JPH107624A - 医薬有効物質としてのジメチル−（３−アリール− ブト−３− エニル）−アミノ化合物 - Google Patents

医薬有効物質としてのジメチル−（３−アリール− ブト−３− エニル）−アミノ化合物

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 医薬有効物質としてのジメチル-(３- アリー
ル- ブト -３- エニル)-アミン化合物 【解決手段】 本発明はジメチル-(３- アリール- ブト
-３- エニル)-アミン化合物、その製造方法並びにこの
化合物を医薬として使用する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ジメチル-(３- ア
リール- ブト -３- エニル)-アミノ化合物、その製造方
法並びにこの化合物を医薬として使用する方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】慢性及び非慢性苦痛症状の処置は、医薬
に於て極めて重要である。現在、アヘン系ではない別の
良好に作用する苦痛治療に対して世界的に要求がある。
慢性及び非慢性苦痛症状の患者に対応するかつ目的に合
せた処置に対する緊急の治療要求──但しこれは患者に
対して効果があり、十分な苦痛治療を意味する──が侵
害受容(nociception) に対して適用される鎮痛剤の分野
又は基礎研究の分野に最近見られる多数の自然科学の研
究で明示されている。
【０００３】オピオイドは、一連の副作用、たとえば嗜
癖及び依存性、呼吸抑圧、胃腸阻害作用及び便秘を引き
起こすにもかかわらず、これは数年来苦痛治療のために
鎮痛薬として使用される。したがってこれは特別の予防
措置、たとえば特別な処方箋下にしか比較的長い期間に
わたって又は比較的高い投薬量で投与することができな
い（グッドマン(Goodman) 、ギルマン(Gilman)、"The P
harmacological Basisof Therapeutics", Pergaman Pre
ss, New York (1990) 。
【０００４】トラマドールハイドロクロライド──（１
ＲＳ，２ＲＳ)-２- 〔（ジメチルアミノ）メチル〕 -１
-(３- メトキシフエニル）シクロヘキサノール、ハイド
ロクロライド──は、中枢性鎮痛剤の中で特殊な立場を
とる。というのはこの有効物質がオピオイドに対する公
知の副作用を有せずに著しい苦痛阻止を引き起こすから
である。(J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331(1993))
。トラマドールはラセミ体であり、（＋)-及び（−)-
対掌体の同一量からなる。生体内で有効物質は、代謝
物、ｏ- デスメチル- トラマドールを生じる。このトラ
マドールも同様に対掌体混合物として存在する。実験か
ら、トラマドールの対掌体及びトラマドール代謝物の対
掌体は鎮痛作用に関与することが明らかである。(J. Ph
armacol. Exp. Ther. 260, 275(1992)) 。
【０００５】
【発明を解決しようとする課題】本発明による課題は、
鎮痛に有効な物質の開発にあり、この物質はオピオイド
の典型的な副作用を生じない強い苦痛の治療に適するこ
とである。更に開発すべき物質は、トラマドールでの治
療の間多くの場合生じる副作用、たとえば悪心及び嘔吐
作用を有してはならない。
【０００６】本発明者は、特定のジメチル-(３- アリー
ル- ブト -３- エニル)-アミンによって開発すべき物質
にある多くの要求が満たされることを見い出した。この
物質は、トラマドールに比して強く際立った鎮痛作用を
有する点で優れている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】したがって本発明の対象
は、その塩基の形で又は生理学的に相容な酸の塩の形
で、対掌体又はラセミ体として式Ｉ
【０００８】
【化７】
【０００９】（式中、Ｒ1 はＣ1-5-アルキルであり、Ｒ
2 はＨ又はＣ1-5-アルキルを示すか又はＲ1及びＲ2 は
一緒になって-(ＣＨ2)2-4-、-(ＣＨ2)2-ＣＨＲ7 又は -
ＣＨ2-ＣＨＲ7-ＣＨ2-であり、Ｒ3 はＨ又はＣ1-5-アル
キルを示し、Ｒ4 はＨ、ＯＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ
1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ3 、Ｏ- ＣＦ3 、Ｃ
ｌ、Ｆ又はＯＲ8 を示し、Ｒ5 はＨ、ＯＨ、Ｃ1-4-アル
キル、Ｏ- ベンジル、ＣＨＦ2 、ＣＦ3 、Ｏ- ＣＦ3 、
Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ8 であり、Ｒ6 はＨ、ＯＨ、Ｃ1-4-ア
ルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ3 、
Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ8 を示し、但し、基Ｒ4,
Ｒ5 又はＲ6 のうちの２つはＨであるか、あるいはＲ4
及びＲ5 は一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ9)−Ｏ−又は−
ＣＨ＝Ｃ（Ｒ9)−Ｓ−を示し、但し、Ｒ6 はＨである又
はＲ5 及びＲ6 は一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＲ
10）＝ＣＨ−を示し、但しＲ4 はＨであり、Ｒ7 はＣ
1-8-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アル
キル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示し、Ｒ8
はＣＯ- Ｃ1-5-アルキル、ＰＯ（Ｏ- Ｃ1-4-アルキ
ル)2、ＣＯ−Ｃ6 Ｈ4-Ｒ11、ＣＯ（Ｏ−Ｃ1-5-アルキ
ル）、ＣＯ−ＣＨＲ12−ＮＨＲ13、ＣＯ−ＮＨ−Ｃ6 Ｈ
3 −（Ｒ14)2あるいは非置換の又は置換されたピリジル
- 、チエニル- 、チアゾイル- 又はフエニル基を示し、
Ｒ9 はＨ又はＣ1-4-アルキルを示し、Ｒ10はＨ又はＣ
1-3-アルキルを示し、Ｒ11はＯＣ（Ｏ)-Ｃ1-3-アルキル
をオルト位で又はＣＨ2-Ｎ-(Ｒ15)2をメタ-又はパラ-
位で示し、この際Ｒ15はＣ1-4-アルキル又は２個のＲ15
はＮと一緒になって４- モルホリノ- 基を形成し、Ｒ12
及びＲ13は同一か又は異なり、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル又は
Ｃ3-8-シクロアルキル又はＲ12及びＲ13は一緒になって
-(ＣＨ2)3-8-を示し、Ｒ14はＨ、ＯＨ、Ｃ1-7-アルキ
ル、Ｏ- Ｃ1-7-アルキル、フエニル、Ｏ- アリール、Ｃ
Ｆ3 、Ｃｌ又はＦを示し、但し２個のＲ14は同一か又は
異なっている。）のジメチル-(３- アリール- ブト -３
- エニル)-アミン化合物〔但し、式Ｉの化合物のラセミ
体（式中Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって-(ＣＨ2)3-であ
り、Ｒ3,Ｒ4及びＲ6 はＨであり、Ｒ5 はＯＣＨ3 であ
る。）は除かれる。〕である。
【００１０】好ましいジメチル-(３- アリール- ブト -
３- エニル)-アミン化合物は、式Ｉ（式中、Ｒ1 がＣ
1-3-アルキルであり、Ｒ2 がＨ又はＣ1-3-アルキルを示
し、又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって-(ＣＨ2)2-4-又は
-(ＣＨ2)2-ＣＨＲ7 を示し、Ｒ3 がＨ又はＣ1-3-アルキ
ルを示し、Ｒ4 がＨ、ＯＨ、ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ
8 を示し、Ｒ5 がＨ、ＯＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ
1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＨＦ2 、ＣＦ3 、Ｃ
ｌ、Ｆ又はＯＲ8 であり、Ｒ6 がＨ、ＯＨ、Ｏ- Ｃ1-4-
アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ8
を示し、但し、基Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 のうちの２つがＨで
あり、あるいはＲ4 及びＲ5 が一緒になって−ＣＨ＝Ｃ
（Ｒ9)−Ｏ−又は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ9)−Ｓ−を示し、但し
Ｒ6 がＨであり、又はＲ5 及びＲ6 が一緒になって−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＲ10）＝ＣＨ−を示し、但しＲ4 がＨ
であり、Ｒ7 がＣ1-4-アルキル、ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを
示す。）に相当する。
【００１１】特に式Ｉのジメチル-(３- アリール- ブト
-３- エニル)-アミン化合物〔式中、Ｒ1 がＣＨ3 又は
Ｃ3 Ｈ7 、Ｒ2 がＨ、ＣＨ3 又はＣＨ2 ＣＨ3 であり、
又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって-(ＣＨ2)2-3-又は-(Ｃ
Ｈ2)2-ＣＨＲ7 を示し、Ｒ3 がＨ、ＣＨ3 又はＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 を示し、Ｒ4 がＨ又はＯＨ、Ｒ5 がＨ、ＯＨ、ＯＨ
Ｆ2 又はＯＲ8 、Ｒ6 がＨ、ＯＨ又はＣＦ3 を示し、但
し、基Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 の２つがＨであるか、又はＲ4
