JPH1072444A - ベンゼン縮合ラクタム誘導体 - Google Patents

ベンゼン縮合ラクタム誘導体

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JPH1072444A
JPH1072444A JP9247792A JP24779297A JPH1072444A JP H1072444 A JPH1072444 A JP H1072444A JP 9247792 A JP9247792 A JP 9247792A JP 24779297 A JP24779297 A JP 24779297A JP H1072444 A JPH1072444 A JP H1072444A
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JP
Japan
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methyl
oxo
tetrahydro
lower alkyl
biphenyl
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JP9247792A
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English (en)
Inventor
Kiyoshi Taniguchi
清 谷口
Kazunori Tsubaki
一典 椿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、成長ホルモン放出促進活性のよう
な薬理活性を有する新規なベンゼン縮合ラクタム誘導体
およびそれらの医薬として許容しうる塩；およびその製
造方法；その医薬としての使用；および、ヒトまたは動
物に投与することからなる該新規なベンゼン縮合ラクタ
ム誘導体の医療目的での使用方法を提供することを目的
とする。 【解決手段】一般式： （式中、各記号は明細書中で定義したとおりである。）
およびそれらの医薬として許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なベンゼン縮
合ラクタム誘導体およびそれらの医薬として許容しうる
塩に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】この
分野においては、従来、例えば下記の一般式で示される
化合物が知られている。
【０００３】本発明は新規なベンゼン縮合ラクタム誘導
体に関する。特に、成長ホルモン放出促進活性のような
薬理活性を有する新規なベンゼン縮合ラクタム誘導体お
よびそれらの医薬として許容しうる塩；該新規なベンゼ
ン縮合ラクタム誘導体またはその塩の製造方法；該新規
なベンゼン縮合ラクタム誘導体またはそれらの医薬とし
て許容しうる塩を活性成分として含有する医薬組成物；
該新規なベンゼン縮合ラクタム誘導体またはそれらの医
薬として許容しうる塩の医薬としての使用；および、該
新規なベンゼン縮合ラクタム誘導体およびそれらの医薬
として許容しうる塩をヒトまたは動物に投与することか
らなる該新規なベンゼン縮合ラクタム誘導体の医療目的
での使用方法を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の新規なベンゼン
縮合ラクタム誘導体は、次の一般式（Ｉ）によって示す
ことができる。 （式中、Ｒ1は、アミノ基または水酸基から選ばれた置
換基を有している低級アルキル基、Ｒ3は、水素、低級
アルキル基、または低級アルコキシカルボニル基であ
り、かつＲ4は、水素であること、あるいは、Ｒ3とＲ4
は、互いに結合してカルボニル基またはスルフィニル基
を形成すること、Ｒ5は、水素または低級アルキル基、
Ｒ6とＲ7は、それぞれ水素または低級アルキル基、Ａ
は、低級アルキレン基、Ｙは、ＯまたはＮ−Ｒ8（式中
Ｒ8は水素または低級アルキル基である。）であり、ｍ
が０のときｎは２、またはｍが１のときｎは１であり、
ｑとｒはそれぞれ０あるいは１を意味する。）
【０００５】本発明の目的化合物（Ｉ）であるベンゼン
縮合ラクタム誘導体またはその塩は、主に次の反応によ
り製造できる。 製造法１
【０００６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3、Ｒ4 、Ｒ5、、Ｒ6、Ｒ7、、Ａ、Ｙ、
ｍ、ｎ、ｑおよびｒはそれぞれ前と同じ意味であり、Ｒ
9は保護されたアミノ基を有している低級アルキル基、
Ｒ1 aはアミノ基を有している低級アルキル基を意味す
る。）
【０００７】上記の製造方法に加えて例えば本明細書中
で実施例において説明した方法、それらに類似の方法ま
たは慣用の方法に従って、目的化合物（Ｉ）またはその
塩を製造することができる。
【０００８】出発化合物のなかには、新規化合物もある
が、例えば本明細書中で製造例において説明した方法ま
たはそれらに類似の方法に従ってそれらを製造すること
ができる。
【０００９】目的化合物（Ｉ）は、二重結合に基づく幾
何異性体および／または不斉炭素原子に基づく立体異性
体を包含し得る。この点に関しては、この技術分野にお
ける常法に従って、ある異性体を他の異性体に転化させ
ることができる。
【００１０】化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）の医薬
として許容される塩は、慣用の無毒性の塩であって、例
えば無機酸との付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩など）、有機酸との付加塩（例え
ば、蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩、トルエンスルホン酸塩など）などのような酸付加
塩、アミノ酸との塩（例えば、アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩など）などが挙げられる。
【００１１】
【発明の実施の形態】本明細書の上記および後記の説明
において本発明がその範囲内に含有する種々の定義の好
適な例、具体例を詳細に説明すれば、次の通りである。
【００１２】「低級」なる語は、とくに断わらない限
り、炭素原子数が１〜６、好ましくは炭素原子数が１〜
４であることを意味するものとする。
【００１３】好適な「低級アルキル基」としては、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の
ような１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖
アルキルが挙げられる。
【００１４】好適な「低級アルコキシ基」としては、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
などが挙げられる。
【００１５】「保護されたアミノ基」における好適な
「アミノ保護基」としては、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級
アルカノイル基、例えばクロロアセチル、ブロモアセチ
ル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ
（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルカノイル
基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−
ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等の低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、例
えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等のアロイル
基、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等
のアル（低級）アルカノイル基、例えばフェノキシカル
ボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキシ
カルボニル基、例えばフェノキシアセチル、フェノキシ
プロピオニル等のアリールオキシ（低級）アルカノイル
基、例えばフェニルグリオキシロイル、ナフチルグリオ
キシロイル等のアリールグリオキシロイル基、例えばベ
ンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等の、適当な
置換基を有してもよいアル（低級）アルコキシカルボニ
ル基、等のアシル基、例えばベンジリデン、ヒドロキシ
ベンジリデン等の置換基を有するまたは非置換アル（低
級）アルキリデン基、例えばベンジル、フェネチル、ベ
ンズヒドリル、トリチル等のモノ（もしくはジもしくは
トリ）フェニル（低級）アルキル基のようなアル（低
級）アルキル基等が挙げられる。
