁺ ）

【０１８０】実施例80 ２，４−ジメトキシ−５−［（４−ヒドロキシ−３−ニ
トロフェニル）メチル］−６−トリフルオロメチルピリ
ミジン

【０１８１】２，４−ジメトキシ−５−［（４−ヒドロ
キシフェニル）メチル］−６−トリフルオロメチルピリ
ミジン（1.50ｇ）の塩化メチレン（20ml）液を濃硝酸
（３ml）−発煙硝酸（３ml）−塩化メチレン（60ml）の
混合液に氷冷撹拌下ゆっくり滴下し、そのまま３時間撹
拌した。反応液を氷水に注ぎ有機層を分取、水洗し無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：酢
酸エチル＝３：１）で精製し黄色粉末の標記化合物を得
た。収量1.56ｇ、収率91％ 融点 79.5− 80.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 359（Ｍ⁺ ）

【０１８２】実施例81 ５−［（１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）メチ
ル］−６−トリフルオロメチルピリミジン−２，４（１
Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【０１８３】５−［（１，４−ベンゾジオキサン−６−
イル）メチル］−２，４−ジメトキシ−６−トリフルオ
ロメチルピリミジン（466mg)の酢酸−濃塩酸（１：１，
20ml）液を８時間加熱還流した。冷後濃縮し得られた結
晶をメタノールから再結晶し無色プリズム晶の標記化合
物を得た。収量 365mg、収率85％ 融点 280.5−282.0 ℃

【０１８４】元素分析値（％）：Ｃ₁₄Ｈ₁₁Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₄
として 計算値 Ｃ：51.23 ，Ｈ：3.38，Ｎ：8.53 実測値 Ｃ：51.06 ，Ｈ：3.32，Ｎ：8.56

【０１８５】実施例82，83 実施例81と同様に処理し表10の化合物を得た。

【０１８６】

【表１０】

【０１８７】実施例84 ２−メトキシ−５−［（１，２，３，４−テトラヒドロ
−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチルピリミジ
ン−５−イル）メチル］安息香酸

【０１８８】５−［（２，４−ジメトキシ−６−トリフ
ルオロメチルピリミジン−５−イル）メチル］−２−メ
トキシ安息香酸メチル（1.54ｇ）の酢酸−濃塩酸（１：
１，40ml）液を５時間加熱還流した。冷後反応液を氷水
に注ぎ析出した結晶を濾取、水洗後乾燥し無色針状晶の
標記化合物を得た。収量1.17ｇ、収率85％ 融点 257.0−259.0 ℃ ＭＳ（ｍ／ｚ）： 344（Ｍ⁺ ）

【０１８９】実施例85 ４，４´−ビス［（１，２，３，４−テトラヒドロ−
２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチルピリミジン
−５−イル）メチル］ジフェニルメタン

【０１９０】４，４´−ビス［（２，４−ジメトキシ−
６−トリフルオロメチルピリミジン−５−イル）メチ
ル］ジフェニルメタン（220mg ）の酢酸−濃塩酸（１：
１，20ml）液を６時間加熱還流した。冷後反応液を水に
注ぎ結晶を濾取、水、熱メタノールの順に洗浄後乾燥し
無色粉末の標記化合物を得た。収量 146mg、収率73％ 融点 300.0 ℃以上

【０１９１】元素分析値（％）：Ｃ₂₅Ｈ₁₈Ｆ₆ Ｎ₄ Ｏ₄
として 計算値 Ｃ：54.36 ，Ｈ：3.28，Ｎ：10.14 実測値 Ｃ：54.12 ，Ｈ：3.04，Ｎ： 9.87

【０１９２】実施例86 ５−［（キノリン−６−イル）メチル］−６−トリフル
オロメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【０１９３】２，４−ジメトキシ−５−［（キノリン−
６−イル）メチル］−６−トリフルオロメチルピリミジ
ン（485mg)の６Ｎ塩酸（30ml）懸濁液を５時間加熱還流
した。冷後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し析出
した結晶を濾取、水洗後乾燥した。得られた結晶を熱メ
タノールで洗浄し無色粉末の標記化合物を得た。収量3
7.6mg、収率84％ 融点 300.0 ℃以上