及びＲ5 が一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3)−Ｓ−であ
り、但しＲ6 がＨであるか、又はＲ5 及びＲ6 が一緒に
なって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−を示し、但し
Ｒ4 がＨであり、Ｒ8 がオルト位でＣＯ−Ｃ6 Ｈ4-Ｒ11
（Ｒ11はＯＣ（Ｏ)-Ｃ1-3-アルキルである。）を示
す。〕が適する。特に好ましくはＲ1 がＣＨ3 、Ｒ2 が
Ｈ又はＣＨ3 を示すか又はＲ1 及びＲ2 が一緒になって
-(ＣＨ2)2-3-又は-(ＣＨ2)2-ＣＨ（ＣＨ 3)- であり、Ｒ
3 がＨ又はＣＨ3 を示し、Ｒ4 がＨであり、Ｒ5 がＯＨ
又はＯＲ8 を示し、Ｒ6 がＨであり、Ｒ8 はオルト位で
ＣＯ−Ｃ6 Ｈ4-Ｒ11（Ｒ11はＯＣ（Ｏ)-ＣＨ3 であ
る。）を示すジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニ
ル)-アミン化合物である。
【００１２】もう１つの本発明の対象は、式Ｉ〔式中、
Ｒ1 はＣ1-5-アルキルであり、Ｒ2 はＨ又はＣ1-5-アル
キルを示すか又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって-(ＣＨ2)
2-4-、-(ＣＨ2)2-ＣＨＲ7 又は−ＣＨ2-ＣＨＲ7-ＣＨ2-
であり、Ｒ3 はＨ又はＣ1-5-アルキルを意味し、Ｒ4 は
Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジ
ル、ＣＦ3 、Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示し、Ｒ5 は
Ｈ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジ
ル、ＣＨＦ2 、ＣＦ3 、Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦであ
り、Ｒ6 はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、
Ｏ- ベンジル、ＣＦ3 、Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示
し、但し基Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 のうちの２つはＨである
か、あるいはＲ4 及びＲ5 は一緒になって−ＣＨ＝Ｃ
（Ｒ9)−Ｏ−又は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ9)−Ｓ−を示し、但し
Ｒ6 はＨであるか、あるいはＲ5 及びＲ6 は一緒になっ
て−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＲ10）＝ＣＨ−を示し、但しＲ
4 はＨであり、Ｒ7 はＣ1-8-アルキル、Ｃ3-8-シクロア
ルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ3 、
Ｃｌ又はＦを示し、Ｒ9 はＨ又はＣ1-4-アルキル、Ｒ10
はＨ又はＣ1-3-アルキルを示し、この際式Ｉの化合物
（式中Ｒ1 及びＲ2 は一緒になって-(ＣＨ2)3-を示し、
Ｒ3,Ｒ4 及びＲ6 はＨであり、Ｒ5 はＯＣＨ3 であ
る。）は除かれる。〕のジメチル-(３- アリール- ブト
-３- エニラル)-アミン化合物を製造する方法に於て、
式ＩＩ
【００１３】
【化８】
【００１４】のβ- ジメチルアミノケトンを式ＩＩＩ
【００１５】
【化９】
【００１６】（式中、ＺはＭｇｃｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ
又はＬｉを示す。）の金属有機化合物と反応させ、式Ｉ
Ｖ
【００１７】
【化１０】
【００１８】の第三アルコールとし、次いでこれを脱水
して、式Ｉの化合物とすることを特徴とする、上記製造
方法である。β- ジメチルアミンケトンと式ＩＩＩのグ
リニヤール化合物（式中ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ又はＭ
ｇＩを示す。）との又は式ＩＩＩのリチウム有機化合物
との反応を、脂肪族エーテル、たとえばジエチルエーテ
ル及び（又は）テトラヒドロフラン中で−７０℃〜＋６
０℃の温度で実施することができる。グリニヤール化合
物との反応は、キャリヤー剤、好ましくは１，２- ブロ
モエタンの添加下又は無添加下に行われる。式ＩＩＩの
リチウム有機化合物は式ＩＩＩの化合物（式中ＺはＣ
ｌ、Ｂｒ又はＩを示す。）とたとえばｎ- ブチルリチウ
ム／ヘキサン- 溶液との反応によりハロゲン／リチウム
交換によって得ることができる。
【００１９】式ＩＶの得られた第三アルコールを、酸、
特にギ酸又は塩酸で０〜１００℃の温度で脱水すること
ができる。更なる本発明の対象は、式Ｉのジメチル-(３
- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物（式中、
Ｒ1 がＣ1-5-アルキルであり、Ｒ2 がＨ又はＣ1-5-アル
キルを示し、又はＲ1 及びＲ2 が一緒になって-(ＣＨ2)
2-4-、-(ＣＨ2)2-ＣＨＲ7又は -ＣＨ2-ＣＨＲ7-ＣＨ2-
を示し、Ｒ3 がＨ又はＣ1-5-アルキルを示し、基Ｒ4,Ｒ
5 又はＲ6 のうちの１つがＯＨを示し、他の２つの基が
Ｈであり、Ｒ7 がＣ1-8-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキ
ル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ3 、Ｃｌ
又はＦを示す。）を製造する方法に於て、式Ｉの化合物
（式中、基Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 のうちの１つがＯ−ＣＨ3
を示し、他の２つの基がＨである。）とジイソブチルア
ルミニウムヒドリドとを反応させるか式Ｉの化合物（式
中基Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 のうちの１つがＯ- ベンジルを示
し、他の２つの基がＨである。）を還元脱ベンジル化す
ることを特徴とする上記製造方法である。
【００２０】ジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニ
ル)-アミン- 化合物とジイソブチルアルミウニムヒドリ
ドとの反応を常法で芳香族炭化水素、たとえばトルエン
中で６０℃〜１３０℃の温度で実施する（Synthesis １
９７５，６１７；ドイツ特許第２４０９９９０号明細
書、ドイツ特許第２４０９９９１号明細書；Chem.Abst
r. ８４，５９８６２（１９７４））。
【００２１】本発明の式Ｉの化合物（式中基Ｒ4,Ｒ5 又
はＲ6 はＯ- ベンジルを示す。）の還元脱ベンジル化
を、担体、たとえば活性炭上に担持された白金又はパラ
ジウムの存在下で、水素によって溶剤、たとえば酢酸又
はＣ1-4-アルキルアルコール中で１〜１００バールの圧
力及び２０℃〜１００℃の温度で実施することができ
る。
【００２２】一般式Ｉのジメチル-(３- アリール- ブト
-３- エニル)-アミン化合物（式中、芳香族置換基Ｒ4,
Ｒ5 及びＲ6 １個又はそれ以上はＯＲ8 を示し、ＯＲ8
はホスフアート- 、カルボナート- 、カルバマート- 、
カルボキシラート- 又はアリールオキシ- 又はヘテロア
リールオキシ基である。）を、アルカリ塩の形の式Ｉの
対応するジメチル -〔３-(ヒドロキシ- フエニル)-ブト
-３- エニル〕- アミン化合物（式中Ｒ4,Ｒ5 及び（又
は）Ｒ6 はＯＨ- 基を示す。）とアルキルクロロホルミ
アートと、アリール- 又はヘテロアリールイソシアナー
トと、カルボン酸クロライド又はアリール- 又はヘテロ
アリールハロゲニドとの反応によって得ることができ
る。この反応を常法で溶剤、たとえばトルエン、ジクロ
ロメタン、ジエチルエーテル及び（又は）テトラヒドロ
フラン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル及び（又
は）テトラヒドロフラン中で−１５℃〜＋１１０℃の温
度で実施する (Drugs of the Future 16,443(1991) ;
J. Med. Chem. 30, 2008(1989)und 32, 2503(1989) ;
J. Org. Chem. 43, 4797 (1978) ; Tetrahedron Lett.1
977, 1571 ; J. Pharm. Sci. 57, 774 (1968)) 。アリ
ール- 又はヘテロアリールハロゲニドとの反応を、触媒
として銅粉末及び（又は）ハロゲン化銅（Ｉ）の添加下
に実施する。
【００２３】式Ｉのジメチル-(３- アリール- ブト -３
- エニル)-アミン化合物（式中ＯＲ 8 はα- アミノカル
ボキシラート基である。）は、式Ｉの対応するジメチル
- 〔３-(ヒドロキシ- フエニル)-ブト -３- エニル〕-
アミン化合物（式中Ｒ4,Ｒ5及び（又は）Ｒ6 はＯＨ-
基を示す。）と対応する２- ｔ- ブトキシカルボニル-
アミノ- カルボン酸とをトリエチルアミン及びカップリ
ング試剤、たとえばベンゾトリアゾール -１- イル- オ
キシ- トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホス
フアートの使用下に溶剤、たとえばジクロロメタン中で
得られる。
【００２４】本発明による化合物を生理学的に相容な
酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン
酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデ
ル酸、フマール酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸及び
（又は）アスパラギン酸を用いて公知方法でその塩に変
