JPH107624A5 - - Google Patents
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- JPH107624A5 JPH107624A5 JP1997057695A JP5769597A JPH107624A5 JP H107624 A5 JPH107624 A5 JP H107624A5 JP 1997057695 A JP1997057695 A JP 1997057695A JP 5769597 A JP5769597 A JP 5769597A JP H107624 A5 JPH107624 A5 JP H107624A5
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【００１１】
特に式Ｉのジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物〔式中、Ｒ1 がＣＨ3 又はＣ3 Ｈ7 、Ｒ2 がＨ、ＣＨ3 又はＣＨ2 ＣＨ3 であり、又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって-(ＣＨ2)2-3-又は-(ＣＨ2)2-ＣＨＲ7 を示し、
Ｒ3 がＨ、ＣＨ3 又はＣＨ2 ＣＨ3 を示し、
Ｒ4 がＨ又はＯＨ、Ｒ5 がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ 3 、ＣＨＦ 2 又はＯＲ8 、Ｒ6 がＨ、ＯＨ又はＣＦ3 を示し、但し、基Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 の２つがＨであるか、又はＲ4 及びＲ5 が一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3)−Ｓ−であり、但しＲ6 がＨであるか、又は
Ｒ5 及びＲ6 が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−を示し、但し
Ｒ4 がＨであり、
Ｒ8 がオルト位でＣＯ−Ｃ6 Ｈ4-Ｒ11（Ｒ11はＯＣ（Ｏ)-Ｃ1-3-アルキルである。）を示す。〕が適する。特に好ましくはＲ1 がＣＨ3 、Ｒ2 がＨ又はＣＨ3 を示すか又はＲ1 及びＲ2 が一緒になって-(ＣＨ2)2-3-又は-(ＣＨ2)2-ＣＨ（ＣＨ3)- であり、
Ｒ3 がＨ又はＣＨ3 を示し、
Ｒ4 がＨであり、Ｒ5 がＯＨ又はＯＲ8 を示し、Ｒ6 がＨであり、Ｒ8 はオルト位でＣＯ−Ｃ6 Ｈ4-Ｒ11（Ｒ11はＯＣ（Ｏ)-ＣＨ3 である。）を示すジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物である。
特に式Ｉのジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物〔式中、Ｒ1 がＣＨ3 又はＣ3 Ｈ7 、Ｒ2 がＨ、ＣＨ3 又はＣＨ2 ＣＨ3 であり、又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって-(ＣＨ2)2-3-又は-(ＣＨ2)2-ＣＨＲ7 を示し、
Ｒ3 がＨ、ＣＨ3 又はＣＨ2 ＣＨ3 を示し、
Ｒ4 がＨ又はＯＨ、Ｒ5 がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ 3 、ＣＨＦ 2 又はＯＲ8 、Ｒ6 がＨ、ＯＨ又はＣＦ3 を示し、但し、基Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 の２つがＨであるか、又はＲ4 及びＲ5 が一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3)−Ｓ−であり、但しＲ6 がＨであるか、又は
Ｒ5 及びＲ6 が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−を示し、但し
Ｒ4 がＨであり、
Ｒ8 がオルト位でＣＯ−Ｃ6 Ｈ4-Ｒ11（Ｒ11はＯＣ（Ｏ)-Ｃ1-3-アルキルである。）を示す。〕が適する。特に好ましくはＲ1 がＣＨ3 、Ｒ2 がＨ又はＣＨ3 を示すか又はＲ1 及びＲ2 が一緒になって-(ＣＨ2)2-3-又は-(ＣＨ2)2-ＣＨ（ＣＨ3)- であり、
Ｒ3 がＨ又はＣＨ3 を示し、
Ｒ4 がＨであり、Ｒ5 がＯＨ又はＯＲ8 を示し、Ｒ6 がＨであり、Ｒ8 はオルト位でＣＯ−Ｃ6 Ｈ4-Ｒ11（Ｒ11はＯＣ（Ｏ)-ＣＨ3 である。）を示すジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物である。
【００１２】
もう１つの本発明の対象は、式Ｉ
〔式中、Ｒ1 はＣ1-5-アルキルであり、Ｒ2 はＨ又はＣ1-5-アルキルを示すか又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって-(ＣＨ2)2-4-、-(ＣＨ2)2-ＣＨＲ7 又は−ＣＨ2-ＣＨＲ7-ＣＨ2-であり、
Ｒ3 はＨ又はＣ1-5-アルキルを意味し、
Ｒ4 はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ3 、
Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示し、
Ｒ5 はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＨＦ2 、ＣＦ3 、Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦであり、
Ｒ6 はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ3 、
Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示し、
但し基Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 のうちの２つはＨであるか、あるいは
Ｒ4 及びＲ5 は一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ9)−Ｏ−又は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ9)−Ｓ−を示し、但しＲ6 はＨであるか、あるいは
Ｒ5 及びＲ6 は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＲ10）＝ＣＨ−を示し、但しＲ4 はＨであり、
Ｒ7 はＣ1-8-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示し、
Ｒ9 はＨ又はＣ1-4-アルキル、Ｒ10はＨ又はＣ1-3-アルキルを示し、この際式Ｉの化合物（式中Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって-(ＣＨ2)3-を示し、Ｒ3,Ｒ4 及 びＲ6 はＨであり、Ｒ5 はＯＣＨ3 である。）は除かれる。〕
のジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物を製造する方法に於て、式ＩＩ
もう１つの本発明の対象は、式Ｉ
〔式中、Ｒ1 はＣ1-5-アルキルであり、Ｒ2 はＨ又はＣ1-5-アルキルを示すか又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって-(ＣＨ2)2-4-、-(ＣＨ2)2-ＣＨＲ7 又は−ＣＨ2-ＣＨＲ7-ＣＨ2-であり、
Ｒ3 はＨ又はＣ1-5-アルキルを意味し、
Ｒ4 はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ3 、
Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示し、
Ｒ5 はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＨＦ2 、ＣＦ3 、Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦであり、
Ｒ6 はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ3 、
Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示し、
但し基Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 のうちの２つはＨであるか、あるいは
Ｒ4 及びＲ5 は一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ9)−Ｏ−又は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ9)−Ｓ−を示し、但しＲ6 はＨであるか、あるいは
Ｒ5 及びＲ6 は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＲ10）＝ＣＨ−を示し、但しＲ4 はＨであり、
Ｒ7 はＣ1-8-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示し、
Ｒ9 はＨ又はＣ1-4-アルキル、Ｒ10はＨ又はＣ1-3-アルキルを示し、この際式Ｉの化合物（式中Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって-(ＣＨ2)3-を示し、Ｒ3,Ｒ4 及 びＲ6 はＨであり、Ｒ5 はＯＣＨ3 である。）は除かれる。〕
のジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物を製造する方法に於て、式ＩＩ
【００１６】
（式中、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示す。）
の金属有機化合物と反応させ、式ＩＶ
（式中、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示す。）
の金属有機化合物と反応させ、式ＩＶ
【００２２】
一般式Ｉのジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物（式中、芳香族置換基Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 １個又はそれ以上はＯＲ8 を示し、ＯＲ8 はホスフアート- 、カルボナート- 、カルバマート- 、カルボキシラート- 又はアリールオキシ- 又はヘテロアリールオキシ基である。）は、アルカリ塩の形の式Ｉの対応するジメチル -〔３-(ヒドロキシ- フエニル)-ブト -３- エニル〕- アミン化合物（式中Ｒ4,Ｒ5 及び（又は）Ｒ6 はＯＨ- 基を示す。）と、ジアルキルクロロホスファートと、クアルキルクロロホルミアートと、アリール- 又はヘテロアリールイソシアナートと、カルボン酸クロライド又はアリール- 又はヘテロアリールハロゲニドとの反応によって得ることができる。この反応を常法で溶剤、たとえばトルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で−１５℃〜＋１１０℃の温度で実施する (Drugs of the Future 16,443(1991) ; J. Med. Chem. 30, 2008(1989) und 32, 2503(1989) ; J. Org. Chem. 43, 4797 (1978) ; Tetrahedron Lett.
