JPH1072376A - ヒアルロン酸含有点眼水溶液 - Google Patents
ヒアルロン酸含有点眼水溶液Info
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 長期保存で粘度低下を抑制しうる点眼液の提
供。 【解決手段】 （Ａ）ヒアルロン酸またはヒアルロン酸
塩、および（Ｂ）粘度安定化剤として、ポリオール、ポ
リカルボン酸、ポリカルボン酸塩または糖質を含有し、
そして粘度が２〜２０００ｍｍ2／Ｓである点眼液。
供。 【解決手段】 （Ａ）ヒアルロン酸またはヒアルロン酸
塩、および（Ｂ）粘度安定化剤として、ポリオール、ポ
リカルボン酸、ポリカルボン酸塩または糖質を含有し、
そして粘度が２〜２０００ｍｍ2／Ｓである点眼液。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒアルロン酸また
は／およびヒアルロン酸塩を含有する点眼水溶液に関す
る。さらに詳しくは、ヒアルロン酸または／およびヒア
ルロン酸塩の水溶液中での低分子化を抑制し、長期間の
保存においても粘度が安定した点眼水溶液（以下、「点
眼液」ということがある）に関する。
は／およびヒアルロン酸塩を含有する点眼水溶液に関す
る。さらに詳しくは、ヒアルロン酸または／およびヒア
ルロン酸塩の水溶液中での低分子化を抑制し、長期間の
保存においても粘度が安定した点眼水溶液（以下、「点
眼液」ということがある）に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒアルロン酸ナトリウムは、グルクロン
酸ナトリウムとＮ−アセチルグルコサミンが直鎖状に交
互に結合した高分子多糖類で、高い粘性や保水力等の物
理化学的特性を有するとともに種々の生理活性を持つこ
とが知られている。ヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩
は点眼液に配合することができる。特開平１−２３８５
３０号公報では、ヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩の
角膜上皮層の伸展を促進する作用を利用した角膜上皮層
障害治療剤が開示されている。また、特開昭６０−８４
２２５号公報、特再平１−８０００４４号公報および特
開平８−１６９８３５号公報には、ヒアルロン酸または
ヒアルロン酸塩が角膜乾燥症を治療する目的で利用され
ることが開示されている。
酸ナトリウムとＮ−アセチルグルコサミンが直鎖状に交
互に結合した高分子多糖類で、高い粘性や保水力等の物
理化学的特性を有するとともに種々の生理活性を持つこ
とが知られている。ヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩
は点眼液に配合することができる。特開平１−２３８５
３０号公報では、ヒアルロン酸またはヒアルロン酸塩の
角膜上皮層の伸展を促進する作用を利用した角膜上皮層
障害治療剤が開示されている。また、特開昭６０−８４
２２５号公報、特再平１−８０００４４号公報および特
開平８−１６９８３５号公報には、ヒアルロン酸または
ヒアルロン酸塩が角膜乾燥症を治療する目的で利用され
ることが開示されている。
【０００３】一方、点眼液としてヒアルロン酸またはヒ
アルロン酸塩を種々の緩衝液に溶解し、ｐＨを６〜８の
範囲に保持し、さらに塩化ナトリウムまたは塩化カリウ
ムを加えて涙液と等張とした水溶液を長期間保存する
と、かなりの粘度低下を来してしまう。点眼液としての
使用分野においては、ヒアルロン酸の添加により発揮さ
せる水溶液の粘度が長期にわたって保たれることが望ま
しい。しかし上記引用特許の点眼液においては、その水
溶液の長期粘度安定化について何ら報告はされていな
い。
アルロン酸塩を種々の緩衝液に溶解し、ｐＨを６〜８の
範囲に保持し、さらに塩化ナトリウムまたは塩化カリウ
ムを加えて涙液と等張とした水溶液を長期間保存する
と、かなりの粘度低下を来してしまう。点眼液としての
使用分野においては、ヒアルロン酸の添加により発揮さ
せる水溶液の粘度が長期にわたって保たれることが望ま
