JPH107674A - アミノ安息香酸誘導体および中間体 - Google Patents

アミノ安息香酸誘導体および中間体

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JPH107674A
JPH107674A JP9082609A JP8260997A JPH107674A JP H107674 A JPH107674 A JP H107674A JP 9082609 A JP9082609 A JP 9082609A JP 8260997 A JP8260997 A JP 8260997A JP H107674 A JPH107674 A JP H107674A
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修平 宮澤
Shigeki Hibi
滋樹 日比
Hiroyuki Yoshimura
寛幸 吉村
Takashi Mori
隆 森
Takehisa Hoshino
偉久 星野
Mitsuo Nagai
光雄 永井
Koichi Kikuchi
浩一 菊池
Masanori Mizuno
正則 水野
Hisashi Shibata
寿 柴田
Kazuo Hirota
和雄 広田
Teiji Yamanaka
鼎司 山中
Isao Yamatsu
功 山津
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Eisai Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 消化器系不定愁訴を持つ患者用の薬剤として
有効な、セロトニン拮抗作用及びアセチルコリン遊離促
進作用をバランスよく持つ化合物を提供する。 【構成】 一般式(I) で示されるアミノ安息香酸誘導体
またはその薬理学的に許容できる塩。 【化１】 （式中、R1はシアノアルキル基、ハロゲン原子で置換さ
れた低級アルキル基、ヘテロサイクリックアルキル基等
の基、R2はアミノ基、アシルアミノ基等の基、R3はハロ
ゲン原子、X は-O- または-NH-、A は酸素原子または硫
黄原子を意味する。）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アミノ安息香酸誘導体
に関する。さらに詳しくは医薬として有用なアミノ安息
香酸誘導体と、それらを製造するための中間体に関す
る。
【０００２】
【発明の背景及び先行技術】近年、消化器系疾患をもつ
患者のうち、腹部膨満感、胸やけ、悪心、嘔吐等の不定
愁訴を持つ患者の割合は増加の一途をたどり、現在では
６割以上を占めている。上記のような不定愁訴は消化管
機能異常によるものがほとんどである。例えば、慢性胃
炎等の上腹部不定愁訴を持つ患者は、胃排出遅延状態に
あることが知られており、また便通異常、腹痛などを主
症状とする過敏性腸症候群等、主として下腹部不定愁訴
を持つ患者は、腸の運動機能の異常亢進によるものであ
ることが知られている。いずれにしても、背景にストレ
ス・不安が認められており、現代病の１つと言っても過
言ではない。
【０００３】現在、このような消化管不定愁訴の改善に
は、ドパミン拮抗剤、向筋性の平滑筋運動調整剤、アセ
チルコリン遊離促進剤などが用いられている。しかし、
ドパミン拮抗剤はパーキンソン症状など重篤な副作用が
あり、使用には注意を要するし、向筋性平滑筋運動調整
剤にも便秘などの副作用がみられ好ましくなく、アセチ
ルコリン遊離促進剤は鎮吐作用、抗不安作用がみられず
完全とは言えない。
【０００４】このような状況に鑑み、本発明者等は重篤
な副作用がみられず、消化器系不定愁訴を持つ患者のあ
らゆるタイプに効果を発揮し、またこれら患者の背景因
子として必ずといっていいほどみられる不安に対する抑
制作用を持ち合わせる薬剤の研究に着手した。その結
果、セロトニン（以下5-HT3 と略す）拮抗作用及びアセ
チルコリン（以下ACh と記す）遊離促進作用を併せ持つ
薬剤がこれらの条件を満たすという結論に至り、これら
の作用をバランスよく持つ化合物の探索研究を行ったと
ころ、以下に示す一般式(I) 、(I-1) または(I-2) で表
されるアミノ安息香酸誘導体およびその薬理学的に許容
できる塩が所期の目的を達成することを見出し、本発明
を完成した。
【０００５】医薬として有用なアミノ安息香酸誘導体と
しては、特公昭61-29356号、特開昭59-36675号、特開昭
60-72886号、特開昭 60-226858号、特開昭 61-152628
号、特開昭 61-161282号、特開昭 62-155277号、特開昭
63-313757号などに開示されているものがあるが、本発
明化合物はこれらと構造を異にする。
【０００６】
【発明の構成】本発明化合物は、次の一般式(I) で表さ
れるアミノ安息香酸誘導体およびその薬理学的に許容で
きる塩である。
【０００７】
【化６】
【０００８】〔式中、R1はシアノアルキル基、シアノア
ルケニル基、置換されているシクロアルキル基、置換さ
れていてもよいシクロアルキルアルキル基（但し、式−
(CH2)m−R4（式中R4はシクロアルキル基を意味し、m は
１〜６の整数を意味する）で示される基は除く）、ハロ
ゲン原子で置換された低級アルキル基、飽和または不飽
和のヘテロサイクリックアルキル基、あるいは飽和また
は不飽和のヘテロサイクリック基を意味する。R2はアミ
ノ基、アシルアミノ基、カルボキシアミノ基またはアル
キルアミノ基を意味する。R3はハロゲン原子を意味す
る。X は式-O- で示される基または式-NH-で示される基
を意味する。A は酸素原子または硫黄原子を意味する。
【０００９】但し、R1が飽和または不飽和のヘテロサイ
クリック基、飽和または不飽和のヘテロサイクリックア
ルキル基を意味するとき、ヘテロサイクリックがテトラ
ヒドロフラニルまたは1,3 −ベンゾジオキソラニルであ
るものは除くものとする。またA が酸素原子、R1がハロ
ゲン原子で置換された低級アルキル基を意味するとき、
−A-R1が式-O-(CH2)r-CF3（式中 r は０または１〜４の
整数を意味する）で示される基であるものは除くものと
する。〕 また本発明の化合物は、次の一般式(I-1) で示されるア
ミノ安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩
である。
【００１０】
【化７】
【００１１】（式中、R1はシアノアルキル基、シアノア
ルケニル基、置換されているシクロアルキル基、置換さ
れていてもよいシクロアルキルアルキル基、ハロゲン原
子で置換された低級アルキル基、飽和または不飽和のヘ
テロサイクリックアルキル基、あるいは飽和または不飽
和のヘテロサイクリック基を意味する。R2はアミノ基、
アシルアミノ基、カルボキシアミノ基またはアルキルア
ミノ基を意味する。R3はハロゲン原子を意味する。R5は
低級アルキル基またはアリールアルキル基を意味する。
X は式-O- で示される基または式-NH-で示される基を意
味する。A は酸素原子または硫黄原子を意味する。Y は
陰イオン基を意味する。） 更に本発明の化合物は、次の一般式(I-2) で示されるア