1977, 1571 ; J. Pharm. Sci. 57, 774 (1968)) 。アリール- 又はヘテロアリールハロゲニドとの反応を、触媒として銅粉末及び（又は）ハロゲン化銅（Ｉ）の添加下に実施する。
一般式Ｉのジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物（式中、芳香族置換基Ｒ4,Ｒ5 及びＲ6 １個又はそれ以上はＯＲ8 を示し、ＯＲ8 はホスフアート- 、カルボナート- 、カルバマート- 、カルボキシラート- 又はアリールオキシ- 又はヘテロアリールオキシ基である。）は、アルカリ塩の形の式Ｉの対応するジメチル -〔３-(ヒドロキシ- フエニル)-ブト -３- エニル〕- アミン化合物（式中Ｒ4,Ｒ5 及び（又は）Ｒ6 はＯＨ- 基を示す。）と、ジアルキルクロロホスファートと、クアルキルクロロホルミアートと、アリール- 又はヘテロアリールイソシアナートと、カルボン酸クロライド又はアリール- 又はヘテロアリールハロゲニドとの反応によって得ることができる。この反応を常法で溶剤、たとえばトルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロフラン中で−１５℃〜＋１１０℃の温度で実施する (Drugs of the Future 16,443(1991) ; J. Med. Chem. 30, 2008(1989) und 32, 2503(1989) ; J. Org. Chem. 43, 4797 (1978) ; Tetrahedron Lett.
1977, 1571 ; J. Pharm. Sci. 57, 774 (1968)) 。アリール- 又はヘテロアリールハロゲニドとの反応を、触媒として銅粉末及び（又は）ハロゲン化銅（Ｉ）の添加下に実施する。
【００２４】
本発明による式１の化合物を生理学的に許容性な酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマール酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸を用いて公知方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又は）２- ブタノン中で実施するのが好ましい。更に塩酸塩の製造に水性溶液の形でトリメチルクロロシランが適する。
本発明による式１の化合物を生理学的に許容性な酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマール酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び（又は）アスパラギン酸を用いて公知方法でその塩に変えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステル、アセトン及び（又は）２- ブタノン中で実施するのが好ましい。更に塩酸塩の製造に水性溶液の形でトリメチルクロロシランが適する。
【００２８】
ラセミ体分離をキラセル(Chiracel)ＯＤカラム(Daicel Chemical Industries,ＬＴＤ社製）で実施する。
クロマトグラフィー法に対する溶離剤の混合割合を容量／容量で記載する。
〔例１〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１）
１．段階：
（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（２）
マグネシウムチップ２７．０ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中で攪拌し、テトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶解された１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼン２０７．６ｇ（１．１１ｍｏｌ）を滴下する。１時間還流煮沸し、次いで５〜１０℃に冷却する。次いでこの温度でテトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶解された（ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン１２８．３０ｇ（０．８９モル）を滴下する。反応混合物を放置し、次いで５〜１０℃に冷却する。２０％塩化アンモニウム溶液３００ｍｌの添加後エーテル４００ｍｌで希釈する。相の分離後、２回エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を蒸留して除去する。得られた残留物を２- ブタノン３．２ｌ中に取り、トリメチルクロロシラン１２０．６０ｇ（１．１１モル）及び水２０ｍｌを加える。融点１９８〜１９９℃のハイドロクロライド（２）１２１．５ｇ（理論値の３８％）が得られる。
２．段階：
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１）
ハイドロクロライド（２）２００ｇ（０．６９モル）を、濃塩酸１ｌ中に溶解し、室温で放置する。塩酸を減圧蒸留して除去する。残留物を氷水１ｌ中に溶解し、１０モル苛性ソーダ溶液でｐＨ- 値１３を調整する。エーテルで抽出し、有機相を乾燥し、溶剤の蒸留除去した後、粗生成物１６２ｇが得られ、これを再結晶によって精製する。融点１６９〜１７０℃のハイドロクロライド（１）７９ｇ（理論値の４２％）が得られる。
〔例２〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（３）
２０％ジイソブチルアルミニウムヒドリド- 溶液（トルエン中）１．６ｌに室温でトルエン３６０ｍｌ中に溶解された（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン１８２ｇを滴下する。次いで１１時間還流加熱する。０℃に冷却後エタノール４５０ｍｌを冷却下に滴下する。次いで１５分攪拌し、トルエン１ｌで希釈する。その後エタノール／水混合物（１：１）４５０ｍｌを冷却下に滴下する。室温で１時間攪拌後、沈澱した水酸化アルミニウムを吸引濾取し、有機相から溶剤を蒸留除去する。粗塩基１６７ｇ（理論値の９７．６％）が得られ、これをアセトン１．６７ｌ中に溶解し、濃塩酸６５ｍｌを加える。融点１６１〜１６２℃のハイドロクロライド（３）１５２ｇ（理論値の７６％）が晶出する。
〔例３〕
（３）の対掌体：
（＋)-（Ｚ)-（Ｓ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（＋３）
及び
（−)-（Ｚ)-（Ｒ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（−３）
例２に従って得られたハイドロクロライド（３）から、ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、アセトン中で濃塩酸と反応させて、融点１６６〜１６７℃のハイドロクロライドを単離する。
〔例４〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-２- アセトキシ- 安息香酸 -３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエニルエステル、ハイドロクロライド（４）
例２に従って製造されたハイドロクロライド（３）からジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留除去する。得られた塩基０．６７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン７ｍｌ中に溶解し、乾燥ジクロロメタン３ｍｌ中に溶解された２- アセチル- ベンゾイル- クロライド０．６ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）を室温で加える。室温で２０時間攪拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌを加え、水性相を２回ジクロロメタン１０ｍｌで抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、粗生成物１．１ｇが得られ、シリカゲルで充填されたカラム上に加える。エーテルで溶離して、塩基０．６８ｇを生じる。これからエーテル中でトリメチルクロロシラン／水を用いて、融点８６〜８８℃のハイドロクロライド（４）０．６８ｇ（理論値の５４％）が得られる。
〔例５〕
（Ｅ)-（ＲＳ)- 〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（５）
例１（第１段階）からの（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（１）７５ｇ（０．２６ｍｏｌ）を濃ギ酸１ｌ中に溶解し、２時間還流加熱する。次いでギ酸を水流ポンプ減圧で蒸留し、残留物を氷水中に取り、苛性ソーダ溶液／エーテルを加える。有機相を乾燥し、溶剤を蒸留除去した後、((Ｚ)-異性体（２）：（Ｅ)-異性体（５）＝６：４）の粗塩基６０ｇ（理論値の９８％）が得られる。粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、塩基２０ｇを生じ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１３９〜１４０℃のハイドロクロライド（５）１８．４ｇ（理論値の２６％）が得られる。
〔例６〕
（Ｅ)-（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（６）
例５に従って製造された（５）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留除去する。得られた塩基から、例２に記載した条件下にハイドロクロライド（６）が理論値の７３％及び融点８０℃で得られる。
〔例７〕
（６）の対掌体：
（＋)-（Ｅ)-（Ｒ）- ３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（＋６）
及び
（−)-（Ｅ)-（Ｓ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（−６）
例６に従って得られたハイドロクロライド（６）から、ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、アセトン中で濃塩酸と反応させて、融点１５４〜１５５℃のハイドロクロライドを単離する。
〔例８〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-４- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（７）
１．段階：
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(４- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン（８）
（ＲＳ)-ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン及び１- ブロモ -４- メトキシ- ベンゼンから出発して例１（第１段階）に記載した条件下で（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(４- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライドが４４％の収率で及び１８８〜１８９℃の融点で得られ、これを例１（第２段階）に記載した条件下で濃塩酸を用いて（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(４- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン（８）に変える。化合物（８）が淡黄色油状物として４６％の収率で得られる。
２．段階：
（Ｚ)-（ＲＳ)-４- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（７）