しい。しかし上記引用特許の点眼液においては、その水
溶液の長期粘度安定化について何ら報告はされていな
い。
【０００４】特開昭５５−１５３７１１号公報および特
開昭６１−１８０７０５号公報ではヒアルロン酸および
／またはヒアルロン酸塩を含む化粧用剤における水溶液
の安定化について開示されている。また、特開平１−１
１３４０１号公報には、フェノ−ル性水酸基含有化合物
をヒアルロン酸またヒアルロン酸塩と共存させる方法が
開示されている。しかしながらフェノ−ル性水酸基含有
化合物は眼刺激性がある。一方、特開昭６１−２３３６
２２号公報ではヒアルロン酸および／またはヒアルロン
酸塩を含んだ眼薬組成物安定化のためにトリプトファ
ン、ヒスチジンまたは尿素等を配合することが述べられ
ている。
開昭６１−１８０７０５号公報ではヒアルロン酸および
／またはヒアルロン酸塩を含む化粧用剤における水溶液
の安定化について開示されている。また、特開平１−１
１３４０１号公報には、フェノ−ル性水酸基含有化合物
をヒアルロン酸またヒアルロン酸塩と共存させる方法が
開示されている。しかしながらフェノ−ル性水酸基含有
化合物は眼刺激性がある。一方、特開昭６１−２３３６
２２号公報ではヒアルロン酸および／またはヒアルロン
酸塩を含んだ眼薬組成物安定化のためにトリプトファ
ン、ヒスチジンまたは尿素等を配合することが述べられ
ている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ヒア
ルロン酸および／またはヒアルロン酸塩の水溶液中での
低分子化を抑制し、長期間での保存でも粘度低下を抑制
した点眼液を提供することにある。本発明の他の目的
は、長期間の保存中、粘度を安定に保持し、それによっ
て角膜上皮層の伸展を促進する作用や角膜上皮層の乾燥
を防止する作用を発現する点眼液を提供することにあ
る。本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明か
ら明らかになろう。
ルロン酸および／またはヒアルロン酸塩の水溶液中での
低分子化を抑制し、長期間での保存でも粘度低下を抑制
した点眼液を提供することにある。本発明の他の目的
は、長期間の保存中、粘度を安定に保持し、それによっ
て角膜上皮層の伸展を促進する作用や角膜上皮層の乾燥
を防止する作用を発現する点眼液を提供することにあ
る。本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明か
ら明らかになろう。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、本発明
の上記目的および利点は、（Ａ）ヒアルロン酸およびヒ
アルロン酸塩よりなる群から選ばれる少なくとも一種の
第１の化合物、並びに（Ｂ）粘度安定化剤として、ポリ
オール、ポリカルボン酸、ポリカルボン酸塩および糖質
よりなる群から選ばれる少なくとも一種の第２の化合物
を含有してなり、粘度が２〜２０００ｍｍ2／Ｓである
ことを特徴とする点眼水溶液によって達成される。
の上記目的および利点は、（Ａ）ヒアルロン酸およびヒ
アルロン酸塩よりなる群から選ばれる少なくとも一種の
第１の化合物、並びに（Ｂ）粘度安定化剤として、ポリ
オール、ポリカルボン酸、ポリカルボン酸塩および糖質
よりなる群から選ばれる少なくとも一種の第２の化合物
を含有してなり、粘度が２〜２０００ｍｍ2／Ｓである
ことを特徴とする点眼水溶液によって達成される。
【０００７】本発明によって用いられるヒアルロン酸お
よびヒアルロン酸塩としては粘度平均分子量が６０万〜
４００万の範囲にあるのが好ましく、より好ましくは８
０万〜２００万である。また、ヒアルロン酸の塩として
はナトリウム塩、カリウム塩および塩基性アミノ酸塩等
が用いられる。本発明のヒアルロン酸および／またはヒ
アルロン酸塩の濃度は０.１〜５.０ｍｇ／ｍｌの範囲に
あることが好ましい。これより含有量が少ない場合には
ヒアルロン酸およびヒアルロン酸塩の効果が十分に発揮
され難く、逆に多い場合には粘度が高くなり、点眼容器
からの点滴が困難になる。さらに好ましくは１.０〜３.