ミノ安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩
である。
【００１２】
【化８】
【００１３】（式中、R1はシアノアルキル基、シアノア
ルケニル基、置換されているシクロアルキル基、置換さ
れていてもよいシクロアルキルアルキル基、ハロゲン原
子で置換された低級アルキル基、飽和または不飽和のヘ
テロサイクリックアルキル基、あるいは飽和または不飽
和のヘテロサイクリック基を意味する。R2はアミノ基、
アシルアミノ基、カルボキシアミノ基またはアルキルア
ミノ基を意味する。R3はハロゲン原子を意味する。X は
式-O- で示される基または式-NH-で示される基を意味す
る。
【００１４】A は酸素原子または硫黄原子を意味す
る。） 一般式(I) 、(I-1) 、(I-2) において、R1の定義にみら
れるハロゲン原子で置換された低級アルキルにおいて、
低級アルキル基とは、炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝
状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、n-プロピ
ル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチ
ル基、n-ペンチル基（アミル基）、i-ペンチル基、ネオ
ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,
1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、n-ヘ
キシル基、i-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチ
ルペンチル基、3-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチ
ル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、
1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、3,3-ジ
メチルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル
基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリメチルプ
ロピル基、1-エチル−１−メチルプロピル基、１−エチ
ル-2−メチルプロピル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基
などを意味する。またこの場合のハロゲン原子とは、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味
し、置換されているハロゲン原子の数は１〜３個が好ま
しい。さらにハロゲン原子は低級アルキル基のいずれの
炭素原子に結合していてもよいが、一般式(I) において
は−A-R1が式-O-(CH2)r-CF3(r は０または１〜４の整数
を意味する）で示される基であるものは除くものとす
る。
【００１５】R1の定義にみられるシアノアルキル基にお
いて、アルキル基とは、上記ハロゲン原子で置換された
低級アルキルにおける低級アルキル基（以下ただ単に
「上記低級アルキル基」と略す）と同様の意味を有す
る。また、この場合のシアノ基は、アルキル基のいずれ
の炭素原子に置換されていてもよく、その数は１〜２個
が好ましい。
【００１６】R1の定義におけるシアノアルケニル基と
は、上記低級アルキル基のいずれかの炭素原子の間に１
個または２個以上の二重結合をもつアルケニル基のいず
れかの炭素に１〜２個のシアノ基が置換したものを意味
する。なお、二重結合の位置は問わないものとする。
【００１７】R1の定義にみられる置換されているシクロ
アルキル基におけるシクロアルキル基とは、炭素数３〜
８のものを指すが、好ましくは炭素数５〜６のものであ
る。また置換基としては、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基などが好
例として挙げられる。R1の定義にみられる置換されてい
てもよいシクロアルキルアルキル基において、シクロア
ルキルとは置換または無置換のシクロアルキル基を意味
する。置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基などを好例
として挙げることができる。またシクロアルキル部分が
置換基を持たない場合は、一般式(I) においては式−(C
H2)m−R4（式中R4はシクロアルキル基を意味し、m は１
〜６の整数を意味する）で示される基は除く。即ちシク
ロアルキルアルキル基のアルキル部分が炭素数１〜６の
時は必ず分岐状の低級アルキル基でなければならない。
【００１８】R1の定義にみられる飽和または不飽和のヘ
テロサイクリック基とは、酸素原子、窒素原子または硫
黄原子を１〜２個含む飽和または不飽和の５〜７員環を
意味する。R1の定義にみられる飽和または不飽和のヘテ
ロサイクリックアルキル基において、ヘテロサイクリッ
クは上記と同様の意味を有する。またこの場合のアルキ
ル基とは、上記低級アルキル基と同様の意味を有する。
さらに、飽和または不飽和のヘテロサイクリックアルキ
ル基および飽和または不飽和のヘテロサイクリック基に
おいて、ヘテロサイクリックがテトラヒドロフラニル、
１，３−ベンゾジオキソラニルであるものは除くものと
する。
【００１９】R2の定義におけるアシルアミノ基におい
て、アシル基とは、脂肪族飽和カルボン酸、脂肪族不飽
和カルボン酸、飽和または不飽和の炭素環式カルボン
酸、複素環式カルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、アル
コキシカルボン酸などあらゆるカルボン酸から誘導され
たアシル基を意味し、一例を挙げればホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、i-バレリル、
ピバロイルなどの低級アルカノイル基、ベンゾイル、ト
ルオイル、ナフトイルなどのアロイル基、フロイル、ニ
コチノイル、i-ニコチノイルなどのヘテロアロイル基な
どを挙げることができる。また、この場合のアシルアミ
ノ基はモノ置換でもジ置換でもよいが、好ましくはモノ
置換のものである。
【００２０】R2の定義におけるアルキルアミノ基におい
て、アルキルとは上記低級アルキル基と同様の意味を有
する。また、この場合のアルキルアミノ基はモノ置換で
もジ置換でもよいが、好ましくはモノ置換のものであ
る。R3の定義におけるハロゲン原子とは、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味するが、好
ましくは塩素原子である。R5の定義における低級アルキ
ル基とは、上記の炭素数１〜８の直鎖もしくは分枝状の
アルキル基を意味し、アリールアルキル基とは、ベンジ
ル基、フェネチル基等を意味する。
【００２１】Y の定義における陰イオン基とは、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンイオン等を意味
