JPH107550A - サイクロスポリン含有軟質カプセル剤組成物 - Google Patents
サイクロスポリン含有軟質カプセル剤組成物Info
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-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 製剤学的に安定であるのみならず、薬物動力
学的観点からも既存製品に比べて高い生体利用率を有
し、血中濃度の個人差異を減少させることのできる新規
なサイクロスポリン組成物を提供する。 【解決手段】 可塑剤としてポリエチレングリコール及
びプロピレングリコールを含有するゼラチン皮膜内に、
（１）活性成分としてサイクロスポリン、（２）共界面
活性剤として、親水性成分のポリエチレングリコールま
たは非親水性成分のプロピレンカーボネートまたはこれ
らの混合物、（３）オイル成分として、脂肪酸と１価ア
ルカンオールのエステル化合物、中級脂肪酸トリグリセ
リド及び脂肪酸モノグリセリドの混合物、及び（４）界
面活性剤として、ＨＬＢ値が８〜１７の化合物を含有す
るサイクロスポリン含有軟質カプセル剤である。
学的観点からも既存製品に比べて高い生体利用率を有
し、血中濃度の個人差異を減少させることのできる新規
なサイクロスポリン組成物を提供する。 【解決手段】 可塑剤としてポリエチレングリコール及
びプロピレングリコールを含有するゼラチン皮膜内に、
（１）活性成分としてサイクロスポリン、（２）共界面
活性剤として、親水性成分のポリエチレングリコールま
たは非親水性成分のプロピレンカーボネートまたはこれ
らの混合物、（３）オイル成分として、脂肪酸と１価ア
ルカンオールのエステル化合物、中級脂肪酸トリグリセ
リド及び脂肪酸モノグリセリドの混合物、及び（４）界
面活性剤として、ＨＬＢ値が８〜１７の化合物を含有す
るサイクロスポリン含有軟質カプセル剤である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、活性成分としてサ
イクロスポリンを含有する軟質カプセル剤組成物及びそ
の製造方法に関するものである。更に詳しくは、本発明
は特定の可塑剤を含有するゼラチン皮膜内に安定したサ
イクロスポリン組成物を含有する軟質カプセル剤、及び
該カプセル剤を効率よく製造する方法に関するものであ
る。
イクロスポリンを含有する軟質カプセル剤組成物及びそ
の製造方法に関するものである。更に詳しくは、本発明
は特定の可塑剤を含有するゼラチン皮膜内に安定したサ
イクロスポリン組成物を含有する軟質カプセル剤、及び
該カプセル剤を効率よく製造する方法に関するものであ
る。
【０００２】
【従来の技術】サイクロスポリンは１１個のアミノ酸が
互いにサイクリックペプチド結合で構成されている巨大
分子（分子量１２０２．６４）であり、有用な薬理学的
作用を有する独特のペプチド活性物質である。即ち、サ
イクロスポリンは組織及び器官移植、例えば心臓、肺、
肝臓、腎臓、膵臓、骨髄、皮膚或いは角膜移植、特に外
来組織及び器官の移植時に惹起される生体固有の免疫反
応を抑制するのに使用され、更に貧血等の血液性疾患、
全身性紅斑性狼創、突発性吸収障害等の多様な自己免疫
疾患及び関節炎、リューマチ性疾患等の炎症の抑制にも
有用な化合物である。その他にもサイクロスポリンはマ
ラリア、住血吸虫症等の原虫性疾患の治療にも有用であ
り、最近では抗癌療法にも一部利用される等、広範囲な
薬理作用を有する。
互いにサイクリックペプチド結合で構成されている巨大
分子（分子量１２０２．６４）であり、有用な薬理学的
作用を有する独特のペプチド活性物質である。即ち、サ
イクロスポリンは組織及び器官移植、例えば心臓、肺、
肝臓、腎臓、膵臓、骨髄、皮膚或いは角膜移植、特に外
来組織及び器官の移植時に惹起される生体固有の免疫反
応を抑制するのに使用され、更に貧血等の血液性疾患、
全身性紅斑性狼創、突発性吸収障害等の多様な自己免疫
疾患及び関節炎、リューマチ性疾患等の炎症の抑制にも
有用な化合物である。その他にもサイクロスポリンはマ
ラリア、住血吸虫症等の原虫性疾患の治療にも有用であ
り、最近では抗癌療法にも一部利用される等、広範囲な
薬理作用を有する。
【０００３】サイクロスポリンは高い親油性を示す反
面、疎水性が非常に大きいので、水に対する溶解性は非
常に低いが、メタノール、エタノール、アセトン、エー
テル、クロロホルム等の有機溶媒には良く溶解する。こ
の様な物性を有するサイクロスポリンは水溶解度が低い
ため経口投与時における生体利用率が低く、患者個々人
の状態によって生体利用率にも大きな影響を及ぼし、効
果的な治療濃度を維持することが困難であった。更にサ
イクロスポリンは腎臓毒性等のような副作用を示すこと
もあり、経口投与用に剤型化することは非常に難しかっ
た。そこで、サイクロスポリンを効果的に経口投与する
ことのできる適切な製剤化の研究が広範囲に行われてい
る。
面、疎水性が非常に大きいので、水に対する溶解性は非
常に低いが、メタノール、エタノール、アセトン、エー
テル、クロロホルム等の有機溶媒には良く溶解する。こ
の様な物性を有するサイクロスポリンは水溶解度が低い
ため経口投与時における生体利用率が低く、患者個々人
の状態によって生体利用率にも大きな影響を及ぼし、効
果的な治療濃度を維持することが困難であった。更にサ
イクロスポリンは腎臓毒性等のような副作用を示すこと
もあり、経口投与用に剤型化することは非常に難しかっ
た。そこで、サイクロスポリンを効果的に経口投与する
ことのできる適切な製剤化の研究が広範囲に行われてい
る。
【０００４】この様な水難溶性サイクロスポリンを経口
投与用製剤に剤型化するには、サイクロスポリンを界面
活性剤、オイル及び共界面活性剤と配合してエマルショ
ン形態にする方法が主に用いられてきた。ここで共界面
活性剤（ｃｏｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）とは、親油性及び
親水性を合わせ持つ溶媒であり、この様な性質によって
界面活性剤効果を有するものである。
投与用製剤に剤型化するには、サイクロスポリンを界面
活性剤、オイル及び共界面活性剤と配合してエマルショ
ン形態にする方法が主に用いられてきた。ここで共界面
活性剤（ｃｏｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）とは、親油性及び
親水性を合わせ持つ溶媒であり、この様な性質によって
界面活性剤効果を有するものである。
【０００５】この様な方法の代表的なものとして、米国
特許第４，３８８，３０７号（１９８３．６．１４）に
は、共界面活性剤としてエタノールを使用したサイクロ
スポリンの液体製剤が開示されている。この米国特許に
よれば、サイクロスポリンを、共界面活性剤であるエタ
ノール、植物性オイルであるオリーブ油、及び界面活性
剤として天然植物性オイルトリグリセリドとポリアルキ
レンポリオールのトランスエステル化生成物からなる担
体と配合した液体製剤が提供される。しかし、この液体
製剤は、水に希釈して服用しなければならないので服薬
順応度が低く、服用時における投与容量を一定に調節す
ることが困難であるという短所がある。
特許第４，３８８，３０７号（１９８３．６．１４）に
は、共界面活性剤としてエタノールを使用したサイクロ
スポリンの液体製剤が開示されている。この米国特許に
よれば、サイクロスポリンを、共界面活性剤であるエタ
ノール、植物性オイルであるオリーブ油、及び界面活性
剤として天然植物性オイルトリグリセリドとポリアルキ
レンポリオールのトランスエステル化生成物からなる担
体と配合した液体製剤が提供される。しかし、この液体
製剤は、水に希釈して服用しなければならないので服薬
順応度が低く、服用時における投与容量を一定に調節す
ることが困難であるという短所がある。
【０００６】従って、液体製剤を水で希釈してから服用