【００１６】好適な「低級アルキレン基」としては、メ
チレン、エチレン、プロピレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン等のような直鎖または分岐鎖アルキレンが挙
げられる。
【００１７】本発明のベンゼン縮合ラクタム誘導体また
はその医薬として許容しうる塩は優れた薬理学的活性、
例えばヒト及び動物の成長ホルモンの内因的産生又は放
出の促進活性を有し、そしてこれらを医薬品として使用
することにより、α２又はβ３アドレナリン作用性アゴ
ニストと組み合わせて肥満の、副甲状腺ホルモンと組み
合わせて骨粗しょう症の、インスリン様成長因子１と組
み合わせて窒素浪費異化代謝効果の、成長遅延、腎不
全、精神分裂症、骨格異形成症、鬱病、アルツハイマ−
病、肺機能不全、高インスリン血症、軟骨形成不全症、
軟骨形成低下症、ジストロフィ−、エイズ、手術後の異
化代謝疾患、老化防止、筋萎縮症、潰瘍性大腸炎、不妊
症、拡張性心筋症の治療に有用であり、そしてまた免疫
系の刺激及び外傷治療又は骨折修復の促進等にも有用で
ある。
【００１８】目的化合物（Ｉ）またはその塩の主な製造
法を、以下に詳細に説明する。 製造法１ 目的化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）ま
たはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。この脱離反応は、加水分解、還
元等のような常法により行われる。 （ｉ）加水分解 加水分解は塩基または酸（ルイス酸含む）の存在下に行
うのが望ましい。好適な塩基としては、例えばナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばマグネシウム、
カルシウム等のアルカリ土類金属それらの金属の水酸化
物もしくは炭酸塩もしくは炭酸水素塩、例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピコリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オ
クタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ
カ−７−エン等のような無機塩基および有機塩基が挙げ
られる。好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、Ｐ−トル
エンスルホン酸等の有機酸および例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸塩化水素、臭化水素、塩化アンモニウム等の無
機酸が挙げられる。例えばトリクロロ酢酸、トリフルオ
ロ酢酸等のトリハロ酢酸等のようなルイス酸を用いる脱
離反応は、例えばアニソ−ル、フェノ−ル等の陽イオン
捕捉剤の存在下に行うのが好ましい。反応は通常、水、
例えばメタノール、エタノール等のアルコール、塩化メ
チレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混
合物のような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒であれば、その他のいかなる溶媒中でも反応
を行うことができる。液状の塩基または酸も溶媒として
使用することができる。反応温度は特に限定されない
が、通常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。
【００１９】（ｉｉ）還元 還元は化学的還元および接触還元を含む常法によって行
われる。化学的還元に使用される好適な還元剤は、例え
ばスズ、亜鉛、鉄等の金属もしくは例えば塩化クロム、
酢酸クロム等の金属化合物と、例えばギ酸、酢酸、プロ
ピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、塩酸、臭化水素酸等の有機酸もしくは無機酸との組
合せである。接触還元に使用される好適な触媒は、例え
ば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイ
ドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム
−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケ
ル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、
例えば還元コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触
媒、例えば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元
銅、ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等等が挙げられ
る。還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような反応に
悪影響を及ぼさない常用の溶媒、またはそれらの混合物
中で行われる。さらに、化学的還元に使用する上記酸が
液体である場合には、それらを溶媒として使用すること
もできる。この反応の反応温度は特に限定されないが、
通常は冷却下ないし加温下に反応が行われる。
【００２０】上記方法によって得られた化合物は、粉末
化、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再晶出等の慣
用の方法で単離、精製することができる。
【００２１】この様にして得られた目的化合物（Ｉ）
は、慣用の方法でその塩に変えることができる。
【００２２】目的化合物（Ｉ）およびその医薬上許容し
うる塩は、溶媒和［例えば包接化合物（例えば、水和物
等）］を含む。
【００２３】本発明の目的化合物（Ｉ）は、成長ホルモ
ン放出促進剤であり、前述した通り、種々の薬理作用を
有する。
【００２４】本発明の目的化合物（Ｉ）のこの有用性を
示すために、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を以
下に示す。
【００２５】試験例：成長ホルモン放出の促進活性 （１）試験方法 雄ウイスタ−ラット（６週）をエ−テルで麻酔した。血
液試料０．６ｍｌを試験化合物注入前及び注入５分後に
集めた。試験化合物は生理食塩水に溶解し、静脈内に投
与した。ラット成長ホルモンはＲＩＡ（ラジオイムノア
ッセイ）によって血清で測定した。
【００２６】（２）試験化合物 （ａ）２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５
−テトラヒドロ−２−［［２’−（４，５−ジヒドロ−
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３−オキソ−１
Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル］プロパンアミド・
塩酸塩
【００２７】（３）試験結果
【００２８】治療用として、この発明の目的化合物
（Ｉ）およびその医薬として許容しうる塩塩は、慣用の
医薬製剤の形で、経口、非経口投与または外用に適した
有機または無機の固体状または液体賦形剤のような慣用
の医薬として許容し得る担体と混合して慣用の医薬製剤
の形で使用される。必要であれは、上記製剤に安定化
剤、湿潤剤または乳化剤のような助剤、緩衡液またはそ
の他一般に使用される添加剤を含有させてもよい。
【００２９】有効成分は通常、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜
１００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５
０ｍｇ／ｋｇ）の単位投与量で１日１〜４回投与しても
よい。しかし上記投与量は、患者の年令、体重および状
態または投与方法によって増減してもよい。
【００３０】以下、製造例および実施例に従って、この
発明をさらに詳細に説明する。 製造例１ ４−フタルイミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−３
−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン（１．００ｇ）の
ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に水素化ナトリ
ウム（６０％油中懸濁液、１５７ｍｇ）を氷浴中で加え
る。 氷浴を除去し、反応混合物を室温で３０分間攪拌
する。反応混合物に４−ブロモメチル−２’−シアノ−
１，１’−ビフェニル（０．９８ｇ）を加え、１８時間
攪拌し、食塩水で冷却し、酢酸エチルで抽出する。抽出
した有機層を水で２回、食塩水で１回順次洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィ−によ