する。
【００２２】薬理学的に許容できる塩とは、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、例
えば酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等
の有機酸塩、または例えばアスパラギン酸、グルタミン
酸等のアミノ酸との塩などを挙げることができる。更に
化合物によっては水和物の形で存在したりすることがあ
るが、これらは本発明に包含される。また、本発明化合
物は場合によって幾何異性体や光学異性体などの異性体
をもつことがあるが、これら異性体も本発明に包含され
ることは言うまでもない。さらに本発明化合物は、S-
体、R-体あるいは RS-体のいずれであってもよい。
【００２３】本願において、セロトニン拮抗作用とは 5
-HT3拮抗作用を意味する。即ち、本発明化合物は、セロ
トニン拮抗作用のうち 5-HT3を特異的に阻害するもので
ある。また、本願におけるアセチルコリン遊離促進作用
は、5-HT4 のアゴニスト作用に基づくものであると推察
される。
【００２４】また本発明にかかる化合物(I) は、次の一
般式（ＩＩ）
【００２５】
【化９】
【００２６】（式中、Ｒ１， Ｒ２， Ｒ３及びA は前
記の意味を示す。。）で表されるアミノ安息香酸誘導体
またはその薬理学的に許容できる塩を出発物質として製
造することができる。
【００２７】一般式(II)で表されるアミノ安息香酸誘導
体またはその薬理学的に許容できる塩はS-体、R-体ある
いは RS-体のいずれであってもよい。なお最終化合物を
光学活性体として得る必要がある場合には、光学活性な
製造中間体を用いてもよいし、 RS-体の中間体を用いて
アミド化した後に光学分割してもよいし、最終的にRS-
体アミドの塩を形成した後に光学分割してもよい。
【００２８】次に本発明化合物を製造する際の代表的な
製造方法を記す。製造方法１ 一般式(II)で示される中間体化合物、さらにR2がアミノ
基である一般式(I) で示される化合物は、以下の方法で
製造することができる。
【００２９】
【化１０】
【００３０】（式中、R1,R3,A は前記の意味を有する。
Qは低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された低級ア
ルキル基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基
またはアリール基を意味する。 Zはハロゲン原子を意味
する。Acはアセチル基を意味する。） すなわち、一般式(IV)で示される化合物に化合物（VI)
または化合物(VII) を反応させて、一般式(V) で示され
る化合物を得る反応である。化合物(IV)に化合物（VI)
を反応させる場合、反応溶媒としては、例えばN,N-ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを好まし
いものとして挙げることができる。反応温度は０〜 100
℃が好ましく、反応時間は30分から３時間が好ましい。
【００３１】化合物(IV)に化合物(VII) を反応させる場
合には、トリフェニルホスフィンをテトラヒドロフラン
やベンゼン等の溶媒下または無溶媒で不活性ガス存在
下、アゾジカルボキシラート類と好ましくは−80℃〜０
℃で反応させた後、化合物(VII) および化合物(IV)のテ
トラヒドロフラン溶液を順次加え、室温に戻しながら30
分〜数時間反応させることにより、化合物(V) を得るこ
とができる。
【００３２】
【化１１】
【００３３】（一連の式中、R1,R3,A,Q,Acは前記と同様
の意味を有する。） すなわち、第１工程で得られた化合物(V) の脱アセチル
化反応である。硫酸は当量以上用いるのが好ましい。反
応溶媒としては、例えばメタノール、エタノールなどの
アルコール系溶媒が特に好ましい。反応温度は約０℃〜
50℃が好ましい。
【００３４】
【化１２】
【００３５】（一連の式中、R1,R3,A および Qは前記の
意味を有する。） すなわち、第２工程で得られた化合物(VIII)の脱エステ
ル化反応である。２当量以上の水酸化ナトリウムまたは
水酸化カリウムなどの強塩基存在下、メタノール、エタ
ノール等のアルコール系溶媒中で、室温〜 100℃で数時
間反応させることにより、化合物(IX)を得る反応であ
る。
【００３６】
【化１３】
【００３７】（一連の式中、R1,R3,A および Xは前記の
意味を有する。） すなわち第３工程で得られた化合物(IX)と3-アミノトロ
パン(X) またはトロピン（XI) を縮合させることによ
り、化合物(I)'を得るという反応である。縮合は、適当
な脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなど
のカルボジイミドの存在下で行うか、あるいは化合物(I
X)の酸無水物、通常使用されるような混合酸無水物、酸
アジド、N-ヒドロキシベンズトリアゾールあるいはN-ヒ
ドロキシスクシンイミドなどとの活性エステルや酸クロ
リドなどの反応性誘導体を作り縮合させるのが好まし
い。なお混合酸無水物を経る場合には、クロル炭酸メチ
ル、クロル炭酸エチルあるいはクロル炭酸フェニル等の
クロル炭酸エステルを反応させて得られる混合酸無水物
を用いてもよい。
【００３８】これら反応は無溶媒で行われてもよいが、
反応に関与しない溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キ
シレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四塩化炭
素、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの溶媒存
在下で行われてもよい。また、溶媒中で反応を行う場合
には、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基類、ある
いはトリエチルアミンやピリジンなどの有機塩基類など
を存在させることにより、さらに好ましい結果が得られ
る。
【００３９】製造方法２ 一般式(I) で示される化合物において、R2がアミノ基の
とき以下の方法でも製造することができる。
【００４０】
【化１４】
【００４１】（一連の式中、R1,R3,A,Z,Acは前記の意味
を有する。） すなわち、一般式(XII) で表される化合物と一般式（V
I) で表される化合物を塩基存在下、数時間反応させる
ことにより、一般式(XIII)で表される化合物を得る反応
である。塩基はあらゆる塩基が使用できるが、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウムなどが好ましい。反応溶媒は反応
に関与しないあらゆる溶媒を使用することができる。反
応温度は約０℃〜 100℃が好ましい。
【００４２】
【化１５】
【００４３】（式中、R1,R3,A,Acは前記の意味を有す
る。） すなわち、第１工程で得られた化合物(XIII)を脱アセチ
ル化して、一般式(XIV) で表される化合物を得る反応で
