JPH107584A

JPH107584A - サイクロスポリン含有外用剤およびその製造方法

Info

Publication number: JPH107584A
Application number: JP9050718A
Authority: JP
Inventors: Jong Soo Woo; 鍾守禹; Young Heon Song; ▲ヨン▼憲宋; Young Sin Lee; 榮信李; Shokyu Chin; 昌求沈; Yong Hae Han; 龍海韓; Young Joo Lee; 映周李
Original assignee: Hanmi Pharmaceutical Industries Co Ltd
Current assignee: Hanmi Pharmaceutical Industries Co Ltd
Priority date: 1996-03-05
Filing date: 1997-03-05
Publication date: 1998-01-13
Also published as: KR970064620A; CN1176826A; EP0793966A1

Abstract

(57)【要約】【課題】優れた皮膚透過性を有すると共に、薬理学的
に有用で且つ安定性の高いサイクロスポリン含有外用剤
を提供する。【解決手段】ヒドロゲル中に、サイクロスポリンを含
有する自発乳化エマルションを分散させた外用剤であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、活性成分としてサ
イクロスポリンを含有する外用剤及びその製造方法に関
するものである。更に詳しくは本発明は、サイクロスポ
リンを含有する自発乳化エマルションをヒドロゲルに分
散させた外用剤、及び該外用剤を効率よく製造する方法
に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】サイクロスポリンは、１１個のアミノ酸
が互いにサイクリックペプチド結合で構成されている巨
大分子（分子量１２０２．６４）であり、優れた薬理学
的作用、特に免疫抑制作用及び抗炎症作用を有する独特
のペプチド活性物質である。従って、サイクロスポリン
は免疫抑制剤として、腎臓等の臓器移植を行う際、拒否
反応を抑制するために広く使用されている。

【０００３】１９８４年以降になると、サイクロスポリ
ンは上述した臓器移植分野における効能以外に、自己免
疫反応を主原因とする種々の疾病に有効であることが明
らかになった［Christopher E. M. Griffiths : System
ic and local administration of cyclosporine in the
treatment of psoriasis., J. Am. Acad. Dermatol.,
23 (6 part 2) 1242〜1247(1990)］。

【０００４】サイクロスポリンを適用し得る自己免疫疾
患の例としては、関節炎、自己免疫血液疾患、慢性気管
支喘息、全身性紅斑、多発性筋炎、全身性鞏皮症、ヴェ
ーゲナー（Wegener's ）症候群、重症筋無力症、尋常性
乾癬、膿疱性乾癬、自己免疫性腸疾患（自然発生的潰瘍
性大腸炎、クローン病）、サルコイドーシス、多発性硬
化症、若年型糖尿病、葡萄膜炎、乾癬性関節炎、糸球体
腎炎、円形脱毛症、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎等
が挙げられる。

【０００５】特にサイクロスポリンは、既知の治療剤で
はあまり効果の認められない重症の乾癬患者に適用する
ことのできる薬剤の一つとして有用である。１９７９年
にMueller 、Hermann 等は、関節炎患者（乾癬性関節
炎）の治療中にサイクロスポリンが皮膚病に対して有効
であることを見出し、報告した。その後、これに類似し
た効果が継続的に報告されており、この様な多くの研究
を通してサイクロスポリンは乾癬の治療に非常に有効で
あることが明らかになった。更に、Zachariae 等はサイ
クロスポリンが尋常性乾癬の他、膿疱性乾癬にも有効で
あるのみならず、手掌や足蹠の膿疱症にも効果を奏する
旨報告した［Zachariae H. and Olsen T.S. : Efficacy
of Cyclosporin A in psoriasis ; An overview of do
se/response, indications, contraindications and si
de-effects. Clinical Nephrology, 43(3),154 〜158(1
995), Laburte C., Grossman R. et al. : Efficacy an
d Safety of Oral Cyclosporin A (CyA ; Sandimmun^R)
for long-term treatment of chronic severe plaque p
soriasis. Br. J. Dermatol., 130, 366 〜375(1994)
］。

【０００６】サイクロスポリンを用いて乾癬を治療する
に当たっては、短期療法の場合、サイクロスポリンを６
ｍｇ／ｋｇ／日の用量で２か月間、若しくは１４ｍｇ／
ｋｇ／日の用量で２週間経口投与し、長期療法の場合
は、サイクロスポリンを１〜４ｍｇ／ｋｇ／日の用量で
１２〜２５か月間経口投与することが一般に知られてい
る［Christopher E. M. Griffiths : Systemic and loc
al administration of cyclosporine in the treatment
of psoriasis., J. Am. Acad. Dermatol., 23(6part
2),1242 〜1247(1990)］。

【０００７】しかしながら、上記サイクロスポリン濃度
は、乾癬治療には有効であるが、高濃度である為、副作
用として高血圧や腎毒性が発生する場合がある［Fry L.
: Cyclosporin A in the treatment of psoriasis ; A
review. J. Dermatol. Treat., 5(suppl. 1), 52 〜54
(1994), Zachariae H. and Olsen T. S. : Efficacyof
cylosporin A in psoriasis ; An overview of dose/re
sponse, indications, contraindications and side-ef
fects. Clinical Nephrology, 43(3),154〜158(1995)
］。また、１４ｍｇ／ｋｇ／日という高用量でサイク
ロスポリンを投与したとしても、皮膚濃度はせいぜい
３．５ｎｇ／ｍｇ程度に過ぎないことが知られており、
上述した経口投与法は、乾癬治療に必ずしも有効である
とは言えなかった。

【０００８】乾癬治療におけるサイクロスポリンの他の
投与法としては皮下注射法が挙げられる。この投与方法
は、１回当たり１．７ｍｇ／ｍＬの製剤を２ｍＬ皮下注
射し、これを週３回ずつ合計４週間投与する方法である
が、注射時に痛みを伴う他、軽い浮腫等の副作用も見ら
れるため、服薬順応度が良好でないという短所がある
［V. C. Ho, C. E. M. Griffiths, C. N. Ellis, A. K.
Gupta, C. C. McCuaig,B. J. Nickoloff, K. D. Coope
r, T. A. Hamilton and J. J. Voorhees : Intralesion
al cyclosporine in the treatment of psoriasis, J.
Am. Acad. Dermatol., 22(1),94〜100(1990) ］。