り精製し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混液（２：
１， ｖ／ｖ）で溶出して、４−フタルイミド−２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−［（２’−シアノビフ
ェニル−４−イル）メチル］−（３−オキソ−１Ｈ−２
−ベンズアゼピン（１．６０ｇ）を淡黄色粉末として得
る。 ｍｐ： １５８−１６０℃ ＩＲ（ヌジョール） ： ２２１０，１７７０，１７１
０，１６６０，１６２０ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ） ： ３．２０−３．４
５（１Ｈ，ｍ），３．８０−４．１０（１Ｈ，ｍ），
４．５０−４．９０（４Ｈ，ｍ），５．２０−５．４０
（１Ｈ，ｍ），７．００−８．００（１６Ｈ，ｍ） （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ４９８（Ｍ
+＋１）
【００３１】製造例２ ４−フタルイミド−２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−
３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−３−オン
（０．７０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍ
ｌ）およびメチルアミン（４ｍｌ、 ４０％水溶液）を
溶媒とする溶液を室温下で３日間攪拌する。溶液を酢酸
エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配する。
有機層を分取し、水（３回）および食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。残渣を酢酸エチル中４Ｎ塩酸で処理して、４−
アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［（２’
−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ
−１Ｈ−２−ベンズアゼピン・塩酸塩（０．４５ｇ）を
白色粉末として得る。 ＩＲ（ヌジョール） ： ３６００−３２００，２２１
０，１６７０ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ） ： ３．００−３．２
５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．５０（１Ｈ，ｍ），
４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），４．４８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．１０−５．３０，（１
Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），
７．１０−８．００（１２Ｈ，ｍ），８．５５（３Ｈ，
ｂｒ．ｓ） （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ３６８（Ｍ
+＋１）
【００３２】製造例３ ４−アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３
−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン・塩酸塩（２００
ｍｇ）、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−メチルアニ
リン（１０６ｍｇ）およびＮ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（７４ｍｇ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（５ｍｌ）中溶液に１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド（８４．４ｍｇ）の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液を室温
下で加える。反応混合物を一夜攪拌し、酢酸エチルと食
塩水との間で分配する。有機層を分取し、水、炭酸水素
ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［２’−シアノ
ビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−１Ｈ−
２−ベンズアゼピン−４−イル］プロパンアミド（２５
０ｍｇ）を白色粉末として得る。 ｍｐ： １８２℃ ＩＲ（ヌジョール） ： ３４００，３２７０，２２１
０，１７２０，１６４０ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ） ： １．４７（９Ｈ，
ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．５７（３Ｈ，ｓ），
２．８０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０
（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈ
ｚ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），
５．００−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．３５−５．５０
（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．８０（１２Ｈ，ｍ） （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ５５３（Ｍ
+＋１）
【００３３】製造例４ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［（２’−シア
ノビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−１Ｈ
−２−ベンズアゼピン−４−イル］プロパンアミド
（１．００ｇ）、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（２．５
ｇ）およびトリエチルアミン（４．７ｍｌ）のジメチル
スルホキシド（１０ｍｌ）中混合物を７０℃で１０時間
攪拌する。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配
する。有機層を分取し、水（３回）および食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒
を留去して、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
［［２’−（Ｎ2−ヒドロキシアミジノ）ビフェニル−
４−イル］メチル］−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−４−イル］プロパンアミド（１．１０ｇ）を白
色粉末として得る。 ＩＲ（ヌジョール） ： １７００，１６４０ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ） ： １．４６（９Ｈ，
ｓ），１．４６（６Ｈ，ｓ），２．８０−３．１０（１
Ｈ，ｍ），３．３５−３．５５，（１Ｈ，ｍ），４．０
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．９Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈ
ｚ），５．４４（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝４．８，１２．９
Ｈｚ），６．９０−７．５５（１２Ｈ，ｍ） （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ５８６（Ｍ
+＋１）
【００３４】製造例５ ２−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［［２’−（Ｎ
2−ヒドロキシアミジノ）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イ
ル］プロパンアミド（７００ｍｇ）とトリエチルアミン
（２４２ｍｇ）の塩化メチレン（１４ｍｌ）溶液にクロ
ロギ酸メチル（１１６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（５ｍｌ）溶液を氷冷、攪拌下に滴下して加え
る。反応混合物を室温で４時間撹拌し酢酸エチルと水と