ある。脱アセチル化は通常の方法によって行われ、例え
ば化合物(XIII)を当量以上の硫酸およびメタノール、エ
タノールなどの溶媒の混合物中で数時間反応させること
などによって行われる。この場合、反応温度は約０℃〜
50℃が好ましい。
【００４４】
【化１６】
【００４５】（一連の式中、R1,R3,A は前記の意味を有
する。） すなわち、第２工程で得られた化合物(XIV) の脱エステ
ル化反応である。脱エステル化は通常の方法で行われる
が、例を挙げれば、２当量以上の水酸化ナトリウムまた
は水酸化カリウムなどの強塩基存在下、メタノール、エ
タノール等のアルコール性溶媒中で、室温〜 100℃で数
時間反応させることによって行われる。
【００４６】
【化１７】
【００４７】（一連の式中、R1,R3,A,X は前記の意味を
有する。） すなわち、製造方法１の第４工程と同様の方法により、
目的化合物(I)'を得る方法である。
【００４８】製造方法３ 一般式(I) において、R2が前記R2の定義からアミノ基を
除いたものから選択される基であるとき、以下の方法で
製造することができる。
【００４９】
【化１８】
【００５０】（一連の式中、R1,R3,A,Q は前記の意味を
有する。R2a は前記R2の定義からアミノ基を除いたもの
から選択される基を意味する。） すなわち、通常の方法で化合物(VIII)をアシル化または
アルキル化することにより、一般式(XV)で表される化合
物を得る反応である。化合物(VIII)をアシル化する反応
として例を挙げれば、適当なアシル化剤、例えば酸クロ
リドや酸無水物などと反応させる方法、適当な脱水剤、
例えばジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジ
イミドの存在下で反応させる方法、または所望するアシ
ル基を誘導しうるカルボン酸の反応性誘導体、例えば酸
アジド、N-ヒドロキシベンズトリアゾールあるいはN-ヒ
ドロキシスクシンイミドなどとの活性エステルや混合酸
無水物などを挙げることができる。なお混合酸無水物を
経る場合には、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチルあ
るいはクロル炭酸フェニル等のクロル炭酸エステルとを
反応させて得られる混合酸無水物を用いてもよい。
【００５１】化合物(VIII)をアルキル化する反応として
例を挙げれば、アルキルハライド、アルキルスルホネー
トなどの適当なアルキル化剤を用いてアルキル化する方
法や、上記のような方法で得られた化合物(VIII)のアシ
ルアミノ体をジボランなどの還元剤を用いてアミドを還
元することによりアルキル化する方法、または適当なア
ルデヒドを用いて縮合させて得られたイミンを水素化ホ
ウ素ナトリウムなど適当な還元剤を用いて還元すること
によりアルキル化する方法などを挙げることができる。
【００５２】これらアシル化反応やアルキル化反応は無
溶媒でもよいが、反応に関与しないあらゆる溶媒、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、N,N-ジメチルホルムア
ミド、ピリジンなどの溶媒存在下で行ってもよい。ま
た、これら反応は、場合によっては炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム
などの無機塩基類、あるいはトリエチルアミン、ピリジ
ンなどの有機塩基類の存在下反応を行うことにより、よ
り好ましい結果が得られる。さらにアルキル化反応にお
いて、アルデヒドと縮合させることによる方法では、酢
酸アンモニウムなどの存在下で反応させることにより、
好ましい結果を得ることができる。
【００５３】
【化１９】
【００５４】（一連の式中、R1,R3,A,Q,R2a は前記と同
様の意味を有する。） すなわち、第１工程で得られた化合物(XV)の脱エステル
化反応である。脱エステル化反応は通常行われる方法に
よって行われるが、例を挙げれば、化合物(XV)を２当量
以上の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在
下、メタノール、エタノール等の適当な溶媒中で数時間
反応させることにより、化合物(XVI) を得る方法などを
挙げることができる。この場合、好ましい反応温度は室
温〜 100℃ぐらいである。
【００５５】
【化２０】
【００５６】（一連の式中、R1,R3,A,X,R2a は前記と同
様の意味を有する。） すなわち、第２工程で得られた化合物(XVI) と3-アミノ
トロパン(X) またはトロピン(XI)を縮合させることによ
り、目的化合物(I)"を得るという反応である。縮合は適
当な脱水剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドな
どのカルボジイミドの存在下で行うか、あるいは化合物
(XVI) の酸無水物、通常使用されるような混合酸無水
物、酸アジド、N-ヒドロキシベンズトリアゾールあるい
はN-ヒドロキシスクシンイミドなどとの活性化エステル
や酸クロリドなどの反応性誘導体を作り縮合させるのが
好ましい。混合酸無水物を経る場合には、クロル炭酸メ
チル、クロル炭酸エチルあるいはクロル炭酸フェニル等
のクロル炭酸エステルとの混合酸無水物を用いてもよ
い。これらの反応は無溶媒で行われてもよいが、反応に
関与しない溶媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四塩化炭素、
N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの溶媒存在下
で行われてもよい。また、溶媒中で反応を行う場合に
は、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基類、あるい
はトリエチルアミンやピリジンなどの有機塩基類などを
存在させることにより、さらに好ましい結果を得ること
ができる。
【００５７】製造方法４ 一般式(I) において、R2が前記R2の定義からアミノ基を
除いたものの中から選択される基である時、以下の方法
で製造することもできる。
【００５８】
【化２１】
【００５９】（一連の式中、R1,R3,A,R2a は前記の意味
を有する。） すなわち、化合物(XIV) を製造方法３の第１工程の方法
に準じてアシル化またはアルキル化して化合物(XVII)を
得る方法である。
【００６０】
【化２２】
【００６１】（一連の式中、R1,R2a,R3,A は前記の意味
を有する。） すなわち、第１工程で得られた化合物(XVII)を製造方法
３の第２工程に準じた方法により脱エステル化して、化
合物(XVI) を得る方法である。
【００６２】
【化２３】
【００６３】（一連の式中、R1,R2a,R3,A,X は前記の意
味を有する。） すなわち、第２工程で得られた化合物(XVI) を製造方法
３の第３工程の方法に準じて、3-アミノトロパン(X) ま
たはトロピン(XI)を縮合させることにより、目的化合物
(I)"を得るという反応である。
【００６４】製造方法５ 一般式(I) において、R2が前記R2の定義からアミノ基を
除いたものから選択される基であるとき、以下の方法で