【０１９４】元素分析値（％）：Ｃ₁₅Ｈ₁₀Ｆ₃ Ｎ₃ Ｏ₂
として 計算値 Ｃ：56.08 ，Ｈ：3.14，Ｎ：13.08 実測値 Ｃ：55.96 ，Ｈ：3.17，Ｎ：13.08

【０１９５】実施例87〜92 実施例86と同様に処理し表11の化合物を得た。

【０１９６】

【表１１】

【０１９７】実施例93 ５−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシフェニ
ル）メチル］−６−トリフルオロメチルピリミジン−
２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【０１９８】５−［（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メ
トキシフェニル）メチル］−２，４−ジメトキシ−６−
（トリフルオロメチル）ピリミジン（500mg)の酢酸（15
ml）液にヨウ化ナトリウム（510mg)を加え 100℃に加熱
し６時間撹拌した。冷後濃縮し残渣を酢酸エチルに溶解
し水、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄
後無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒 ヘキサン：
酢酸エチル＝２：１）で精製し無色粉末の標記化合物を
得た。収量 258mg、収率55％ 更にこのものを塩化メチレンより再結晶し精製した標記
化合物を無色針状晶として得た。 融点 255.0−257.0 ℃

【０１９９】元素分析値（％）：Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₃
として 計算値 Ｃ：61.15 ，Ｈ：6.60，Ｎ：6.79 実測値 Ｃ：61.07 ，Ｈ：6.67，Ｎ：6.80

【０２００】実施例94 ５−［（６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチ
ルクロマン−２−イル）メチル］−６−トリフルオロメ
チルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン

【０２０１】２，４−ジメトキシ−５−［（６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−イ
ル）メチル］−６−トリフルオロメチルピリミジンを、
実施例93と同様に処理し無色粉末の標記化合物を得た。 融点 193.0−195.0 ℃（再結晶溶媒 塩化メチレン）

【０２０２】元素分析値（％）：Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｆ₃ Ｎ₂ Ｏ₄
・1/4 Ｈ₂ Ｏ として 計算値 Ｃ：56.64 ，Ｈ：5.38，Ｎ：6.95 実測値 Ｃ：56.56 ，Ｈ：5.67，Ｎ：6.93

【０２０３】実施例95 ４−ｔ−ブチル−２−メトキシ−Ｎ−［４−［（１，
２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−６−ト
リフルオロメチルピリミジン−５−イル）メチル］フェ
ニル］ベンズアミド

【０２０４】５−［（４−アミノフェニル）メチル］−
２，４−ジメトキシ−６−トリフルオロメチルピリミジ
ン（357mg)の４Ｎ塩酸（20ml）液を６時間加熱還流し
た。冷後濃縮し残渣を水（20ml）に溶解し飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で中和した。析出した結晶を濾取、水
洗後乾燥した。得られた結晶を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３ml）に溶解し、４−ｔ−ブチル−２−メ
トキシ安息香酸（221mg)を加えた後、アルゴン雰囲気、
氷冷撹拌下トリエチルアミン（108mg)、シアノリン酸ジ
エチル（176mg)を加えた。そのまま１時間撹拌した後、
室温で７時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ析出した結
晶を濾取、水洗後乾燥し、無色粉末の標記化合物を得
た。収量 497mg、収率92％ 更にこのものをメタノール−水より再結晶し精製した標
記化合物を無色プリズム晶として得た。 融点 260.0〜262.0 ℃

【０２０５】元素分析値（％）：Ｃ₂₄Ｈ₂₄Ｆ₃ Ｎ₃ Ｏ₄
として 計算値 Ｃ：60.63 ，Ｈ：5.09，Ｎ：8.84 実測値 Ｃ：60.82 ，Ｈ：5.33，Ｎ：8.78

【０２０６】実施例96 ２−メトキシ−５−［（１，２，３，４−テトラヒドロ
−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメチルピリミジ
ン−５−イル）メチル］−Ｎ−［（４−トリフルオロメ
チルフェニル）メチル］ベンズアミド

【０２０７】２−メトキシ−５−［（１，２，３，４−
テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−６−トリフルオロメ
チルピリミジン−５−イル）メチル］安息香酸（1.15
ｇ）、４−トリフルオロメチルベンジルアミン（632mg)
の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20ml）液にアル
ゴン雰囲気、氷冷撹拌下トリエチルアミン（370mg)、シ
アノリン酸ジエチル（620mg)を加え、室温で４時間撹拌
した後、室温で４日間放置した。反応液を氷水に注ぎ結
晶を濾取し水洗後乾燥した。得られた結晶をメタノール
より再結晶し無色針状晶の標記化合物を得た。収量1.07
ｇ、収率64％ 融点 260.0− 261.5℃