えることができる。塩形成を溶剤、たとえばジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸アルキルエステ
ル、アセトン及び（又は）２- ブタノン中で実施するの
が好ましい。更に塩酸塩の製造に水性溶液の形でトリメ
チルクロロシランが適する。
【００２５】本発明による化合物はすぐれた鎮痛作用を
有し、毒物学上危険がない。したがってこれは医薬有効
物質として適する。したがって本発明の対象は、式Ｉの
ジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル) アミン化
合物を有効物質として医薬中に、好ましくは鎮痛剤中で
有効物質として使用する方法である。本発明の薬剤は、
少なくとも１種のジメチル-(３- アリール- ブト -３-
エニル)-アミン化合物と共に、賦形剤、増量剤、溶剤、
希釈剤、染料及び（又は）結合剤を含有する。助剤の選
択及びその使用量は、薬剤が経口、静脈内、腹腔内、皮
下、筋肉内、鼻腔内又は局所に、たとえば皮膚、粘膜及
び眼の感染に投与しなければならないかによる。経口投
与に、錠剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤及び
シロップの形の腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸
濁液、容易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の
製剤が適する。デポー製剤の形で溶解された形で又は場
合により主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形で
の式Ｉの本発明による化合物は、適する経皮適用製剤で
ある。経口又は経皮適用の製剤形態は、式Ｉの本発明の
化合物を徐々に遊離することができる。
【００２６】患者に投与すべき有効量は、患者の体重、
投与の種類、病気の徴候及び重さの度合いにしたがって
変化する。一般に少なくとも１種の式Ｉのジメチル-(３
- アリール--ブト -３- エニル)-アミン化合物１０〜５
００ｍｇ／ｋｇを投与する。
【００２７】
【実施例】エーテルの記載は、ジエチルエーテルを示
す。カラムクロマトグラフィーの固定相としてイー・メ
ルク社（ダルムシュタット）ノシリカゲル６０（０．０
４０〜０．０６３ｍｍ）を使用する。薄層クロマトグラ
フィー試験をＨＰＴＬＣ- 既成プレート、シリカゲル６
０Ｆ２５４（イー・メルク社、ダルムシュタット）を用
いて行う。
【００２８】ラセミ体分離をキラセル(Chiracel)ＯＤカ
ラム(Daicel Chemical Industries,ＬＴＤ社製）で実施
する。クロマトグラフィー法に対する溶離剤の混合割合
を容量／容量で記載する。 〔例１〕 （Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メ
チル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイド
ロクロライド（１） １．段階： （２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メト
キシ- フエニル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、
ハイドロクロライド（２） マグネシウムチップ２７．０ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン１５０ｍｌ中で攪拌し、テトラヒド
ロフラン４００ｍｌ中に溶解された１- ブロモ-３- メ
トキシ- ベンゼン２０７．６ｇ（１．１１ｍｏｌ）を滴
下する。１時間還流煮沸し、次いで５〜１０℃に冷却す
る。次いでこの温度でテトラヒドロフラン４００ｍｌ中
に溶解された（ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル
- ペンタン -３- オン１２８．３０ｇ（０．８９モル）
を滴下する。反応混合物を放置し、次いで５〜１０℃に
冷却する。２０％塩化アンモニウム溶液３００ｍｌの添
加後エーテル４００ｍｌで希釈する。相の分離後、２回
エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムを介して乾燥し、溶
剤を蒸留して除去する。得られた残留物を２- ブタノン
３．２ｌ中に取り、トリメチルクロロシラン１２０．６
０ｇ（１．１１モル）及び水２０ｍｌを加える。融点１
９８〜１９９℃のハイドロクロライド（２）１２１．５
ｇ（理論値の３８％）が得られる。 ２．段階： （Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メ
チル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイド
ロクロライド（１） ハイドロクロライド２００ｇ（０．６９モル）を、濃塩
酸１ｌ中に溶解し、室温で放置する。塩酸を減圧蒸留し
て除去する。残留物を氷水１ｌ中に溶解し、１０モル苛
性ソーダ溶液でｐＨ- 値１３を調整する。エーテルで抽
出し、有機相を乾燥し、溶剤の蒸留除去した後、粗生成
物１６２ｇが得られ、これを再結晶によって精製する。
融点１６９〜１７０℃のハイドロクロライド（１）７９
ｇ（理論値の４２％）が得られる。 〔例２〕 （Ｚ)-（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メ
チル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロク
ロライド（３） ２０％ジイソブチルアルミニウムヒドリド- 溶液（トル
エン中）１．６ｌに室温でトルエン３６０ｍｌ中に溶解
された（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-
２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン１
８２ｇを滴下する。次いで１１時間還流加熱する。０℃
に冷却後エタノール４５０ｍｌを冷却下に滴下する。次
いで１５分攪拌し、トルエン１ｌで希釈する。その後エ
タノール／水混合物（１：１）４５０ｍｌを冷却下に滴
下する。室温で１時間攪拌後、沈澱した水酸化アルミニ
ウムを吸引濾取し、有機相から溶剤を蒸留除去する。粗
塩基１６７ｇ（理論値の９７．６％）が得られ、これを
アセトン１．６７ｌ中に溶解し、濃塩酸６５ｍｌを加え
る。融点１６１〜１６２℃のハイドロクロライド（３）
１５２ｇ（理論値の７６％）が晶出する。 〔例３〕 （３）の対掌体： （＋)-（Ｚ)-（Ｓ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１
- メチル- エチル)-プロフエニル〕- フエノール、ハイ
ドロクロライド（＋３） 及び （−)-（Ｚ)-（Ｒ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１
- メチル- エチル)-プロフエニル〕- フエノール、ハイ
ドロクロライド（−３） 例２に従って得られたハイドロクロライド（３）から、
ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩
基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸
留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム上で
分離する。得られた対掌体から、アセトン中で濃塩酸と
反応させて、融点１６６〜１６７℃のハイドロクロライ
ドを単離する。 （＋３）：収率：理論値の４２％ 〔α〕RT D ＝＋３．６o （ｃ＝１．０４；メタノール） （−３）：収率：理論値の４４％ 〔α〕RT D ＝−３．６o （ｃ＝１．０４；メタノール） 〔例４〕 （Ｚ)-（ＲＳ)-２- アセトキシ- 安息香酸 -３- 〔１-
(２- ジメチルアミノ -１- メチル- エチル)-プロフエ
ニル〕- フエニルエステル、ハイドロクロライド（４） 例２に従って製造されたハイドロクロライド（３）から
ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基を遊
離し、溶液の乾燥後ジクロロメタンを蒸留除去する。得
られた塩基０．６７ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロ
ロメタン７ｍｌ中に溶解し、乾燥ジクロロメタン３ｍｌ
中に溶解された２- アセチル- ベンゾイル- クロライド
０．６ｇ（３．２４ｍｍｏｌ）を室温で加える。室温で
２０時間攪拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム
溶液２０ｍｌを加え、水性相を２回ジクロロメタン１０
ｍｌで抽出する。有機相を一緒にして、硫酸ナトリウム
を介して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、粗生成物１．１
ｇが得られ、シリカゲルで充填されたカラム上に加え
る。エーテルで溶離して、塩基０．６８ｇを生じる。こ
れからエーテル中でトリメチルクロロシラン／水を用い
て、融点８６〜８８℃のハイドロクロライド（４）０．
６８ｇ（理論値の５４％）が得られる。 〔例５〕 （Ｅ)-（ＲＳ)- ６３-(３- メトキシ- フエニル)-２-
メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイ
ドロクロライド（５） 例１（第１段階）からの（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチ
ルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチル-
ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（１）７５
ｇ（０．２６ｍｏｌ）を濃ギ酸１ｌ中に溶解し、２時間