【０００９】この様にサイクロスポリンを長期間経口投
与すると深刻な副作用が生ずることから、皮膚にのみ局
所的に生じる疾患の場合には、サイクロスポリンを全身
投与せずに局所的に投与し、目的とする病変部位に直接
作用させることが好ましい。この方法であれば、薬剤の
投与量を低減し得ると共に、該病変部位における薬剤の
濃度が高まるので薬剤の効能が向上し、しかも副作用も
少なくすることができるからである。

【００１０】しかしながら、サイクロスポリンを外用剤
に製剤化することは、水溶性薬剤や低分子量の薬剤を製
剤化させるのとは異なり、非常に難しい。その理由は、
前述した様にサイクロスポリンが分子量１２００以上の
高分子ポリペプチド化合物であり、角質層を介して疾患
部位まで浸透することが困難なためである。従って、こ
の様なサイクロスポリンの特性により、これまでに研究
されているサイクロスポリン外用剤は、いずれも皮膚浸
透力が低く角質層を通過することができず、所望の効果
が十分得られない旨報告されている［R. C. Hermann,
R. S. Taylor, C. N. Ellis, N. A. Williams, N. D. W
einer, G. L. Flynn, T. M. Annesley and J. J. Voorh
ees : Topical cyclosporin for psoriasis ; In vitro
skin penetration and clinical study., Skin Pharma
col., 1, 246 〜249(1988), J. I.Duncan, R. A. Wakee
l, A. J. Winfield, A. D. Ormerod and A. W. Thomson
:Immunomodulation of psoriasis with a topical cyc
losporin A formulation., Acta. Derm. Venereol.(Sto
ckh), 73(2), 84〜87(1993), Heule F., Laijendecker
R. and van Joost : Topical cyclosporin A treatment
in psoriasis andother dermatological diseases ; t
heoretical and practical aspects. J. Dermatol. Tre
at., 2, 149 〜153(1992) ］。

【００１１】この様に、サイクロスポリン外用剤に関し
ては、これまで多くの研究がなされているにもかわら
ず、いずれも前述の皮膚疾患に対しては有効な治療効果
を奏することができたとは認め難い。その理由は、前述
した通り、サイクロスポリン自体は皮膚疾患に有効であ
るものの、外用剤に製剤化したとしても、角質層を通過
して目的とする病所部位まで、うまく到達することがで
きないからである。例えば、特開平５−３１０５９１号
（１９９３年１１月２２日公開）には、揮発性低級アル
コールを用いて製剤化したサイクロスポリン外用剤が開
示されている。しかしながら、この製剤は、貯蔵時の長
期安定性に問題があるだけでなく、皮膚に塗布した際、
アルコールが速やかに揮発して難溶性のサイクロスポリ
ンが析出してしまい、薬効が変化する場合があるという
短所がある。また、ＷＯ第９５２０３７９号（１９９５
年８月３日出願）には、リポソームを用いたサイクロス
ポリン外用剤が開示されているが、リポソームの製造方
法は実用的でなく、実用化が殆ど不可能であるという短
所がある。一方、英国特許第２２１８３３４Ｂ号には、
吸収促進剤としてＣ_12-24 モノ−またはポリ−脂肪酸ま
たはアルコールを含有するサイクロスポリン外用剤が開
示されているが、この製剤も、十分な皮膚透過性が得ら
れないので好ましくない。この様に上記サイクロスポリ
ン外用剤は、いずれも有効な効果が得られず、皮膚透過
性を高める観点から配合されたものではなかった。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記事情に
着目してなされたものであって、その目的は、サイクロ
スポリンが皮膚の角質層を通過して目的とする真皮部位
まで効果的に到達できる様、充分な皮膚透過性を有する
と共に、薬理学的に有用で且つ安定性の高いサイクロス
ポリン含有外用剤を提供することにある。

【００１３】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決すること
のできた本発明のサイクロスポリン含有外用剤は、ヒド
ロゲル中に、サイクロスポリンを含有する自発乳化エマ
ルションを分散させたものであるところに要旨を有す
る。ここで、活性成分であるサイクロスポリンはサイク
ロスポリンＡであることが好ましい。

【００１４】また、上記自発乳化エマルションは、可溶
化吸収促進剤として、２００℃以上の沸点を有する両親
媒性の非アルコール性溶媒を含有することが好ましい。
具体的には、上記可溶化吸収促進剤は、ジメチルイソソ
ルビド、プロピレンカーボネート及びＮ−アルキル−２
−ピロリドンよりなる群から選択される少なくとも１種
であることが推奨される。この可溶化吸収促進剤は、１
種のみ（例えばジメチルイソソルビドまたはＮ−メチル
−２−ピロリドン、より好ましくはＮ−メチル−２−ピ
ロリドン）を含有するものであっても良いし、或いは２
種以上を含有するものであっても良い。

【００１５】更に、本発明のサイクロスポリン含有外用
剤は、界面活性剤、オイル成分、ゲル化剤、精製水及び
アルカリ化剤よりなる群から選択される少なくとも１種
を含有するものであっても良い。

【００１６】このうち上記界面活性剤としては、天然植
物性オイルのトリグリセリドとポリアルキレンポリオー
ルのトランスエステル化反応生成物、天然植物性オイル
とポリオキシエチレングリコールのエステル化反応生成
物、水素化植物性オイルとポリオキシエチレングリコー
ルのエステル化反応生成物、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、及び
アルキルポリオキシエチレンエーテルよりなる群から選
択される少なくとも１種であることが好ましく、なかで
も、天然植物性オイルのトリグリセリドとポリアルキレ
ンポリオールのトランスエステル化反応生成物であるこ
とが推奨される。

【００１７】また、上記オイル成分としては、ＨＬＢが
１０以下の中級脂肪酸トリグリセリド、植物性オイルま
たは動物性オイルであることが好ましく、具体的には、
精製魚油、コーン油、またはカプリル酸／カプリン酸ト
リグリセリドの使用が推奨される。尚、サイクロスポリ
ンの溶解度を高める目的で、上述したＨＬＢが１０以下
であるオイルと、ＨＬＢが１０以上のオイルを混合して
使用することもできる。