０ｍｇ／ｍｌである。
よびヒアルロン酸塩としては粘度平均分子量が６０万〜
４００万の範囲にあるのが好ましく、より好ましくは８
０万〜２００万である。また、ヒアルロン酸の塩として
はナトリウム塩、カリウム塩および塩基性アミノ酸塩等
が用いられる。本発明のヒアルロン酸および／またはヒ
アルロン酸塩の濃度は０.１〜５.０ｍｇ／ｍｌの範囲に
あることが好ましい。これより含有量が少ない場合には
ヒアルロン酸およびヒアルロン酸塩の効果が十分に発揮
され難く、逆に多い場合には粘度が高くなり、点眼容器
からの点滴が困難になる。さらに好ましくは１.０〜３.
０ｍｇ／ｍｌである。
【０００８】本発明におけるヒアルロン酸および／また
はヒアルロン酸塩を含む水溶液の粘度安定化剤はポリオ
ール、ポリカルボン酸、ポリカルボン酸塩および糖質で
ある。これらは、１種或いは２種以上で配合できる。こ
れらの粘度安定化剤は水溶性であり、本発明における水
溶液の安定化および粘度低下抑制に寄与する。
はヒアルロン酸塩を含む水溶液の粘度安定化剤はポリオ
ール、ポリカルボン酸、ポリカルボン酸塩および糖質で
ある。これらは、１種或いは２種以上で配合できる。こ
れらの粘度安定化剤は水溶性であり、本発明における水
溶液の安定化および粘度低下抑制に寄与する。
【０００９】ポリオールとしてはエチレングリコール、
プロピレングリコール、グリセリン、ポリビニルアルコ
ールおよびポリエチレングリコールが好ましい。これら
は１種或いは２種以上で配合できる。ポリオールの濃度
は０.５〜５０.０ｍｇ／ｍｌが好ましく、さらに好まし
くは１.０〜３０.０ｍｇ／ｍｌ、特に好ましくは５.０
〜２５.０ｍｇ／ｍｌの濃度である。
プロピレングリコール、グリセリン、ポリビニルアルコ
ールおよびポリエチレングリコールが好ましい。これら
は１種或いは２種以上で配合できる。ポリオールの濃度
は０.５〜５０.０ｍｇ／ｍｌが好ましく、さらに好まし
くは１.０〜３０.０ｍｇ／ｍｌ、特に好ましくは５.０
〜２５.０ｍｇ／ｍｌの濃度である。
【００１０】ポリカルボン酸としてはクエン酸およびカ
ルボキシビニルポリマーが好ましい。これらは１種或い
は２種以上で配合することができる。ポリカルボン酸の
濃度は好ましくは０.５〜５０.０ｍｇ／ｍｌ、さらに好
ましくは１.０〜１０.０ｍｇ／ｍｌである。ポリカルボ
ン酸塩としてはクエン酸塩およびエデト酸二ナトリウム
が好ましい。これらは１種或いは２種以上で配合するこ
とができる。ポリカルボン酸の濃度は好ましくは０.５
〜５０.０ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは１.０〜１０.
０ｍｇ／ｍｌである。
ルボキシビニルポリマーが好ましい。これらは１種或い
は２種以上で配合することができる。ポリカルボン酸の
濃度は好ましくは０.５〜５０.０ｍｇ／ｍｌ、さらに好
ましくは１.０〜１０.０ｍｇ／ｍｌである。ポリカルボ
ン酸塩としてはクエン酸塩およびエデト酸二ナトリウム
が好ましい。これらは１種或いは２種以上で配合するこ
とができる。ポリカルボン酸の濃度は好ましくは０.５
〜５０.０ｍｇ／ｍｌ、さらに好ましくは１.０〜１０.