【０２０８】元素分析値（％）：Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｆ₆ Ｎ₃ Ｏ₄
として 計算値 Ｃ：52.70 ，Ｈ：3.42，Ｎ：8.38 実測値 Ｃ：52.58 ，Ｈ：3.22，Ｎ：8.38

【０２０９】試験例１ 遺伝性肥満マウス（C57BL ob/ob ）を用い、試験前に尾
静脈より採血して血糖値を測定した。血糖値に差がない
ように群分けし、本発明化合物を30又は10mg/kgの用量
で５日間経口投与した。耐糖能試験は一晩絶食した後、
グルコース 2g/kgを経口投与し、０分、30分及び60分の
血糖値を測定した。血糖低下率は下記式より求めた。 結果を表12に示す。これらの結果より、本発明化合物は
強力な血糖低下作用を有することが示された。

【０２１０】

【表１２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/06 ２３５ Ｃ０７Ｄ 405/06 ２３９ 405/06 ２３９ 413/12 ２３９ 413/12 ２３９ 417/12 ２３９ 417/12 ２３９ 239/54 (72)発明者 村上 浩二 栃木県下都賀郡野木町丸林386−２ プレ シーン野木ハイランズ704 (72)発明者 角田 雅樹 栃木県下都賀郡野木町友沼5932