【００１８】更に上記ゲル化剤としては、セルロース誘
導体、カルボキシビニルポリマー及びポリオキシエチレ
ン−ポリオキシプロピレン共重合体よりなる群から選択
される少なくとも１種であることが好ましく、より好ま
しいのはカルボキシビニルポリマーである。

【００１９】本発明のサイクロスポリン外用剤は、重量
基準で、サイクロスポリン：０．１〜１０％、可溶化吸
収促進剤：０．５〜５０％、界面活性剤：０．４〜４０
％、オイル成分：０．４〜４０％、ゲル化剤：０．１〜
５％、精製水：０．１〜９０％、アルカリ化剤：０．０
１〜３．５％の比で含有することが好ましく、より好ま
しいのは、サイクロスポリン：０．１〜５％、可溶化吸
収促進剤：０．５〜２５％、界面活性剤：０．４〜２０
％、オイル成分：０．４〜２０％、ゲル化剤：０．１〜
２．５％、精製水：４０〜９０％、アルカリ化剤：０．
０５〜１．８％である。この様なサイクロスポリン外用
剤のｐＨは３〜９であることが好ましい。

【００２０】また、上記課題を解決することのできた本
発明のサイクロスポリン含有外用剤の製造方法とは、サ
イクロスポリンを可溶化吸収促進剤に溶解した溶液に、
界面活性剤及びオイル成分を混合して自発乳化エマルシ
ョン予備濃縮液を得た後、ゲル化剤を精製水に溶解した
ヒドロゲル中に該エマルション予備濃縮液を混合し、更
にアルカリ化剤を加えるところに要旨を有するものであ
る。

【００２１】

【発明の実施の形態】本発明者等は、サイクロスポリン
が皮膚の角質層を通過し、目的とする真皮部位まで効果
的に到達できる様、優れた皮膚透過性を有し、しかも薬
理学的に有用で且つ安定性に優れたサイクロスポリン含
有外用剤を提供すべく鋭意検討した結果、上述した特定
の組成からなる外用剤を見出し、本発明を完成したので
ある。以下、本発明の外用剤を構成する各成分について
説明する。

【００２２】（ｉ）サイクロスポリンサイクロスポリンは、本発明外用剤の活性成分として使
用される。本発明において使用し得るサイクロスポリン
としては、サイクロスポリンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＧ等が
挙げられるが、最も好ましいのは、臨床的有用性が高く
薬物特性にも優れたサイクロスポリンＡである。

【００２３】（ii）可溶化吸収促進剤本発明の外用剤において用いられる第２の必須成分は可
溶化吸収促進剤である。上記可溶化吸収促進剤として
は、２００℃以上の高沸点を有する両親媒性（親水性及
び親油性の両方を有する）の非アルコール性溶媒のう
ち、サイクロスポリンの経皮浸透力を高める作用を有す
るものはいずれも使用することができる。即ち、本発明
において使用される可溶化吸収促進剤は、サイクロスポ
リンの製剤化に当たり、適切な溶解度を有するのみなら
ず、物性面では、親水性及び親油性の両方の性質を合わ
せ持つ共界面活性剤（Cosurfactant）として作用し、製
剤の乳化に有用である。更に、従来の外用剤で使用され
ていた揮発性の高い低級アルコール類とは異なり沸点が
２００℃以上と非常に高いので、製剤化して保存したと
しても経時変化を起こす恐れはなく、その含量を一定に
維持することができるので、組成の均一性を確保し得る
という利点を有し、また、皮膚に塗布する際にも、揮発
する恐れがないので一定の組成を維持し得、サイクロス
ポリンの皮膚浸透力を一層高めることができる、という
二重の効果を奏するものである。本発明に用いられる可
溶化吸収促進剤は、上述した効果を奏するものであれば
全て使用することができる。

【００２４】上記可溶化吸収促進剤としては、ジメチル
イソソルビド（沸点：２３４℃）、プロピレンカーボネ
ート（沸点：２４２℃）、Ｎ−低級アルキル−２−ピロ
リドン（「低級アルキル」とは、炭素数が１〜６個のア
ルキルを意味する）が挙げられる。このうち特に好まし
いのはＮ−メチル−２−ピロリドン（沸点：２０２℃）
及びジメチルイソソルビドである。これらの可溶化吸収
促進剤は、単独で使用しても良いし、或いは、経皮透過
性を調節する目的で、２種以上を混合して使用すること
もできる。

【００２５】（iii ）ゲル化剤上記ゲル化剤としては、水を添加してゲルを形成するこ
とのできるものであれば全て使用することができ、例え
ばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム（Ｎａ・ＣＭＣ）等の様な
セルロース誘導体；カルボキシビニルポリマー［商品
名：カルボポル（Carbopol^R)，ＢＦ Goodrich Chemica
l］，ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポ
リマー［商品名：プルロニック（Pluronic^R)，ＢＡＳ
Ｆ］等が挙げられる。これらのうち、好ましいのはカル
ボキシビニルポリマーである。

【００２６】（iv）精製水精製水は、上記ゲル化剤を溶解してヒドロゲルを調製す
るのに用いられる。この様な精製水としては、薬学的に
許容される等級の水が挙げられる。前述した様に本発明
の外用剤は、ヒドロゲル中に、サイクロスポリンを含有
する自発乳化エマルション（可溶化吸収促進剤として、
２００℃以上の沸点を有する両親媒性の非アルコール性
溶媒を含有するもの）を分散させたものであり、基本的
には、上記（ｉ）〜（iv）の成分を必須的に含むもので
あるが、更に、下記の成分を必要に応じて添加すること
ができる。

【００２７】（ｖ）界面活性剤上記界面活性剤としては、親油性成分のサイクロスポリ
ンおよび可溶化吸収促進剤、更に必要に応じて添加され
るオイル成分（後記する）を、ヒドロゲル中に混合して
安定に乳化させ、均一なエマルションを形成することの
できるものであって、薬学的に許容されるもの（陰イオ
ン系、陽イオン系、非イオン系またはこれらの両方を具
備したもの）が挙げられる。このなかでも、皮膚に対す
る刺激性の少ない非イオン系界面活性剤を使用すること
が好ましい。