０ｍｇ／ｍｌである。
【００１１】糖質としてはソルビトール、トレハロー
ス、シュークロース、カルボキシメチルセルロースおよ
びβ−シクロデキストリンが好ましい。これらは１種或
いは２種以上で配合することができる。糖質の濃度は
０.５〜５０.０ｍｇ／ｍｌが好ましく、さらに好ましく
は５.０〜２５.０ｍｇ／ｍｌである。
ス、シュークロース、カルボキシメチルセルロースおよ
びβ−シクロデキストリンが好ましい。これらは１種或
いは２種以上で配合することができる。糖質の濃度は
０.５〜５０.０ｍｇ／ｍｌが好ましく、さらに好ましく
は５.０〜２５.０ｍｇ／ｍｌである。
【００１２】本発明の点眼液には、上記の成分の他に、
安定性を損なわない濃度範囲で等張化剤や緩衝剤等を配
合することができる。発明の点眼液のｐＨは６〜８が好
ましい。ｐＨ６未満の酸性領域およびｐＨ８を越えるア
ルカリ性領域ではヒアルロン酸およびヒアルロン酸塩が
加水分解されて低分子化さらには粘度低下が生じ易くな
る。また、該点眼液の浸透圧は、生理食塩水を１とした
場合、等張化剤の濃度を調整して、０.７〜１.３の範囲
に収めることが望ましい。
安定性を損なわない濃度範囲で等張化剤や緩衝剤等を配
合することができる。発明の点眼液のｐＨは６〜８が好
ましい。ｐＨ６未満の酸性領域およびｐＨ８を越えるア
ルカリ性領域ではヒアルロン酸およびヒアルロン酸塩が
加水分解されて低分子化さらには粘度低下が生じ易くな
る。また、該点眼液の浸透圧は、生理食塩水を１とした
場合、等張化剤の濃度を調整して、０.７〜１.３の範囲
に収めることが望ましい。
【００１３】本発明のさらなる特徴は、本発明において
粘度安定化剤として使用するポリオールおよび糖質が、
等張化剤としての作用も有することにある。従って、こ
れらの粘度安定化剤を使用する場合には、等張化剤とし
て通常使用される塩化ナトリウムおよび塩化カリウムを
少量の使用もしくは使うことなく点眼液を涙液と等張に
することできる。この場合、点眼液の粘度が増加する。
ナトリウムやカリウムの正電荷イオンが存在するとそれ
らイオンを介してヒアルロン酸分子間の相互親和力が働
くが、該正電荷イオンが無いかまたは少ないと、ヒアル
ロン酸分子同士の反発力が大きくなるため粘度が増加す
るのではないかと推察されている。このような粘度の増
加した点眼液は重度の角膜乾燥症に対して結膜嚢内に点
眼液を長時間滞留させる必要がある場合には非常に有用
である。
粘度安定化剤として使用するポリオールおよび糖質が、
等張化剤としての作用も有することにある。従って、こ
れらの粘度安定化剤を使用する場合には、等張化剤とし
て通常使用される塩化ナトリウムおよび塩化カリウムを
少量の使用もしくは使うことなく点眼液を涙液と等張に
することできる。この場合、点眼液の粘度が増加する。
ナトリウムやカリウムの正電荷イオンが存在するとそれ
らイオンを介してヒアルロン酸分子間の相互親和力が働
くが、該正電荷イオンが無いかまたは少ないと、ヒアル
ロン酸分子同士の反発力が大きくなるため粘度が増加す
るのではないかと推察されている。このような粘度の増
加した点眼液は重度の角膜乾燥症に対して結膜嚢内に点
眼液を長時間滞留させる必要がある場合には非常に有用
である。
【００１４】本発明において点眼液の粘度は、２〜２０
００ｍｍ2／Ｓにあることが必要である。以上のように
調製された本発明の点眼液は、例えばヒアルロン酸ナト
リウムの濃度が１.０ｍｇ／ｍｌのとき、４０℃・７５
％相対湿度下に６カ月間保存しても、初期粘度の９０％
程度の粘度を保持することができた。一方、粘度安定化
剤を配合しない比較点眼液を同条件下にて保存すると、
粘度は初期粘度の７０％まで低下した。よって粘度安定
化剤の添加効果は明らかに有効であり、長期間の保存に
耐えうる安定なヒアルロン酸含有点眼液を得ることがで
きた。本発明において経時的粘度安定性試験は、動粘度
の測定により評価した。
００ｍｍ2／Ｓにあることが必要である。以上のように
調製された本発明の点眼液は、例えばヒアルロン酸ナト