第１段階後に得られた塩基を例２に記載した条件下でハイドロクロライド（７）が理論値の７９％の収率で及び融点２０３℃で得られる。
〔例９〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-ジメチル-(２- メチル -３- ｍ- トリル- ペント -３- エニル) アミン、ハイドロクロライド（９）
（ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン及び３- ブロモ- トルエンから出発して、例１（第１段階）に記載した条件下で（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミン -２- メチル -３-(ｍ- トリル)-ペンタン -３- オール、ハイドロクロライドが２４％の収率で及び１５４〜１５５℃の融点で得られる。これを例１（第２段階）に記載した条件下で濃塩酸を用いて（Ｚ)-（ＲＳ)-ジメチル-(２- メチル -３- トリル- ペント -３- エニル)-アミン、ハイドロクロライド（９）に変える。化合物（９）が３６％の収率（使用されたアルコールに対して）及び１７２℃の融点で得られる。
〔例１０〕
（Ｅ)-（ＲＳ)-ジメチル-(２- メチル -３- ｍ- トリル−ペント -３- エニル) アミン、ハイドロクロライド（１０）
例９に従って製造された（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル -３-(ｍ- トリル)-ペンタン -３- オール、ハイドロクロライドから出発して、例５中に記載した条件下でハイドロクロライド（１０）を３６％の収率及び１５３℃の融点で得られる。
〔例１１〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- ジフルオロメチル- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１１）
１．段階：
（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- ジフルオロメチル- フエニル)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（１２）
Org. React. 35, 513 (1988)に従って３- ブロモベンズアルデヒド及びジメチルアミノ硫酸トリフルオライドから製造された１- ブロモ -３- ジフルオロメチル- ベンゼン７．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン１１０ｍｌ中に溶解し、−７５℃に冷却する。ヘキサン中の１．６モルｎ- ブチルリチウム溶液３４ｍｍｏｌの添加後、１時間−７５℃で攪拌する。次いで乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌ中に溶解された（２ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン４．８ｇ（３４ｍｍｏｌ）を滴下する。２．５時間以内に反応混合物を室温に加温する。
ラセミ体分離をキラセル(Chiracel)ＯＤカラム(Daicel Chemical Industries,ＬＴＤ社製）で実施する。
クロマトグラフィー法に対する溶離剤の混合割合を容量／容量で記載する。
〔例１〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１）
１．段階：
（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（２）
マグネシウムチップ２７．０ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５０ｍｌ中で攪拌し、テトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶解された１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼン２０７．６ｇ（１．１１ｍｏｌ）を滴下する。１時間還流煮沸し、次いで５〜１０℃に冷却する。次いでこの温度でテトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶解された（ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン１２８．３０ｇ（０．８９モル）を滴下する。反応混合物を放置し、次いで５〜１０℃に冷却する。２０％塩化アンモニウム溶液３００ｍｌの添加後エーテル４００ｍｌで希釈する。相の分離後、２回エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶剤を蒸留して除去する。得られた残留物を２- ブタノン３．２ｌ中に取り、トリメチルクロロシラン１２０．６０ｇ（１．１１モル）及び水２０ｍｌを加える。融点１９８〜１９９℃のハイドロクロライド（２）１２１．５ｇ（理論値の３８％）が得られる。
２．段階：
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１）
ハイドロクロライド（２）２００ｇ（０．６９モル）を、濃塩酸１ｌ中に溶解し、室温で放置する。塩酸を減圧蒸留して除去する。残留物を氷水１ｌ中に溶解し、１０モル苛性ソーダ溶液でｐＨ- 値１３を調整する。エーテルで抽出し、有機相を乾燥し、溶剤の蒸留除去した後、粗生成物１６２ｇが得られ、これを再結晶によって精製する。融点１６９〜１７０℃のハイドロクロライド（１）７９ｇ（理論値の４２％）が得られる。
〔例２〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（３）
２０％ジイソブチルアルミニウムヒドリド- 溶液（トルエン中）１．６ｌに室温でトルエン３６０ｍｌ中に溶解された（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン１８２ｇを滴下する。次いで１１時間還流加熱する。０℃に冷却後エタノール４５０ｍｌを冷却下に滴下する。次いで１５分攪拌し、トルエン１ｌで希釈する。その後エタノール／水混合物（１：１）４５０ｍｌを冷却下に滴下する。室温で１時間攪拌後、沈澱した水酸化アルミニウムを吸引濾取し、有機相から溶剤を蒸留除去する。粗塩基１６７ｇ（理論値の９７．６％）が得られ、これをアセトン１．６７ｌ中に溶解し、濃塩酸６５ｍｌを加える。融点１６１〜１６２℃のハイドロクロライド（３）１５２ｇ（理論値の７６％）が晶出する。
〔例３〕
（３）の対掌体：
（＋)-（Ｚ)-（Ｓ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（＋３）
及び
（−)-（Ｚ)-（Ｒ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（−３）
例２に従って得られたハイドロクロライド（３）から、ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、アセトン中で濃塩酸と反応させて、融点１６６〜１６７℃のハイドロクロライドを単離する。
〔例４〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-２- アセトキシ- 安息香酸 -３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエニルエステル、ハイドロクロライド（４）
例２に従って製造されたハイドロクロライド（３）からジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留除去する。得られた塩基０．６７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン７ｍｌ中に溶解し、乾燥ジクロロメタン３ｍｌ中に溶解された２- アセチル- ベンゾイル- クロライド０．６ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）を室温で加える。室温で２０時間攪拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌを加え、水性相を２回ジクロロメタン１０ｍｌで抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、粗生成物１．１ｇが得られ、シリカゲルで充填されたカラム上に加える。エーテルで溶離して、塩基０．６８ｇを生じる。これからエーテル中でトリメチルクロロシラン／水を用いて、融点８６〜８８℃のハイドロクロライド（４）０．６８ｇ（理論値の５４％）が得られる。
〔例５〕
（Ｅ)-（ＲＳ)- 〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（５）
例１（第１段階）からの（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（１）７５ｇ（０．２６ｍｏｌ）を濃ギ酸１ｌ中に溶解し、２時間還流加熱する。次いでギ酸を水流ポンプ減圧で蒸留し、残留物を氷水中に取り、苛性ソーダ溶液／エーテルを加える。有機相を乾燥し、溶剤を蒸留除去した後、((Ｚ)-異性体（２）：（Ｅ)-異性体（５）＝６：４）の粗塩基６０ｇ（理論値の９８％）が得られる。粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、塩基２０ｇを生じ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１３９〜１４０℃のハイドロクロライド（５）１８．４ｇ（理論値の２６％）が得られる。
〔例６〕
（Ｅ)-（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（６）
例５に従って製造された（５）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留除去する。得られた塩基から、例２に記載した条件下にハイドロクロライド（６）が理論値の７３％及び融点８０℃で得られる。
〔例７〕
（６）の対掌体：
（＋)-（Ｅ)-（Ｒ）- ３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（＋６）
及び
（−)-（Ｅ)-（Ｓ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（−６）
例６に従って得られたハイドロクロライド（６）から、ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、アセトン中で濃塩酸と反応させて、融点１５４〜１５５℃のハイドロクロライドを単離する。
〔例８〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-４- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（７）
１．段階：
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(４- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン（８）
（ＲＳ)-ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン及び１- ブロモ -４- メトキシ- ベンゼンから出発して例１（第１段階）に記載した条件下で（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(４- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライドが４４％の収率で及び１８８〜１８９℃の融点で得られ、これを例１（第２段階）に記載した条件下で濃塩酸を用いて（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(４- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン（８）に変える。化合物（８）が淡黄色油状物として４６％の収率で得られる。
２．段階：