【００２８】本発明に使用される界面活性剤としては、
天然植物性オイルのトリグリセリドとポリアルキレンポ
リオールのトランスエステル化反応生成物、天然植物性
オイルとポリオキシエチレングリコールのエステル化反
応生成物、水素化植物性オイルとポリオキシエチレング
リコールのエステル化反応生成物、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、アルキルポリオキシエチレンエーテル等が挙げら
れ、これらのうち代表的なものとしては、商品名ラブラ
フィル（Labrafil：Gattefosse）で市販されている天然
植物性オイルとポリオキシエチレングリコールのエステ
ル化反応生成物；商品名クレモポー（Cremophor ：BAS
F）で市販されているヒマシ油とエチレンオキシドの反
応生成物；商品名ツイン（Tween ：ICI ）で市販されて
いるモノ−及びトリ−のラウリン酸ポリオキシエチレン
ソルビタンエステル、モノ−及びトリ−のパルミチン酸
ポリオキシエチレンソルビタンエステル、モノ−及びト
リ−のステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタンエス
テル、モノ−及びトリ−のオレイン酸ポリオキシエチレ
ンソルビタンエステル；商品名スパン（Span：ICI ）で
市販されるソルビタンの脂肪酸エステル；及び商品名ブ
リズ（Brij：BASF）で市販されるポリオキシエチレンア
ルキルエーテル等が挙げられる。このなかでも最も好ま
しいのは、ラブラフィルＭ１９４４ＣＳ（杏仁油ＰＥＧ
−６エステル）である。

【００２９】上記界面活性剤は、単独で使用しても良い
が、乳化状態を改善する目的で、２種以上を混合して使
用することが推奨される。例えば、ラブラフィルＭ１９
４４ＣＳにクレモポーＥＬ（ヒマシ油に３５モルのエチ
レンオキシドが付加されたポリオキシエチレン）等を混
合したり、ラブラフィルＭ１９４４ＣＳにイオン性界面
活性剤のラウリル硫酸ナトリウム等を混合して使用する
ことができる。

【００３０】（vi）オイル成分オイル成分としては、水中油（ｏ／ｗ）型エマルション
において要求されるＨＬＢ１０以下のオイルであればい
ずれも使用することができる。例えば、カプリル酸／カ
プリン酸トリグリセリド等の中級脂肪酸トリグリセリド
（ＨＬＢ約５）；天然植物性オイル（ＨＬＢ６〜８）、
例えばコーン油、椰子油、綿実油、大豆油、菜種油、紅
花油、ひまわり油等；精製魚油等の動物性オイル等が挙
げられる。更に、サイクロスポリンの溶解度を高める目
的で、上記ＨＬＢが１０以下のオイルに、ＨＬＢが１０
以上のヒマシ油（ＨＬＢ約１４）や硬質流動パラフィン
（ＨＬＢ１０〜１１）等を混合して使用することもでき
る。

【００３１】（vii ）アルカリ化剤本発明の外用剤には、ｐＨを適切に調整（好ましくはｐ
Ｈ３〜９）する為に、アルカリ化剤を使用することがで
きる。具体的には、無機アルカリ性物質（例えばＮａ₂
ＨＰＯ₄ 、ＮａＨＣＯ₃ 、Ｎａ₂ ＣＯ₃ 、ＮａＯＨ等）
や有機アルカリ性物質（例えば塩基性アミノ酸、アミン
類等）のアルカリ化剤を使用することができる。

【００３２】本発明の外用剤は、重量基準で、(i) サイ
クロスポリン：０．１〜１０％、(ii)可溶化吸収促進
剤：０．５〜５０％、(iii) ゲル化剤：０．１〜５％、
(vi)精製水：０．１〜９０％、(v) 界面活性剤：０．４
〜４０％、(vi)オイル成分：０．４〜４０％、及び(vi
i) アルカリ化剤：０．０１〜３．５％を含むことが好
ましく、より好ましいのは、(i) サイクロスポリン：
０．１〜５％、(ii)可溶化吸収促進剤：０．５〜２５
％、(iii) ゲル化剤：０．１〜２．５％、(vi)精製水：
４０〜９０％、(v) 界面活性剤：０．４〜２０％、(vi)
オイル成分：０．４〜２０％、及び(vii) アルカリ化
剤：０．０５〜１．８％である。上記各成分をこの様な
重量比率で含有するエマルション含有ヒドロゲル製剤
は、ｐＨが好ましい範囲（３〜９）に調整されたものに
なる。

【００３３】次に、上述した本発明のサイクロスポリン
含有外用剤を製造するに当たっては、まず、サイクロス
ポリンを可溶化吸収促進剤に溶解し、この溶液に、必要
に応じて界面活性剤及びオイル成分を均一に混合して自
発乳化エマルション予備濃縮液を調製する。次に、これ
とは別に、ゲル化剤を精製水に加え、攪拌して均一に溶
解させることによりヒドロゲルを調製する。このヒドロ
ゲル中に上記エマルション予備濃縮液を少しずつ加え、
均一に攪拌してエマルションを形成させた後、更に必要
に応じてアルカリ化剤を加え、混合することにより、所
望のサイクロスポリン含有外用剤を調製することができ
る。

【００３４】以下実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、下記実施例は本発明を制限するものではな
く、前・後記の趣旨を逸脱しない範囲で変更実施するこ
とは全て本発明の技術的範囲に包含される。

【００３５】

【実施例】

実施例１（Ａ）エマルション予備濃縮液サイクロスポリン１０ｍｇジメチルイソソルビド５０ｍｇラブラフィルＭ 1944 ＣＳ３７．５ｍｇカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド３４．２５ｍｇ（Ｂ）ヒドロゲルカルボポル９４０１３．５ｍｇ精製水８５４．１ｍｇ（Ｃ）水酸化ナトリウム０．６７５ｍｇ上記エマルション予備濃縮液（Ａ）とヒドロゲル（Ｂ）
を混合し、常温にて攪拌した後、水酸化ナトリム水溶液
（Ｃ）を加えることにより、エマルション含有ヒドロゲ
ル製剤を製造した。