するという不都合を解消する目的で、エマルション濃縮
液形態の液体製剤をそのまま軟質カプセル剤に剤型化し
たものが市販されている（商品名：ＳＡＤＮＩＭＭＵＮ
R ）。しかし、共界面活性剤としてエタノールを含有す
るサイクロスポリン軟質カプセル剤の場合には、サイク
ロスポリンの溶解度を考慮して低沸点のエタノールを多
量含有させなければならない。ところがエタノールは常
温でもカプセル剤のゼラチン皮膜を透過して揮発する
為、軟質カプセル剤の保管中にエタノールの含有量が低
下して内容物の組成比が変化するとサイクロスポリンの
結晶が沈殿し、生体利用率に甚だしい差が生ずるので治
療効果に至大なる影響を与えるようになる。従って、流
通期間中に軟質カプセル剤から低沸点のエタノールが揮
発するのを防止するためにアルミニウム箔発疱膏包装の
ような特殊な包装をしなければならないという不便を伴
う。一方、この様な包装をしたからといっても一定した
組成を確実に維持することはできないので、やはり生体
利用率に甚だしい差異を与える。勿論、このような特殊
包装は薬価上昇の大きい要因にもなる。
するという不都合を解消する目的で、エマルション濃縮
液形態の液体製剤をそのまま軟質カプセル剤に剤型化し
たものが市販されている（商品名：ＳＡＤＮＩＭＭＵＮ
R ）。しかし、共界面活性剤としてエタノールを含有す
るサイクロスポリン軟質カプセル剤の場合には、サイク
ロスポリンの溶解度を考慮して低沸点のエタノールを多
量含有させなければならない。ところがエタノールは常
温でもカプセル剤のゼラチン皮膜を透過して揮発する
為、軟質カプセル剤の保管中にエタノールの含有量が低
下して内容物の組成比が変化するとサイクロスポリンの
結晶が沈殿し、生体利用率に甚だしい差が生ずるので治
療効果に至大なる影響を与えるようになる。従って、流
通期間中に軟質カプセル剤から低沸点のエタノールが揮
発するのを防止するためにアルミニウム箔発疱膏包装の
ような特殊な包装をしなければならないという不便を伴
う。一方、この様な包装をしたからといっても一定した
組成を確実に維持することはできないので、やはり生体
利用率に甚だしい差異を与える。勿論、このような特殊
包装は薬価上昇の大きい要因にもなる。
【０００７】更に、最近では上述した安定性以外にも、
人体への投与時における生物学的有効性や、被検体間及
び被検体内の生物学的有効性変数があまり変動しない、
即ち生物学的効果を一定に維持することのできるサイク
ロスポリン製剤への要求が高まりつつある。この様な目
的を達成する為に開発された製剤の一つに、大韓民国特
許公開第９３−１１３号があり、サンジムンネオラル
（ＳａｎｄｉｍｍｕｎＮｅｏｒａｌR ）という商品名で
市販されている。しかしながら、この製剤も、共界面活
性剤としてエタノールを使用するため既存のエタノール
含有製剤と同様、貯蔵安定性に問題があるだけでなく、
エタノールの含有量変化によりサイクロスポリンが沈殿
したり生体利用率が低下する等の問題がある。
人体への投与時における生物学的有効性や、被検体間及
び被検体内の生物学的有効性変数があまり変動しない、
即ち生物学的効果を一定に維持することのできるサイク
ロスポリン製剤への要求が高まりつつある。この様な目
的を達成する為に開発された製剤の一つに、大韓民国特
許公開第９３−１１３号があり、サンジムンネオラル
（ＳａｎｄｉｍｍｕｎＮｅｏｒａｌR ）という商品名で
市販されている。しかしながら、この製剤も、共界面活
性剤としてエタノールを使用するため既存のエタノール
含有製剤と同様、貯蔵安定性に問題があるだけでなく、
エタノールの含有量変化によりサイクロスポリンが沈殿
したり生体利用率が低下する等の問題がある。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記事情に着
目してなされたものであり、その目的は、製剤学的に安
定であるのみならず、薬物動力学的観点からも既存製品
に比べて高い生体利用率を有し、血中濃度の個人差異を
減少させることのできる新規なサイクロスポリン組成物
を提供することにある。
目してなされたものであり、その目的は、製剤学的に安
定であるのみならず、薬物動力学的観点からも既存製品
に比べて高い生体利用率を有し、血中濃度の個人差異を
減少させることのできる新規なサイクロスポリン組成物
を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明のサイクロスポリ
ン含有軟質カプセル剤は、可塑剤としてポリエチレング
リコール及びプロピレングリコールを含有するゼラチン
皮膜内に、（１）活性成分としてサイクロスポリン、
（２）共界面活性剤として、親水性成分のポリエチレン
グリコールまたは非親水性成分のプロピレンカーボネー
トまたはこれらの混合物、（３）オイル成分として、脂
肪酸と１価アルカンオールのエステル化合物、中級脂肪
酸トリグリセリド及び脂肪酸モノグリセリドの混合物、
及び（４）界面活性剤として、ＨＬＢ値が８〜１７の化
合物を含有するところに要旨を有するものである。
ン含有軟質カプセル剤は、可塑剤としてポリエチレング
リコール及びプロピレングリコールを含有するゼラチン
皮膜内に、（１）活性成分としてサイクロスポリン、
（２）共界面活性剤として、親水性成分のポリエチレン
グリコールまたは非親水性成分のプロピレンカーボネー
トまたはこれらの混合物、（３）オイル成分として、脂
肪酸と１価アルカンオールのエステル化合物、中級脂肪
酸トリグリセリド及び脂肪酸モノグリセリドの混合物、
及び（４）界面活性剤として、ＨＬＢ値が８〜１７の化
合物を含有するところに要旨を有するものである。
【００１０】本発明において、（１）サイクロスポリン
がサイクロスポリンＡであるもの、（２）共界面活性剤
が、分子量２００〜６００のポリエチレングリコール
（より好ましくは分子量２００のポリエチレングリコー
ル）、ポリエチレングリコールとプロピレンカーボネー
トを重量基準で１：（０．１〜５）の比で配合した混合
物［より好ましくは１：（０．２〜２）］、（３）オイ
ル成分中、脂肪酸と１価アルカンオールのエステル化合
物がリノール酸エチル、中級脂肪酸トリグリセリドがカ
プリン酸／カプリン酸トリグリセリド、脂肪酸モノグリ
セリドがオレイン酸モノグリセリドであるもの、脂肪酸
モノグリセリド：脂肪酸と１価アルカンオールのエステ
ル化合物：中級脂肪酸トリグリセリドを重量基準で１：
（０．１〜５）：（０．１〜１０）で含有するもの、
（４）界面活性剤が、水素化植物性オイルのポリオキシ
エチレン生成物またはポリオキシエチレン−ソルビタン
−脂肪酸エステルであるもの、ポリオキシエチレン（５
０）水素化ひまし油とモノラウリン酸ポリオキシエチレ
ン（２０）ソルビタンを重量基準で１：（０．１〜５）
の比で配合したものは好ましい実施態様である。
がサイクロスポリンＡであるもの、（２）共界面活性剤
が、分子量２００〜６００のポリエチレングリコール
（より好ましくは分子量２００のポリエチレングリコー
ル）、ポリエチレングリコールとプロピレンカーボネー
トを重量基準で１：（０．１〜５）の比で配合した混合
物［より好ましくは１：（０．２〜２）］、（３）オイ
ル成分中、脂肪酸と１価アルカンオールのエステル化合
物がリノール酸エチル、中級脂肪酸トリグリセリドがカ
プリン酸／カプリン酸トリグリセリド、脂肪酸モノグリ
セリドがオレイン酸モノグリセリドであるもの、脂肪酸
モノグリセリド：脂肪酸と１価アルカンオールのエステ
ル化合物：中級脂肪酸トリグリセリドを重量基準で１：
（０．１〜５）：（０．１〜１０）で含有するもの、
（４）界面活性剤が、水素化植物性オイルのポリオキシ
エチレン生成物またはポリオキシエチレン−ソルビタン
−脂肪酸エステルであるもの、ポリオキシエチレン（５
０）水素化ひまし油とモノラウリン酸ポリオキシエチレ
ン（２０）ソルビタンを重量基準で１：（０．１〜５）
の比で配合したものは好ましい実施態様である。