（Ｚ)-（ＲＳ)-４- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（７）
第１段階後に得られた塩基を例２に記載した条件下でハイドロクロライド（７）が理論値の７９％の収率で及び融点２０３℃で得られる。
〔例９〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-ジメチル-(２- メチル -３- ｍ- トリル- ペント -３- エニル) アミン、ハイドロクロライド（９）
（ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン及び３- ブロモ- トルエンから出発して、例１（第１段階）に記載した条件下で（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミン -２- メチル -３-(ｍ- トリル)-ペンタン -３- オール、ハイドロクロライドが２４％の収率で及び１５４〜１５５℃の融点で得られる。これを例１（第２段階）に記載した条件下で濃塩酸を用いて（Ｚ)-（ＲＳ)-ジメチル-(２- メチル -３- トリル- ペント -３- エニル)-アミン、ハイドロクロライド（９）に変える。化合物（９）が３６％の収率（使用されたアルコールに対して）及び１７２℃の融点で得られる。
〔例１０〕
（Ｅ)-（ＲＳ)-ジメチル-(２- メチル -３- ｍ- トリル−ペント -３- エニル) アミン、ハイドロクロライド（１０）
例９に従って製造された（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル -３-(ｍ- トリル)-ペンタン -３- オール、ハイドロクロライドから出発して、例５中に記載した条件下でハイドロクロライド（１０）を３６％の収率及び１５３℃の融点で得られる。
〔例１１〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- ジフルオロメチル- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１１）
１．段階：
（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- ジフルオロメチル- フエニル)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（１２）
Org. React. 35, 513 (1988)に従って３- ブロモベンズアルデヒド及びジメチルアミノ硫酸トリフルオライドから製造された１- ブロモ -３- ジフルオロメチル- ベンゼン７．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン１１０ｍｌ中に溶解し、−７５℃に冷却する。ヘキサン中の１．６モルｎ- ブチルリチウム溶液３４ｍｍｏｌの添加後、１時間−７５℃で攪拌する。次いで乾燥テトラヒドロフラン１５ｍｌ中に溶解された（２ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オン４．８ｇ（３４ｍｍｏｌ）を滴下する。２．５時間以内に反応混合物を室温に加温する。
【００２９】
後処理のために氷浴冷却下に５％塩酸６５ｍｌを、内部温度が１５℃を越えない様に滴下する。相分離後、有機相を５％塩酸４０ｍｌで抽出する。一緒にされた水性相を２回エーテル５０ｍｌで洗滌する。塩基の遊離のために、濃苛性ソーダ溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。この方法で粗生成物７．８ｇが得られ、これをシリカゲルで充填されたカラム上に加える。酢酸エチルエステル／メタノール＝１：１を用いて溶離して、塩基４．８９ｇが得られる。これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水でハイドロクロライド（１２）４．６ｇ（理論値４４％）が１９４〜１９５℃の融点で得られる。
２．段階：
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- ジフルオロメチル- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチル- アミン、ハイドロクロライド（１１）
第１段階からの（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- ジフルオロメチル- フエニル)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（１２）１０ｇ（３２ｍｍｏｌ）を濃ギ酸１５０ｍｌ中に溶解し、２時間還流加熱する。次いでギ酸を水流ポンプ減圧で蒸留し、残留物を氷水中に取り、苛性ソーダ溶液／エーテルを加える。有機相を乾燥し、溶剤を蒸留除去した後、粗塩基９．１ｇ（理論値の９７％）が得られ、これをシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、塩基３．０ｇを生じ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン/ 水を用いて融点１６０〜１６１℃のハイドロクロライド（１１）２．３ｇ（理論値の２４％）が得られる。
〔例１２〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-６- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- ナフト -２- オール、ハイドロクロライド（１３）
Chirality 6, 389 (1994) に従って製造された（１ＲＳ，２ＲＳ)-６-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -１- ヒドロキシ -２- メチル- プロピル)-ナフト -２- オール、ハイドロクロライドから例１（第２段階）に記載した条件下でハイドロクロライド（１３）が３９％の収率で、２０７〜２０８℃の融点で得られる。
〔例１３〕
（Ｅ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ヘキシ -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１４）
及び
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ヘキシ -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１５）
（２ＲＳ)-３- ジメチルアミノ -１-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- プロパン -１- オン及び１- ブロモ- プロパンから出発して、例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤としてエーテルの使用下に（２ＲＳ，３ＳＲ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ヘキサン -３- オール、ハイドロクロライド（１６）が８１％の収率及び１３１〜１３２℃の融点で得られる。化合物（１６）３０ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。この方法で得られた（Ｚ）／（Ｅ)-異性体混合物から成る粗塩基（２８ｇ）をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、（Ｅ)-化合物（１４）の塩基７ｇ及び（Ｚ)-化合物（１５）の塩基１７ｇを生じる。この塩基を２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライドに変える。
〔例１４〕
（Ｅ)-（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-ブト -１- エニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（１７）
例１３に従って製造された（１４）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留除去する。得られた塩基から、例２に記載した条件下にハイドロクロライド（１７）が理論値の８６％及び融点２１４℃で得られる。
〔例１５〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-ブト -１- エニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（１８）
例１３に従って製造された（１５）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留除去する。得られた塩基から、例２に記載した条件下にハイドロクロライド（１８）が理論値の８６％及び融点１２０〜１２１℃で得られる。
〔例１６〕
（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- プロピル- ブト -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１９）
（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-ペンタン -１--オン及びヨウ化メチルから出発して、例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤としてエーテルの使用下に（２ＲＳ，３ＳＲ)-３- ジメチルアミノメチル -２-(３- メトキシ- フエニル)-ヘキサン -２- オール、ハイドロクロライド（２０）が７６％の収率及び１３７〜１３８℃の融点で得られる。化合物（２０）３０ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸３００ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、塩基２４ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライド（１９）２３．１ｇ（理論値の７４％）が融点１２０〜１２１℃で得られる。
〔例１７〕
（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-ビニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（２１）
１．段階：
（１ＲＳ，２ＳＲ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- ヒドロキシ -１，２- ジメチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（２２）
（ＲＳ)-３- ジメチルアミノ -１-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- プロパン -１- オン及びヨウ化メチルから出発して例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤としてエーテルの使用下に（２ＲＳ，３ＳＲ)-４- ジメチルアミノ -２-(３- メトキシ- フエニル)-３- メチル- ブタン -２- オール、ハイドロクロライド（２３）が４６％の収率及び１７８〜１７９℃の融点で得られる。化合物（２３）からジクロロメタン／苛性ソーダ溶液で塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。塩基２３．７ｇ（０．１モル）を、例２に従ってジイソブチルアルミニウムヒドリドと反応させる。この方法でハイドロクロライド（２２）１８．５ｇ（理論値の７１％）が１８３−１８４℃の融点で得られる。
２．段階：
（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-ビニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（２１）