【００３６】実施例２下記の成分を使用し、実施例１と実質的に同様の方法に
より本発明の外用剤を製造した。（Ａ）エマルション予備濃縮液サイクロスポリン１０ｍｇＮ−メチル−２−ピロリドン５０ｍｇラブラフィルＭ 1944 ＣＳ３７．５ｍｇカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド３４．２５ｍｇ（Ｂ）ヒドロゲルカルボポル９４０１３．５ｍｇ精製水８５４．１ｍｇ（Ｃ）水酸化ナトリウム０．６７５ｍｇ

【００３７】実施例３下記の成分を使用し、実施例１と実質的に同様の方法に
より本発明の外用剤を製造した。（Ａ）エマルション予備濃縮液サイクロスポリン１０ｍｇジメチルイソソルビド５０ｍｇラブラフィルＭ 1944 ＣＳ３７．５ｍｇコーン油３４．２５ｍｇ（Ｂ）ヒドロゲルカルボポル９３４０．３ｍｇ精製水８５４．１ｍｇ（Ｃ）水酸化ナトリウム０．６７５ｍｇ

【００３８】実施例４下記の成分を使用し、実施例１と実質的に同様の方法に
より本発明の外用剤を製造した。（Ａ）エマルション予備濃縮液サイクロスポリン５０ｍｇＮ−メチル−２−ピロリドン２００ｍｇラブラフィルＭ 1944 ＣＳ１００ｍｇ綿実油１００ｍｇ（Ｂ）ヒドロゲルカルボポル９４０２０．０ｍｇ精製水５２８．５ｍｇ（Ｃ）水酸化ナトリウム１．５ｍｇ

【００３９】実施例５下記の成分を使用し、実施例１と実質的に同様の方法に
より本発明の外用剤を製造した。（Ａ）エマルション予備濃縮液サイクロスポリン１０ｍｇジメチルイソソルビド５０ｍｇラブラフィルＭ 1944 ＣＳ３７．５ｍｇ精製魚油３４．２５ｍｇ（Ｂ）ヒドロゲルカルボポル９３４１３．５ｍｇ精製水８４３．４ｍｇ（Ｃ）水酸化ナトリウム１１．４ｍｇ

【００４０】実施例６下記の成分を使用し、実施例１と実質的に同様の方法に
より本発明の外用剤を製造した。（Ａ）エマルション予備濃縮液サイクロスポリン１０ｍｇジメチルイソソルビド５０ｍｇラブラフィルＭ 1944 ＣＳ３７．５ｍｇヒマシ油３４．２５ｍｇ（Ｂ）ヒドロゲルカルボポル９４０１３．５ｍｇ精製水８４３．４ｍｇ（Ｃ）水酸化ナトリウム１１．４ｍｇ

【００４１】実施例７下記の成分を使用し、実施例１と実質的に同様の方法に
より本発明の外用剤を製造した。（Ａ）エマルション予備濃縮液サイクロスポリン１０ｍｇジメチルイソソルビド５０ｍｇラブラフィルＭ 1944 ＣＳ５０ｍｇ硬質流動パラフィン２０ｍｇ（Ｂ）ヒドロゲルカルボポル９４０１３．５ｍｇ精製水８４５．１ｍｇ（Ｃ）水酸化ナトリウム１１．４ｍｇ

【００４２】実施例８下記の成分を使用し、実施例１と実質的に同様の方法に
より本発明の外用剤を製造した。（Ａ）エマルション予備濃縮液サイクロスポリン１０ｍｇジメチルイソソルビド５０ｍｇラブラフィルＭ 1944 ＣＳ３７．５ｍｇコーン油３４．２５ｍｇ（Ｂ）ヒドロゲルカルボポル９４０１３．５ｍｇ精製水８４３．４ｍｇ（Ｃ）水酸化ナトリウム１１．４ｍｇ

【００４３】実施例９下記の成分を使用し、実施例１と実質的に同様の方法に
より本発明の外用剤を製造した。（Ａ）エマルション予備濃縮液サイクロスポリン１０ｍｇジメチルイソソルビド５０ｍｇラブラフィルＭ 1944 ＣＳ３７．５ｍｇコーン油３４．２５ｍｇ（Ｂ）ヒドロゲルカルボポル９４０１３．５ｍｇ精製水４７０ｍｇ（Ｃ）水酸化ナトリウム１１．４ｍｇ

【００４４】実施例１０下記の成分を使用し、実施例１と実質的に同様の方法に
より本発明の外用剤を製造した。（Ａ）エマルション予備濃縮液サイクロスポリン１０．０ｍｇジメチルイソソルビド５０．０ｍｇラブラフィルＭ 1944 ＣＳ３７．５ｍｇコーン油３４．２５ｍｇ（Ｂ）ヒドロゲルカルボポル９４０１３．５ｍｇ精製水１４１０ｍｇ（Ｃ）水酸化ナトリウム１１．４ｍｇ

【００４５】実施例１１下記の成分を使用し、実施例１と実質的に同様の方法に
より本発明の外用剤を製造した。（Ａ）エマルション予備濃縮液サイクロスポリン１０ｍｇＮ−メチル−２−ピロリドン１００ｍｇラブラフィルＭ 1944 ＣＳ５０ｍｇカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド４０ｍｇクレモポーＥＬ３０ｍｇ（Ｂ）ヒドロゲルカルボポル９４０１０ｍｇ精製水７５９．５ｍｇ（Ｃ）水酸化ナトリウム０．５ｍｇ

【００４６】実施例１２下記の成分を使用し、実施例１と実質的に同様の方法に
より本発明の外用剤を製造した。（Ａ）エマルション予備濃縮液サイクロスポリン１０ｍｇＮ−メチル−２−ピロリドン１００ｍｇラブラフィルＭ 1944 ＣＳ４０ｍｇヒマシ油５０ｍｇクレモポーＥＬ４０ｍｇ（Ｂ）ヒドロゲルカルボポル９４０１０ｍｇ精製水７４９．５ｍｇ（Ｃ）水酸化ナトリウム０．５ｍｇ

【００４７】実施例１３下記の成分を使用し、実施例１と実質的に同様の方法に
より本発明の外用剤を製造した。（Ａ）エマルション予備濃縮液サイクロスポリン３０ｍｇＮ−メチル−２−ピロリドン１５０ｍｇラブラフィルＭ 1944 ＣＳ１０５ｍｇカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド９０ｍｇクレモポーＥＬ３０ｍｇヒマシ油３０ｍｇ（Ｂ）ヒドロゲルカルボポル９４０１０ｍｇ精製水５５４．５ｍｇ（Ｃ）水酸化ナトリウム０．５ｍｇ