【００１１】上記各成分の含有比率は、サイクロスポリ
ン、共界面活性剤、オイル成分及び界面活性剤を重量基
準で１：（０．１〜１０）：（１〜１０）：（１〜１
０）の比で含有することが好ましく、より好ましくは
１：（０．５〜８）：（２〜６）：（２〜８）である。
ン、共界面活性剤、オイル成分及び界面活性剤を重量基
準で１：（０．１〜１０）：（１〜１０）：（１〜１
０）の比で含有することが好ましく、より好ましくは
１：（０．５〜８）：（２〜６）：（２〜８）である。
【００１２】また、本発明に使用される可塑剤は、ポリ
エチレングリコールとプロピレングリコールの混合物を
ゼラチン１重量部当たり０．１〜０．５重量部の比で配
合することが好ましく、ポリエチレングリコール１重量
部に対してプロピレングリコールを１〜１０重量部の比
で配合することが好ましい。
エチレングリコールとプロピレングリコールの混合物を
ゼラチン１重量部当たり０．１〜０．５重量部の比で配
合することが好ましく、ポリエチレングリコール１重量
部に対してプロピレングリコールを１〜１０重量部の比
で配合することが好ましい。
【００１３】更に上記サイクロスポリン含有軟質カプセ
ル剤の製造方法は、共界面活性剤、オイル成分及び界面
活性剤を混合した後、加温しながらサイクロスポリンを
加えて溶解させ、生成した濃縮液を、軟質カプセル製造
器を用いて可塑剤としてポリエチレングリコール及びプ
ロピレングリコールを含有するゼラチン皮膜内に封入さ
せてから、冷却ドラムで風冷却するところに要旨を有す
るものである。風冷却する際には、５〜１５ｍ3 ／分の
風量で行うことが好ましい。
ル剤の製造方法は、共界面活性剤、オイル成分及び界面
活性剤を混合した後、加温しながらサイクロスポリンを
加えて溶解させ、生成した濃縮液を、軟質カプセル製造
器を用いて可塑剤としてポリエチレングリコール及びプ
ロピレングリコールを含有するゼラチン皮膜内に封入さ
せてから、冷却ドラムで風冷却するところに要旨を有す
るものである。風冷却する際には、５〜１５ｍ3 ／分の
風量で行うことが好ましい。
【００１４】
【発明の実施の態様】上述した様に、本発明のカプセル
剤は、（１）活性成分としてサイクロスポリン、（２）
共界面活性剤として、親水性成分のポリエチレングリコ
ールまたは非親水性成分のプロピレンカーボネートまた
はこれらの混合物、（３）オイル成分として、脂肪酸と
１価アルカンオールのエステル化合物、中級脂肪酸トリ
グリセリド及び脂肪酸モノグリセリドの混合物、及び
（４）界面活性剤として、ＨＬＢ値が８〜１７の化合物
を含有する組成物を軟質カプセル剤に製剤化したもので
ある。
剤は、（１）活性成分としてサイクロスポリン、（２）
共界面活性剤として、親水性成分のポリエチレングリコ
ールまたは非親水性成分のプロピレンカーボネートまた
はこれらの混合物、（３）オイル成分として、脂肪酸と
１価アルカンオールのエステル化合物、中級脂肪酸トリ
グリセリド及び脂肪酸モノグリセリドの混合物、及び
（４）界面活性剤として、ＨＬＢ値が８〜１７の化合物
を含有する組成物を軟質カプセル剤に製剤化したもので
ある。
【００１５】通常、サイクロスポリン含有組成物を軟質
カプセル剤に剤型化するには、可塑剤としてグリセリン
を含有するゼラチン皮膜が使用される。しかしながら、
この様にグリセリンを含有するカプセル皮膜を成形しよ
うとすると、皮膜中に存在するグリセリンがエマルショ
ン濃縮液中に流入し、該エマルション濃縮液の乳化状態
が変化する為、サイクロスポリンの溶解度が著しく低く
なって沈殿が発生する等の問題が生じる。そこで、本発
明では可塑剤としてグリセリンを使用せず、その代わり
にポリエチレングリコール及びプロピレングリコールの
混合物を使用するものであり、この様な混合物を含有す
るゼラチン皮膜を本発明の軟質カプセル皮膜として選択
することにより、上述したグリセリンの流入に伴う問題
点を解決することができたのである。
カプセル剤に剤型化するには、可塑剤としてグリセリン
を含有するゼラチン皮膜が使用される。しかしながら、
この様にグリセリンを含有するカプセル皮膜を成形しよ
うとすると、皮膜中に存在するグリセリンがエマルショ
ン濃縮液中に流入し、該エマルション濃縮液の乳化状態
が変化する為、サイクロスポリンの溶解度が著しく低く
なって沈殿が発生する等の問題が生じる。そこで、本発
明では可塑剤としてグリセリンを使用せず、その代わり
にポリエチレングリコール及びプロピレングリコールの
混合物を使用するものであり、この様な混合物を含有す
るゼラチン皮膜を本発明の軟質カプセル皮膜として選択
することにより、上述したグリセリンの流入に伴う問題
点を解決することができたのである。
【００１６】更に、本発明のカプセル剤を製造するに当
たり、冷却ドラムを水冷却するという通常の冷却方式を
採用すると、上述したポリエチレングリコール及びプロ
ピレングリコールを含有するカプセル皮膜が冷却ドラム
から脱離され難いという問題を生じることが分かった。
この様な問題を回避する為に、冷却ドラムを冷却水で継
続して循環させることによりカプセル皮膜の温度を約１
７℃まで過冷却して冷却ドラムからの脱離を改善するこ
ともできるが、製造工程中に密封強度（extentof sea
l）が低下し、生産性が劣るという新たな問題が生じ
る。
たり、冷却ドラムを水冷却するという通常の冷却方式を
採用すると、上述したポリエチレングリコール及びプロ
ピレングリコールを含有するカプセル皮膜が冷却ドラム
から脱離され難いという問題を生じることが分かった。
この様な問題を回避する為に、冷却ドラムを冷却水で継
続して循環させることによりカプセル皮膜の温度を約１
７℃まで過冷却して冷却ドラムからの脱離を改善するこ
ともできるが、製造工程中に密封強度（extentof sea
l）が低下し、生産性が劣るという新たな問題が生じ
る。
【００１７】そこで本発明法では、従来の如く水冷却を
行う代わりに、ファンで風量を与える等の風冷却を行う
方法を採用している。それにより、上記カプセル皮膜を
適正温度（約２１℃）に冷却し、冷却ドラムからの脱離
を容易にすると共に、該適正温度を維持することにより
成形工程中の密封強度を高め、生産性の向上を図ること
ができる。
行う代わりに、ファンで風量を与える等の風冷却を行う
方法を採用している。それにより、上記カプセル皮膜を
適正温度（約２１℃）に冷却し、冷却ドラムからの脱離
を容易にすると共に、該適正温度を維持することにより
成形工程中の密封強度を高め、生産性の向上を図ること
ができる。
【００１８】以下、本発明のカプセル剤組成物を構成す
る成分について順次説明する。まず、活性成分として使
用されるサイクロスポリンは、前述したように有用な免
疫抑制作用や消炎作用を有するペプチド化合物である。
本発明で使用することができるサイクロスポリンには、
サイクロスポリンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＧ等が挙げられる
が、最も望ましいのは、その臨床的有用性及び薬物学的
特性が最もよく立証されているサイクロスポリンＡであ
る。
る成分について順次説明する。まず、活性成分として使
用されるサイクロスポリンは、前述したように有用な免
疫抑制作用や消炎作用を有するペプチド化合物である。
本発明で使用することができるサイクロスポリンには、
サイクロスポリンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＧ等が挙げられる
が、最も望ましいのは、その臨床的有用性及び薬物学的
特性が最もよく立証されているサイクロスポリンＡであ
る。
【００１９】次に、二番目の必須成分である共界面活性
剤としては、高沸点、非揮発性であり、ゼラチン皮膜に
対する膜透過性が少ないだけでなく、水難溶性のサイク
ロスポリンに対して高い溶解度を示す成分が挙げられ、
親水性成分としてはポリエチレングリコール（ＰＥＧ，
沸点約３３０℃）が使用される。このポリエチレングリ