第１段階からのハイドロクロライド（２２）１０ｇ（３７ｍｍｏｌ）を濃ギ酸１５０ｍｌ中に溶解し、２時間還流加熱する。次いでギ酸を水流ポンプ減圧で蒸留し、残留物を氷水中に取り、苛性ソーダ溶液／エーテルを加える。有機相を乾燥し、溶剤を蒸留除去した後、粗塩基９．１ｇが得られる。これからアセトン中で濃塩酸を用いてハイドロクロライド（２１）７．５ｇ（理論値の８３％）が２２８〜２３０℃の融点で得られる。
〔例１８〕
（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-２- メチル- プロぺニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（２４）
１．段階：
（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２，４- ジメチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン（２５）
（ＲＳ)- １−ジメチルアミノ -２，４- ジメチル- ペンタン -３- オン及び１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼンから出発して、例１（第１段階）に記載した条件下で（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２，４- ジメチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（２６）が４４％の収率及び１８０〜１８１℃の融点で得られる。化合物（２６）３０ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、淡黄色粘性油状物として塩基１９ｇ（理論値の７７％）が得られる。
２．段階：
（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-２- メチル- プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（２４）
第１段階で得られた塩基から、例２に記載した条件下でハイドロクロライド（２４）が理論値の８４％及び１７６〜１７７℃の融点で得られる。
〔例１９〕
（ＲＳ)-ジメチル -〔２-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロペント -２- エニルメチル〕- アミン、ハイドロクロライド（２７）
（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル- シクロペンタノン及び１- ブロモ -４- トリフルオロメチル- ベンゼンを例１（第１段階）に記載した条件下で反応させる。得られた粗生成物３０ｇを、シリカゲルで充填されたカラム上に加える。酢酸エチルエステル／メタノール＝５：１で溶離して塩基１１．６ｇが得られる。これを２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２１３〜２１４℃の（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロペンタノール、ハイドロクロライド（２８）１２．０ｇ（理論値の２１％）に変える。ハイドロクロライド（２８）３２．４ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、塩基９．６ｇを生じ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２１９〜２２０℃のハイドロクロライド（２７）８．９ｇ（理論値の２９％）が得られる。
〔例２０〕
（２７）の対掌体：
（＋)-（Ｓ)-ジメチル- 〔２-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロペント -２- エニルメチル〕- アミン、ハイドロクロライド（＋２７）
及び
（−)-（Ｒ)-ジメチル- 〔２-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロペント -２- エニルメチル〕- アミン、ハイドロクロライド（−２７）
（２７）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、アセトン中で濃塩酸と反応させて融点２４４〜２４６℃のハイドロクロライドを製造する。
〔例２１〕
（ＲＳ)-２-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（２９）
（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノン及び１- ブロモ -２- メトキシ- ベンゼンから出発して、例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤としてエーテルの使用下に（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(２- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３０）が４７％の収率で得られる。（３０）からジクロロメタン／苛性ソーダ溶液で塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。塩基３０．０ｇ（０．１モル）を、例２に従ってジイソブチルアルミニウムヒドリドと反応させる。（１ＲＳ，２ＲＳ)-２-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロ- ヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（３１）２２．７ｇ（理論値の７８％）が１６８〜１７０℃の融点で得られる。化合物（３１）２８．６ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加え、ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離する。塩基２１ｇが得られ、これからアセトン中で濃ギ酸を用いてハイドロクロライド（２９）１８．６ｇ（理論値の６９％）が１６８℃の融点で得られる。
〔例２２〕
（２９）の対掌体：
（−)-（Ｒ)-２-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（−２９）
及び
（＋)-（Ｓ)-２-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋２９）
（２９）から、ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、アセトン中で濃ギ酸と反応させて、融点２７１〜２７２℃のハイドロクロライドを単離する。
〔例２３〕
（ＲＳ)-ジメチル- 〔２-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロヘキシ -２- エニルメチル〕- アミン、ハイドロクロライド（３２）
（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノン及び１- ブロモ -４- トリフルオロメチル- ベンゼンを例１（第１段階）に記載した条件下で反応させる。得られた粗生成物３０ｇを、シリカゲルで充填されたカラム上に加える。酢酸エチルエステル／メタノール＝５：１で溶離して塩基１８．９ｇが得られる。これを２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２３４℃の（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３３）１６．４ｇ（理論値の３７％）に変える。ハイドロクロライド（３３）３３．７ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離する。塩基１２．３ｇを生じ、これを２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２０５〜２０６℃のハイドロクロライド（３２）１０．４ｇ（理論値の３２．５％）が得られる。
〔例２４〕
（ＲＳ)-ジメチル- 〔２-(２- メチル- ベンゾ〔ｂ〕チオフエン -４- イル)-シクロヘキシ -２- エニルメチル〕- アミン、ハイドロクロライド（３４）
（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノン及び４- ブロモ -２- メチル- ベンゾ〔ｂ〕チオフエンを例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤としてエーテル及びキャリヤー試剤として１，２- ジブロモメタンの使用下に反応させる。得られた粗生成物２５ｇを、シリカゲルで充填されたカラム上に加える。酢酸エチルエステル／メタノール＝１：１で溶離して塩基１２．６ｇが得られる。これを２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２０４℃の（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(２- メチル- ベンゾ〔ｂ〕チオフエン -４- イル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３５）１０．４ｇ（理論値の２９％）に変える。ハイドロクロライド（３５）３４．０ｇを例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。この方法で得られた粗塩基（２８．４ｇ）をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。エーテルで溶離して、塩基１７．５ｇを生じ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１７９〜１８２℃のハイドロクロライド（３４）１５．２ｇ（理論値の５４．８％）が得られる。
〔例２５〕
（−)-（３Ｓ，６Ｒ)-３-(６- ジメチルアミノメチル -３- メチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（−３６）
及び
（＋)-（３Ｒ，６Ｓ)-３-(６- ジメチルアミノメチル -３- メチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋３６）
１．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３７）
１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼン９５ｍｌ（７５０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン４２５ｍｌ中に溶解し、−７５℃に冷却する。ヘキサン中の１．６モルｎ- ブチルリチウム溶液７５０ｍｍｏｌの添加後、１時間−７５℃で攪拌する。次いで乾燥テトラヒドロフラン１２０ｍｌ中に溶解された（２ＲＳ，５ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -５- メチル- シクロヘキサノン８２ｇ（４８４ｍｍｏｌ）──これは３- メチルシクロヘキサノン、ジメチルアミンハイドロクロライド及びパラホルムアルデヒドから氷酢酸中で製造される──を滴下する。２．５時間以内に反応混合物を室温に加温する。
後処理のために氷浴冷却下に５％塩酸６５ｍｌを、内部温度が１５℃を越えない様に滴下する。相分離後、有機相を５％塩酸４０ｍｌで抽出する。一緒にされた水性相を２回エーテル５０ｍｌで洗滌する。塩基の遊離のために、濃苛性ソーダ溶液を加え、ジクロロメタンで抽出する。この方法で粗生成物７．８ｇが得られ、これをシリカゲルで充填されたカラム上に加える。酢酸エチルエステル／メタノール＝１：１を用いて溶離して、塩基４．８９ｇが得られる。これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水でハイドロクロライド（１２）４．６ｇ（理論値４４％）が１９４〜１９５℃の融点で得られる。
２．段階：
