NO873213L - Fremgangsmaate for fremstilling av transdermale preparater. - Google Patents

Description

Administrasjon av medikamenter gjennom munnen er ofte forbundet med problemer, f.eks. gastrointestinale bivirkninger, ubehagelig smak og/eller lukt og lignende.

Nyere undersøkelser har vist at transdermal administrasjon av medikamenter byr på et brukbart alternativ til orale doseringsformer. Transdermale avgivningssystemer er imidlertid ikke alltid effektive på grunn av slike faktorer som at medikamentet ikke skikkelig penetrerer huden og kan komme inn og metaboliseres i kroppen.

Det har vært diskutert hvorvidt penetrering av enkelte medikamenter gjennom levende kutane membraner kan forbedres ved bruk av et ternært system for penetreringsforbedring.

I en foretrukket utførelsesform av foreliggende opp-finnelse kombineres et narkotisk virkende analgetikum, så som fentanyl, morfin, hydromorfon eller oksymorfon, med linolsyre. Det linolsyreholdige preparat absorberes påfallende hurtigere enn et preparat som ikke inneholder linolsyre. Når triacetid og propylenglykol og/eller PEG 400 tilsettes til disse formuleringene,økes den transdermale gjennomtrengelighet med en faktor på 50 til 100 sammenlignet med formuleringer uten linolsyre.

I henhold til en annen utførelsesform formuleres kardiotone forbindelser, så som

hvor R er

eller deres farmasøsytisk akseptable salter, med linolsyre.

I ytterligere en utførelsesform kombineres procaterol, et bronkodilaterende middel, med det ternære system. Den transdermale gjennomgang er forbedret i forhold til formuleringer som mangler linolsyre. Preparater som inneholder disse kardiotone midlene, linolsyre og både triacetid og propylenglykol eller én av dem, oppviser en markant forbedret penetrering av de kardiotone midler enn konvensjonelle preparater som bare inneholder oppløsningsmidlet (f.eks. propylenglykol).

Oppfinnelsen angår således fremstillingen av nye transdermale formuleringer for avgivning av analgetiske, kardiotone og/eller bronkodilaterende midler. Den angår også fremgangsmåter for lokal administrasjon av slike preparater til levende kutane membraner. Disse preparatene kan gis bukkalt, nasalt, transdermalt eller på andre måter, hvor midlet/midlene entrer blodstrømmen ved å gå gjennom en omgivende membran.

Forbindelsene fremstillet etter oppfinnelsens fremgangsmåter har flere fordeler i forhold til tidligere avgivningssystemer. Siden det foreliggende system tillater avlevering via bukkale, rektale, mukøse, nasale og dermale membraner, kan medikamentet entre blodstrømmen uten å komme inn i den gastrointestinale trakt. Transmembrane doseringsformer gir i alminnelighet ikke slike bivirkninger som nausea og lignende som ofte er forbundet med oral medikamentadministrasjon.

I og med at disse preparatene ikke fordrer injeksjon, unngås dessuten ubehaget ved denne administrasjonstype.

Generelt har det vist seg at administrasjon via penetrering av medikamentet gjennom en passende membran, f.eks. den kutane barriere, er fordelaktig fremfor andre administrasjonsmåter, spesielt hva angår administrasjon og oppnåelse av forlengetfri<g>jøring.

Andre aspekter og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av det følgende.

Preparatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen inneholder minst et analgetisk og/eller minst et kardiotont middel og/eller et bronkodilaterende middel i et baeremiddelsystem egnet for lokal administrasjon av forbindelsene.

Vektprosenter er basert på den totale preparatvekt om intet annet er angitt.

Preparatene fremstillet i henhold til oppfinnelsen vil i alminnelighet inneholde ett virkestoff, f.eks. et medikament,

og et bæremiddel som omfatter (a) en essensiell fettsyre, -ester eller -alkohol som primærkomponent og (b) medoppløsningsmidler som sekundære komponenter.

De anvendte virkestoffene er valgt fra en liten gruppe av forbindelser. De er i alminnelighet analgetika, bronkodilaternde midler og kardiotone midler.

Egnede analgetika utgjøres av medikamenter av morfintypen, deres farmasøytisk akseptable derivater eller av syntetiske analgetika, så som fentanyl. De foretrukne medikamentene er morfin, hydromorfon, oksymorfon og fentanyl. Mest foretrukne medikamenter er oksymorfon og fentanyl.