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） ［式中、Ｒ¹ は、１〜３個の置換基を有するフェニル
   基、低級アルキル基で置換されても良いナフタレン、置
   換基を有していても良い５員もしくは６員の複素単環ま
   たは複素縮合環を、Ｒ² 及びＲ³ は同一または相異なっ
   て水素、低級アルキル基または無置換を、Ａは低級アル
   コキシ基または＝Ｏを、Ｂは水素、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、＝Ｓまたは＝Ｏ
   を、１−２間および２−Ｂ間の結合は一方が単結合、他
   方が二重結合を示し、３−４間および４−Ａ間の結合は
   一方が単結合、他方が二重結合を示す］で表されるトリ
   フルオロメチルピリミジン誘導体および医薬上許容され
   る塩。
2. 【請求項２】 一般式（１） ［式中、Ｒ¹ は、１〜３個の置換基を有するフェニル
   基、低級アルキル基で置換されても良いナフタレン、置
   換基を有していても良い５員もしくは６員の複素単環ま
   たは複素縮合環を、Ｒ² 及びＲ³ は同一または相異なっ
   て水素、低級アルキル基または無置換を、Ａは低級アル
   コキシ基または＝Ｏを、Ｂは水素、低級アルキル基、低
   級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、＝Ｓまたは＝Ｏ
   を、１−２間および２−Ｂ間の結合は一方が単結合、他
   方が二重結合を示し、３−４間および４−Ａ間の結合は
   一方が単結合、他方が二重結合を示す］で表されるトリ
   フルオロメチルピリミジン誘導体および医薬上許容され
   る塩を有効成分とする血糖降下薬。
3. 【請求項３】 一般式（２） ［式中、Ｒ¹ は、１〜３個の置換基を有するフェニル
   基、低級アルキル基で置換されても良いナフタレン、置
   換基を有していても良い５員もしくは６員の複素単環ま
   たは複素縮合環を、Ｒ⁴ は低級アルキル基を示す］で表
   されるβ−ケトエステル誘導体と一般式（３） ［式中、Ｒ⁵ は、水素、低級アルキルチオ基または低級
   アルキル基を示す］で表される化合物もしくはチオ尿素
   を反応させることを特徴とする一般式（４） ［式中、Ｒ¹ は前述の通りを、Ｒ⁶ は水素または無置換
   を、Ｒ⁷ は水素、低級アルキルチオ基、低級アルキル基
   または＝Ｓを、１−２間および２−Ｒ⁷ 間の結合は一方
   が単結合、他方が二重結合を示す］で表されるトリフル
   オロメチルピリミジン誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】 一般式（５） ［式中、Ｒ¹ は、１〜３個の置換基を有するフェニル
   基、低級アルキル基で置換されても良いナフタレン、置
   換基を有していても良い５員もしくは６員の複素単環ま
   たは複素縮合環を、Ｒ⁶ は水素または無置換を、Ｒ⁸ は
   低級アルキル基、低級アルキルチオ基または＝Ｏを、１
   −２間および２−Ｒ⁸ 間の結合は一方が単結合、他方が
   二重結合を示す］で表される化合物をハロゲン化剤と反
   応させた後、低級アルコキシドと反応させることを特徴
   とする一般式（６） ［式中、Ｒ¹ は前述の通りを、Ｒ⁹ は低級アルコキシ
   基、Ｒ¹⁰は低級アルキル基、低級アルキルチオ基または
   低級アルコキシ基を示す］で表されるトリフルオロメチ
   ルピリミジン誘導体の製造方法。
5. 【請求項５】 一般式（７） ［式中、Ｒ¹ は、１〜３個の置換基を有するフェニル
   基、低級アルキル基で置換されても良いナフタレン、置
   換基を有していても良い５員もしくは６員の複素単環ま
   たは複素縮合環を、Ｒ⁶ は水素または無置換を、Ｂは水
   素、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
   チオ基、＝Ｓまたは＝Ｏを、１−２間および２−Ｂ間の
   結合は一方が単結合、他方が二重結合を示す］で表され
   る化合物と一般式（８） Ｒ¹¹Ｘ （８） ［式中Ｒ¹¹は低級アルキル基を、Ｘはハロゲン原子を示
   す］で表される化合物を反応させることを特徴とする一
   般式（９） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ¹¹及びＢは前述の通りを、Ｒ¹²は低級
   アルキル基または無置換を示す。１−２間および２−Ｂ
   間の結合は一方が単結合、他方が二重結合を示す。］で
   表されるトリフルオロメチルピリミジン誘導体の製造方
   法。
6. 【請求項６】 一般式（１０） ［式中、Ｒ¹ は、１〜３個の置換基を有するフェニル
   基、低級アルキル基で置換されても良いナフタレン、置
   換基を有していても良い５員もしくは６員の複素単環ま
   たは複素縮合環を、Ｒ³ は水素、低級アルキル基または
   無置換を、Ａは低級アルコキシ基または＝Ｏを、Ｒ¹³は
   低級アルキル基を、３−４間および４−Ａ間の結合は一
   方が単結合、他方が二重結合を示す］で表される化合物
   を酸化後、加水分解することを特徴とする一般式（１
   １） ［式中、Ｒ¹ 、Ｒ³ 及びＡは前述の通りを示す。３−４
   間および４−Ａ間の結合は一方が単結合、他方が二重結
   合を示す。］で表されるトリフルオロメチルピリミジン
   誘導体の製造方法。
7. 【請求項７】 一般式（１２） ［式中、Ｒ¹ は、１〜３個の置換基を有するフェニル