コールは液化できるものであれば全て使用できるが、好
ましいのは分子量２００〜６００のポリエチレングリコ
ールであり、特に好ましくは分子量２００のポリエチレ
ングリコール２００である。また、非親水性成分として
は下記構造式を揺するプロピレンカーボネート（沸点約
２４２℃）が使用される。
剤としては、高沸点、非揮発性であり、ゼラチン皮膜に
対する膜透過性が少ないだけでなく、水難溶性のサイク
ロスポリンに対して高い溶解度を示す成分が挙げられ、
親水性成分としてはポリエチレングリコール（ＰＥＧ，
沸点約３３０℃）が使用される。このポリエチレングリ
コールは液化できるものであれば全て使用できるが、好
ましいのは分子量２００〜６００のポリエチレングリコ
ールであり、特に好ましくは分子量２００のポリエチレ
ングリコール２００である。また、非親水性成分として
は下記構造式を揺するプロピレンカーボネート（沸点約
２４２℃）が使用される。
【００２０】
【化１】
【００２１】更に、上記親水性成分と非親水性成分を混
合して使用することもできる。共界面活性剤としてポリ
エチレングリコールとプロピレンカーボネートの混合物
を使用する場合には、これらを重量基準で１：（０．１
〜５）で配合することが好ましく、より好ましくは１：
（０．１〜３）、最も好ましくは１：（０．２〜２）で
ある。
合して使用することもできる。共界面活性剤としてポリ
エチレングリコールとプロピレンカーボネートの混合物
を使用する場合には、これらを重量基準で１：（０．１
〜５）で配合することが好ましく、より好ましくは１：
（０．１〜３）、最も好ましくは１：（０．２〜２）で
ある。
【００２２】本発明では、この様に共界面活性剤として
ポリエチレングリコールやプロピレンカーボネートを使
用することにより、サイクロスポリン含有製剤の貯蔵安
定性が向上し、組成物の含有量を均一化することができ
る。特に、共界面活性剤として非親水性のプロピレンカ
ーボネートを使用すれば、活性成分のサイクロスポリン
の溶解度を著しく高めることができるだけでなく、ゼラ
チン皮膜において内容物への水分の流入が抑制され、更
に安定した組成物を提供することができる。
ポリエチレングリコールやプロピレンカーボネートを使
用することにより、サイクロスポリン含有製剤の貯蔵安
定性が向上し、組成物の含有量を均一化することができ
る。特に、共界面活性剤として非親水性のプロピレンカ
ーボネートを使用すれば、活性成分のサイクロスポリン
の溶解度を著しく高めることができるだけでなく、ゼラ
チン皮膜において内容物への水分の流入が抑制され、更
に安定した組成物を提供することができる。
【００２３】本発明の組成物では、上記共界面活性剤を
サイクロスポリン１重量部当たり０．１〜１０重量部の
比で使用することが好ましく、更に好ましくはサイクロ
スポリン１重量部当たり１〜５重量部である。
サイクロスポリン１重量部当たり０．１〜１０重量部の
比で使用することが好ましく、更に好ましくはサイクロ
スポリン１重量部当たり１〜５重量部である。
【００２４】本発明の組成物に使用される第３の成分は
オイル成分であり、脂肪酸と１価アルカンオールのエス
テル化合物、中級脂肪酸トリグリセリド及び脂肪酸モノ
グリセリドの混合物を使用することができる。ここで、
脂肪酸と１価アルカンオールのエステル化合物として
は、炭素数８〜２０の脂肪酸と、炭素数２〜３の１価ア
ルカンオールのエステル化合物が好ましく、例えばミり
スチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リ
ノール酸エチル、オレイン酸エチル等が挙げられ、なか
でもリノール酸とエタノールのエステル化合物であるリ
ノール酸エチルが推奨される。また、中級脂肪酸トリグ
リセリドとしては、好ましくは炭素数８から１０の飽和
脂肪酸のトリグリセリドが使用され、特に好ましいのは
飽和脂肪酸の植物性オイルトリグリセリドであるカプリ
ル酸／カプリン酸トリグリセリドである。更に、脂肪酸
モノグリセリドとしては炭素数１８〜２０の高級脂肪酸
モノグリセリドが挙げられ、特に好ましくはオレイン酸
のモノグリセリドである。
オイル成分であり、脂肪酸と１価アルカンオールのエス
テル化合物、中級脂肪酸トリグリセリド及び脂肪酸モノ
グリセリドの混合物を使用することができる。ここで、
脂肪酸と１価アルカンオールのエステル化合物として
は、炭素数８〜２０の脂肪酸と、炭素数２〜３の１価ア
ルカンオールのエステル化合物が好ましく、例えばミり
スチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、リ
ノール酸エチル、オレイン酸エチル等が挙げられ、なか
でもリノール酸とエタノールのエステル化合物であるリ
ノール酸エチルが推奨される。また、中級脂肪酸トリグ
リセリドとしては、好ましくは炭素数８から１０の飽和
脂肪酸のトリグリセリドが使用され、特に好ましいのは
飽和脂肪酸の植物性オイルトリグリセリドであるカプリ
ル酸／カプリン酸トリグリセリドである。更に、脂肪酸
モノグリセリドとしては炭素数１８〜２０の高級脂肪酸
モノグリセリドが挙げられ、特に好ましくはオレイン酸
のモノグリセリドである。
【００２５】本発明に使用されるオイル成分は、サイク
ロスポリン１重量部当たり１〜１０重量部の比で配合さ
れることが好ましい。具体的には、本発明に使用される
オイル混合物において脂肪酸モノグリセリド：脂肪酸と
１価アルカンオールのエステル化合物：中級脂肪酸トリ
グリセリドの混合比は重量基準で１：（０．１〜５）：
（０．１〜１０）であることが好ましく、より好ましく
は１：（０．１〜３）：（０．１〜３）である。
ロスポリン１重量部当たり１〜１０重量部の比で配合さ
れることが好ましい。具体的には、本発明に使用される
オイル混合物において脂肪酸モノグリセリド：脂肪酸と
１価アルカンオールのエステル化合物：中級脂肪酸トリ
グリセリドの混合比は重量基準で１：（０．１〜５）：
（０．１〜１０）であることが好ましく、より好ましく
は１：（０．１〜３）：（０．１〜３）である。
【００２６】本発明の組成物に含有される第４の必須成
分は界面活性剤である。本発明に使用することのできる
界面活性剤は、薬学的に許容される界面活性剤であっ
て、親油性成分のサイクロスポリンを含有するオイル成
分と、共界面活性剤からなる親水性成分を水中で安定に
乳化させることにより安定したマイクロエマルションを
形成することのできるもののうちＨＬＢ値が８〜１７の
ものであればいずれも使用することができる。好ましく
は水素化植物性オイルのポリオキシエチレン生成物やポ
リオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル等が使
用され、例えば商品名ニコル（ＮＩＫＫＯＬ，NIKKO Ch
emical Co., Ltd.）で市販されているニコル類（ニコル
ＨＣＯ−５０，ニコルＨＣＯ−４０，ニコルＨＣＯ−６
０等），商品名ツイーン（Ｔｗｅｅｎ，ICI Chemicals
）で市販されているツイーン類（ツイーン２０，ツイ
ーン２１，ツイーン４０，ツイーン６０，ツイーン８
０，ツイーン８１等）が挙げられる。特に好ましくは、
酸化：１以下，ケン化価：約４８〜５６，水酸基価：約
４５〜５５，ｐＨ（５％）：４．５〜７．０である商品
名ニコルＨＣＯ−５０で市販されているポリオキシエチ
レン（５０）水素化ひまし油、および商品名ツイーン２
０で市販されているモノラウリン酸ポリオキシエチレン
（２０）ソルビタンである。
分は界面活性剤である。本発明に使用することのできる
界面活性剤は、薬学的に許容される界面活性剤であっ
て、親油性成分のサイクロスポリンを含有するオイル成
分と、共界面活性剤からなる親水性成分を水中で安定に
乳化させることにより安定したマイクロエマルションを
形成することのできるもののうちＨＬＢ値が８〜１７の
ものであればいずれも使用することができる。好ましく
は水素化植物性オイルのポリオキシエチレン生成物やポ
リオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステル等が使
用され、例えば商品名ニコル（ＮＩＫＫＯＬ，NIKKO Ch
emical Co., Ltd.）で市販されているニコル類（ニコル
ＨＣＯ−５０，ニコルＨＣＯ−４０，ニコルＨＣＯ−６
０等），商品名ツイーン（Ｔｗｅｅｎ，ICI Chemicals
）で市販されているツイーン類（ツイーン２０，ツイ
ーン２１，ツイーン４０，ツイーン６０，ツイーン８
０，ツイーン８１等）が挙げられる。特に好ましくは、
酸化：１以下，ケン化価：約４８〜５６，水酸基価：約
４５〜５５，ｐＨ（５％）：４．５〜７．０である商品
名ニコルＨＣＯ−５０で市販されているポリオキシエチ
レン（５０）水素化ひまし油、および商品名ツイーン２
０で市販されているモノラウリン酸ポリオキシエチレン
（２０）ソルビタンである。
【００２７】これらの界面活性剤はそれぞれ単独で使用
できるが、２種以上を混合して使用することもできる。
本発明の組成物において、界面活性剤はサイクロスポリ
ン１重量部当たり１〜１０重量部の比で存在することが
好ましく、より好ましいのはサイクロスポリン１重量部
当たり２〜８重量部である。また、界面活性剤としてポ
リオキシエチレン（５０）水素化ヒマシ油とモノラウリ
ン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンの２種類を
混合して使用する場合は、重量基準でポリオキシエチレ
ン（５０）水素化ヒマシ油：モノラウリン酸ポリオキシ
エチレン（２０）ソルビタンを１：（０．１〜５）の比
で使用することが好ましく、更に好ましくは１：（０．
５〜４）である。
できるが、２種以上を混合して使用することもできる。
本発明の組成物において、界面活性剤はサイクロスポリ
ン１重量部当たり１〜１０重量部の比で存在することが
好ましく、より好ましいのはサイクロスポリン１重量部
当たり２〜８重量部である。また、界面活性剤としてポ
リオキシエチレン（５０）水素化ヒマシ油とモノラウリ
ン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンの２種類を
混合して使用する場合は、重量基準でポリオキシエチレ
ン（５０）水素化ヒマシ油：モノラウリン酸ポリオキシ
エチレン（２０）ソルビタンを１：（０．１〜５）の比
で使用することが好ましく、更に好ましくは１：（０．
５〜４）である。
【００２８】本発明の組成物において、各成分は重量基
準で、好ましくはサイクロスポリン：共界面活性剤：オ
イル成分：界面活性剤＝１：（０．１〜１０）：（１〜
１０）：（１〜１０）の比で存在し、更に好ましくはサ
イクロスポリン：共界面活性剤：オイル成分：界面活性
剤＝１：（０．５〜８）：（２〜６）：（２〜８）の比
で存在する。この他に以下の実施例で例示される本発明
に従う組成物も好ましい組成例として挙げられる。上述
したような組成を有する本発明の組成物は、経口投与の
目的で軟質カプセル剤の形態に剤型化して使用する。
準で、好ましくはサイクロスポリン：共界面活性剤：オ
イル成分：界面活性剤＝１：（０．１〜１０）：（１〜
１０）：（１〜１０）の比で存在し、更に好ましくはサ
イクロスポリン：共界面活性剤：オイル成分：界面活性
剤＝１：（０．５〜８）：（２〜６）：（２〜８）の比
で存在する。この他に以下の実施例で例示される本発明
に従う組成物も好ましい組成例として挙げられる。上述
したような組成を有する本発明の組成物は、経口投与の
目的で軟質カプセル剤の形態に剤型化して使用する。
【００２９】本発明の軟質カプセル剤は、低沸点の揮発
性溶媒であるエタノールを使用しないので製剤学的に安
定であるのみならず、生体利用率の改善といった所期の
目的を達成することができる。しかしながら、通常の軟
質カプセル剤の皮膜処方と同様にして本発明の組成物を
製造したのでは、可塑剤としてグリセリンを使用する
為、皮膜中に存在するグリセリンの流入によりエマルシ
ョン濃縮液の乳化状態が変化し、サイクロスポリンの溶
解度が著しく低下して沈殿が生じるという深刻な問題が
発生する。
性溶媒であるエタノールを使用しないので製剤学的に安
定であるのみならず、生体利用率の改善といった所期の
目的を達成することができる。しかしながら、通常の軟
質カプセル剤の皮膜処方と同様にして本発明の組成物を
製造したのでは、可塑剤としてグリセリンを使用する
為、皮膜中に存在するグリセリンの流入によりエマルシ
ョン濃縮液の乳化状態が変化し、サイクロスポリンの溶
解度が著しく低下して沈殿が生じるという深刻な問題が
発生する。
【００３０】従って本発明では、可塑剤としてグリセリ
ンを使用せず代わりにポリエチレングリコールとプロピ
レングリコールを混合使用してカプセル皮膜を製造する
ことにより、長期間安定した製剤を得るものである。可
塑剤として使用されるポリエチレングリコールは、液化
できるものであれば全て使用できるが、好ましくは分子
量：２００〜６００のものであり、特に好ましいのは分
子量２００のポリエチレングリコール２００である。本
発明において可塑剤として使用するポリエチレングリコ
ールとプロピレングリコールは、皮膜に使用するゼラチ
ン１重量部当たり０．１〜０．５重量部の比で使用する
ことが好ましく、より好ましくはゼラチン１重量部当た
り０．１〜０．４重量部、最も好ましくはゼラチン１重
量部当たり０．２〜０．３重量部の比で使用する。ま
た、ポリエチレングリコールとプロピレングリコールの
混合割合は、ポリエチレングリコール１重量部当たりプ
ロピレングリコールを１〜１０重量部、より好ましくは
３〜８重量部、最も好ましくは３〜６重量部である。
ンを使用せず代わりにポリエチレングリコールとプロピ
レングリコールを混合使用してカプセル皮膜を製造する
ことにより、長期間安定した製剤を得るものである。可
塑剤として使用されるポリエチレングリコールは、液化
できるものであれば全て使用できるが、好ましくは分子
量：２００〜６００のものであり、特に好ましいのは分
子量２００のポリエチレングリコール２００である。本
発明において可塑剤として使用するポリエチレングリコ
ールとプロピレングリコールは、皮膜に使用するゼラチ
ン１重量部当たり０．１〜０．５重量部の比で使用する
ことが好ましく、より好ましくはゼラチン１重量部当た
り０．１〜０．４重量部、最も好ましくはゼラチン１重
量部当たり０．２〜０．３重量部の比で使用する。ま
た、ポリエチレングリコールとプロピレングリコールの
混合割合は、ポリエチレングリコール１重量部当たりプ
ロピレングリコールを１〜１０重量部、より好ましくは
３〜８重量部、最も好ましくは３〜６重量部である。
【００３１】本発明の製造方法においては、従来の水冷
却法では軟質カプセル皮膜が過冷却されてしまうために
該皮膜が冷却ドラムから脱離するという不都合を避ける
為に、水冷却法の代わりに風冷却法を採用しており、こ
れにより、カプセル皮膜が過冷却されず、成形時の適正
温度を約２１℃に維持しながら該カプセル皮膜を冷却ド
ラムから容易に脱離することができるので、成形工程時
の密封強度が高まり、収率が向上して生産性が向上する
等の利点が得られる。本発明の軟質カプセル製造工程時
にカプセル皮膜を冷却させる冷却ドラムの風量は、５〜
１５ｍ3 ／分が好ましく、最も好ましくは約１０ｍ3 ／
分である。
却法では軟質カプセル皮膜が過冷却されてしまうために
該皮膜が冷却ドラムから脱離するという不都合を避ける
為に、水冷却法の代わりに風冷却法を採用しており、こ
れにより、カプセル皮膜が過冷却されず、成形時の適正
温度を約２１℃に維持しながら該カプセル皮膜を冷却ド
ラムから容易に脱離することができるので、成形工程時
の密封強度が高まり、収率が向上して生産性が向上する
等の利点が得られる。本発明の軟質カプセル製造工程時
にカプセル皮膜を冷却させる冷却ドラムの風量は、５〜