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- ジフルオロメチル- フエニル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチル- アミン、ハイドロクロライド（１１）
第１段階からの（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- ジフルオロメチル- フエニル)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（１２）１０ｇ（３２ｍｍｏｌ）を濃ギ酸１５０ｍｌ中に溶解し、２時間還流加熱する。次いでギ酸を水流ポンプ減圧で蒸留し、残留物を氷水中に取り、苛性ソーダ溶液／エーテルを加える。有機相を乾燥し、溶剤を蒸留除去した後、粗塩基９．１ｇ（理論値の９７％）が得られ、これをシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、塩基３．０ｇを生じ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン/ 水を用いて融点１６０〜１６１℃のハイドロクロライド（１１）２．３ｇ（理論値の２４％）が得られる。
〔例１２〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-６- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロペニル〕- ナフト -２- オール、ハイドロクロライド（１３）
Chirality 6, 389 (1994) に従って製造された（１ＲＳ，２ＲＳ)-６-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -１- ヒドロキシ -２- メチル- プロピル)-ナフト -２- オール、ハイドロクロライドから例１（第２段階）に記載した条件下でハイドロクロライド（１３）が３９％の収率で、２０７〜２０８℃の融点で得られる。
〔例１３〕
（Ｅ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ヘキシ -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１４）
及び
（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ヘキシ -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１５）
（２ＲＳ)-３- ジメチルアミノ -１-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- プロパン -１- オン及び１- ブロモ- プロパンから出発して、例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤としてエーテルの使用下に（２ＲＳ，３ＳＲ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- ヘキサン -３- オール、ハイドロクロライド（１６）が８１％の収率及び１３１〜１３２℃の融点で得られる。化合物（１６）３０ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。この方法で得られた（Ｚ）／（Ｅ)-異性体混合物から成る粗塩基（２８ｇ）をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、（Ｅ)-化合物（１４）の塩基７ｇ及び（Ｚ)-化合物（１５）の塩基１７ｇを生じる。この塩基を２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライドに変える。
〔例１４〕
（Ｅ)-（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-ブト -１- エニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（１７）
例１３に従って製造された（１４）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留除去する。得られた塩基から、例２に記載した条件下にハイドロクロライド（１７）が理論値の８６％及び融点２１４℃で得られる。
〔例１５〕
（Ｚ)-（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-ブト -１- エニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（１８）
例１３に従って製造された（１５）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留除去する。得られた塩基から、例２に記載した条件下にハイドロクロライド（１８）が理論値の８６％及び融点１２０〜１２１℃で得られる。
〔例１６〕
（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- プロピル- ブト -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（１９）
（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-ペンタン -１--オン及びヨウ化メチルから出発して、例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤としてエーテルの使用下に（２ＲＳ，３ＳＲ)-３- ジメチルアミノメチル -２-(３- メトキシ- フエニル)-ヘキサン -２- オール、ハイドロクロライド（２０）が７６％の収率及び１３７〜１３８℃の融点で得られる。化合物（２０）３０ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸３００ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、塩基２４ｇが得られ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロライド（１９）２３．１ｇ（理論値の７４％）が融点１２０〜１２１℃で得られる。
〔例１７〕
（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-ビニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（２１）
１．段階：
（１ＲＳ，２ＳＲ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- ヒドロキシ -１，２- ジメチル- プロピル)-フエノール、ハイドロクロライド（２２）
（ＲＳ)-３- ジメチルアミノ -１-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル- プロパン -１- オン及びヨウ化メチルから出発して例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤としてエーテルの使用下に（２ＲＳ，３ＳＲ)-４- ジメチルアミノ -２-(３- メトキシ- フエニル)-３- メチル- ブタン -２- オール、ハイドロクロライド（２３）が４６％の収率及び１７８〜１７９℃の融点で得られる。化合物（２３）からジクロロメタン／苛性ソーダ溶液で塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。塩基２３．７ｇ（０．１モル）を、例２に従ってジイソブチルアルミニウムヒドリドと反応させる。この方法でハイドロクロライド（２２）１８．５ｇ（理論値の７１％）が１８３−１８４℃の融点で得られる。
２．段階：
（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-ビニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（２１）
第１段階からのハイドロクロライド（２２）１０ｇ（３７ｍｍｏｌ）を濃ギ酸１５０ｍｌ中に溶解し、２時間還流加熱する。次いでギ酸を水流ポンプ減圧で蒸留し、残留物を氷水中に取り、苛性ソーダ溶液／エーテルを加える。有機相を乾燥し、溶剤を蒸留除去した後、粗塩基９．１ｇが得られる。これからアセトン中で濃塩酸を用いてハイドロクロライド（２１）７．５ｇ（理論値の８３％）が２２８〜２３０℃の融点で得られる。
〔例１８〕
（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-２- メチル- プロぺニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（２４）
１．段階：
（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２，４- ジメチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン（２５）
（ＲＳ)- １−ジメチルアミノ -２，４- ジメチル- ペンタン -３- オン及び１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼンから出発して、例１（第１段階）に記載した条件下で（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２，４- ジメチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（２６）が４４％の収率及び１８０〜１８１℃の融点で得られる。化合物（２６）３０ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、淡黄色粘性油状物として塩基１９ｇ（理論値の７７％）が得られる。
２．段階：
（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-２- メチル- プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロライド（２４）
第１段階で得られた塩基から、例２に記載した条件下でハイドロクロライド（２４）が理論値の８４％及び１７６〜１７７℃の融点で得られる。
〔例１９〕
（ＲＳ)-ジメチル -〔２-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロペント -２- エニルメチル〕- アミン、ハイドロクロライド（２７）
（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル- シクロペンタノン及び１- ブロモ -４- トリフルオロメチル- ベンゼンを例１（第１段階）に記載した条件下で反応させる。得られた粗生成物３０ｇを、シリカゲルで充填されたカラム上に加える。酢酸エチルエステル／メタノール＝５：１で溶離して塩基１１．６ｇが得られる。これを２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２１３〜２１４℃の（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロペンタノール、ハイドロクロライド（２８）１２．０ｇ（理論値の２１％）に変える。ハイドロクロライド（２８）３２．４ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、塩基９．６ｇを生じ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２１９〜２２０℃のハイドロクロライド（２７）８．９ｇ（理論値の２９％）が得られる。
〔例２０〕
（２７）の対掌体：
（＋)-（Ｓ)-ジメチル- 〔２-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロペント -２- エニルメチル〕- アミン、ハイドロクロライド（＋２７）
及び
（−)-（Ｒ)-ジメチル- 〔２-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロペント -２- エニルメチル〕- アミン、ハイドロクロライド（−２７）