の間で分配する。有機層を分取し、水（２回）および食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを使用するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、ｎ−ヘキサンと
酢酸エチルとの混液（１：１， ｖ／ｖ）で溶出して、
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［［２’−Ｎ2
−メトキシカルボニルオキシアミジノ）ビフェニル−４
−イル］メチル］−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼ
ピン−４−イル］プロパンアミド（４２０ｇ）を白色泡
状物として得る。 ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2） ： １７６０，１７００，１６４
０ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ） ： １．４６（９Ｈ，
ｓ），２．８０−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．３５−
３．５５（１Ｈ，ｍ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．８Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈ
ｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．
２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．４３（１
Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝４．６，１２．７Ｈｚ），６．９０−
７．６０（１２Ｈ，ｍ） （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ６４４（Ｍ
+＋１）
【００３５】製造例６ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［［２’−（Ｎ
2−メトキシカルボニルオキシアミジノ）ビフェニル−
４−イル］メチル］−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−４−イル］プロパンアミド（４３０ｍｇ）と
１，８−ジアゼビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセ
ン（０．３０ｍｌ）との塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液
を還流下に３．５時間撹拌する。反応混合物の溶媒を減
圧下に留去し、残渣をシリカゲルを使用するカラムクロ
マトグラフィーより精製し、クロロホルムとメタノール
との混液（５００：１５，ｖ／ｖ）で溶出して、２−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−Ｎ−［２，
３，４，５−テトラヒドロ−２−［［２’−（４，５−
ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール
−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３−オ
キソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル］プロパン
アミド（４４０ｍｇ）を白色泡状物として得る。 ＩＲ（ＣＨ2Ｃｌ2） ： １７７０，１７００，１６４
０ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ） ： （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ６１２（Ｍ
+＋１）
【００３６】製造例７ ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−１−［（２’−シア
ノビフェニル−４−イル）メチル］−２−オキソ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン−３−イル］ブタンアミド（４．
１８ｇ）、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（５．１３ｇ）
およびトリエチルアミン（６．９５ｇ）のジメチルスル
オキシド（４０．５ｍｌ）中混合物を７０℃で２９時間
撹拌し、室温まで冷却し、水中に注ぐ。反応混合物を酢
酸エチルで２回抽出する。抽出液を合わせ、食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去
する。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、トルエンと酢酸エチルとの混液で
溶出して、３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−１−
［［２’−（Ｎ2−ヒドロキシアミジノ）ビフェニル−
４−イル］メチル］−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−３−イル］ブタンアミド（１．３１ｇ）を無色
粉末として得る。 ｍｐ： ９５−１０５℃ （ｄｅｃ．） ＩＲ（ヌジョール） ： ３４６０，３３１０，１７０
０，１６５５，１６３５ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ） ： １．３２（３Ｈ，
ｓ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），
２．８９（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｓ），２．４
７（１Ｈ，ｓ），２．４９−２．５９（３Ｈ，ｍ），
４．４７（３Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５４（１Ｈ，ｍ），
４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），５．２４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ー
ｂｒ．ｓ），６．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），７．１４−７．５６（１２Ｈ，ｍ） （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ６００（Ｍ
+＋１）
【００３７】製造例８ ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−１−［［２’−（Ｎ
2−ヒドロキシアミジノ）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イ
ル］ブタンアミド（２．１１ｇ）とトリエチルアミン
（３５６ｍｇ）との塩化メチレン（２１ｍｌ）溶液にク
ロロギ酸メチル（２３３ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）溶液を氷冷、撹拌下に滴下して加える。得られた混
合物を同温で２時間撹拌し、室温下で一夜放置する。反
応混合物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを使用
するカラムクロマトグラフィーにより精製し、トルエン
と酢酸エチルとの混液で溶出して、 ３−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５
−テトラヒドロ−１−［［２’−（Ｎ2−メトキシカル
ボニルオキシアミジノ）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イ
ル］ブタンアミド（１．５２ｇ）を無色粉末として得
る。 ｍｐ： １３２−１３６℃ （トルエンから） ＩＲ（ヌジョール） ： ３４７０，３３３０，３１２
０，２７２０−２６００，１７７０，１７１０，１６７
５，１６２５ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ） ： １．３６（６Ｈ，
ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８２−１．９２（１
Ｈ，ｍ），２．３９−２．６２（５Ｈ，ｍ），３．８９
（３Ｈ，ｓ），４．４７−４．５７（３Ｈ，ｍ），４．
８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．２４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｂｒ．