製造することもできる。
【００６５】
【化２４】
【００６６】（一連の式中、R1,R2a,R3,A は前記の意味
を有する。） すなわち、化合物(IX)を通常の方法でアシル化またはア
ルキル化して、化合物(XVI) を得る方法である。化合物
(IX)の通常のアシル化方法の例を挙げると、酸クロリド
や酸無水物に代表される適当なアシル化剤と反応させる
方法や、所望するアシル基となりうる化合物をジシクロ
ヘキシルカルボジイミドなどの適当な脱水剤存在下で反
応させる方法、または所望するアシル基を誘導しうるカ
ルボン酸の誘導体、例えばN-ヒドロキシベンズトリアゾ
ールあるいはN-ヒドロキシスクシンイミド等との活性エ
ステル、混合酸無水物、酸アジドなどを作り縮合させる
方法などを挙げることができる。また混合酸無水物を経
る場合には、クロル炭酸メチル、クロル炭酸エチルある
いはクロル炭酸フェニル等のクロル炭酸エステルとの混
合酸無水物を用いてもよい。
【００６７】また、通常のアルキル化方法として例を挙
げると、適当なアルキル化剤、例えばアルキルハライ
ド、アルキルスルホネートなどを用いてアルキル化する
方法や、適当なアルデヒドを用いて縮合させたのち、得
られたイミンを水素化ホウ素ナトリウムなどの適当な還
元剤を用いて還元することによりアルキル化する方法、
または上述のようなアシル化方法によって得られた化合
物(IX)のアシル体をジボランなどの還元剤によりアルキ
ル化する方法などを挙げることができる。
【００６８】上記アルキル化反応およびアシル化反応
は、無溶媒でも反応を進行させることができるが、反応
に関与しないあらゆる溶媒、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、四
塩化炭素、N,N-ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの
溶媒存在下でも行われる。さらにこれら反応は、場合に
よっては炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基類、あるいは
トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基類の存在下
で反応を行うことにより、一層好ましい結果が得られ
る。また、適当なアルデヒドとの縮合反応によって得た
イミンを還元してアルキル化する方法において、アルデ
ヒドとの縮合反応は酢酸アンモニウムの存在下で反応を
行うことにより、より好ましい結果を得ることができ
る。
【００６９】
【化２５】
【００７０】（一連の式中、R1,R2a,R3,A,X は前記と同
様の意味を有する。） すなわち、第１工程で得られた化合物(XVI) を製造方法
３の第３工程または製造方法４の第３工程の方法に準じ
て、3-アミノトロパン(X) またはトロピン(XI)を縮合さ
せることにより、目的化合物(I)"を得るという反応であ
る。
【００７１】上記製造方法をまとめて反応式で示すと以
下のようになる。尚、式中（製造方法1-1)などとあるの
は、製造方法１の第１工程による反応という意味であ
る。
【００７２】
【化２６】
【００７３】また前記一般式(I-1) で示される化合物
は、上記のような製造方法で得られた一般式(I) で示さ
れる化合物をハロゲン化アルキル等の４級化剤で４級化
することにより得られる。また前記一般式(I-2) で示さ
れる化合物は、上記のような製造方法で得られた一般式
(I) で示される化合物と過酸化物とを反応させることに
より得られる。
【００７４】
【発明の効果】次に本発明化合物の効果を詳述するため
に、実験例を掲げる。 〔実験例１〕 2-メチルセロトニン誘発回腸収縮拮抗作
用 本試験は、Sangerらの方法〔ヨーロッピアン・ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.), 15
9, 113-124 (1989)〕に準じて行った。ハートレー系雄
性モルモットの非末端回腸をクレブス液（37℃）中に
0.5ｇの負荷をかけつるし、95％O2および５％CO2 を通
気した。収縮を等長性に測定した。１時間以上放置し安
定した後、被検化合物の溶液を添加し、30分経過した
後、2-メチルセロトニンを非累積的に加えた。2-メチル
セロトニンによる収縮反応の用量反応曲線の被検化合物
による右方へのシフトからRossumらの方法〔アルシーブ
・アンテルナショナル・ドゥ・ファルマコディナミィ・
エ・ドゥ・テラピィ (Arch. Int.Pharmacodyn.), 143,
299 (1963)〕に準じてpA2 値を算出した。本実験例の対
照薬としてBRL 24682 を選択した。結果を表１に示し
た。
【００７５】
【表１】
【００７６】〔実験例２〕 胃排出亢進能 本試験は、 Decktorらの方法〔ヨーロッピアン・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharmacol.), 1
47, 313-316 (1988)〕に準じて行った。フィッシャー系
雄性ラット（体重 160〜 180ｇ）を18時間絶食した後、
メチルセルロース、ビーフブイヨン、カゼイン、砂糖、
コーンスターチを含有する試験食３mlを経口投与した。
投与１時間後に胃を摘出し、胃内に残存する試験食の重
量から胃排出率を算出し、さらに対照群の胃排出率と比
較して亢進率を求めた。被検化合物は、試験食投与１時
間前に経口投与(0.3mg／kg) した。また、本実験例の対
照薬としてBRL 24682 を選択した。結果を表２に示し
た。
【００７７】
【表２】
【００７８】〔実験例３〕 モルモット回腸電気刺激収
縮（Electrical field stimulation)により誘発された
収縮の増強作用 本試験は、Sangerらの方法〔Br. J. Pharmacol., 91, 7
7-87(1987)〕に準じて行った。モルモットの非末端回腸
の縦走筋を剥離しクレブス液(Krebs-Henseleit) (37
℃）中に負荷0.5 ｇをかけマグヌス管中に垂直につる
し、95％O2および５％CO2の混合ガスを通気した。収縮
を等長性に（isometrically)測定した。標本に10秒に１
回の頻度で白金電極により電気刺激（supramaximal) を
与え、収縮を惹起した。この収縮はアセチルコリンの遊
離を介したものであり、安定した後、試験物質の溶液を
10分間隔で累積的に添加した。試験物質の効果は、初期
収縮の百分率として求めた。表３にはアセチルコリンの
遊離により顕著な収縮の増強が認められる試験物質の最
低濃度を示した。また、本実験例の対照薬としてBRL 24
682 を選択した。
【００７９】
【表３】
【００８０】上記薬理実験結果より、本発明化合物は5-
HT3 拮抗作用、ACh 遊離促進作用より胃排出能などの消
化管機能を亢進させ、制吐作用を持つことが明らかとな
った。最近の研究によると、ACh 遊離促進作用は5-HT4
のアゴニスト作用に基づくことが明らかにされつつあ
り、本発明化合物の有する消化管機能亢進はこれらのメ
カニズムが種々影響していると推察される。従って本発