１５ｍ3 ／分が好ましく、最も好ましくは約１０ｍ3 ／
分である。
【００３２】本発明の組成物を軟質カプセル剤として剤
型化する際、カプセル剤には上記組成物以外にも、必要
によって軟質カプセル剤の製造に通常利用される添加剤
を更に含有することができる。このような添加剤として
は例えばレシチン、粘度調節剤、芳香剤（例：薄荷油
等）、酸化防止剤（例：トコフェロール等）、防腐剤
（例：パラベン類等）、色素、アミノ酸等が挙げられ
る。
型化する際、カプセル剤には上記組成物以外にも、必要
によって軟質カプセル剤の製造に通常利用される添加剤
を更に含有することができる。このような添加剤として
は例えばレシチン、粘度調節剤、芳香剤（例：薄荷油
等）、酸化防止剤（例：トコフェロール等）、防腐剤
（例：パラベン類等）、色素、アミノ酸等が挙げられ
る。
【００３３】本発明の軟質カプセル剤を製造するに当た
っては、先ず共界面活性剤、オイル成分及び界面活性剤
を均一に混合した後、約６０℃の温度で温和に加温しな
がらサイクロスポリンを加えて溶解させる。次に、生成
した濃縮液をそのまま、又は必要によって上述した通り
の軟質カプセル剤の製造に通常に用いられる薬剤学的に
許容される添加剤を添加して軟質カプセル製造器に注
ぎ、可塑剤としてポリエチレングリコールとプロピレン
グリコールを含有するゼラチン皮膜を使用し、風冷却法
により製造する。本発明は以下の実施例によって更に詳
細に説明されるが、本発明の技術範囲がこれらの実施例
によって何ら制限されるのではない。
っては、先ず共界面活性剤、オイル成分及び界面活性剤
を均一に混合した後、約６０℃の温度で温和に加温しな
がらサイクロスポリンを加えて溶解させる。次に、生成
した濃縮液をそのまま、又は必要によって上述した通り
の軟質カプセル剤の製造に通常に用いられる薬剤学的に
許容される添加剤を添加して軟質カプセル製造器に注
ぎ、可塑剤としてポリエチレングリコールとプロピレン
グリコールを含有するゼラチン皮膜を使用し、風冷却法
により製造する。本発明は以下の実施例によって更に詳
細に説明されるが、本発明の技術範囲がこれらの実施例
によって何ら制限されるのではない。
【００３４】
（実施例１） 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ポリエチレングリコール２００ ４５ プロピレンカーボネート ２５ ポリオキシエチレン（５０）水素化ヒマシ油 ３５ モノラウリン酸ポリオキシ エチレン（２０）ソルビタン ８５ リノール酸エチル ４０ カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド ５ オレイン酸モノグリセリド ３５ 総 ２９５ｍｇ
【００３５】（実施例２） 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ポリエチレングリコール２００ ７０ ポリオキシエチレン（５０）水素化ヒマシ油 ３５ モノラウリン酸ポリオキシ エチレン（２０）ソルビタン ８５ リノール酸エチル ４０ カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド ５ オレイン酸モノグリセリド ３５ 総 ２９５ｍｇ
【００３６】（実施例３） 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ポリエチレングリコール２００ １００ プロピレンカーボネート ５０ ポリオキシエチレン（５０）水素化ヒマシ油 ３５ モノラウリン酸ポリオキシ エチレン（２０）ソルビタン ８５ リノール酸エチル ４０ カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド ５ オレイン酸モノグリセリド ３５ 総 ３７５ｍｇ
【００３７】（実施例４） 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ポリエチレングリコール２００ ４５ プロピレンカーボネート ２５ ポリオキシエチレン（５０）水素化ヒマシ油 ５０ モノラウリン酸ポリオキシ エチレン（２０）ソルビタン １００ リノール酸エチル ４０ カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド ５ オレイン酸モノグリセリド ３５ 総 ３２５ｍｇ
【００３８】（実施例５） 成 分 含量（mg／カプセル） サイクロスポリン ２５ ポリエチレングリコール２００ ４５ プロピレンカーボネート ２５ ポリオキシエチレン（５０）水素化ヒマシ油 ３５ モノラウリン酸ポリオキシ エチレン（２０）ソルビタン ８５ リノール酸エチル ８０ カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド １０ オレイン酸モノグリセリド ７０ 総 ３７５ｍｇ
【００３９】（実施例６）実施例１の処方による軟質カ
プセル剤を製造するに当たり、下記の様な皮膜処方を施
し、成形時のグリセリンの流入による内容物の性状変化
を目視観察した。
プセル剤を製造するに当たり、下記の様な皮膜処方を施
し、成形時のグリセリンの流入による内容物の性状変化
を目視観察した。
【００４０】 ６−１（対照群） 成分 重量比 ゼラチン ２０ 精製水 １６ グリセリン ９ ６−２（試験群） 成分 重量比 ゼラチン ２０ 精製水 １６ プロピレングリコール ４ ポリエチレングリコール200 １ 観察結果を下記表１に示す。
【００４１】
【表１】
【００４２】上記表１の結果から分かるように、６−１
（対照群）の処方のように可塑剤としてグリセリンを使
用した場合には、生産工程後のグリセリンの流入による
沈殿発生などの問題が生じたのに対し、可塑剤としてポ
リエチレングリコールとプロピレングリコールを使用し
た６−２（試験群）の処方では生産工程後に継続して安
定した状態を維持することができた。
（対照群）の処方のように可塑剤としてグリセリンを使
用した場合には、生産工程後のグリセリンの流入による
沈殿発生などの問題が生じたのに対し、可塑剤としてポ
リエチレングリコールとプロピレングリコールを使用し
た６−２（試験群）の処方では生産工程後に継続して安
定した状態を維持することができた。
【００４３】（実施例７）実施例１の処方による軟質カ
プセル剤を製造するに当たり、上記実施例６で使用した
６−２（試験群）の皮膜処方を用い、軟質カプセル剤を
水冷却法（水温約１２℃）と風冷却法（風量約１０ｍ3
／分）で夫々成形し、ゼラチン皮膜の冷却ドラムからの
脱離性を比較した。測定結果を下記表２に示す。
プセル剤を製造するに当たり、上記実施例６で使用した
６−２（試験群）の皮膜処方を用い、軟質カプセル剤を
水冷却法（水温約１２℃）と風冷却法（風量約１０ｍ3
／分）で夫々成形し、ゼラチン皮膜の冷却ドラムからの
脱離性を比較した。測定結果を下記表２に示す。
【００４４】
【表２】
【００４５】上記表２の結果からわかるように、本発明
例である風冷却法により成形した軟質カプセル剤は、水
冷却法により製造した軟質カプセル剤に比べ、冷却ドラ
ムからの脱離性が遥かに優れていた。即ち、一般的に冷
却ドラムからのゼラチン皮膜バンドの脱離角度が約７０
°以上であれば脱離性が不良であり、約７０°未満であ
れば脱離性が良好であると判断されるが、水冷却法によ
り製造される軟質カプセル剤は、１００°以上の角度で
脱離させたとしても、冷却ドラムから十分に脱離されな
いのに対し、風冷却法により製造される本発明の軟質カ
プセル剤は５０°以下の角度で容易に脱離することがで
きるため、密封強度も遥かに良好であり、生産性も高か
った。
例である風冷却法により成形した軟質カプセル剤は、水
冷却法により製造した軟質カプセル剤に比べ、冷却ドラ
ムからの脱離性が遥かに優れていた。即ち、一般的に冷
却ドラムからのゼラチン皮膜バンドの脱離角度が約７０
°以上であれば脱離性が不良であり、約７０°未満であ