ｓ），６．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
７．１５−７．５３（１１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ） （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ６５８（Ｍ
+＋１）， ５５８
【００３８】製造例９ ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−１−［［２’−（Ｎ
2−メトキシカルボニルオキシアミジノ）ビフェニル−
４−イル］メチル］−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−３−イル］ブタンアミド（１．３１ｇ）と１，
８−ジアゼビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン
（０．９１ｇ）の塩化メチレン（１４ｍｌ）溶液を還流
下７．５時間撹拌する。反応混合物の溶媒を減圧下に留
去し、残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、クロロホルムとメタノールとの混
液で溶出して、 ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−１
−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−３−イル］ブタンアミド（１．３２ｇ）を無色粉
末として得る。 ｍｐ： １０８−１１０℃ ＩＲ（ヌジョール） ： ３３２０，３１２０，２７３
０，２６５０，１７７０，１７００，１６６０，１６４
０ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ） ： １．３３（６Ｈ，
ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．８７（１Ｈ，ｍ），
２．２０−２．６５（５Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，
ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．
１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．３９（１
Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），７．１９−７．６５（１２Ｈ，ｍ），７．８
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ） （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ６２６（Ｍ
+＋１）， ５２６
【００３９】製造例１０ 製造例３と同様にして下記化合物を得る。 ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［（２’−シア
ノビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ−１Ｈ
−２−ベンズアゼピン−４−イル］ブタンアミド ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ） ：１．４４（６Ｈ，ｓ），
１．４６（９Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
３．６Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈ
ｚ），２．８７−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．５９（１
Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），
４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），５．０３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ）， ５．１１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ５．３６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）， ５．４６−５．５６（１Ｈ，ｍ）， ６．８９
（１Ｈ，ｄ，７．２Ｈｚ）， ７．０２−７．４９（１
０Ｈ，ｍ）， ７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），７．７６（１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）． （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ ｍ／ｅ：４６７（Ｍ+−Ｃ
Ｏ2Ｂｕt＋２）．
【００４０】製造例１１ 製造例４と同様にして下記化合物を得る。 ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［［２’−（Ｎ
2−ヒドロキシアミジノ）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イ
ル］ブタンアミド ＩＲ（ヌジョール）：３３２０， ２７２０， １７０
５， １６６０， １６３５ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ） ：１．３１（６Ｈ，
ｓ）， １．３７（９Ｈ，ｓ）， ２．４０−２．５９
（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．０（１Ｈ，ｍ）， ３．
２４（１Ｈ，ｍ）， ４．０５−４．１５（１Ｈ，
ｍ）， ４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），
４．８１（１Ｈ，ｍ）， ５．２６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，
Ｊ＝１６．５Ｈｚ）， ５．４（１Ｈ，ｍ）， ５．５
４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）， ６．６３（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）， ７．１２−７．４０（１３Ｈ，ｍ）， ８．１
０（１Ｈ， ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）， ９．２０
（１Ｈ，ｓ）． （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ ｍ／ｅ：６００（Ｍ+＋
１）， ４８５．
【００４１】製造例１２ 製造例５と同様にして下記化合物を得る。 ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［［２’−（Ｎ
2−メトキシカルボニルオキシアミジノ）ビフェニル−
４−イル］メチル］−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズア
ゼピン−４−イル］ブタンアミド ＩＲ（ヌジョール）：３３４０， ３３５０， ３３０
０， ３１７０， １７６０， １６９５， １６５
５， １６２５ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，δ） ：１．３１（６Ｈ，
ｓ）， １．３７（９Ｈ，ｓ）， ２．４−２．６（２
Ｈ，ｍ）， ２． ８５−３．０（１Ｈ，ｍ），３．２
５（１Ｈ，ｍ）， ３．７１（３Ｈ，ｓ）， ４．０１
−４．１２（１Ｈ，ｍ）， ４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１５．２Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈ
ｚ）， ５．２５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈ
ｚ）， ５．４（１Ｈ，ｍ）， ６．５７−６．６２
（１Ｈ，ｍ）， ７．１１−７．４３（１１Ｈ，ｍ），
７．４９−７．５２（１Ｈ，ｍ）， ８．０８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）． （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ ｍ／ｅ：６５８（Ｍ+＋
１）， ５５８．
【００４２】製造例１３ 製造例６と同様にして下記化合物を得る。 ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［［２’−