明化合物は、5-HT3 拮抗剤、 ACh遊離促進剤として有効
であり、よってこれら作用に基づく医薬として有効であ
る。
【００８１】具体的な疾患の例をあげれば、例えば過敏
性腸症候群；逆流性食道炎；慢性胃炎、胃下垂症、胃切
除後症候群などの疾患に伴う胸やけ、食欲不振、悪心、
嘔吐、腹部疼痛、腹部膨満感などの消化器症状；制癌剤
投与または放射線照射時における消化器症状などに代表
される消化器症状および消化管機能不全、不安、偏頭
痛、健忘症、老人性痴呆症、アルツハイマー型痴呆症ま
たは物質依存症などの予防・治療剤として有効である。
特に、本発明化合物群は、5-HT3 拮抗作用、 ACh遊離促
進作用のバランスが優れているため、消化器症状および
消化管機能不全に優れた効果を示す。
【００８２】また、本発明化合物は毒性が低く安全性も
高いので、その意味でも本発明の価値は高い。即ち、下
記の実施例で得られた化合物をラットに１週間経口投与
したところ、それぞれ体重１kgあたり30mgまで毒性は発
現しなかった。またこれらの化合物をビーグル犬に経口
投与したところ、それぞれ体重１kgあたり 1.5mgまで毒
性は発現しなかった。
【００８３】本発明化合物をこれらの疾患の治療・予防
剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル
剤、シロップ剤、吸入剤として投与する。投与量は症状
の程度、年令、疾患の種類などにより著しく異なるが、
通常成人１日当たり約0.01mg〜1000mg、好ましくは 0.1
mg〜500mg 、さらに好ましくは 0.1〜100mg を１日１〜
数回にわけて投与する。注射の場合は、通常１μｇ／kg
〜3000μｇ／kgであり、好ましくは約３μｇ／kg〜1000
μｇ／kgである。
【００８４】製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法
により製造する。すなわち、経口用固形製剤を調製する
場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩
壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常
法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤な
どとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスター
チ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二
酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニル
アルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、
メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチ
ン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウ
ム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例
えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレン
グリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては
医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯
臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ
油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒
剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーテ
ィングすることは勿論差し支えない。注射剤を調製する
場合には、主薬に必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化
剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、
静脈内用注射剤とする。
【００８５】
【実施例】次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこ
れらのみに限定されることがないことはいうまでもな
い。尚、以下の実施例の中で、Meはメチル基を意味す
る。
【００８６】実施例１ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−（２−フルオロ
エトキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.
2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
【００８７】
【化２７】
【００８８】４−アミノ−５−クロロ−２−（２−フル
オロエトキシ）安息香酸・二塩酸塩400mgとエンド−３
−アミノ−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オ
クタン 400mgをピリジン20mlに溶かし、室温で攪拌しな
がら５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.38mlを加えた。10分
間攪拌した後、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド 650mgを加え、８時間室温で攪拌した。反応液に水30
mlを加え、不溶物を濾取し、濾液を水酸化ナトリウム水
溶液で塩基性にし、クロロホルムで抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（10％メタノール／クロロホル
ム) にて精製すると、標記化合物 450mgを白色結晶とし
て得た。
【００８９】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.50〜1.60(m,2H), 1.62〜1.75(m,2H), 1.90〜2.18
(m,4H), 2.13(s,3H) 2.98〜3.03(m,2H), 3.95〜4.00(m,1H), 4.25〜4.28(m,1
H) 4.32〜4.35(m,1H), 4.75〜4.77(m,1H), 4.88〜4.90(m,1
H),5.92(bs,2H) 6.55(s,1H), 7.68(s,1H), 7.77(d,J=7.0Hz,1H)実施例２〜５ 実施例１記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
【００９０】実施例２ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−（３−シアノプ
ロポキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.