（２７）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、アセトン中で濃塩酸と反応させて融点２４４〜２４６℃のハイドロクロライドを製造する。
〔例２１〕
（ＲＳ)-２-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（２９）
（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノン及び１- ブロモ -２- メトキシ- ベンゼンから出発して、例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤としてエーテルの使用下に（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(２- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３０）が４７％の収率で得られる。（３０）からジクロロメタン／苛性ソーダ溶液で塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。塩基３０．０ｇ（０．１モル）を、例２に従ってジイソブチルアルミニウムヒドリドと反応させる。（１ＲＳ，２ＲＳ)-２-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロ- ヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド（３１）２２．７ｇ（理論値の７８％）が１６８〜１７０℃の融点で得られる。化合物（３１）２８．６ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加え、ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離する。塩基２１ｇが得られ、これからアセトン中で濃ギ酸を用いてハイドロクロライド（２９）１８．６ｇ（理論値の６９％）が１６８℃の融点で得られる。
〔例２２〕
（２９）の対掌体：
（−)-（Ｒ)-２-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（−２９）
及び
（＋)-（Ｓ)-２-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋２９）
（２９）から、ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、アセトン中で濃ギ酸と反応させて、融点２７１〜２７２℃のハイドロクロライドを単離する。
〔例２３〕
（ＲＳ)-ジメチル- 〔２-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロヘキシ -２- エニルメチル〕- アミン、ハイドロクロライド（３２）
（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノン及び１- ブロモ -４- トリフルオロメチル- ベンゼンを例１（第１段階）に記載した条件下で反応させる。得られた粗生成物３０ｇを、シリカゲルで充填されたカラム上に加える。酢酸エチルエステル／メタノール＝５：１で溶離して塩基１８．９ｇが得られる。これを２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２３４℃の（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３３）１６．４ｇ（理論値の３７％）に変える。ハイドロクロライド（３３）３３．７ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離する。塩基１２．３ｇを生じ、これを２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２０５〜２０６℃のハイドロクロライド（３２）１０．４ｇ（理論値の３２．５％）が得られる。
〔例２４〕
（ＲＳ)-ジメチル- 〔２-(２- メチル- ベンゾ〔ｂ〕チオフエン -４- イル)-シクロヘキシ -２- エニルメチル〕- アミン、ハイドロクロライド（３４）
（ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノン及び４- ブロモ -２- メチル- ベンゾ〔ｂ〕チオフエンを例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤としてエーテル及びキャリヤー試剤として１，２- ジブロモメタンの使用下に反応させる。得られた粗生成物２５ｇを、シリカゲルで充填されたカラム上に加える。酢酸エチルエステル／メタノール＝１：１で溶離して塩基１２．６ｇが得られる。これを２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２０４℃の（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(２- メチル- ベンゾ〔ｂ〕チオフエン -４- イル)-シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３５）１０．４ｇ（理論値の２９％）に変える。ハイドロクロライド（３５）３４．０ｇを例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。この方法で得られた粗塩基（２８．４ｇ）をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。エーテルで溶離して、塩基１７．５ｇを生じ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点１７９〜１８２℃のハイドロクロライド（３４）１５．２ｇ（理論値の５４．８％）が得られる。
〔例２５〕
（−)-（３Ｓ，６Ｒ)-３-(６- ジメチルアミノメチル -３- メチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（−３６）
及び
（＋)-（３Ｒ，６Ｓ)-３-(６- ジメチルアミノメチル -３- メチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋３６）
１．段階：
（１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（３７）
１- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼン９５ｍｌ（７５０ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン４２５ｍｌ中に溶解し、−７５℃に冷却する。ヘキサン中の１．６モルｎ- ブチルリチウム溶液７５０ｍｍｏｌの添加後、１時間−７５℃で攪拌する。次いで乾燥テトラヒドロフラン１２０ｍｌ中に溶解された（２ＲＳ，５ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル -５- メチル- シクロヘキサノン８２ｇ（４８４ｍｍｏｌ）──これは３- メチルシクロヘキサノン、ジメチルアミンハイドロクロライド及びパラホルムアルデヒドから氷酢酸中で製造される──を滴下する。２．５時間以内に反応混合物を室温に加温する。
【００３０】
後処理のために氷浴冷却下に水２００ｍｌを、内部温度が１５℃を越えない様に滴下する。相分離後、有機相を酢酸エチルエステル５０ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、残留物をアセトン７００ｍｌ中に溶解し、トリメチルクロロシラン／水を加える。４ー５℃で融点１７３〜１７５℃のハイドロクロライド（３７）６７ｇ（理論値の４８％）が晶出する。
２．段階：
（３７）の対掌体：
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（＋３７）
及び
（−)-（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（−３７）
（３７）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水との反応によって融点１５１〜１５３℃のハイドロクロライドを単離する。
３．段階：
（−)-（１Ｒ，４Ｓ)-〔２-(３- メトキシ- フエニル)-４- メチル- シクロヘキシ -２- エニルメチル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（−３８）
及び
（＋)-（１Ｓ，４Ｒ)-〔２-(３- メトキシ- フエニル)-４- メチル- シクロヘキシ -２- エニルメチル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（＋３８）
第２段階からのメトキシ化合物（−３７）及び（＋３７）を、例５に記載した条件下でハイドロクロライド（＋３８）及び（−３８）に理論値の８７％の収率で及び１２２〜１２３℃の融点で変える。
４．段階：
（−)-（３Ｓ，６Ｒ)-３-(６- ジメチルアミノメチル -３- メチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（−３６）
及び
（＋)-（３Ｒ，６Ｓ)-３-(６- ジメチルアミノメチル -３- メチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋３６）
第３段階によって得られた塩基から、例２に記載した条件下でジイソブチルアルミニウムヒドリドと反応させ、次いで２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水でハイドロクロライドを沈澱させて、ハイドロクロライド（−３６）及び（＋３６）が、理論値の７９％の収率で及び１３１〜１３３℃の融点で得られる。
（−３６）：〔α〕RT D ＝−７５．５o （ｃ＝０．９６；メタノール）
（＋３６）：〔α〕RT D ＝＋７７．７o （ｃ＝１．０８；メタノール）
〔例２６〕
（−)-（Ｒ)-３-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（−３９）
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド２８．８ｇ（０．１ｍｏｌ）を濃ギ酸４５０ｍｌ中に溶解し、２時間還流加熱する。次いでギ酸を水流ポンプ減圧で蒸留し、残留物からジクロロメタン／炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基を遊離し、これからアセトン中で濃塩酸を用いて２１６〜２１７℃の融点のハイドロクロライド（−３９）２１．８ｇ（理論値の８１．４％）が得られる。
（−３９）：〔α〕RT D ＝−９６．６o （ｃ＝１．０４；メタノール）
〔例２７〕
（＋)-（Ｓ)-３-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋３９）
例２６に記載した条件下で（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド２８．８ｇ（０．１ｍｏｌ）から、２１６〜２１７℃の融点のハイドロクロライド（＋３９）２１．８ｇ（理論値の８１．４％）が得られる。
（＋３９）：〔α〕RT D ＝＋８９．０o （ｃ＝０．９９；メタノール）
後処理のために氷浴冷却下に水２００ｍｌを、内部温度が１５℃を越えない様に滴下する。相分離後、有機相を酢酸エチルエステル５０ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、残留物をアセトン７００ｍｌ中に溶解し、トリメチルクロロシラン／水を加える。４ー５℃で融点１７３〜１７５℃のハイドロクロライド（３７）６７ｇ（理論値の４８％）が晶出する。
２．段階：
（３７）の対掌体：
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（＋３７）
及び
（−)-（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘキサノール、ハイドロクロライド（−３７）