（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イ
ル］ブタンアミド ＩＲ（ヌジョール）：３３００， １７６５， １７０
０， １６６０， １６３０ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ） ：１．４０（６Ｈ，ｓ），
１．４５（９Ｈ，ｓ）， ２．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１３．７Ｈｚ）， ２．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７
Ｈｚ）， ２．８−３．０（１Ｈ，ｍ）， ３．４４−
３．５４（１Ｈ，ｍ）， ３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
６．８Ｈｚ）， ４．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈ
ｚ）， ４．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），
５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）， ５．４２
（１Ｈ，ｂｒ ｓ）， ５．４５（１Ｈ，ｍ）， ６．
９３（１Ｈ，７．３Ｈｚ）， ７．０７−７．６４（１
２Ｈ，ｍ）， ７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）． （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ ｍ／ｅ：６２６（Ｍ+＋
１）， ５２６．
【００４３】製造例１４ ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［［２’−（Ｎ
2−ヒドロキシアミジノ）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イ
ル］ブタンアミド（１２０ｍｇ）のジメチルホルムアミ
ド（１．２ｍｌ）溶液に６０％水素化ナトリウム（８．
８ｍｇ）を氷冷、撹拌下に加え、混合物を同温で２０分
間撹拌する。混合物にヨウ化メチル（３１ｍｇ）のジメ
チルホルムアミド（０．３ｍｌ）溶液を加え、室温で一
夜撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリ
ウム水溶液とで分配する。有機層を分取し、食塩水で２
回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルを使用するカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、トルエンと酢酸エチルとの混液
で溶出して３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メ
チル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
［［２’−（Ｎ2−メトキシアミジノ）ビフェニル−４
−イル］メチル］−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−３−イル］ブタンアミド（９２ｍｇ）を無色粉末
として得る。 ｍｐ １１５−１１９℃ ＩＲ（ヌジョール）：３３１０， ３１４０， １７１
０， １６７０， １６２０ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ） ：１．３６（６Ｈ，ｓ），
１．４３（９Ｈ，ｓ）， １．８２−１．９２（１
Ｈ，ｍ）， ２．３５−２．６９（５Ｈ，ｍ），３．８
１（３Ｈ，ｓ）， ４．２８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
４．４７−４．６０（１Ｈ，ｍ）， ４．８８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ）， ５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１４．８Ｈｚ）， ５．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），
６．６９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）， ７．
１４−７．５９（１２Ｈ，ｍ）．
【００４４】製造例１５ 製造例１４と同様にして下記化合物を得る。 ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−１−［［２’−
（４，５−ジヒドロ−４−メチル−５−オキソ−１，
２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−３−イル］ブタンアミド ｍｐ：９２−９８℃ （非結晶粉末） ＩＲ（フィルム）：３３３０， １７６５， １６９
５， １６５０， １６３５ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δ） ：１．３６（６Ｈ，ｓ），
１．４３（９Ｈ，ｓ）， １．８５（１Ｈ，ｍ），
２．３３（３Ｈ，ｓ）， ２．３９−２．６８（５Ｈ，
ｍ）， ４．４５−４．５８（１Ｈ，ｍ）， ４．７３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）， ５．３１（１Ｈ，
ｂｒ ｓ）， ５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈ
ｚ）， ６．６５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ）， ７．１６−７．７２（１２Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ ｍ／ｚ：６４０（Ｍ+＋
１）， ５６６， ５４０．
【００４５】実施例１ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［［２’−
（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イ
ル］プロパンアミド（４３０ｍｇ）の４Ｎ塩酸と酢酸エ
チル（５ｍｌ）を溶媒とする溶液を室温で１４時間撹拌
する。生成した沈殿を濾取しジエチルエーテルで洗浄し
て、２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−
テトラヒドロ−２−［［２’−（４，５，−ジヒドロ−
５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３−オキソ−１
Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル］プロパンアミド・
塩酸塩（２６０ｍｇ）を白色粉末として得る。 ｍｐ： ２１１℃ （ｄｅｃ．） ＩＲ（ヌジョール） ： ３６００−３２００，１７４
０，１６４０，１６１０ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ） ： １．６７（３Ｈ，
ｓ），１．７０（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．５０（２
Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），
４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．８３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ
＝５．６，１２．４Ｈｚ），６．９５−７．３０（８
Ｈ，ｍ），７．４５−７．７５（４Ｈ，ｍ） （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ５１２（Ｍ
+＋１）
【００４６】実施例２ ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−［［２’−
（４，５，−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキ
サジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イ
ル］プロパンアミドの代わりに２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−［［２’−（Ｎ2−ヒドロキシアミジ
ノ）ビフェニル−４−イル］メチル］−３−オキソ−１
Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル］プロパンアミドを
用いた以外は、実施例１と同様にして下記化合物を得