【００４８】実施例１４下記の成分を使用し、実施例１と実質的に同様の方法に
より本発明の外用剤を製造した。（Ａ）エマルション予備濃縮液サイクロスポリン１０ｍｇＮ−メチル−２−ピロリドン５０ｍｇプロピレンカーボネート１０ｍｇラブラフィルＭ 1944 ＣＳ３５ｍｇカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド３０ｍｇクレモポーＥＬ１０ｍｇヒマシ油１０ｍｇ（Ｂ）ヒドロゲルカルボポル９４０１０ｍｇ精製水８３４．５ｍｇ（Ｃ）水酸化ナトリウム０．５ｍｇ

【００４９】比較例１下記の成分を使用し、実施例１と実質的に同様の方法に
より比較例の外用剤を製造した。（Ａ）エマルション予備濃縮液サイクロスポリン１０ｍｇジメチルイソソルビド４０６．６ｍｇラブラフィルＭ 1944 ＣＳ３０４．９ｍｇヒマシ油２７８．５ｍｇ

【００５０】比較例２下記の成分を使用し、実施例１と実質的に同様の方法に
より比較例の外用剤を製造した。（Ａ）エマルション予備濃縮液サイクロスポリン１０ｍｇラブラフィルＭ 1944 ＣＳ６２ｍｇヒマシ油５６ｍｇ（Ｂ）ヒドロゲルカルボポル９４０１３．５ｍｇ精製水８４７．１ｍｇ（Ｃ）水酸化ナトリウム１１．４ｍｇ

【００５１】実験例１：無毛マウスを用いた試験管内
（in vitro）経皮透過性試験本発明のサイクロスポリン含有外用剤における皮膚透過
性を評価する為に、無毛マウス（hairless mouse）を用
いてフランズセル（Franz cell）における収容器液中の
サイクロスポリン濃度を時間毎に測定した。具体的な実
験方法は以下の通りである。

【００５２】無毛マウス（５週齢雄マウス）に２０％ウ
レタン溶液を１．２ｇ／ｋｇの投与用量で皮下注射して
麻酔をかけた後、腹部の皮膚を切り取った。使用したフ
ランズセルの膜は、表面積：３．１４ｃｍ² ，収容器容
積：１３ｍＬであり、水容器溶液としては４０％プロピ
レングリコール溶液を使用した。

【００５３】上記無毛マウスの皮膚の上に、前述の様に
して作成した外用剤をサイクロスポリンの塗布量が５０
０μｇになる様に塗布した後、６００ｒｐｍの条件下、
一定時間毎に水容器溶液を３００μＬずつ採取し、ＨＰ
ＬＣで分析すると共に、水容器溶液を毎回３００μＬず
つ補充していった。分析に用いたＨＰＬＣ条件は下記の
通りである。カラム：μ−ボンダパック（Bondapak^R ）Ｃ１８（3.9
×300mm ，Waters）検出器：ＵＶ２１０ｎｍ移動相：アセトニトリル：メタノール：水＝７０：１
５：３５流速：１．２ｍＬ／分カラム温度：７０℃ 注入量：１００μＬ

【００５４】１．オイル成分の種類による検討オイル成分の種類を種々変化させ、サイクロスポリン含
有外用剤の経皮透過性を上記の方法で測定することによ
り、オイル成分が経皮透過性に及ぼす影響を検討した。
この試験には、実施例１，５，６〜８の外用剤を使用し
た。測定結果を図１に示す。尚、図中、■は実施例１、
●は実施例５、□は実施例６、△は実施例７、○は実施
例８の結果を夫々表す。

【００５５】図１から分かるように、水中油（ｏ／ｗ）
型エマルションでの要求ＨＬＢ値の低いオイルである精
製魚油（実施例５）、コーン油（実施例８）及び中級脂
肪酸トリグリセリド（実施例１）を使用した外用剤は、
いずれもヒマシ油（実施例６）や硬質流動パラフィン
（実施例７）を使用した外用剤に比べて優れた皮膚透過
性を示した。

【００５６】２．可溶化吸収促進剤の種類による検討可溶化吸収促進剤の種類を種々変化させ、サイクロスポ
リン含有外用剤の経皮透過度を上記の方法で測定するこ
とにより、可溶化吸収促進剤が経皮透過性に及ぼす影響
を検討した。この試験には、本発明例として実施例１及
び２の外用剤を使用し、対照例として、比較例２の外用
剤、及び英国特許第２２１８３３４Ｂ号の実施例１．１
に挙げられた下記組成からなる対照外用剤Ａを使用し
た。成分含有比率（重量％）サイクロスポリン２０バセニルアルコール(Vaccenyl alcohol) ２０イソプロピルアルコール４０ツイン８０２０エアロシル（ＳｉＯ₂ ）適量測定結果を図２に示す。尚、図中、○は実施例１、●は
実施例２、■は比較例２、□は対照製剤Ａの結果を夫々
示す。

【００５７】図２の結果から明らかな様に、ジメチルイ
ソソルビド（実施例１）やＮ−メチル−２−ピロリドン
（実施例２）の如く本発明に用いられる可溶化吸収促進
剤を含む外用剤は、可溶化吸収促進剤を含まない比較例
２の製剤；Ｃ_12-24 脂肪酸および脂肪酸アルコールを使
用した対照製剤Ａに比べて、優れた皮膚透過性を有して
いる。従って、本発明例の如く可溶化吸収促進剤を添加
することは、所望の皮膚透過性を得るのに極めて重要で
あることが分かる。

【００５８】３．水分量の検討水の量を種々変化させ、サイクロスポリン含有外用剤の
経皮透過性を上記の方法で測定することにより、水分量
が経皮透過性に及ぼす影響を検討した。この試験には、
本発明例として実施例８〜１０の外用剤を使用し、対照
製剤としては比較例１の外用剤を使用した。測定結果を
図３に示す。図中、●は実施例８（水分８５％）、○は
実施例９（水分７５％）、■は実施例１０（水分９０
％）、□は比較例１（水分０％）の結果を夫々示す。