2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
【００９１】
【化２８】
【００９２】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.52〜1.59(m,2H), 1.65〜1.74(m,2H), 1.95〜2.15
(m,6H), 2.13(s,3H) 2.66(t,J=7.0Hz,2H), 2.97〜3.02(m,2H), 3.94〜3.99
(m,1H) 4.14(t,J=6.0Hz,2H), 5.90(bs,2H), 6.50(s,1H), 7.66
(s,1H) 7.80(d,J=7.0Hz,1H)実施例３ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−（１−シクロペ
ンチルエトキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシク
ロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
【００９３】
【化２９】
【００９４】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.18〜1.35(m,5H), 1.43〜1.65(m,6H), 1.66〜1.83
(m,4H) 1.93〜2.23(m,8H), 3.01〜3.13(m,2H), 3.93〜4.00(m,1
H) 4.22〜4.31(m,1H), 5.84(s,2H), 6.56(s,1H), 7.70(s,1
H) 7.96(d,J=5.5Hz,1H)実施例４ エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）−２−
（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オキシ）ベンズア
ミド
【００９５】
【化３０】
【００９６】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.53〜1.80(m,6H), 1.93〜2.13(m,6H), 2.17(s,3H),
3.00〜3.13(m,2H) 3.38〜3.48(m,2H), 3.88〜3.98(m,3H), 4.51〜4.61(m,1
H),5.85(bs,2H) 6.62(s,1H), 7.68(s,1H), 7.85(d,J=6.0Hz,1H)実施例５ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−（４−メトキシ
シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
【００９７】
【化３１】
【００９８】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.20〜1.35(m,1H), 1.43〜1.68(m,4H), 1.69〜1.81
(m,3H) 1.82〜1.91(m,1H), 1.95〜2.25(m,10H), 3.23(s,3H),3.
26〜3.36(m,2H) 3.39〜3.50(m,1H), 3.91〜4.00(m,1H), 4.30〜4.43(m,1
H),5.83(bs,2H) 6.57(s,1H), 7.68(s,1H), 7.85(d,J=5.0Hz,1H)実施例６ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−（２−フルオロ
エトキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.
2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド 塩酸塩
【００９９】
【化３２】
【０１００】エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−
（２−フルオロエトキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
450mgをエタノール５mlに溶かし、塩酸エタノール液を
加え、ジエチルエーテルを加えて析出した塩を濾取し、
標記化合物 320mgを淡橙色結晶として得た。
【０１０１】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.94〜2.23(m,6H), 2.40〜2.52(m,2H), 2.62(bs,3
H),3.72〜3.85(m,2H) 3.94〜4.04(m,1H), 4.26〜4.29(m,1H), 4.33〜4.37(m,1
H) 4.74〜4.78(m,1H), 4.87〜4.90(m,1H), 6.04(bs,2H),
6.51(s,1H) 7.67(s,1H), 7.95(d,J=7.0Hz,1H) ・融点； 260〜262 ℃実施例７〜１０ 実施例６記載の方法に準じて以下の化合物を得た。
【０１０２】実施例７ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−（３−シアノプ
ロポキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔3.
2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド 塩酸塩
【０１０３】
【化３３】
【０１０４】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；2.03〜2.13(m,6H), 2.22〜2.27(m,2H), 2.38〜2.46
(m,2H) 2.64(d,J=5.4Hz,3H), 2.68(t,J=7.5Hz,2H), 3.82(m,2H) 3.94〜4.00(m,1H), 4.12(t,J=6.8Hz,2H), 5.93(bs,2H),
6.52(s,1H) 7.56(s,1H), 7.88(d,J=4.8Hz,1H), 10.14(bs,1H) ・ＭＳ m/z (FAB) ； 377(M+H)+ ・融点； 130〜132 ℃実施例８ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−（１−シクロペ
ンチルエトキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシク
ロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド塩酸塩
【０１０５】
【化３４】
【０１０６】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.16〜1.33(m,5H), 1.43〜1.65(m,4H), 1.66〜1.80
(m,2H) 1.88〜2.08(m,4H), 2.10〜2.18(m,1H), 2.20〜2.35(m,2
H) 2.38〜2.65(m,5H), 3.79〜3.86(m,2H), 3.95〜4.01(m,1
H) 4.23〜4.31(m,1H), 6.59(s,1H), 7.65(s,1H), 7.98(d,J
=5.0Hz,1H) 10.55(br s,1H) ・融点； 154〜156 ℃実施例９ エンド−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（８−メチル−
８−アザビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）−２−
（テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オキシ）ベンズア
ミド 塩酸塩
【０１０７】
【化３５】
【０１０８】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.55〜1.68(m,2H), 2.01〜2.12(m,6H), 2.23〜2.30
(m,2H) 2.35〜2.45(m,2H), 2.64(d,J=5.0Hz,3H), 3.38〜3.48
(m,2H) 3.80〜3.87(m,2H), 3.89〜4.00(m,3H), 4.50〜4.59(m,1
H),5.88(bs,2H) 6.63(s,1H), 7.61(s,1H), 7.90(d,J=6.0Hz,1H) ・融点； 226〜228 ℃実施例１０ エンド−４−アミノ−５−クロロ−２−（４−メトキシ
シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.1 〕オクト−３−イル）ベンズアミド
塩酸塩
【０１０９】
【化３６】
【０１１０】・ 1Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, d6-DMSO) δ pp
m；1.20〜1.30(m,1H), 1.38〜1.58(m,2H), 1.60〜1.75
(m,1H) 1.80〜1.90(m,1H), 1.95〜2.15(m,7H), 2.20〜2.30(m,2
H) 2.35〜2.45(m,2H), 2.63(s,3H), 3.14〜3.20(m,1H), 3.