リウムの濃度が１.０ｍｇ／ｍｌのとき、４０℃・７５
％相対湿度下に６カ月間保存しても、初期粘度の９０％
程度の粘度を保持することができた。一方、粘度安定化
剤を配合しない比較点眼液を同条件下にて保存すると、
粘度は初期粘度の７０％まで低下した。よって粘度安定
化剤の添加効果は明らかに有効であり、長期間の保存に
耐えうる安定なヒアルロン酸含有点眼液を得ることがで
きた。本発明において経時的粘度安定性試験は、動粘度
の測定により評価した。
【００１５】
【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１〜３および比較例１ 表１に示す組成および性質の各溶液を調製した。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。 実施例１〜３および比較例１ 表１に示す組成および性質の各溶液を調製した。
【００１６】
【表１】
【００１７】各溶液の調製は以下のように行った。滅菌
水に塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム・１２水
塩およびリン酸一水素ナトリウムを溶解し、グリセリ
ン、ソルビトールまたはエデト酸二ナトリウム等を加
え、撹拌後塩酸または水酸化ナトリウムでｐＨを約７.
２に調製し濾過滅菌した。次にクリーンな環境下、上記
の濾過滅菌した溶液にヒアルロン酸ナトリウムを加え、
一夜・低温下で撹拌した。ヒアルロン酸ナトリウムの溶
解を確認した後、再度濾過滅菌しポリエチレン製点眼容
器に充填した。このように調製した実施例１〜３、比較
例１の溶液を４０℃・７５％相対湿度下に６ヶ月間保存
し、保存直後、保存１ヶ月後、保存３ヶ月後、保存６ヶ
月後の溶液の動粘度を測定した。その結果を表２に示
す。また初期粘度に対する各測定点での粘度保持率を図
１に示す。
水に塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム・１２水
塩およびリン酸一水素ナトリウムを溶解し、グリセリ
ン、ソルビトールまたはエデト酸二ナトリウム等を加
え、撹拌後塩酸または水酸化ナトリウムでｐＨを約７.
２に調製し濾過滅菌した。次にクリーンな環境下、上記
の濾過滅菌した溶液にヒアルロン酸ナトリウムを加え、
一夜・低温下で撹拌した。ヒアルロン酸ナトリウムの溶
解を確認した後、再度濾過滅菌しポリエチレン製点眼容
器に充填した。このように調製した実施例１〜３、比較
例１の溶液を４０℃・７５％相対湿度下に６ヶ月間保存
し、保存直後、保存１ヶ月後、保存３ヶ月後、保存６ヶ
月後の溶液の動粘度を測定した。その結果を表２に示
す。また初期粘度に対する各測定点での粘度保持率を図
１に示す。
【００１８】
【表２】
【００１９】表２、図１の結果より各種粘度安定化剤を
加えた実施例１〜３の溶液は、粘度安定化剤を加えない
比較例１の溶液より粘度の低下率が１０％以上小さかっ
た。特にポリオールであるグリセリンを安定化剤とした
ものは６ヶ月保存後でも初期粘度の約９０％を保持して
いた。
加えた実施例１〜３の溶液は、粘度安定化剤を加えない
比較例１の溶液より粘度の低下率が１０％以上小さかっ
た。特にポリオールであるグリセリンを安定化剤とした
ものは６ヶ月保存後でも初期粘度の約９０％を保持して
いた。
【００２０】実施例４〜７ 表３に示す実施例４〜７の溶液を実施例１と同様の方法
に従い調製し、４０℃・７５％相対湿度下に３ヶ月間保
存した。保存直後、保存１ヶ月後、保存３ヶ月後の溶液
の動粘度を測定し粘度の低下割合を比較した。その結果
を表４に示す。
に従い調製し、４０℃・７５％相対湿度下に３ヶ月間保
存した。保存直後、保存１ヶ月後、保存３ヶ月後の溶液
の動粘度を測定し粘度の低下割合を比較した。その結果
を表４に示す。
【００２１】
【表３】
【００２２】
【表４】
【００２３】表４の結果により、安定化剤であるプロピ
レングリコールの添加量の増加に伴い粘度の保持率が大
きくなったが、添加量の２.０ｍｇ／ｍｌの実施例７に