還流加熱する。次いでギ酸を水流ポンプ減圧で蒸留し、
残留物を氷水中に取り、苛性ソーダ溶液／エーテルを加
える。有機相を乾燥し、溶剤を蒸留除去した後得られる
((Ｚ)-異性体（２）：（Ｅ)-異性体（５）＝６：４）。
粗塩基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジ
イソプロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離し
て、塩基２０ｇを生じ、これから２- ブタノン中でトリ
メチルクロロシラン／水を用いて融点１３９〜１４０℃
のハイドロクロライド（５）１８．４ｇ（理論値の２６
％）が得られる。 〔例６〕 （Ｅ)-（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メ
チル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロク
ロライド（６） 例５に従って製造された（５）から、ジクロロメタン／
苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後ジ
クロロメタンを蒸留除去する。得られた塩基から、例２
に記載した条件下にハイドロクロライド（６）が理論値
の７３％及び融点８０℃で得られる。 〔例７〕 （６）の対掌体： （＋)-（Ｅ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチ
ル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロクロ
ライド（＋６） 及び （−)-（Ｅ)-（Ｓ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１
- メチル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイド
ロクロライド（−６） 例６に従って得られたハイドロクロライド（６）から、
ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて塩
基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減圧蒸
留する。次いでラセミ体キラルＨＰＬＣ- カラム上で分
離する。得られた対掌体から、アセトン中で濃塩酸と反
応させて、融点１５４〜１５５℃のハイドロクロライド
を単離する。 （＋６）：収率：理論値の４２％ 〔α〕RT D ＝＋３６．３o （ｃ＝０．９６；メタノー
ル） （−６）：収率：理論値の４４％ 〔α〕RT D ＝−３３．７o （ｃ＝１．０７；メタノー
ル） 〔例８〕 （Ｚ)-（ＲＳ)-４- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メ
チル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロク
ロライド（７） １．段階： （Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(４- メトキシ- フエニル)-２- メ
チル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン（８） （ＲＳ)-ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -３-
オン及び１- ブロモ -４- メトキシ- ベンゼンから出発
して例１（第１段階）に記載した条件下で（２ＲＳ，３
ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-(４- メトキシ- フエニ
ル)-２- メチル- ペンタン -３- オール、ハイドロクロ
ライドが４４％の収率で及び１８８〜１８９℃の融点で
得られ、これを例１（第２段階）に記載した条件下で濃
塩酸を用いて（Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(４- メトキシ- フエ
ニル)-２- メチル- ペント -３-エニル〕- ジメチルア
ミン（８）に変える。化合物（８）が淡黄色油状物とし
て４６％の収率で得られる。 ２．段階： （Ｚ)-（ＲＳ)-４- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メ
チル- エチル)-プロペニル〕- フエノール、ハイドロク
ロライド（７） 第１段階後に得られた塩基を例２に記載した条件下でハ
イドロクロライド（７）が理論値の７９％の収率で及び
融点２０３℃で得られる。 〔例９〕 （Ｚ)-（ＲＳ)-ジメチル-(２- メチル -３- ｍ- トリル
- ペント -３- エニル)アミン、ハイドロクロライド
（９） （ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -２- メチル- ペンタン -
３- オン及び３- ブロモ- トルエンから出発して、例１
（第１段階）に記載した条件下で（２ＲＳ，３ＲＳ)-１
- ジメチルアミン -２- メチル -３-(ｍ- トリル)-ペン
タン -３- オール、ハイドロクロライドが２４％の収率
で及び１５４〜１５５℃のこれを例１（第２段階）に記
載した条件下で濃塩酸を用いて（Ｚ)-（ＲＳ)-ジメチル
-(２- メチル -３- トリル- ペント -３- エニル)-アミ
ン、ハイドロクロライド（９）に変える。化合物（９）
が３６％の収率（使用されたアルコールに対して）及び
１７２℃の融点で得られる。 〔例１０〕 （Ｅ)-（ＲＳ)-ジメチル-(２- メチル -３- ｍ- トリル
−ペント -３- エニル)アミン、ハイドロクロライド
（１０） 例９に従って製造された（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチ
ルアミノ -２- メチル-３-(ｍ- トリル)-ペンタン -３-
オール、ハイドロクロライドから出発して、例５中に
記載した条件下でハイドロクロライド（１０）を３６％
の収率及び１５３℃の融点で得られる。 〔例１１〕 （Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- ジフルオロメチル- フエニ
ル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミ
ン、ハイドロクロライド（１１） １．段階： （２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- ジフルオロメチル- フエニ
ル)-１- ジメチルアミノ-２- メチル- ペンタン -３-
オール、ハイドロクロライド（１２） Org. React. 35, 513 (1988)に従って３- ブロモベンズ
アルデヒド及びジメチルアミノ硫酸トリフルオライドか
ら製造された１- ブロモ -３- ジフルオロメチル- ベン
ゼン７．０ｇ（３４ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフ
ラン１１０ｍｌ中に溶解し、−７５℃に冷却する。ヘキ
サン中の１．６モルｎ- ブチルリチウム溶液３４ｍｍｏ
ｌの添加後、１時間−７５℃で攪拌する。次いで乾燥テ
トラヒドロフラン１５ｍｌ中に溶解された（２ＲＳ)-１
- ジメチルアミノ -２- メチル-ペンタン -３- オン
４．８ｇ（３４ｍｍｏｌ）を滴下する。２．５時間以内
に反応混合物を室温に加温する。
【００２９】後処理のために氷浴冷却下に５％塩酸６５
ｍｌを、内部温度が１５℃を越えない様に滴下する。相
分離後、有機相を５％塩酸４０ｍｌで抽出する。一緒に
された水性相を２回エーテル５０ｍｌで洗滌する。塩基
の遊離のために、濃苛性ソーダ溶液を加え、ジクロロメ
タンで抽出する。この方法で粗生成物７．８ｇが得ら
れ、これをシリカゲルで充填されたカラム上に加える。
酢酸エチルエステル／メタノール＝１：１を用いて溶離
して、塩基４．８９ｇが得られる。これから２-ブタノ
ン中でトリメチルクロロシラン／水でハイドロクロライ
ド（１２）４．６ｇ（理論値４４％）が１９４〜１９５
℃の融点で得られる。 ２．段階： （Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- ジフルオロメチル- フエニ
ル)-２- メチル- ペント -３- エニル〕- ジメチル- ア
ミン、ハイドロクロライド（１１） 第１段階からの（２ＲＳ，３ＲＳ)-３-(３- ジフルオロ
メチル- フエニル)-１- ジメチルアミノ -２- メチル-
ペンタン -３- オール、ハイドロクロライド（１２）１
０ｇ（３２ｍｍｏｌ）を濃ギ酸１ｌ中に溶解し、２時間
還流加熱する。次いでギ酸を水流ポンプ減圧で蒸留し、
残留物を氷水中に取り、苛性ソーダ溶液／エーテルを加
える。有機相を乾燥し、溶剤を蒸留除去した後、粗塩基
９．１ｇ（理論値の９７％）が得られ、これをシリカゲ
ルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエー
テル／メタノール＝７：１で溶離して、塩基３．０ｇを
生じ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラ
ン/ 水を用いて融点１６０〜１６１℃のハイドロクロラ
イド（５）２．３ｇ（理論値の２４％）が得られる。 〔例１２〕 （Ｚ)-（ＲＳ)-６- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メ
チル- エチル)-プロペニル〕- ナフト -２- オール、ハ
イドロクロライド（１３） Chirality 6, 389 (1994) に従って製造された（１Ｒ
Ｓ，２ＲＳ)-６-(３- ジメチルアミノ -１- エチル -１
- ヒドロキシ -２- メチル- プロピル)-ナフト -２- オ
ール、ハイドロクロライドから例１（第２段階）に記載
した条件下でハイドロクロライド（１３）が３９％の収
率で、２０７〜２０８℃の融点で得られる。 〔例１３〕 （Ｅ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メ