る。 ２−アミノ−２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−［［２’−（Ｎ2−ヒドロキシアミジ
ノ）ビフェニル−４−イル」メチル］−３−オキソ−１
Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル］プロパンアミド・
２塩酸塩 ｍｐ： ９５℃ （白色粉末） ＩＲ（ヌジョール） ： ３６００−３１００，１６４
０ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ） ： １．６８（３Ｈ，
ｓ），１．７１（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．４５（２
Ｈ，ｍ），４．００−４．２５（１Ｈ，ｍ），４．５０
−５．００（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．４０（１Ｈ，
ｍ），５．４５−５．６５（１Ｈ，ｍ），６．８５−
７．８０（１２Ｈ，ｍ） （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ４８６（Ｍ
+＋１）
【００４７】実施例３ ３−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−１−［［２’−（Ｎ
2−ヒドロキシアミジノ）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イ
ル］ブタンアミド（１００ｍｇ）と９Ｎ塩酸（０．５ｍ
ｌ）とのメタノール（２ｍｌ）溶液を室温下で３日間撹
拌し、減圧下に溶媒を留去する。残渣をシリカゲルを使
用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、クロロ
ホルムとメタノールの混液で溶出し、４Ｎ塩酸の酢酸エ
チルー溶液で処理して、 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ
−［２，３，４，５−テトラヒドロ−１−［［２’−
（Ｎ2−ヒドロキシアミジノ）ビフェニル−４−イル」
メチル］−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３
−イル］ブタンアミド・２塩酸塩（６８ｍｇ）を淡黄色
粉末として得る。 ｍｐ： ２０３℃（ｄｅｃ．） （ジエチルエーテルか
ら） ＩＲ（ヌジョール） ： ３３５０，３１００，２７０
０−２５５０，１６５０，１６３０ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ） ： １．３７（３Ｈ，
ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．５７（６
Ｈ，ｍ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．９２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．２３−７．３８（８Ｈ，
ｍ），７．４９−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．６６−
７．７０（１Ｈ，ｍ） （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ５００（Ｍ
+＋１） 元素分析： 計算値Ｃ29Ｈ33Ｎ5Ｏ3・２ＨＣｌ・３Ｈ2Ｏとして ： Ｃ５５．５９， Ｈ ６．６０， Ｎ １１．１８ 実測値：Ｃ ５６．７５， Ｈ ６．５７， Ｎ １０．５３
【００４８】実施例４ ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−Ｎ−
［２，３，４，５−テトラヒドロ−１−［［２’−
（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチ
ル］−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イ
ル］ブタンアミド（７８ｍｇ）の４Ｎ塩酸の酢酸エチル
中（２ｍｌ）溶液を２時間氷冷撹拌し、２時間室温下で
撹拌し、それから減圧下に溶媒を留去する。残渣をジエ
チルエーテルで処理して、 ３−アミノ−３−メチル−
Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−１−［［２’−
（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサ
ジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル」メチ
ル］−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イ
ル］ブタンアミド・塩酸塩（５３ｍｇ）を無色粉末とし
て得る。 ｍｐ： １８８℃ （ｄｅｃ．） ＩＲ（ヌジョール） ： ３４００−３１５０，２７５
０−２５５０，１７７０，１６６０，１６４０ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ） ： １．３５（３Ｈ，
ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．９８−２．６２（６
Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，７．
２Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），
５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），７．２３−
７．７１（１２Ｈ，ｍ） （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ（ｍ／ｅ） ： ５２６（Ｍ
+＋１）
【００４９】実施例５ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−［［２’−（４，５−ジヒドロ−５−オ
キソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフ
ェニル−４−イル」メチル］−３−オキソ−１Ｈ−２−
ベンズアゼピン−４−イル］ブタンアミド ｍｐ：１５０℃ ＩＲ（ヌジョール）：３５５０−３１００， ２７５０
−２３００， １７５５， １６５５， １６３０ ｃ
ｍ-1 ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ4，δ）：１．４４（３Ｈ，
ｓ）， １．４６（３Ｈ，ｓ）， ２．６１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）， ２．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１５．５Ｈｚ）， ３．１−３．５０（２Ｈ，ｍ），
４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ）， ４．６５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）， ４．８２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）， ５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１６．０Ｈｚ）， ５．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
４， ５．０Ｈｚ）， ６．９０−７．３０（８Ｈ，
ｍ）， ７．４０−７．７０（４Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ ｍ／ｅ：５２６（Ｍ+＋
１）．
【００５０】実施例６ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−［［２’−（Ｎ2−ヒドロキシアミジ
ノ）ビフェニル−４−イル」メチル］−３−オキソ−１
Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−イル］ブタンアミド ＮＭＲ（メタノール−ｄ4，δ）：１．４５（３Ｈ，
ｓ）， １．４６（３Ｈ，ｓ）， ２．５５−２．７５
（２Ｈ，ｍ）， ３．０−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．
０−４．１５（１Ｈ，ｍ）， ４．５５−４．８５（２
Ｈ，ｍ， ５．１５−５．３５（１Ｈ，ｍ）， ５．４
５−５．６５（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．７２（１２
Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ ｍ／ｅ：５００（Ｍ+＋