Egnede kardiotone midler innbefatter fortrinnsvis nylig oppdagede forbindelser med følgende formler:

Forbindelsene med formel (I) er spesielt foretrukket. Andre farmasøytisk akseptable former av disse forbindelsne kan benyttes.

Ved bruk av et bronkodilaterende middel, foretrekkes at dette er av beta-blokker type. Procaterol er et foretrukket bronkodilaterende middel.

Bruk av kombinasjoner av disse forbindelsene, dvs. I og II sammen samt kombinasjoner som inneholder én eller flere av de ovenfor omtalte medikamenter er også aktuelle.

Farmasøytisk akseptable derivater, f.eks. hydrokloridsalter av et hvilket som helst av de omtalte medikamenter kan benyttes.

Bæremiddelsystemet benyttet for fremgangsmåten, vil omfatte tre eller flere substanser som bidrar til transdermal penetrering av det/de aktive virkemiddel slik at det absorberes av blodstrømmen.

Bæremidlet må inneholde en primær fettkomponent og et sekundært med-oppløsningsmiddelsystem.

Den primære komponent er minst én essensiell fettsyre eller strukturelt beslektet analog av en sådan. Estere og alkoholer inneholdende essensielle fettsyre-deler er således aktuelle. Egnede estere er metyl-, etyl- og propylestere av fettsyrer. Egnede alkoholer er mono- og polyhydroksyanaloger av essensielle fettsyrer, f.eks. linoleylalkohol. Blandinger kan også anvendes.

De foretrukne fettkomponenter er valgt fra olein, linol og linolsyre(r), deres estere og alkoholer. Linolsyre selv er spesielt foretrukket.

Bruk av linolsyre for å forbedre penetreringen av anti-inflammatoriske og analgetiske midler har vært beskrevet i Kokai Tokyo Kobo, "Topical Antiinflammatory and Analgesic Agents", Taisho Pharmaceutics CO., Ltd., Japan, 81, 110, 614(cl. A61K31/135) av 1. september, 1981.

Dessuten har det vært foretatt flere studier av virkningen av linolsyre, en essensiell fettsyre i hud. Av disse skal følgende to nevnes: C. Prottey, "Investigation of Functions of Essential Fatty Acids in the Skin", British Journal of Dermatology, (1977), 97, 29; og E. 0. Butcher, "The Penetration of Fat and Fatty Acid into the Skin of the Rat", J. Investig. Dermatol. (1953), 43-48.

Mekanismen som bevirker at linolsyre, -alkohol, eller -ester forbedrer penetreringen av de her aktuelle kombinasjner er ikke helt klarlagt. Det antas imidlertid at linolkomponenten virker som et strukturelt element i cellefosfolipidene i bestemte kutane membraner, f.eks. de nasale eller dermale.

Den sekundære komponent, med-oppløsningsmidlet, i penetreringssystemet inneholder ikke fettsubstanser. I alminnelighet omfatter denne komponent ett eller flere oppløsnings-midler for virkestoffet. Egnede oppløsningsmidler er i alminnelighet mono- eller poly-hydroksylholdige forbindelser og forbindelser som inneholder én eller flere estergrupper.

Den sekundære komponent velges i det vesentlige på basis av dens forlikelighet med virkestoffet. For preparater basert på de spesielle medikamenter diskutert her, er en kombinasjon av én eller flere estere og en eller flere alkoholiske opp-løsningsmidler foretrukket.

Alkohol-delen i den sekundære komponent er i alminnelighet en C2-4-alkanol eller glykol eller polymere former derav. Etanol, propanol, n-butanol, sek-butanol, t-butanol, propylenglykol, polyetylenglykol 400 og lignende kan således benyttes. Etanol og propylenglykol er foretrukne alkoholiske oppløsninger. Blandinger kan også benyttes.

Ester-delen av den sekundære komponent er i alminnelighet en C2-glycerolester, f.eks. triacetid, glyceryl-triacetat og lignende. Foretrukne glycerolestere er diacetin og triacetid. Triacetid er spesielt foretrukket.

De relative forhold mellom de ovenfor omtalte ingredienser fremgår av Tabell I.

I alminnelighet vil vektforholdet mellom alkohol og esterkomponentene variere fra ca. 0,05:1 til ca. 1:1.