おいても粘度低下の抑制が観察された。またプロピレン
グリコールの添加量の増加に伴い初期粘度も上昇し、プ
ロピレングリコールのみで等張化した実施例４は比較例
１と比べると初期粘度は３倍に増加した。
レングリコールの添加量の増加に伴い粘度の保持率が大
きくなったが、添加量の２.０ｍｇ／ｍｌの実施例７に
おいても粘度低下の抑制が観察された。またプロピレン
グリコールの添加量の増加に伴い初期粘度も上昇し、プ
ロピレングリコールのみで等張化した実施例４は比較例
１と比べると初期粘度は３倍に増加した。
【図１】実施例１〜３および比較例１の点眼液につい
て、保存期間と粘度保持率との関係を示している。
て、保存期間と粘度保持率との関係を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高橋 靖侑 神奈川県相模原市下溝410−６
Claims (7)
- 【請求項１】 （Ａ）ヒアルロン酸およびヒアルロン酸
塩よりなる群から選ばれる少なくとも一種の第１の化合
物、並びに（Ｂ）粘度安定化剤として、ポリオール、ポ
リカルボン酸、ポリカルボン酸塩および糖質よりなる群
から選ばれる少なくとも一種の第２の化合物を含有して
なり、粘度が２〜２０００ｍｍ2／Ｓであることを特徴
とする点眼水溶液。 - 【請求項２】 ポリオールがエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、グリセリン、ポリビニルアルコール
およびポリエチレングリコールよりなる群からから選ば
れる請求項１記載の点眼水溶液。 - 【請求項３】 ポリカルボン酸がクエン酸およびカルボ
キシビニルポリマーよりなる群から選ばれる請求項１記
載の点眼水溶液。 - 【請求項４】 ポリカルボン酸塩がエデト酸二ナトリウ
ムおよびクエン酸塩よりなる群から選ばれる請求項１記
載の点眼水溶液。 - 【請求項５】 糖質がソルビトール、トレハロース、シ
ュークロース、カルボキシメチルセルロースおよびβ−
シクロデキストリンよりなる群から選ばれる請求項１記
載の点眼水溶液。 - 【請求項６】 第１の化合物の濃度が０.１〜５.０ｍｇ
／ｍｌである請求項１記載の点眼水溶液。 - 【請求項７】 第２の化合物の濃度が０.５〜５０.０ｍ
ｇ／ｍｌである請求項１記載の点眼水溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23192396A JPH1072376A (ja) | 1996-09-02 | 1996-09-02 | ヒアルロン酸含有点眼水溶液 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23192396A JPH1072376A (ja) | 1996-09-02 | 1996-09-02 | ヒアルロン酸含有点眼水溶液 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1072376A true JPH1072376A (ja) | 1998-03-17 |
Family
ID=16931188
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23192396A Pending JPH1072376A (ja) | 1996-09-02 | 1996-09-02 | ヒアルロン酸含有点眼水溶液 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1072376A (ja) |
Cited By (16)
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-
1996
- 1996-09-02 JP JP23192396A patent/JPH1072376A/ja active Pending
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