23(s,3H) 3.80〜3.88(m,2H), 3.93〜4.00(m,1H), 4.28〜4.40(m,1
H),5.88(bs,2H) ６．５８（ｓ，１Ｈ）， ７．６１（ｓ，１Ｈ），
７．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 451/12 Ｃ０７Ｄ 451/12 (72)発明者 森 隆 茨城県つくば市春日３−５−１ つくばね 寮203 (72)発明者 星野 偉久 茨城県つくば市天久保２−23−５ メゾン 学園106 (72)発明者 永井 光雄 茨城県つくば市並木４−15−１−306 (72)発明者 菊池 浩一 茨城県つくば市稲荷前９−７−210 (72)発明者 水野 正則 茨城県鹿島郡波崎町土合北１−１−17 (72)発明者 柴田 寿 茨城県牛久市上柏田１−30−30 (72)発明者 広田 和雄 茨城県つくば市東２−２−１ シャトー東 205 (72)発明者 山中 鼎司 茨城県つくば市大字下広岡725−25 (72)発明者 山津 功 茨城県牛久市柏田町3605−669

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式(I) で示されるアミノ安息香酸誘
    導体またはその薬理学的に許容できる塩。 【化１】 〔式中、R1はシアノアルキル基、シアノアルケニル基、
    置換されているシクロアルキル基、置換されていてもよ
    いシクロアルキルアルキル基（但し、式−(CH2)m−R
    4（式中R4はシクロアルキル基を意味し、m は１〜６の
    整数を意味する）で示される基は除く）、ハロゲン原子
    で置換された低級アルキル基、飽和または不飽和のヘテ
    ロサイクリックアルキル基、あるいは飽和または不飽和
    のヘテロサイクリック基を意味する。R2はアミノ基、ア
    シルアミノ基、カルボキシアミノ基またはアルキルアミ
    ノ基を意味する。R3はハロゲン原子を意味する。X は式
    -O- で示される基または式-NH-で示される基を意味す
    る。A は酸素原子または硫黄原子を意味する。但し、R1
    が飽和または不飽和のヘテロサイクリック基、飽和また
    は不飽和のヘテロサイクリックアルキル基を意味すると
    き、ヘテロサイクリックがテトラヒドロフラニルまたは
    1,3 −ベンゾジオキソラニルであるものは除くものとす
    る。またA が酸素原子、R1がハロゲン原子で置換された
    低級アルキル基を意味するとき、−A-R1が式-O-(CH2)r-
    CF3(式中 rは０または１〜４の整数を意味する）で示さ
    れる基であるものは除くものとする。〕
  2. 【請求項２】 一般式(I-1) で示されるアミノ安息香酸
    誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 【化２】 （式中、R1はシアノアルキル基、シアノアルケニル基、
    置換されているシクロアルキル基、置換されていてもよ
    いシクロアルキルアルキル基、ハロゲン原子で置換され
    た低級アルキル基、飽和または不飽和のヘテロサイクリ
    ックアルキル基、あるいは飽和または不飽和のヘテロサ
    イクリック基を意味する。R2はアミノ基、アシルアミノ
    基、カルボキシアミノ基またはアルキルアミノ基を意味
    する。R3はハロゲン原子を意味する。R5は低級アルキル
    基またはアリールアルキル基を意味する。X は式-O- で
    示される基または式-NH-で示される基を意味する。A は
    酸素原子または硫黄原子を意味する。Y は陰イオン基を
    意味する。）
  3. 【請求項３】 一般式(I-2) で示されるアミノ安息香酸
    誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 【化３】 （式中、R1はシアノアルキル基、シアノアルケニル基、
    置換されているシクロアルキル基、置換されていてもよ
    いシクロアルキルアルキル基、ハロゲン原子で置換され
    た低級アルキル基、飽和または不飽和のヘテロサイクリ
    ックアルキル基、あるいは飽和または不飽和のヘテロサ
    イクリック基を意味する。R2はアミノ基、アシルアミノ
    基、カルボキシアミノ基またはアルキルアミノ基を意味
    する。R3はハロゲン原子を意味する。X は式-O- で示さ
    れる基または式-NH-で示される基を意味する。A は酸素
    原子または硫黄原子を意味する。）
  4. 【請求項４】 R2がアミノ基である請求項１〜３のいず
    れかに記載のアミノ安息香酸誘導体またはその薬理学的
    に許容できる塩。
  5. 【請求項５】一般式(II) 【化４】 〔式中、R1はシアノアルキル基、シアノアルケニル基、
    置換されているシクロアルキル基、置換されていてもよ
    いシクロアルキルアルキル基（但し、式−(CH2)m-R
    4（式中R4はシクロアルキル基を意味し、m は１〜６の
    整数を意味する）で示される基は除く）、ハロゲン原子
    で置換された低級アルキル基、飽和または不飽和のヘテ
    ロサイクリックアルキル基、あるいは飽和または不飽和
    のヘテロサイクリック基を意味する。R2はアミノ基、ア
    シルアミノ基、カルボキシアミノ基またはアルキルアミ
    ノ基を意味する。R3はハロゲン原子を意味する。A は酸
    素原子または硫黄原子を意味する。但し、R1が飽和また
    は不飽和のヘテロサイクリック基、飽和または不飽和の
    ヘテロサイクリックアルキル基を意味するとき、ヘテロ
    サイクリックがテトラヒドロフラニルまたは1,3 −ベン
    ゾジオキソラニルであるものは除くものとする。またA
    が酸素原子、R1がハロゲン原子で置換された低級アルキ
    ル基を意味するとき、−A-R1が式-O-(CH2)r-CF3(式中 r
    は０または１〜４の整数を意味する）で示される基であ
    るものは除くものとする。〕で表されるアミノ安息香酸
    誘導体と、一般式(X) で表される３−アミノトロパンま
    たは一般式(XI)で表されるトロピン 【化５】 とを反応させ、更に必要により塩を形成させることを特
    徴とする請求項１記載のアミノ安息香酸誘導体またはそ
    の薬理学的に許容できる塩の製造方法。
  6. 【請求項６】 請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ
    安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有
    効成分とするセロトニン拮抗作用が有効な疾患の予防・
    治療剤。
  7. 【請求項７】 請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ
    安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有
    効成分とするアセチルコリン遊離促進作用が有効な疾患
    の予防・治療剤。
  8. 【請求項８】 請求項１〜３のいずれかに記載のアミノ
    安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有
    効成分とする消化管機能亢進剤。
  9. 【請求項９】 胃排出能亢進剤である請求項８記載の消
    化管機能亢進剤。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜３のいずれかに記載のアミ
    ノ安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を
    有効成分とする制吐剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜３のいずれかに記載のアミ
    ノ安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を
    有効成分とする抗不安薬。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜３のいずれかに記載のアミ
    ノ安息香酸誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を
    有効成分とする過敏性腸症候群予防・治療剤。
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