Bruk av hjelpestoffer og andre konvensjonelle tilsetnings-stoffer kan være aktuelt. Likeledes bruk av andre medikamenter enn de ovenfor omtalte.

Eksempel I

Forsøksteknikk

Mengden av narkotisk(e) middel i diffusjonsundersøkte hudprøver ble beregnet ved å benytte følgende høytrykks væskekromatografi (HPLC) forsøk. En HPLC-metode basert på en isokratisk mobilfase, en CN-kolonne og en UV-detektor ble benyttet for beregning av alle de forekommende tre narkotiske forbindelsene i hud-diffusjons-prøvene. Over et konsentrasjons-område på 3-50 ug/ml, er systemet reproduserbart og lineært. Retensjonstiden for morfin, oksymorfon og hydromorfon er i dette systemet henholdsvis 8,3, 8,7 og 9,7 minutter.

Som mobilfase ble det benyttet en 2:8-blanding av acetonitril

og en oppløsning av 0,05M ammoniumfosfat som var justert til pH

3 med fosforsyre og fortynnet 1:16 med vann.

Bølgelengde: 220 nanometer

Stasjonærfase: Dupont Zorbax CN 4,6 mm (indre diameter) x 25 cm (lengde) kolonne.

Skriver: Spectra Physics SP4270 Computing Integrator Mottakeroppløsning: Isotonisk citrat/fosfat-buffer pH 4,5. Fremstilling av hudpreparater for diffusjonsundersøkelser: Hårløse hannmus, ca. 6-8 uker gamle, ble avlivet ved cervikal dislokering. Kvadratiske hudseksjoner (ca. 3-5 cm<2>)

ble snittet ut fra dyrene med kirurgiske sakser. Huden ble anbrakt i Franz"R" diffusjonsceller med dermalsiden mot mottagerkammeret og utlutet med saltvann i 2 timer før bruk. Temperaturen ble holdt ved 37°C under eksperimentet.

Tabell II viser permeabilitetsdata for utvalgte narkotiske analgetika i konsentrasjoner på 0,5%. Gjennomtrengningen av forbindelsene fra blandingen av propylenglykol-triacetat var uten betydning. Konsentrasjonen av hvert analgetikum kanøkes til 3% eller 4% i donoroppløsningen og en korresponderendeøkning i gjennomstrømningen (fluks) kan ventes. Oksymorfon for eksempel, som ble sendt gjennom med en startkonsentrasjon på 0,5% hadde en fluks på 66,6 ug/cm<2>/time som tilsvarer avgivning av ca. 16 mg/dag fra et 10 cm<2>utsnitt gjennom hud fra hårløs mus, og ca. 3,2 mg/dag gjennom humanhud under forutsetning av 1/5 av permeabiliteten. En vanlig humandose for oksymorfon og hydromorfon er ca. 6-10 mg per dag. Ved å øke startkonsentrasjonen til 2%, kan en fire ganger høyere fluks forventes og hos mennesker vil ca. 12,8 mg/dag derfor bli avgitt gjennom et 10 cm<2>utsnitt.

Tallene angitt i formuleringskolonnen tilsvarer det anvendte antall gram av hvert oppløsningsmiddel. Et 20:30:50-forhold av LA:PG:TA inneholdt således 20 g linolsyre, 30 g propylenglykol og 50 g triacetid.

Eksempel II

Ved å benytte lignende prosedyrer som i Eksempel I ble gjennomgangen av forbindelse I fra bæremidler inneholdende 0, 10, 40, 80 eller 100% linolsyre i propylenglykol bestemt (se Tabell III). Diffusjonsstudier av preparater som inneholdt mindre mengder propylenglykol enn de ovennevnte formuleringer, ble deretter foretatt.

Forbindelse I er den ovenfor angitte forbindelse med formel I.

Eksempel III:

Resultatene av erstatning av 60% av propylenglykolet i formuleringene med triacetid eller 100% med tetraglykol, ved bruk av tilsvarende prosedyrer, er vist i Tabell IV. Begge formuleringer kunne gi den daglige terapeutiske humandose på 1-2 mg under forutsetning av at menneskehud er 5 ganger mindre permeabel enn musehud.

Gjennomgangen av basen fra en blanding av PEG 400 og linolsyre (20:80 vekt/vekt) var 114,3 mikrogram/cm<2>/time med en permeabilitets-koeffisient på 7,6 x IO-<6>cm/sek. og en for-sinkelse på ca. 3,5 timer.