れば脱離性が良好であると判断されるが、水冷却法によ
り製造される軟質カプセル剤は、１００°以上の角度で
脱離させたとしても、冷却ドラムから十分に脱離されな
いのに対し、風冷却法により製造される本発明の軟質カ
プセル剤は５０°以下の角度で容易に脱離することがで
きるため、密封強度も遥かに良好であり、生産性も高か
った。
【００４６】（実施例８）試験製剤として、本発明の実
施例１により製造した内容物に、実施例６−２の処方の
ゼラチン皮膜を施した検体を使用し、対照製剤として、
エタノール含有市販製剤であるサンジムンカプセル（Ｓ
ＡＮＤＩＭＭＵＮR ＣＡＰＳＵＬＥ）を使用し、両製剤
間の生体利用率を比較すると共に、サイクロスポリン製
剤の生体利用度及び固体差に及ぼす影響を評価した。
尚、本実施例では、対照製剤及び試験製剤は全て兎１ｋ
ｇ当たりサイクロスポリンを３００ｍｇ投与した。
施例１により製造した内容物に、実施例６−２の処方の
ゼラチン皮膜を施した検体を使用し、対照製剤として、
エタノール含有市販製剤であるサンジムンカプセル（Ｓ
ＡＮＤＩＭＭＵＮR ＣＡＰＳＵＬＥ）を使用し、両製剤
間の生体利用率を比較すると共に、サイクロスポリン製
剤の生体利用度及び固体差に及ぼす影響を評価した。
尚、本実施例では、対照製剤及び試験製剤は全て兎１ｋ
ｇ当たりサイクロスポリンを３００ｍｇ投与した。
【００４７】兎は鉄網箱の中で同一条件下で４日間以
上、通常の兎用固体飼料を定期的に与えた。尚、経口製
剤の投与時には鉄材束縛箱中で４８時間以上絶食させ、
絶食時には水分を自由に摂取することができるようにし
た。直径５ｍｍのレビン管（Levin's tube）を食道の長
さ３０ｃｍまで入れた後、試験製剤及び対照製剤の内容
物をそれぞれ水５０ｍＬに乳化させ、注射器に入れた。
その際、摩擦を少なくするためにワセリンをレビン管の
表面に塗り、連結した注射器を介して試験製剤及び対照
製剤を押し込んだ。次いで、キシレンで兎の耳静脈血管
を拡張させた後、ヘパリン処理した１回用注射器で耳静
脈血を投薬前、投薬後０．５時間、１時間、１．５時
間、２時間、３時間、４時間、６時間、１０時間、２４
時間間隔で採取した。血液１ｍＬ当たり、飽和塩化ナト
リウム水溶液０．５ｍＬ及びエーテル２ｍＬを加えた
後、５分間振蕩した。この混液を５０００ｒｐｍで１０
分間遠心分離して上澄液（エーテル層）１ｍＬを取り、
活性化されたシリカセップ−パック（Silica sep-pakR:
Waters)に展開した。展開したセップ−パックをｎ−ヘ
キサン５ｍＬで洗浄し、メタノール２ｍＬで溶出させた
後、この液を窒素ガス中で減圧下で蒸発乾燥させ、残留
物をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって
分析した［ＨＰＬＣ条件：カラムμ−BondapakR Ｃ18(W
aters)、移動上ＣＨ 3 ＣＮ：メタノール：Ｈ2 Ｏ＝５
５：１５：３０、検出機２１０ｎｍ、流速１．０ｍＬ／
分、カラム温度７０℃、感度０．０１Aufs、注入量１０
０μＬ］。試験製剤と対照製剤の試験結果を下記表３に
示す。
上、通常の兎用固体飼料を定期的に与えた。尚、経口製
剤の投与時には鉄材束縛箱中で４８時間以上絶食させ、
絶食時には水分を自由に摂取することができるようにし
た。直径５ｍｍのレビン管（Levin's tube）を食道の長
さ３０ｃｍまで入れた後、試験製剤及び対照製剤の内容
物をそれぞれ水５０ｍＬに乳化させ、注射器に入れた。
その際、摩擦を少なくするためにワセリンをレビン管の
表面に塗り、連結した注射器を介して試験製剤及び対照
製剤を押し込んだ。次いで、キシレンで兎の耳静脈血管
を拡張させた後、ヘパリン処理した１回用注射器で耳静
脈血を投薬前、投薬後０．５時間、１時間、１．５時
間、２時間、３時間、４時間、６時間、１０時間、２４
時間間隔で採取した。血液１ｍＬ当たり、飽和塩化ナト
リウム水溶液０．５ｍＬ及びエーテル２ｍＬを加えた
後、５分間振蕩した。この混液を５０００ｒｐｍで１０
分間遠心分離して上澄液（エーテル層）１ｍＬを取り、
活性化されたシリカセップ−パック（Silica sep-pakR:
Waters)に展開した。展開したセップ−パックをｎ−ヘ
キサン５ｍＬで洗浄し、メタノール２ｍＬで溶出させた
後、この液を窒素ガス中で減圧下で蒸発乾燥させ、残留
物をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって
分析した［ＨＰＬＣ条件：カラムμ−BondapakR Ｃ18(W
aters)、移動上ＣＨ 3 ＣＮ：メタノール：Ｈ2 Ｏ＝５
５：１５：３０、検出機２１０ｎｍ、流速１．０ｍＬ／
分、カラム温度７０℃、感度０．０１Aufs、注入量１０
０μＬ］。試験製剤と対照製剤の試験結果を下記表３に
示す。
【００４８】
【表３】
【００４９】上記表の結果からわかるように、試験製剤
は対照製剤に比べてＡＵＣの比が約４倍以上、Ｃmax の
比が約７倍以上増加しており、生体利用率が顕著に増加
することを示した。また、個体間の偏差（ＣＶ％）もＡ
ＵＣでは約２倍以上、Ｃmaxでは約１．５倍程度減少す
るという著しい効果を示した。
は対照製剤に比べてＡＵＣの比が約４倍以上、Ｃmax の
比が約７倍以上増加しており、生体利用率が顕著に増加
することを示した。また、個体間の偏差（ＣＶ％）もＡ
ＵＣでは約２倍以上、Ｃmaxでは約１．５倍程度減少す
るという著しい効果を示した。
【００５０】この様に本発明法で製造される軟質カプセ
ル剤は、エタノール含有市販製剤であるサンジムンカプ
セル（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮR ＣＡＰＳＵＬＥ）の対照製
剤と比較すると、生体利用率が約４倍程度増加してお
り、偏差も軽減される等の効果を示すと共に、長期間保
管しても経時変化が殆どなく維持されるので、サイクロ
スポリン軟質カプセル剤の製造分野での顕著な進歩性を
示すものである。
ル剤は、エタノール含有市販製剤であるサンジムンカプ
セル（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮR ＣＡＰＳＵＬＥ）の対照製
剤と比較すると、生体利用率が約４倍程度増加してお
り、偏差も軽減される等の効果を示すと共に、長期間保
管しても経時変化が殆どなく維持されるので、サイクロ
スポリン軟質カプセル剤の製造分野での顕著な進歩性を
示すものである。
【００５１】
【発明の効果】本発明のカプセル剤組成物は上記の様に
構成されているので、製剤学的に安定であるのみなら
ず、薬物動力学的観点からも既存製品に比べて高い生体
利用率を有し、血中濃度の個人差異を減少させることが
できる点で非常に有用である。即ち、本発明では、低沸
点の揮発性溶媒であるエタノールを使用しないので経時
変化が少なく貯蔵安定性に優れ、しかも生体利用率も著
しく向上しており、更にグリセリンを含有しないゼラチ
ン皮膜を使用して風冷却を行っているので、グリセリン
の流入に伴うサイクロスポリンの沈殿や冷却ドラムから
のカプセル皮膜の剥離を抑制することができる。
構成されているので、製剤学的に安定であるのみなら
ず、薬物動力学的観点からも既存製品に比べて高い生体
利用率を有し、血中濃度の個人差異を減少させることが
できる点で非常に有用である。即ち、本発明では、低沸
点の揮発性溶媒であるエタノールを使用しないので経時
変化が少なく貯蔵安定性に優れ、しかも生体利用率も著
しく向上しており、更にグリセリンを含有しないゼラチ
ン皮膜を使用して風冷却を行っているので、グリセリン
の流入に伴うサイクロスポリンの沈殿や冷却ドラムから
のカプセル皮膜の剥離を抑制することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｋ 7/64 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＥ
Claims (18)
- 【請求項１】 可塑剤としてポリエチレングリコール及
びプロピレングリコールを含有するゼラチン皮膜内に、 （１）活性成分としてサイクロスポリン、 （２）共界面活性剤として、親水性成分のポリエチレン
グリコールまたは非親水性成分のプロピレンカーボネー
トまたはこれらの混合物、 （３）オイル成分として、脂肪酸と１価アルカンオール
のエステル化合物、中級脂肪酸トリグリセリド及び脂肪
酸モノグリセリドの混合物、及び （４）界面活性剤として、ＨＬＢ値が８〜１７の化合物
を含有することを特徴とするサイクロスポリン含有軟質
カプセル剤。 - 【請求項２】 サイクロスポリンがサイクロスポリンＡ
である請求項１に記載のサイクロスポリン含有軟質カプ
セル剤。 - 【請求項３】 共界面活性剤が、分子量２００〜６００
のポリエチレングリコールである請求項１に記載のサイ
クロスポリン含有軟質カプセル剤。 - 【請求項４】 共界面活性剤が分子量２００のポリエチ
レングリコールである請求項３に記載のサイクロスポリ
ン含有軟質カプセル剤。 - 【請求項５】 共界面活性剤は、ポリエチレングリコー
ルとプロピレンカーボネートを重量基準で１：（０．１
〜５）の比で配合した混合物である請求項１に記載のサ
イクロスポリン含有軟質カプセル剤。 - 【請求項６】 共界面活性剤は、ポリエチレングリコー
ルとプロピレンカーボネートを重量基準で１：（０．２
〜２）の比で配合した混合物である請求項５に記載のサ
イクロスポリン含有軟質カプセル剤。 - 【請求項７】 オイル成分中、脂肪酸と１価アルカンオ
ールのエステル化合物がリノール酸エチルである請求項
１に記載のサイクロスポリン含有軟質カプセル剤。 - 【請求項８】 オイル成分中、中級脂肪酸トリグリセリ
ドがカプリン酸／カプリン酸トリグリセリドである請求
項１に記載のサイクロスポリン含有軟質カプセル剤。 - 【請求項９】 オイル成分中、脂肪酸モノグリセリドが
オレイン酸モノグリセリドである請求項１に記載のサイ
クロスポリン含有軟質カプセル剤。 - 【請求項１０】 オイル成分は、脂肪酸モノグリセリ
ド：脂肪酸と１価アルカンオールのエステル化合物：中
級脂肪酸トリグリセリドを重量基準で１：（０．１〜
５）：（０．１〜１０）で含有するものである請求項１
に記載のサイクロスポリン含有軟質カプセル剤。 - 【請求項１１】 界面活性剤が、水素化植物性オイルの
ポリオキシエチレン生成物またはポリオキシエチレン−
ソルビタン−脂肪酸エステルである請求項１に記載のサ
イクロスポリン含有軟質カプセル剤。 - 【請求項１２】 界面活性剤は、ポリオキシエチレン
（５０）水素化ひまし油とモノラウリン酸ポリオキシエ
チレン（２０）ソルビタンを重量基準で１：（０．１〜
５）の比で配合したものである請求項１１に記載のサイ
クロスポリン含有軟質カプセル剤。 - 【請求項１３】 サイクロスポリン、共界面活性剤、オ
イル成分及び界面活性剤を重量基準で１：（０．１〜１
０）：（１〜１０）：（１〜１０）の比で含有する請求
項１に記載のサイクロスポリン含有軟質カプセル剤。 - 【請求項１４】 サイクロスポリン、共界面活性剤、オ
イル成分及び界面活性剤を重量基準で１：（０．５〜
８）：（２〜６）：（２〜８）の比で含有する請求項１
３に記載のサイクロスポリン含有軟質カプセル剤。 - 【請求項１５】 可塑剤は、ポリエチレングリコールと
プロピレングリコールの混合物をゼラチン１重量部当た
り０．１〜０．５重量部の比で配合するものである請求
項１に記載のサイクロスポリン含有軟質カプセル剤。 - 【請求項１６】 可塑剤は、ポリエチレングリコール１
重量部に対してプロピレングリコールを１〜１０重量部
の比で配合するものである請求項１に記載のサイクロス
ポリン含有軟質カプセル剤。 - 【請求項１７】 共界面活性剤、オイル成分及び界面活
性剤を混合した後、加温しながらサイクロスポリンを加
えて溶解させ、生成した濃縮液を、軟質カプセル製造器
を用いて可塑剤としてポリエチレングリコール及びプロ
ピレングリコールを含有するゼラチン皮膜内に封入させ
てから、冷却ドラムで風冷却することを特徴とする請求
項１〜１６のいずれかに記載のサイクロスポリン含有軟
質カプセル剤の製造方法。 - 【請求項１８】 ５〜１５ｍ3 ／分の風量で風冷却する
ものである請求項１７に記載の製造方法。
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|---|---|---|---|
| KR22417 | 1996-06-19 | ||
| KR1019960022417A KR0183449B1 (ko) | 1996-06-19 | 1996-06-19 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| JP2005539002A (ja) * | 2002-08-02 | 2005-12-22 | パテル、サティシュチャンドラ・プナンバイ | シクロスポリン含有経口医薬組成物 |
| JP2005539003A (ja) * | 2002-08-02 | 2005-12-22 | パテル、サティシュチャンドラ・プナンバイ | 経口投与用シクロスポリン含有医薬組成物 |
| JP2015007105A (ja) * | 2003-03-28 | 2015-01-15 | シグモイド・ファーマ・リミテッドＳｉｇｍｏｉｄ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ | シームレスマイクロカプセルを含む固形経口剤形 |
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| KR19990047897A (ko) * | 1997-12-05 | 1999-07-05 | 김충환 | 사이클로스포린 함유 약학적 조성물 |
| CA2354233A1 (en) | 1998-12-11 | 2000-06-15 | Pharmasolutions, Inc. | Self-emulsifying compositions for drugs poorly soluble in water |
| US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| KR100533460B1 (ko) * | 2002-07-20 | 2005-12-08 | 대화제약 주식회사 | 난용성 약물의 가용화용 점막흡착성 조성물, 이를 이용한난용성 약물의 가용화용 제형 및 이들의 제조 방법 |
| KR100525234B1 (ko) * | 2003-02-19 | 2005-10-28 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 사이클로스포린 함유 연질캅셀제 및 그 제조방법 |
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| TW200932240A (en) * | 2007-10-25 | 2009-08-01 | Astellas Pharma Inc | Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production |
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| BR112012002963A2 (pt) | 2009-08-12 | 2017-10-24 | Sigmoid Pharma Ltd | composições imunomoduladoras compreendendo uma matriz de polímero e uma fase oleosa |
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