【００５９】図３から明らかな様に、水分を全く含有し
ない比較例１の外用剤は極めて低い皮膚透過性を示すの
に対し、水分を含有する本発明例は、いずれも皮膚透過
性に優れており、所望の皮膚透過性を得るには、ある程
度以上の水分が必要であることが分かる。従って、本発
明の如くエマルションがヒドロゲル中に均一に分散され
ているものは、サイクロスポリンの皮膚透過性を有効に
発揮することができる。

【００６０】実験例２：無毛マウスを用いた生体内経皮
透過性試験本発明のサイクロスポリン含有外用剤における生体内皮
膚透過性を評価するに当たって、特開平５−３１０５９
１号に記載のサイクロスポリン５％含有製剤を対照製剤
として用い、両者を比較評価した。

【００６１】この試験では、無毛マウスの生存皮膚組織
（viable tissue ）におけるサイクロスポリン濃度を各
時間毎に測定した。具体的には、まず、無毛マウスを仰
向けに（in dorsal position）し、その腹部に、薬物塗
布面積が１ｃｍ² （１×１ｃｍ，１２０ｍｇ）となる様
にシリコン（Shin-Etsu silicone，一般型ＲＴＶゴム，
ＫＥ４５Ｗ，デオキシムタイプ１００ｇ，Ｋｏｒｃａ）
を塗って薬物が漏れないようにした後、本実施例に使用
する各外用剤を０．０４ｇ／ｃｍ² の割合で均一に塗布
した。

【００６２】塗布後２時間、８時間、１４時間及び２４
時間目に、エタノールに浸した綿で上記外用剤を２回拭
き取った後、更に乾いた綿で拭き取った。次いで、水に
浸した綿で１回拭き取った後、スコッチテープ（３Ｍ s
cotch 810 tape）を用い、接着して剥がす操作を２０回
繰り返すことにより角質層を除去した。塗布した薬物を
できるだけ除去した後、生存皮膚組織に吸収された薬物
量を下記の方法によりＨＰＬＣで測定した。

【００６３】生存皮膚組織中の薬物量は以下の方法で分
析した。即ち、生存皮膚組織を０．１５Ｍトリス緩衝液
（ｐＨ７．６，１０ｍＬ）中に加え、テフロン乳棒（Te
flonpestle ）を用いて１０，０００ｒｐｍで１０分間
均質化した後、更に１０，０００ｒｐｍで５分間遠心分
離し、その上清３ｍＬを採取した。得られた上清液に、
内部標準溶液（溶液１ｍＬ当たりサイクロスポリンＤを
２０μｇ含有）を１００μＬ加えた後、ジメチルエーテ
ルを２ｍＬ加えて２分間振蕩した。この上清１．５ｍＬ
を採取し、活性化されたベイカーボンド（Bakerbond ：
J.T. Baker，U.S.A ）シリカゲルカラムに展開した後、
ｎ−ヘキサン（３ｍＬ）で洗浄し、メタノール３ｍＬで
溶出させた。得られた溶出液をＮ₂ ガスで乾燥した後、
移動相２００μＬを加え、このうちの溶液１００μＬを
ＨＰＬＣに供した。分析に用いたＨＰＬＣ条件は下記の
通りである。カラム：μ−ボンダパック（Bondapak^R ）Ｃ１８（3.9
×300mm ：Waters）検出器：ＵＶ２１０ｎｍ移動相：アセトニトリル：メタノール：水＝５８：１
５：４０流速：１．０ｍＬ／分カラム温度：７０℃ 注入量：１００μＬ

【００６４】本実験例では、本発明例として実施例２の
外用剤（サイクロスポリン１％製剤）を使用し、一方、
対照製剤としては、特開平５−３１０５９１号の実施例
６に記載された、下記組成からなる３番目の処方例（サ
イクロスポリン５％製剤）を使用した。成分含有比率（重量％）サイクロスポリン５９５％エタノール２ミリスチン酸イソプロピルエステル５オリーブ油４８モノステアリン酸ポリオキシエチレングリコール（５）３５エアロシル５測定結果を図４に示す。図中、■は実施例２（サイクロ
スポリン１％）、□は対照製剤例（サイクロスポリン５
％）の結果を夫々示す。

【００６５】図４から明らかな様に、本発明の外用剤を
使用した場合は、対照製剤を使用した場合に比べて生存
皮膚組織におけるサイクロスポリン濃度が顕著に高いこ
とから、本発明の外用剤は、皮膚浸透性が極めて良好で
あることが分かる。

【００６６】

【発明の効果】本発明の外用剤は上記の様に構成されて
いるので、以下の利点を有する。まず第一に、本発明の
外用剤は、安定性及び皮膚浸透性に優れている。従来の
サイクロスポリン外用剤（特開平５−３１０５９１号）
は、揮発性の高い低級アルコール類（エタノール、イソ
プルパノール等）を溶剤として使用しているので、長期
にわたる製剤の貯蔵安定性に問題があるだけでなく、塗
布時には、アルコール類が揮発して濃度が低くなる結
果、サイクロスポリンが溶液状態で析出してしまい、薬
効に変化が生じたり、経皮吸収が困難になったりする。

【００６７】これに対して本発明の外用剤は、上記問題
点を克服する為に、高沸点で、サイクロスポリンに
対して優れた溶解性を有し、サイクロスポリンの皮膚
浸透性を顕著に増加し得る、といった要件を具備する特
定の可溶化吸収促進剤を選択的に用いているので、揮発
性が少なく安定性に優れると共に、皮膚に適用する際、
有効成分であるサイクロスポリンの優れた皮膚浸透性を
持続的に発揮することができるという効果が得られる。

【００６８】第二に、本発明の外用剤は皮膚への塗布感
が良好である。即ち、本発明の外用剤は、前述した様に
エマルションを含有するヒドロゲル製剤からなるので、
皮膚への塗布性に優れているのみならず、可溶化吸収促
進剤の保湿効果によって皮膚接触感が良好で、刺激性な
どの不快感も少ない。