チル- ヘキシル -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイ
ドロクロライド（１４） 及び （Ｚ)-（ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メ
チル- ヘキシ -３- エニル〕- ジメチルアミン、ハイド
ロクロライド（１５） （２ＲＳ)-３- ジメチルアミノ -１-(３- メトキシ- フ
エニル)-２- メチル-プロパン -１- オン及び１- ブロ
モ- プロパンから出発して、例１（第１段階）に記載し
た条件下で溶剤としてエーテルの使用下に（２ＲＳ，３
ＳＲ)-１- ジメチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニ
ル)-２- メチル- ヘキサン -３- オール、ハイドロクロ
ライド（１６）が８１％の収率及び１３１〜１３２℃の
融点で得られる。化合物（１６）３０ｇ（０．１モル）
を例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。この方
法で得られた（Ｚ）／（Ｅ)-異性体混合物から成る粗塩
基をシリカゲルで充填されたカラム上に加える。ジイソ
プロピルエーテル／メタノール＝７：１で溶離して、
（Ｅ)-化合物（１４）の塩基７ｇ及び（Ｚ)-化合物（１
５）の塩基１７ｇを生じる。この塩基を２- ブタノン中
でトリメチルクロロシラン／水を用いてハイドロクロラ
イドに変える。 （１４） 収率：５．９ｇ（理論値の２１％） 融点：１５４℃ （１５） 収率：１５．８ｇ（理論値の５６％） 融点：１１０〜１１２℃ 〔例１４〕 （Ｅ)-（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メ
チル- エチル)-ブト -１- エニル〕- フエノール、ハイ
ドロクロライド（１７） 例１３に従って製造された（１４）から、ジクロロメタ
ン／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥
後ジクロロメタンを蒸留除去する。得られた塩基から、
例２に記載した条件下にハイドロクロライド（１７）が
理論値の８６％及び融点２１４℃で得られる。 〔例１５〕 （Ｚ)-（ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メ
チル- エチル)-ブト -１- エニル〕- フエノール、ハイ
ドロクロライド（１８） 例３に従って製造された（１５）から、ジクロロメタン
／苛性ソーダ溶液を用いて塩基を遊離し、溶液の乾燥後
ジクロロメタンを重量除去する。得られた塩基から、例
２に記載した条件下にハイドロクロライド（１８）が理
論値の８６％及び融点１２０〜１２１℃で得られる。 〔例１６〕 （ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２- プロピル
- ブト -３- エニル〕-ジメチルアミン、ハイドロクロ
ライド（１９） （ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メトキシ
- フエニル)-ペンタン-１--オン及びヨウ化メチルから
出発して、例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤と
してエーテルの使用下に（２ＲＳ，３ＳＲ)-３- ジメチ
ルアミノメチル-２-(３- メトキシ- フエニル)-ヘキサ
ン -２- オール、ハイドロクロライド（２０）が７６％
の収率及び１３７〜１３８℃の融点で得られる。化合物
（２０）３０ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸３
００ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで
充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル
／メタノール＝７：１で溶離して、塩基２４ｇが得ら
れ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン
／水を用いてハイドロクロライド（１９）２３．１ｇ
（理論値の７４％）が融点１２０〜１２１℃で得られ
る。 〔例１７〕 （ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル-
エチル)-ビニル〕- フエノール、ハイドロクロライド
（２１） １．段階： （１ＲＳ，２ＳＲ)-３-(３- ジメチルアミノ -１- ヒド
ロキシ -１，２- ジメチル- プロピル)-フエノール、ハ
イドロクロライド（２２） （ＲＳ)-３- ジメチルアミノ -１-(３- メトキシ- フエ
ニル)-２- メチル- プロパン -１- オン及びヨウ化メチ
ルから出発して例１（第１段階）に記載した条件下で溶
剤としてエーテルの使用下に（２ＲＳ，３ＳＲ)-４- ジ
メチルアミノ -３-(３- メトキシ- フエニル)-２- メチ
ル- ブタン -２- オール、ハイドロクロライド（２３）
が４０％の収率及び１７８〜１７９℃の融点で得られ
る。化合物（２３）からジクロロメタン／苛性ソーダ溶
液で塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを
減圧蒸留する。塩基２３．１ｇ（０．１モル）を、例２
に従ってジイソブチルアンモニウムヒドリドと反応させ
る。この方法でハイドロクロライド（２２）１８．５ｇ
（理論値の７１％）が１８３−１８４℃の融点で得られ
る。 ２．段階： （ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル-
エチル)-ビニル〕- フエノール、ハイドロクロライド
（２１） 第１段階からのハイドロクロライド（２２）１０ｇ（３
７ｍｍｏｌ）を濃ギ酸１ｌ中に溶解し、２時間還流加熱
する。次いでギ酸を水流ポンプ減圧で蒸留し、残留物を
氷水中に取り、苛性ソーダ溶液／エーテルを加える。有
機相を乾燥し、溶剤を蒸留除去した後、粗塩基９．１ｇ
が得られる。これからアセトン中で濃塩酸を用いてハイ
ドロクロライド（２１）７．５ｇ（理論値の８３％）が
２２８〜２３０℃の融点で得られる。 〔例１８〕 （ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル-
エチル)-２- メチル- プロフエニル〕- フエノール、ハ
イドロクロライド（２４） １．段階： （ＲＳ)-〔３-(３- メトキシ- フエニル)-２，４- ジメ
チル- ペント -３- エニル〕- ジメチルアミン（２５） （ＲＳ)- ６３-(３- ジメチルアミノ -２，４- ジメチ
ル- ペンタン -３- オン及び１- ブロモ -３- メトキシ
- ベンゼンから出発して、例１（第１段階）に記載した
条件下で（２ＲＳ，３ＲＳ)-１- ジメチルアミノ -３-
(３- メトキシ-フエニル)-２，４- ジメチル- ペンタン
-３- オール、ハイドロクロライド（２６）が４４％の
収率及び１８０〜１８１℃の融点で得られる。化合物
（２６）３０ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４
５０ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで
充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル
／メタノール＝７：１で溶離して、淡黄色粘性油状物と
して塩基１９ｇ（理論値の７７％）が得られる。 ２．段階： （ＲＳ)-３- 〔１-(２- ジメチルアミノ -１- メチル-
エチル)-２- メチル- プロペニル〕- フエノール、ハイ
ドロクロライド（２４） 第１段階で得られた塩基から、例２に記載した条件下で
ハイドロクロライド（２４）が理論値の８４％及び１７
６〜１７７℃の融点で得られる。 〔例１９〕 （ＲＳ)-ジメチル -〔２-(４- ハリフルオロメチル- フ
エニル)-シクロペント -２- エニルメチル〕- アミン、
ハイドロクロライド（２７） （ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル- シクロペンタノン
及び１- ブロモ -４-トリフルオロメチル- ベンゼンを
例１（第１段階）に記載した条件下で反応させる。得ら
れた粗生成物３０ｇを、シリカゲルで充填されたカラム
上に加える。酢酸エチルエステル／メタノール＝５：１
で溶離して塩基１１．６ｇが得られる。これを２- ブタ
ノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２１
３〜２１４℃の（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノ
メチル -１-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シク
ロペンタノール、ハイドロクロライド（２８）１２．０
ｇ（理論値の２１％）に変える。ハイドロクロライド
（２８）３２．４ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ
酸４５０ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲ
ルで充填されたカラム上に加える。ジイソプロピルエー
テル／メタノール＝７：１で溶離して、塩基９．６ｇを
生じ、これから２- ブタノン中でトリメチルクロロシラ
ン／水を用いて融点２１９〜２２０℃のハイドロクロラ
イド（２７）８．９ｇ（理論値の２９％）が得られる。 〔例２０〕 （２７）の対掌体： （＋)-（Ｓ)-ジメチル- 〔２-(４- トリフルオロメチル
- フエニル)-シクロペント -２- エニルメチル〕- アミ
ン、ハイドロクロライド（＋２７） 及び （−)-（Ｒ)-ジメチル- 〔２-(４- トリフルオロメチル
- フエニル)-シクロペント -２- エニルメチル〕- アミ
ン、ハイドロクロライド（−２７） （２７）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用い
て塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減
圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム
上で分離する。得られた対掌体から、アセトン中で濃塩
酸と反応させて融点２４４〜２４６℃のハイドロクロラ
イドを製造する。 （＋２７）：収率：理論値の４２％ 〔α〕RT D ＝＋３３．８o （ｃ＝１．００；メタノー
ル） （−２７）：収率：理論値の４４％ 〔α〕RT D ＝−３４．３o （ｃ＝１．０６；メタノー
ル） 〔例２１〕 （ＲＳ)-２-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘキシ
-１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド（２
９） （ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノン
及び１- ブロモ -２-メトキシ- ベンゼンから出発し
て、例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤としてエ
ーテルの使用下に（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミ
ノメチル -１-(２- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサ
ノール、ハイドロクロライド（３０）が４７％の収率で
得られる。（３０）からジクロロメタン／苛性ソーダ溶
液で塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを
減圧蒸留する。塩基３０．０ｇ（０．１モル）を、例２
に従ってジイソブチルアンモニウムヒドリドと反応させ
る。（１ＲＳ，２ＲＳ)-２-(２- ジメチルアミノメチル
-１- ヒドロキシ- シクロ-ヘキシル)-フエノール、ハ
イドロクロライド（３１）２２．７ｇ（理論値の７８
％）が１６８〜１７０℃の融点で得られる。化合物（３
１）２８．６ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４
５０ｍｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで
充填されたカラム上に加え、ジイソプロピルエーテル／
メタノール＝７：１で溶離する。塩基２１ｇが得られ、
これからアセトン中で濃ギ酸を用いてハイドロクロライ
ド（２９）１８．６ｇ（理論値の６９％）が１６８℃の
融点で得られる。 〔例２２〕 （２９）の対掌体： （−)-（Ｒ)-２-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘ
キシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド
（−２９） 及び（＋)-（Ｓ)-２-(６- ジメチルアミノメチル- シク
ロヘキシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライ
ド（＋２９） （２９）から、ジクロロメタン／炭酸水素ナトリウム水
溶液を用いて塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロ
メタンを減圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬ
Ｃ- カラム上で分離する。得られた対掌体から、アセト
ン中で濃ギ酸と反応させて、融点２７１〜２７２℃のハ
イドロクロライドを単離する。 （＋２９）：収率：理論値の４３％ 〔α〕RT D ＝＋２４．１o （ｃ＝０．９６；メタノー
ル） （−２９）：収率：理論値の４４％ 〔α〕RT D ＝−２３．５o （ｃ＝０．９４；メタノー
ル） 〔例２３〕 （ＲＳ)-ジメチル- 〔２-(４- トリフルオロメチル- フ
エニル)-シクロヘキシ -２- エニルメチル〕- アミン、
ハイドロクロライド（３２） （ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノン
及び１- ブロモ -４-トリフルオロメチル- ベンゼンを
例１（第１段階）に記載した条件下で反応させる。得ら
れた粗生成物３０ｇを、シリカゲルで充填されたカラム
上に加える。酢酸エチルエステル／メタノール＝５：１
で溶離して塩基１８．９ｇが得られる。これを２- ブタ
ノン中でトリメチルクロロシラン／水を用いて融点２３
４℃の（１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -
１-(４- トリフルオロメチル- フエニル)-シクロペンタ
ノール、ハイドロクロライド（３３）１６．４ｇ（理論
値の３７％）に変える。ハイドロクロライド（３３）３
３．７ｇ（０．１モル）を例５に従って濃ギ酸４５０ｍ
ｌと反応させる。得られた粗塩基をシリカゲルで充填さ
れたカラム上に加える。ジイソプロピルエーテル／メタ
ノール＝７：１で溶離する。塩基１２．３ｇを生じ、こ
れを２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水を用
いて融点２０５〜２０６℃のハイドロクロライド（３
２）１０．４ｇ（理論値の３２．５％）が得られる。 〔例２４〕 （ＲＳ)-ジメチル- 〔２-(２- メチル- ベンゾ〔ｂ〕チ
オフエン -４- イル)-シクロヘキシ -２- エニルメチ
ル〕- アミン、ハイドロクロライド（３４） （ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル- シクロヘキサノン
及び４- ブロモ -２-メチル- ベンゾ〔ｂ〕チオフエン
を例１（第１段階）に記載した条件下で溶剤としてエー
テル及びキャリヤー試剤として１，２- ジブロモメタン
の使用下に反応させる。得られた粗生成物２５ｇを、シ
リカゲルで充填されたカラム上に加える。酢酸エチルエ
ステル／メタノール＝１：１で溶離して塩基１２．６ｇ
が得られる。これを２- ブタノン中でトリメチルクロロ
シラン／水を用いて融点２０４℃の（１ＲＳ，２ＲＳ)-
２- ジメチルアミノメチル -１-(２- メチル- ベンゾ
〔ｂ〕チオフエン -４- イル)-シクロペンタノール、ハ
イドロクロライド（３５）１０．４ｇ（理論値の２９
％）に変える。ハイドロクロライド（３５）３４．０ｇ
を例５に従って濃ギ酸４５０ｍｌと反応させる。この方
法で得られた粗塩基（２８．４ｇ）をシリカゲルで充填
されたカラム上に加える。エーテルで溶離して、塩基１
７．５ｇを生じ、これから２- ブタノン中でトリメチル
クロロシラン／水を用いて融点１７９〜１８２℃のハイ
ドロクロライド（３４）１５．２ｇ（理論値の５４．８
％）が得られる。 〔例２５〕 （−)-（３Ｓ，６Ｒ)-３-(６- ジメチルアミノメチル -
３- メチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、
ハイドロクロライド（−３６） 及び （＋)-（３Ｒ，６Ｓ)-３-(６- ジメチルアミノメチル -
３- メチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、
ハイドロクロライド（＋３６） １．段階： （１ＲＳ，２ＲＳ，５ＳＲ)-２- ジメチルアミノメチル
-１-(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘ
キサノール、ハイドロクロライド（３７） １- ブロモ -３- メトキシ- ベンゼン９５ｍｌ（７５０
ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン４２５ｍｌ中に
溶解し、−７５℃に冷却する。ヘキサン中の１．６モル
ｎ- ブチルリチウム溶液７５０ｍｍｏｌの添加後、１時
間−７５℃で攪拌する。次いで乾燥テトラヒドロフラン
１２０ｍｌ中に溶解された（２ＲＳ，５ＳＲ)-２- ジメ
チルアミノメチル -５- メチル- シクロヘキサン８２ｇ
（４８４ｍｍｏｌ）──これは３- メチルシクロヘキサ
ノン、ジメチルアミノハイドロクロライド及びパラホル
ムアルデヒドから氷酢酸中で製造される──を滴下す
る。２．５時間以内に反応混合物を室温に加温する。
【００３０】後処理のために氷浴冷却下に水２００ｍｌ
を、内部温度が１５℃を越えない様に滴下する。相分離
後、有機相を酢酸エチルエステル５０ｍｌで抽出する。
一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥す
る。溶剤の蒸留除去後、残留物をアセトン７００ｍｌ中
に溶解し、トリメチルクロロシラン／水を加える。４
「５℃で融点１７３〜１７５℃のハイドロクロライド
（３７）６７ｇ（理論値の４８％）が晶出する。 ２．段階： （３７）の対掌体： （＋)-（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル
-１-(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘ
キサノール、ハイドロクロライド（＋３７） 及び （−)-（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ)-２- ジメチルアミノメチル
-１-(３- メトキシ- フエニル)-５- メチル- シクロヘ
キサノール、ハイドロクロライド（−３７） （３７）から、ジクロロメタン／苛性ソーダ溶液を用い
て塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロロメタンを減
圧蒸留する。次いでラセミ体をキラルＨＰＬＣ- カラム
上で分離する。得られた対掌体から、２- ブタノン中で
トリメチルクロロシラン／水との反応によって融点１５
１〜１５３℃のハイドロクロライドを単離する。 （＋３７）：収率：理論値の４３％ 〔α〕RT D ＝＋３６．４o （ｃ＝１．０１；メタノー