Eksempel IV

Ved bruk av tilsvarende teknikk ble det foretatt under-søkelser for å fastlegge permeabiliteten av procaterol fra et oppløsningsmiddelsystem inneholdende linolsyre, triacetid og propylenglykol. Resultatene for dette system er angitt i Tabell

V.

Eksempel V

Ved å benytte tilsvarende prosedyrer som beskrevet ovenfor, ble det oppnådd data for å vise gjennomgangen av procaterol ved bruk av formuleringer som inneholdt linolsyre (LA), trietylcitrat (TEC) og propylenglykol (PG). Resultatene er angitt i Tabell VI.

Trietylcitrat er blandbart med linolsyre i alle forhold.

Eksempel VI

Gjennomgangen av procaterol-hydroklorid gjennom hud fra hårløse mus ble undersøkt ved bruk av ulike konsentrasjoner av linolsyre (LA), propylenglykol (PG) og triacetid (TA).

Permeabilitetsdata for procaterol-hydroklorid gjennom hud fra hårløse mus er vist i Tabell VII. En fluks-verdi på ca. 14Mg/cm<2>/time eller 3,36 mg/dag/10 cm<2>ble oppnådd med formuleringen som inneholdt LA:PG:TA (20:30:50).

Ved å anta at permeabiliteten av menneskehud tilsvarer 1/5 av permeabiliteten for musehud, kan det hos mennesket oppnås en daglig fluks på 0,68 mg. Maksimal human døgndose anslås til 0,2 mg.

Permeabilitetsdata for basen omdannet fra saltet er vist i Tabell VIII. Høyere fluks-verdier ble oppnådd med basen. Ved omdanning av saltet av procaterol til basen er Metode II (beskrevet nedenfor) å foretrekke for å oppnå en mer fullstendig omdannelse og dermed høyere fluks-verdier.

En typisk undersøkelse ved bruk av Metode II besto i:

En avveid mengde procaterol-hydroklorid ble oppløst i ca. 15 vektdeler metanol. Dietanolamin, ekvimolar til procaterol, ble deretter tilsatt til oppløsningen. Etter ultralydbehandling i 3 minutter ble det oppnådd en klar, gulfarvet oppløsning. Metanoloppløsningen ble inndampet til tørrhet under nitrogen og residuet anbrakt under vakuum i 20 minutter. Det transdermale oppløsningsmiddelsystemet ble deretter tilsatt til residuet og ultralydbehandlet i 10 minutter.

Andre aminer eller aminosyrer (f.eks. arginin) kan benyttes for å omdanne saltet til base.

Eksempel VII

Ytterligere undersøkelser ble foretatt for å vurdere effekten av andre fettsyrer og deres estere på gjennomgangen av procaterol. Andre fettsyrer så som oljesyre og linolensyre, kombinert med propylenglykol, førte til permeabilitetsdata som var sammenlignbare med verdiene oppnådd for linolsyre. Som vist i Tabell IX ga fettsyre-esteren etyl-linoleat, i kombinasjon med propylenglykol, en høy permeabilitets-koeffisient. Det skal imidlertid bemerkes at oppløsningsmiddelsystemet var lite blandbart og hadde en lav oppløsningskapasitet for procaterol.

Claims (6)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt preparat,karakterisert vedblanding av (a) minst ett medikament, og (b) et bæremiddel som omfatter (1) en essensiell fettkomponent og (2) en sekundærkomponent som inneholder to oppløsnings-midler for medikamentet bestående av minst en ester og minst en alkohol eller glykol.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat

(1) er valgt fra linolsyre, linoleylalkohol og en Ci-3-ester av linolsyre.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert vedat

(2) inneholder triacetid og enten propylenglykol eller polyetylenglykol.

4. Et bæremiddel for et transdermalt preparat for transdermal administrasjon av et medikament, karakterisert vedat det omfatter en essensiell fettkomponent og en sekundærkomponent som inneholder to oppløsningsmidler for medikamentet bestående av minst en ester og minst en alkohol eller glykol.

5. Bæremiddel ifølge krav 4, karakterisert vedat komponent (1) er valgt fra linolsyre, linoleylalkohol og en Ci-3-ester av linolsyre.

6. Bæremiddel ifølge krav 5, karakterisert vedat komponent (2) inneholder triacetid og enten propylenglykol eller polyetylenglykol.