１）， ４８５．
【００５１】実施例７ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−［［２’−（Ｎ2−メトキシカルボニル
オキシアミジノ）ビフェニル−４−イル」メチル］−２
−オキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］ブタ
ンアミド・２塩酸塩 ｍｐ：１８０℃（ｄｅｃ．）（酢酸エチルから） 元素分析： 計算値Ｃ31Ｈ35Ｎ5Ｏ5・２ＨＣｌ・１．５Ｈ2Ｏとして ： Ｃ５６．６２， Ｈ ６．１３， Ｎ １０．６５ 実測値： Ｃ５６．３８， Ｈ ６．５１， Ｎ ９．９２ ＩＲ（ヌジョール）：３４００−３１５０， ２７５０
−２５５０， １８００， １７４０， １６６０，
１６３５ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ） ：１．３７（３Ｈ，ｓ），
１．４０（３Ｈ，ｓ）， １．９８−２．６５（６
Ｈ，ｍ）， ３．９０（３Ｈ，ｓ）， ４．４０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３， ７．２Ｈｚ）， ４．９２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ７．２２−７．６９（１２
Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ ｍ／ｅ：５５８（Ｍ+＋
１）．
【００５２】実施例８ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−［［２’−（Ｎ2−メトキシアミジノ）
ビフェニル−４−イル」メチル］−２−オキソ−１Ｈ−
１−ベンズアゼピン−３−イル］ブタンアミド・２塩酸
塩 ｍｐ：１９２℃（ｄｅｃ．）（ｆｒｏｍ ｄｉｅｔｈｙ
ｌ ｅｔｈｅｒ） ＩＲ（ヌジョール）：３４００−３１５０， ２７５０
−２５００， １６４０ ｃｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ） ：１．３６（３Ｈ，ｓ），
１．４１（３Ｈ，ｓ）， ２．０５−２．６５（６
Ｈ，ｍ）， ３．４６（３Ｈ，ｓ）， ４．４０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７， ７．７Ｈｚ）， ４．８７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ５．４７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）， ７．２１−７．７３（１２
Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ ｍ／ｅ：５１４（Ｍ+＋
１）．
【００５３】実施例９ 実施例１と同様にして下記化合物を得る。 ３−アミノ−３−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−［［２’−（４，５−ジヒドロ−４−メ
チル−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３
−イル）ビフェニル−４−イル」メチル］−２−オキソ
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−３−イル］ブタンアミド
・塩酸塩 ｍｐ：１００℃（ｄｅｃ．） ＩＲ（ヌジョール）：３６００−３１００， ２７５０
−２５５０， １７６０， １６６０， １６４０ ｃ
ｍ-1 ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，δ） ：１．３５（３Ｈ，ｓ），
１．４０（３Ｈ，ｓ）， ２．０−２．６（６Ｈ，
ｍ）， ２．３４（３Ｈ，ｓ）， ４．３８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１１．３， ７．３Ｈｚ）， ４．８５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ５．４６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１４．７Ｈｚ）， ７．２０−７．４１（８Ｈ，
ｍ）， ７．５２−７．６２（３Ｈ，ｍ）， ７．６９
−７．７７（１Ｈ，ｍ）． （＋）ＡＰＣＩ Ｍａｓｓ ｍ／ｅ：５４０（Ｍ+＋
１）．
【００５４】実施例１０ 慣用の方法により、下記の化合物を製造することができ
る。 （１）２−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ−２−メ
チル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
［［２’−（２Ｈ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−３−オキソ−１−ジメ
チル−２−ベンズアゼピン−４−イル］プロパンアミド （２）２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ−
２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−［［２’−（２Ｈ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−３−オキソ−１−ジメ
チル−２−ベンズアゼピン−４−イル］プロパンアミド （３）２−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ−２−メ
チル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
［［２’−（１Ｈ−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−３−オキソ−１−ジメチル−２−ベ
ンズアゼピン−４−イル］プロパンアミド （４）２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ−
２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−［［２’−（１Ｈ−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビフェニル−４
−イル］メチル］−３−オキソ−１−ジメチル−２−ベ
ンズアゼピン−４−イル］プロパンアミド （５）２−（２−ヒドロキシプロピル）アミノ−２−メ
チル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２−
［［２’−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オキ
ソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビフ
ェニル−４−イル］メチル］−３−オキソ−１−ジメチ
ル−２−ベンズアゼピン−４−イル］プロパンアミド （６）２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ−
２−メチル−Ｎ−［２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−［［２’−（１−メチル−４，５−ジヒドロ−５−オ
キソ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ビ
フェニル−４−イル］メチル］−３−オキソ−１−ジメ
チル−２−ベンズアゼピン−４−イル］プロパンアミド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＥ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＥＥ

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： （式中、Ｒ1は、アミノ基または水酸基から選ばれた置
    換基を有している低級アルキル基、Ｒ3は、水素、低級
    アルキル基、または低級アルコキシカルボニル基であ
    り、かつＲ4は、水素であること、あるいは、Ｒ3とＲ4
    は、互いに結合してカルボニル基またはスルフィニル基
    を形成すること、Ｒ5は、水素または低級アルキル基、
    Ｒ6とＲ7は、それぞれ水素または低級アルキル基、Ａ
    は、低級アルキレン基、Ｙは、ＯまたはＮ−Ｒ8（式中
    Ｒ8は水素または低級アルキル基である。）であり、ｍ
    が０のときｎは２、またはｍが１のときｎは１であり、
    ｑとｒはそれぞれ０あるいは１を意味する。）およびそ
    れらの医薬として許容しうる塩。
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