ル） （−３７）：収率：理論値の４４％ 〔α〕RT D ＝−３７．７o （ｃ＝１．０１；メタノー
ル） ３．段階： （−)-（１Ｒ，４Ｓ)-〔２-(３- メトキシ- フエニル)-
４- メチル- シクロヘキシ -２- エニルメチル〕- ジメ
チルアミン、ハイドロクロライド（−３８） 及び （＋)-（１Ｓ，４Ｒ)-〔２-(３- メトキシ- フエニル)-
４- メチル- シクロヘキシ -２- エニルメチル〕- ジメ
チルアミン、ハイドロクロライド（＋３８） 第２段階からのメトキシ化合物（−３７）及び（＋３
７）を、例５に記載した条件下でハイドロクロライド
（＋３８）及び（−３８）に理論値の８７％の収率で及
び１２２〜１２３℃の融点で変える。 ４．段階： （−)-（３Ｓ，６Ｒ)-３-(６- ジメチルアミノメチル -
３- メチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、
ハイドロクロライド（−３６） 及び （＋)-（３Ｒ，６Ｓ)-３-(６- ジメチルアミノメチル -
３- メチル- シクロヘキシ -１- エニル)-フエノール、
ハイドロクロライド（＋３６） 第３段階によって得られた塩基から、例かに記載した条
件下でジイソブチルアルミニウムヒドリドと反応させ、
次いで２- ブタノン中でトリメチルクロロシラン／水で
ハイドロクロライドを沈澱させて、ハイドロクロライド
（−３６）及び（＋３６）が、理論値の７９％の収率で
及び１３１〜１３３℃の融点で得られる。 （−３６）：〔α〕RT D ＝−７５．５o （ｃ＝０．９
６；メタノール） （＋３６）：〔α〕RT D ＝＋７７．７o （ｃ＝１．０
８；メタノール） 〔例２６〕 （−)-（Ｒ)-３-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘ
キシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド
（−３９） （＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -
１- ヒドロキシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイド
ロクロライド２８．８ｇ（０．１ｍｏｌ）を濃ギ酸４５
０ｍｌ中に溶解し、２時間還流加熱する。次いでギ酸を
水流ポンプ減圧で蒸留し、残留物からジクロロメタン／
炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基を遊離し、これから
アセトン中で濃塩酸を用いて２１６〜２１７℃の融点の
ハイドロクロライド（−３９）２１．８ｇ（理論値の８
１．４％）が得られる。 （−３９）：〔α〕RT D ＝−９６．６o （ｃ＝１．０
４；メタノール） 〔例２７〕 （＋)-（Ｓ)-３-(６- ジメチルアミノメチル- シクロヘ
キシ -１- エニル)-フエノール、ハイドロクロライド
（＋３９） 例２６に記載した条件下で（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-３-(２
- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロキシ- シクロヘキ
シル)-フエノール、ハイドロクロライド２８．８ｇ
（０．１ｍｏｌ）から、２１６〜２１７℃の融点のハイ
ドロクロライド（＋３９）２１．８ｇ（理論値の８１．
４％）が得られる。 （＋３９）：〔α〕RT D ＝＋８９．０o （ｃ＝０．９
９；メタノール）
【００３１】
【薬理学的試験】
マウスでのライスング(Writhing)に於ける痛覚麻痺試験 本発明による化合物の鎮痛作用をフエニルキノン- 誘発
されたライスング- テスト──これはＩ．Ｃ．ヘンダー
ショット(Hendershot)、Ｊ．フォーサイス(Forsaith)、
J. Pharmacol. Exptl. Ther.１２５，２３７（１９５
９）に従って変えられている──でマウスで試験する。
体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ- マウスを使用
する。物質投薬量につき各１０匹の動物は、本発明によ
る化合物の経口投与３０分後にマウス１匹につき０．０
２％水性フエニルキノン- 溶液０．３ｍｌ（フエニルベ
ンゾキノン、シグマ社、ダイセーホフエン；５％エタノ
ールの添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存す
る）を腹腔内投与して保つ。その後動物を個々に観察か
ご中に入れる。押ボタン係数器を用いてフエニルキノン
投与５〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（ライスン
グ- 反応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数
える。フエニルキノンのみが投与された比較試験マウス
に比してライスング- 反応の投薬量に依存する減少を退
行分析（評価プログラノマルテンスＥＤＶ- サービス、
エッケンタル）を用いてＥＤ50- 値（ライスング反応の
５０％阻害を有する有効量）を９５％信頼範囲で算出す
る。
【００３２】すべてのテストされた本発明による化合物
は、トラマドールに比して強い際立った鎮痛作用を示
す。結果を次表にまとめて示す。 表：マウスでのライスング- テストに於ける痛覚麻痺試験 上記例に従って製造された ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ） 本発明の化合物 ２ １．３７ ３（＋）- 対掌体 ２．２５ ３（−）- 対掌体 ０．９８ ４ １．６４ １２ ０．９７ １３ ２．９６ １５ １．３３ １８ ２．０７ ２０（＋）- 対掌体 １．４０ ２２（−）- 対掌体 ２．１２ ２４ １．３５ ２５（−）- 対掌体 ０．９０ ２６（−）- 対掌体 １．０４ ２７（＋）- 対掌体 １．６０ 比較：トラマドール ３．６８
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 215/54 7457−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 215/54 215/64 7457−4Ｈ 215/64 217/62 7457−4Ｈ 217/62 217/74 7457−4Ｈ 217/74 219/28 7457−4Ｈ 219/28 271/44 9451−4Ｈ 271/44 Ｃ０７Ｄ 333/54 Ｃ０７Ｄ 333/54 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｃ０７Ｆ 9/09 Ｕ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 エルマール・ヨーゼフ・フリーデリッヒス ドイツ連邦共和国、52223 シユトールベ ルク、ツエントウエーク、24 (72)発明者 バベッテ・ヨンネ・ケーゲル ドイツ連邦共和国、52379 ランゲルウエ ーエ− ハミッシユ、アム・デーンス、28

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 その塩基の形で及び（又は）生理学的に
    相容な塩の形で、対掌体又はラセミ体として式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ1 はＣ1-5-アルキルであり、 Ｒ2 はＨ又はＣ1-5-アルキルを示すか、又はＲ1 及びＲ
    2 は一緒になって-(ＣＨ2)2-4-、-(ＣＨ2)2-ＣＨＲ7 又
    は -ＣＨ2-ＣＨＲ7-ＣＨ2-であり、 Ｒ3 はＨ又はＣ1-5-アルキルを示し、 Ｒ4 はＨ、ＯＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキ
    ル、Ｏ- ベンジル、 ＣＦ3 、Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ8 を示し、 Ｒ5 はＨ、ＯＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキ
    ル、Ｏ- ベンジル、 ＣＨＦ2 、ＣＦ3 、Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ8 で
    あり、 Ｒ6 はＨ、ＯＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキ
    ル、Ｏ- ベンジル、 ＣＦ3 、Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ8 を示し、 但し、基Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 のうちの２つはＨであるかあ
    るいはＲ4 及びＲ5 は一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ9)−
    Ｏ−又は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ9)−Ｓ−を示し、但し、Ｒ6 は
    Ｈであるか又はＲ5 及びＲ6 は一緒になって−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−Ｃ（ＯＲ10) ＝ＣＨ−を示し、但し、Ｒ4 はＨであ
    り、 Ｒ7 はＣ1-8-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、Ｏ- Ｃ
    1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示
    し、 Ｒ8 はＣＯ- Ｃ1-5-アルキル、ＰＯ（Ｏ- Ｃ1-4-アルキ
    ル)2、ＣＯ- Ｃ6 Ｈ4-Ｒ11、ＣＯ（Ｏ- Ｃ1-5-アルキ
    ル) 、ＣＯ- ＣＨＲ12- ＮＨＲ13、ＣＯ- ＮＨ- Ｃ6 Ｈ
    3-（Ｒ14)2あるいは非置換の又は置換されたピリジル-