（３７）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水との反応によって融点１５１〜１５３℃のハイドロクロライドを単離する。
３．段階：
（−)-（１Ｒ，４Ｓ)-〔２-(３- メトキシ- フエニル)-４- メチル- シクロヘキシ -２- エニルメチル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（−３８）
及び
（＋)-（１Ｓ，４Ｒ)-〔２-(３- メトキシ- フエニル)-４- メチル- シクロヘキシ -２- エニルメチル〕- ジメチルアミン、ハイドロクロライド（＋３８）
第２段階からのメトキシ化合物（−３７）及び（＋３７）を、例５に記載した条件下でハイドロクロライド（＋３８）及び（−３８）に理論値の８７％の収率で及び１２２〜１２３℃の融点で変える。
４．段階：
（−)-（３Ｓ，６Ｒ)-３-(６- ジメチルアミノメチル -３- メチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（−３６）
及び
（＋)-（３Ｒ，６Ｓ)-３-(６- ジメチルアミノメチル -３- メチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋３６）
第３段階によって得られた塩基から、例２に記載した条件下でジイソブチルアルミニウムヒドリドと反応させ、次いで２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水でハイドロクロライドを沈澱させて、ハイドロクロライド（−３６）及び（＋３６）が、理論値の７９％の収率で及び１３１〜１３３℃の融点で得られる。
（−３６）：〔α〕RT D ＝−７５．５o （ｃ＝０．９６；メタノール）
（＋３６）：〔α〕RT D ＝＋７７．７o （ｃ＝１．０８；メタノール）
〔例２６〕
（−)-（Ｒ)-３-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（−３９）
（＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド２８．８ｇ（０．１ｍｏｌ）を濃ギ酸４５０ｍｌ中に溶解し、２時間還流加熱する。次いでギ酸を水流ポンプ減圧で蒸留し、残留物からジクロロメタン／炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基を遊離し、これからアセトン中で濃塩酸を用いて２１６〜２１７℃の融点のハイドロクロライド（−３９）２１．８ｇ（理論値の８１．４％）が得られる。
（−３９）：〔α〕RT D ＝−９６．６o （ｃ＝１．０４；メタノール）
〔例２７〕
（＋)-（Ｓ)-３-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（＋３９）
例２６に記載した条件下で（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライド２８．８ｇ（０．１ｍｏｌ）から、２１６〜２１７℃の融点のハイドロクロライド（＋３９）２１．８ｇ（理論値の８１．４％）が得られる。
（＋３９）：〔α〕RT D ＝＋８９．０o （ｃ＝０．９９；メタノール）
【００３１】
【薬理学的試験】
マウスでのライスング(Writhing)に於ける痛覚麻痺試験
本発明による化合物の鎮痛作用をフエニルキノン- 誘発されたライスング- テスト──これはＩ．Ｃ．ヘンダーショット(Hendershot)、Ｊ．フォーサイス(Forsaith)、J. Pharmacol. Exptl. Ther.１２５，２３７- ２４０（１９５９）に従って変えられている──でマウスで試験する。体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ- マウスを使用する。物質投薬量につき各１０匹の動物は、本発明による化合物の静脈内投与１０分後にマウス１匹につき０．０２％水性フエニルキノン- 溶液０．３ｍｌ（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイセーホフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。その後動物を個々に観察かご中に入れる。押ボタン係数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（ライスング- 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。フエニルキノンのみが投与された比較試験マウスに比してライスング- 反応の投薬量に依存する減少を退行分析（評価プログラノマルテンスＥＤＶ- サービス、エッケンタル）を用いてＥＤ50- 値（ライスング反応の５０％阻害を有する有効量）を９５％信頼範囲で算出する。
【薬理学的試験】
マウスでのライスング(Writhing)に於ける痛覚麻痺試験
本発明による化合物の鎮痛作用をフエニルキノン- 誘発されたライスング- テスト──これはＩ．Ｃ．ヘンダーショット(Hendershot)、Ｊ．フォーサイス(Forsaith)、J. Pharmacol. Exptl. Ther.１２５，２３７- ２４０（１９５９）に従って変えられている──でマウスで試験する。体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ- マウスを使用する。物質投薬量につき各１０匹の動物は、本発明による化合物の静脈内投与１０分後にマウス１匹につき０．０２％水性フエニルキノン- 溶液０．３ｍｌ（フエニルベンゾキノン、シグマ社、ダイセーホフエン；５％エタノールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹腔内投与して保つ。その後動物を個々に観察かご中に入れる。押ボタン係数器を用いてフエニルキノン投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（ライスング- 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。フエニルキノンのみが投与された比較試験マウスに比してライスング- 反応の投薬量に依存する減少を退行分析（評価プログラノマルテンスＥＤＶ- サービス、エッケンタル）を用いてＥＤ50- 値（ライスング反応の５０％阻害を有する有効量）を９５％信頼範囲で算出する。
Claims (3)
- その塩基の形で及び（又は）生理学的に許容性な酸の塩の形で、対掌体又はラセミ体として式Ｉ
Ｒ2 はＨ又はＣ1-5-アルキルを示すか、又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって-(ＣＨ2)2-4-、-(ＣＨ2)2-ＣＨＲ7 又は -ＣＨ2-ＣＨＲ7-ＣＨ2-であり、
Ｒ3 はＨ又はＣ1-5-アルキルを示し、
Ｒ4 はＨ、ＯＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、
ＣＦ3 、Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ8 を示し、
Ｒ5 はＨ、ＯＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、
ＣＨＦ2 、ＣＦ3 、Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ8 であり、
Ｒ6 はＨ、ＯＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、
ＣＦ3 、Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ8 を示し、
但し、基Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 のうちの２つはＨであるかあるいは
Ｒ4 及びＲ5 は一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ9)−Ｏ−又は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ9)−Ｓ−を示し、但し、Ｒ6 はＨであるか又は
Ｒ5 及びＲ6 は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＲ10) ＝ＣＨ−を示し、但し、Ｒ4 はＨであり、
Ｒ7 はＣ1-8-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示し、
Ｒ8 はＣＯ- Ｃ1-5-アルキル、ＰＯ（Ｏ- Ｃ1-4-アルキル)2、ＣＯ- Ｃ6 Ｈ4-Ｒ11、ＣＯ（Ｏ- Ｃ1-5-アルキル) 、ＣＯ- ＣＨＲ12- ＮＨＲ13、ＣＯ- ＮＨ- Ｃ6 Ｈ3-（Ｒ14)2あるいは非置換の又は置換されたピリジル- 、チエニル- 、チアゾイル- 又はフエニル基を示し、
Ｒ9 はＨ又はＣ1-4-アルキルを示し、
Ｒ10はＨ又はＣ1-3-アルキルを示し、
Ｒ11はＯＣ（Ｏ)-Ｃ1-3-アルキルをオルト位で又はＣＨ2-Ｎ-(Ｒ15)2をメタ- 又はパラ- 位で示し、この際Ｒ15はＣ1-4-アルキル又は２個のＲ15はＮと一緒になって４- モルホリノ基を形成し、
Ｒ12及びＲ13は同一か又は異なり、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル又はＣ3-8-シクロアルキル又はＲ12及びＲ13は一緒になって-(ＣＨ2)3-8-を示し、
Ｒ14はＨ、ＯＨ、Ｃ1-7-アルキル、Ｏ- Ｃ1-7-アルキル、フエニル、Ｏ- アリール、ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示し、但し２個のＲ14は同一か又は異なっている。）
のジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物〔但し、式Ｉの化合物のラセミ体（式中Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって-(ＣＨ2)3-であり、Ｒ3,Ｒ4 及びＲ6 はＨであり、Ｒ5 はＯＣＨ3 である。）は除かれる。〕。 - Ｒ1 がＣＨ3 又はＣ3 Ｈ7 、Ｒ2 がＨ、ＣＨ3 又はＣＨ2 ＣＨ3 であり、又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって-(ＣＨ2)2-3-又は-(ＣＨ2)2-ＣＨＲ7 を示し、
Ｒ3 がＨ、ＣＨ3 又はＣＨ2 ＣＨ3 を示し、
Ｒ4 がＨ又はＯＨ、Ｒ5 がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3 、ＣＨＦ2 又はＯＲ8 、Ｒ6 がＨ、ＯＨ又はＣＦ3 を示し、但し、基Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 の２つがＨであるか、又はＲ4 及びＲ5 が一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3)−Ｓ−であり、但しＲ6 がＨであるか、又は
Ｒ5 及びＲ6 が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−を示し、但し
Ｒ4 がＨであり、
Ｒ8 がオルト位でＣＯ−Ｃ6 Ｈ4 −Ｒ11（Ｒ11がＯＣ（Ｏ)-Ｃ1-3-アルキルである。）を示す、請求項１又は２記載のジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミノ化合物。 - Ｒ1 がＣＨ3 、Ｒ2 がＨ又はＣＨ3 を示すか又はＲ1 及びＲ2 が一緒になって-(ＣＨ2)2-3-又は-(ＣＨ2)2-ＣＨ（ＣＨ3)- であり、
Ｒ3 がＨ又はＣＨ3 を示し、
Ｒ4 がＨであり、Ｒ5 がＯＨ又はＯＲ8 を示し、Ｒ6 がＨであり、Ｒ8 がオルト位でＣＯ−Ｃ6 Ｈ4 −Ｒ11（Ｒ11がＯＣ（Ｏ)-ＣＨ3 である。）を示す、請求項１〜３記載のジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物。
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