   基、低級アルキル基で置換されても良いナフタレン、置
   換基を有していても良い５員もしくは６員の複素単環ま
   たは複素縮合環を、Ｒ¹³は低級アルキル基を示す］で表
   される化合物を酸化後、低級アルコキシドと反応させる
   ことを特徴とする一般式（１３） ［式中、Ｒ¹ は前述の通り、Ｒ¹⁴は低級アルキル基を示
   す］で表されるトリフルオロメチルピリミジン誘導体の
   製造方法。
8. 【請求項８】 一般式（１４） ［式中、Ｒ¹⁰は低級アルキル基、低級アルキルチオ基ま
   たは低級アルコキシ基を、Ｒ¹¹は低級アルキル基を、Ｒ
   ¹⁵は２−メトキシエトキシメチルまたは４−メトキシフ
   ェニルメチル基等の保護基を示す］で表される化合物の
   保護基の除去後、一般式（１５） Ｒ¹⁶Ｘ （１５） ［式中Ｒ¹⁶は、置換基を有しても良いベンジル基、
   （３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）メチル
   基、４−ブロモベンゾイルメチル基またはエトキシカル
   ボニルメチル基を、Ｘはハロゲン原子を示す］で表され
   る化合物を反応させることを特徴とする一般式（１６） ［式中Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹⁶は前述の通りを示す］で表さ
   れるトリフルオロメチルピリミジン誘導体の製造方法。
9. 【請求項９】 一般式（１７） ［式中Ｒ¹⁰は低級アルキル基、低級アルキルチオ基また
   は低級アルコキシ基を、Ｒ¹¹は低級アルキル基を示す］
   で表される化合物を加水分解後、縮合剤を用いるか、も
   しくは反応性誘導体とした後、一般式（１８） Ｒ¹⁷ＮＨ₂ （１８） ［式中Ｒ¹⁷はピリジン、チアゾールを、もしくは（２，
   ４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル基を有す
   るフェニル基を示す］で表される化合物を反応させるこ
   とを特徴とする一般式（１９） ［式中Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹⁷は前述の通りを示す］で表され
   るトリフルオロメチルピリミジン誘導体の製造方法。
10. 【請求項１０】 一般式（２０） ［式中Ｒ² 及びＲ³ は同一または相異なって水素、低級
    アルキル基または無置換を、Ａは低級アルコキシ基また
    は＝Ｏを、Ｂは水素、低級アルキル基、低級アルコキシ
    基、低級アルキルチオ基、＝Ｓまたは＝Ｏを、Ｒ¹⁸は低
    級アルキル基を、１−２間および２−Ｂ間の結合は一方
    が単結合、他方が二重結合を示し、３−４間および４−
    Ａ間の結合は一方が単結合、他方が二重結合を示す］で
    表される化合物を加水分解後、縮合剤を用いるか、もし
    くは反応性誘導体とした後、一般式（２１） Ｒ¹⁹ＣＨ₂ ＮＨ₂ （２１） ［式中Ｒ¹⁹は低級アルキル基あるいはトリフルオロメチ
    ル基を有しても良いフェニル基を示す］で表される化合
    物を反応させることを特徴とする一般式（２２） ［式中Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ¹⁹、Ａ及びＢは前述の通りを示
    す。１−２間および２−Ｂ間の結合は一方が単結合、他
    方が二重結合を示し、３−４間および４−Ａ間の結合は
    一方が単結合、他方が二重結合を示す。］で表されるト
    リフルオロメチルピリミジン誘導体の製造方法。
11. 【請求項１１】 一般式（２３） ［式中Ｒ¹⁴は低級アルキル基を示す］で表される化合物
    を、ハロゲン化剤によりハロゲン化した後有機リチウム
    試薬により処理し、一般式（２４）もしくは（２５） Ｒ¹ ＣＨＯ （２４） 、 Ｒ¹ ＣＨ₂ Ｘ （２５） ［式中、Ｒ¹ は、１〜３個の置換基を有するフェニル
    基、低級アルキル基で置換されても良いナフタレン、置
    換基を有していても良い５員もしくは６員の複素単環ま
    たは複素縮合環を、Ｘはハロゲン原子を示す］で表され
    る化合物を反応させることを特徴とする一般式（２６） ［式中Ｒ¹ 及びＲ¹⁴は前述の通りを、Ｙは水素または水
    酸基を示す］で表されるトリフルオロメチルピリミジン
    誘導体の製造方法。
12. 【請求項１２】 一般式（２６−ａ） ［式中Ｒ¹ は１〜３個の置換基を有するフェニル基、低
    級アルキル基で置換されても良いナフタレン、置換基を
    有していても良い５員もしくは６員の複素単環または複
    素縮合環を、Ｒ¹⁴は低級アルキル基を示す］で表される
    化合物を水素化もしくは必要ならば、水酸基をハロゲン
    化した後、水素化させることを特徴とする一般式（６−
    ａ） ［式中Ｒ¹ 及びＲ¹⁴は前述の通りを示す］で表されるト
    リフルオロメチルピリミジン誘導体の製造方法。
13. 【請求項１３】 一般式（６−ａ） ［式中Ｒ¹ は１〜３個の置換基を有するフェニル基、低
    級アルキル基で置換されても良いナフタレン、置換基を
    有していても良い５員もしくは６員の複素単環または複
    素縮合環を、Ｒ¹⁴は低級アルキル基を示す］で表される
    化合物を酸もしくはヨウ化塩により処理することを特徴
    とする一般式（１１−ａ） ［式中Ｒ¹ は前述の通りを示す］で表されるトリフルオ
    ロメチルピリミジン誘導体の製造方法。