【００６９】第三に、本発明の外用剤は、有効成分であ
るサイクロスポリンが非常に均一に分散されており、製
剤学的に優れた薬剤である。通常、直径が１〜３μｍの
エマルション粒子を均一に分散させることは非常に難し
いが、本発明の外用剤は自発乳化エマルションとして製
剤設計されているので、特別な温度制御等を施さなくて
も、粘性のヒドロゲル基剤中にエマルション粒子を均一
に且つ容易に分散させることができる。従って本発明の
外用剤は、長期間保管しても安定であり、優れた皮膚浸
透性を長期間維持することができる。

【００７０】第四に、本発明の外用剤は製造方法が容易
である。即ち、本発明によれば、水と接触して自発的に
エマルションを形成するので、温度調節といった特別な
制御を施す必要がなく、混合・攪拌操作により容易に乳
化し得、ヒドロゲル基剤中に容易に且つ均一に分散させ
ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】オイル成分の種類と、サイクロスポリン含有外
用剤の経皮透過性との関係を調べたグラフである。

【図２】可溶化吸収促進剤の種類と、サイクロスポリン
含有外用剤の経皮透過性との関係を調べたグラフであ
る。

【図３】水分量と、サイクロスポリン含有外用剤の経皮
透過性との関係を調べたグラフである。

【図４】実験例２の結果を示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者李榮信大韓民国京畿道水原市八達区八達路３街 116−31 (72)発明者沈昌求大韓民国ソウル特別市江南区ザゴック洞 447−19 (72)発明者韓龍海大韓民国ソウル特別市銅雀区上道４洞192 −18 (72)発明者李映周大韓民国釜山廣域市南区廣安１洞99−28

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ヒドロゲル中に、サイクロスポリンを含
有する自発乳化エマルションを分散させたものであるこ
とを特徴とするサイクロスポリン含有外用剤。
【請求項２】前記自発乳化エマルションは、可溶化吸
収促進剤として、２００℃以上の沸点を有する両親媒性
の非アルコール性溶媒を含有する請求項１に記載のサイ
クロスポリン含有外用剤。
【請求項３】サイクロスポリンがサイクロスポリンＡ
である請求項１または２に記載のサイクロスポリン含有
外用剤。
【請求項４】前記可溶化吸収促進剤が、ジメチルイソ
ソルビド、プロピレンカーボネート及びＮ−アルキル−
２−ピロリドンよりなる群から選択される１種である請
求項２に記載のサイクロスポリン含有外用剤。
【請求項５】前記可溶化吸収促進剤を２種以上含有す
る請求項４に記載のサイクロスポリン含有外用剤。
【請求項６】前記可溶化吸収促進剤が、ジメチルイソ
ソルビドまたはＮ−メチル−２−ピロリドンである請求
項４に記載のサイクロスポリン含有外用剤。
【請求項７】前記可溶化吸収促進剤がＮ−メチル−２
−ピロリドンである請求項６に記載のサイクロスポリン
含有外用剤。
【請求項８】前記外用剤は、更に、界面活性剤、オイ
ル成分、ゲル化剤、精製水及びアルカリ化剤よりなる群
から選択される少なくとも１種を含有する請求項１〜７
のいずれかに記載のサイクロスポリン含有外用剤。
【請求項９】前記界面活性剤が、天然植物性オイルの
トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのトランス
エステル化反応生成物、天然植物性オイルとポリオキシ
エチレングリコールのエステル化反応生成物、水素化植
物性オイルとポリオキシエチレングリコールのエステル
化反応生成物、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル、ソルビタン脂肪酸エステル、及びアルキルポリ
オキシエチレンエーテルよりなる群から選択される少な
くとも１種である請求項８に記載のサイクロスポリン含
有外用剤。
【請求項１０】前記界面活性剤が、天然植物性オイル
のトリグリセリドとポリアルキレンポリオールのトラン
スエステル化反応生成物である請求項９に記載のサイク
ロスポリン含有外用剤。
【請求項１１】前記オイル成分が、ＨＬＢが１０以下
の中級脂肪酸トリグリセリド、植物性オイルまたは動物
性オイルである請求項８に記載のサイクロスポリン含有
外用剤。
【請求項１２】前記オイル成分が、精製魚油、コーン
油、またはカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであ
る請求項１１に記載のサイクロスポリン含有外用剤。
【請求項１３】前記オイル成分が、ＨＬＢが１０以下
であるオイルと、ＨＬＢが１０以上であるオイルの混合
物である請求項８に記載のサイクロスポリン含有外用
剤。
【請求項１４】前記ゲル化剤が、セルロース誘導体、
カルボキシビニルポリマー及びポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレン共重合体よりなる群から選択される
少なくとも１種である請求項８に記載のサイクロスポリ
ン含有外用剤。
【請求項１５】前記ゲル化剤がカルボキシビニルポリ
マーである請求項１４に記載のサイクロスポリン含有外
用剤。
【請求項１６】重量基準で、サイクロスポリン：０．
１〜１０％、可溶化吸収促進剤：０．５〜５０％、界面
活性剤：０．４〜４０％、オイル成分：０．４〜４０
％、ゲル化剤：０．１〜５％、精製水：０．１〜９０
％、アルカリ化剤：０．０１〜３．５％の比で含有する
請求項８に記載のサイクロスポリン含有外用剤。
【請求項１７】重量基準で、サイクロスポリン：０．
１〜５％、可溶化吸収促進剤：０．５〜２５％、界面活
性剤：０．４〜２０％、オイル成分：０．４〜２０％、
ゲル化剤：０．１〜２．５％、精製水：４０〜９０％、
アルカリ化剤：０．０５〜１．８％の比で含有する請求
項１６に記載のサイクロスポリン含有外用剤。
【請求項１８】ｐＨが３〜９である請求項１〜１７の
いずれかに記載のサイクロスポリン含有外用剤。
【請求項１９】サイクロスポリンを可溶化吸収促進剤
に溶解した溶液に、界面活性剤及びオイル成分を混合し
て自発乳化エマルション予備濃縮液を得た後、ゲル化剤
を精製水に溶解したヒドロゲル中に該エマルション予備
濃縮液を混合し、更にアルカリ化剤を加えることを特徴
とする請求項１〜１８のいずれかに記載のサイクロスポ
リン含有外用剤の製造方法。