    、チエニル- 、チアゾイル- 又はフエニル基を示し、 Ｒ9 はＨ又はＣ1-4-アルキルを示し、 Ｒ10はＨ又はＣ1-3-アルキルを示し、 Ｒ11はＯＣ（Ｏ)-Ｃ1-3-アルキルをオルト位で又はＣＨ
    2-Ｎ-(Ｒ15)2をメタ-又はパラ- 位で示し、この際Ｒ15
    はＣ1-4-アルキル又は２個のＲ15はＮと一緒になって４
    - モルホリノ基を形成し、 Ｒ12及びＲ13は同一か又は異なり、Ｈ、Ｃ1-6-アルキル
    又はＣ3-8-シクロアルキル又はＲ12及びＲ13は一緒にな
    って-(ＣＨ2)3-8-を示し、 Ｒ14はＨ、ＯＨ、Ｃ1-7-アルキル、Ｏ- Ｃ1-7-アルキ
    ル、フエニル、Ｏ- アリール、ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示
    し、但し２個のＲ14は同一か又は異なってている。）の
    ジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化
    合物〔但し、式Ｉの化合物のラセミ体（式中Ｒ1 及びＲ
    2 は一緒になって-(ＣＨ2)3-であり、Ｒ3,Ｒ4及びＲ6
    はＨであり、Ｒ5 はＯＣＨ3 である。）は除かれ
    る。〕。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がＣ1-3-アルキルであり、Ｒ2 はＨ
    又はＣ1-3-アルキルを示し、又はＲ1 及びＲ2 は一緒に
    なって-(ＣＨ2)2-4-又は-(ＣＨ2)2-ＣＨＲ7 を示し、Ｒ
    3 がＨ又はＣ1-3-アルキルを示し、Ｒ4 がＨ、ＯＨ、Ｃ
    Ｆ3 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ8 を示し、Ｒ5 がＨ、ＯＨ、Ｃ
    1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、 ＣＨＦ2 、ＣＦ3 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ8 であり、Ｒ6 が
    Ｈ、ＯＨ、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、Ｃ
    Ｆ3 、Ｃｌ、Ｆ又はＯＲ8 を示し、但し、基Ｒ4,Ｒ5 又
    はＲ6 のうちの２つがＨであり、あるいはＲ4 及びＲ5
    が一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ9)−Ｏ−又は−ＣＨ＝Ｃ
    （Ｒ9)−Ｓ−を示し、但しＲ6 がＨであり、又はＲ5 及
    びＲ6 が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＲ10) ＝Ｃ
    Ｈ−を示し、但しＲ4 がＨであり、Ｒ7 がＣ1-4-アルキ
    ル、ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示す、請求項１記載のジメチ
    ル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 がＣＨ3 又はＣ3 Ｈ7 、Ｒ2 がＨ、
    ＣＨ3 又はＣＨ2 ＣＨ3 であり、又はＲ1 及びＲ2 は一
    緒になって-(ＣＨ2)2-3-又は-(ＣＨ2)2-ＣＨＲ7 を示
    し、Ｒ3 がＨ、ＣＨ3 又はＣＨ2 ＣＨ3 を示し、Ｒ4 が
    Ｈ又はＯＨ、Ｒ5 がＨ、ＯＨ、ＯＣＨ3 、ＣＨＦ2 又は
    ＯＲ8 、Ｒ6 がＨ、ＯＨ又はＣＦ3 を示し、但し、基Ｒ
    4,Ｒ5 又はＲ6 の２つがＨであるか、又はＲ4 及びＲ5
    が一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3)−Ｓ−であり、但し
    Ｒ6 がＨであるか、又はＲ5 及びＲ6 が一緒になって−
    ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＨ）＝ＣＨ−を示し、但しＲ4 がＨ
    であり、Ｒ8 がオルト位でＣＯ−Ｃ6 Ｈ4 −Ｒ11（Ｒ11
    がＯＣ（Ｏ)-Ｃ1-3-アルキルである。）を示す、請求項
    １記載のジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-
    アミノ化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がＣＨ3 、Ｒ2 がＨ又はＣＨ3 を示
    すか又はＲ1 及びＲ 2 が一緒になって-(ＣＨ2)2-3-又は
    -(ＣＨ2)2-ＣＨ（ＣＨ3)- であり、Ｒ3 がＨ又はＣＨ3
    を示し、Ｒ4 がＨであり、Ｒ5 がＯＨ又はＯＲ8 を示
    し、Ｒ6 がＨであり、Ｒ8 がオルト位でＣＯ−Ｃ6 Ｈ4
    −Ｒ11（Ｒ11がＯＣ（Ｏ)-ＣＨ3 である。）を示す、請
    求項１記載のジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニ
    ル)-アミン化合物。
  5. 【請求項５】 式Ｉ 【化２】 〔式中、Ｒ1 はＣ1-5-アルキルであり、Ｒ2 はＨ又はＣ
    1-5-アルキルを示すか又はＲ1 及びＲ2 は一緒になって
    -(ＣＨ2)2-4-、-(ＣＨ2)2-ＣＨＲ7 又は -ＣＨ2-ＣＨＲ
    7-ＣＨ2-であり、 Ｒ3 はＨ又はＣ1-5-アルキルを意味し、 Ｒ4 はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ-
    ベンジル、ＣＦ3 、 Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示し、 Ｒ5 はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ-
    ベンジル、ＣＨＦ2 、 ＣＦ3 、Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦであり、 Ｒ6 はＨ、Ｃ1-4-アルキル、Ｏ- Ｃ1-4-アルキル、Ｏ-
    ベンジル、ＣＦ3 、 Ｏ- ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示し、 但し、基Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 のうちの２つはＨであるか、
    あるいはＲ4 及びＲ5 は一緒になって−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ9)
    −Ｏ−又は−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ9)−Ｓ−を示し、但しＲ6 は
    Ｈであるか、あるいはＲ5 及びＲ6 は一緒になって−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−Ｃ（ＯＲ10) ＝ＣＨ−を示し、但しＲ4 はＨ
    であり、 Ｒ7 はＣ1-8-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、Ｏ- Ｃ
    1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示
    し、 Ｒ9 はＨ又はＣ1-4-アルキル、Ｒ10はＨ又はＣ1-3-アル
    キルを示し、この際式Ｉの化合物（式中Ｒ1 及びＲ2 は
    一緒になって-(ＣＨ2)3-を示し、Ｒ3,Ｒ4 及びＲ6 はＨ
    であり、Ｒ5 はＯＣＨ3 である。）は除かれる。〕のジ
    メチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-アミン化合
    物を製造する方法に於て、式ＩＩ 【化３】 のβ- ジメチルアミノケトンを式ＩＩＩ 【化４】 （式中、ＺはＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉを示
    す。）の金属有機化合物と反応させ、式ＩＶ 【化５】 の第三アルコールとし、次いでこれを脱水して、式Ｉの
    化合物とすることを特徴とする、上記製造方法。
  6. 【請求項６】 式Ｉ 【化６】 （式中、Ｒ1 がＣ1-5-アルキルであり、Ｒ2 がＨ又はＣ
    1-5-アルキルを示し、又はＲ1 及びＲ2 が一緒になって
    -(ＣＨ2)2-4-、-(ＣＨ2)2-ＣＨＲ7 又は -ＣＨ2-ＣＨＲ
    7-ＣＨ2-を示し、 Ｒ3 がＨ又はＣ1-5-アルキルを示し、 基Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 のうちの１つがＯＨを示し、他の２
    つの基がＨであり、 Ｒ7 がＣ1-8-アルキル、Ｃ3-8-シクロアルキル、Ｏ- Ｃ
    1-4-アルキル、Ｏ- ベンジル、ＣＦ3 、Ｃｌ又はＦを示
    す。）のジメチル-(３- アリール- ブト -３- エニル)-
    アミン化合物を製造する方法に於て、式Ｉの化合物（式
    中、基Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 のうちの１つがＯ−ＣＨ3 を示
    し、他の２つの基がＨである。）とジイソブチルアルミ
    ニウムヒドリドとを反応させるか又は式Ｉの化合物（式
    中基Ｒ4,Ｒ5 又はＲ6 のうちの１つがＯ- ベンジルを示
    し、他の２つの基がＨである。）を還元脱ベンジル化す
    ることを特徴とする、上記製造方法。
  7. 【請求項７】 請求項１記載のジメチル-(３- アリール
    - ブト -３- エニル)-アミン化合物を有効物質として医
    薬中に使用する方法。
  8. 【請求項８】 医薬が鎮痛剤である、請求項７記載の使
    用方法。
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