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Description
A6 B6 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 五、發明説明（，） 發明領域 本發明為有鼷胺基苯甲酸衍生物，尤其可當作藥物者 ，及其製法。 相鼷技術 在腸胃病中如腹充分自覺，心灼热，噁心及驅吐等不 定訴症病人之比例近年直昇，現己達6096以上β 大多數這些不定訴症乃由消化道之機能不正常而起。 例如，已知如慢性潭炎等上爾不定訴症病人乃呈延瀝空 胃之狀態，而如以空腹及腹痛為主症之剌激&腹症候群等 下胃不定訴症病人乃呈賭蟠動過度之狀態β 己確認窘迫及焦嫌為任何不定訴症之原因，故諝不定 訴症為現代病之一也不為過。 杜巴明拮抗劑，諝節平滑肌浬動之向肌肉劑及乙醒臛 _相颺促進劑如今用以輕減上逑腸窗不定訴症。但杜巴 明拮抗_引起強力不良反騾，如巴金遜氏病，故須小心 使用；諏節平滑肌運動之向肌肉剤引起如便铋等不良反 應；而乙齷臛鐮釋放促進劑不有效地當作纊吐或精神安 定劑，故仍不滿意。 鑑此，本發明者們研究開發蕖物有效治療腸爾不定訴 症之所有各型病人，不引起任何強力不良反醮而對焦處 有抑制活性，此常見諸瑄種病人之一背景因素。 經此研究之結果，上述要求可由兼具5 -羥基色胺（以 下簡稱5 HT3 )拮抗及乙醯雎鹼（以下簡稱ACh)釋放促進 (請先閲讀背面之注舟？事喟再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（* ) 活性之藥物來逢成β故為找出以充分平衡活性比兼具此 二活性之化合物更進一步研究結果，發現此目的可由如 下述式（I)胺基苯甲酸衍生物或其蕖理容許鹽來逢成。 本發明乃其於此發現來完成。 雖然可當作蓁物之胺基苯甲酸衍生物掲示於英画専利 A 1 5 9 3 1 4 6 / 1 9 8 1 (BEECHAN 集匾公司，1981年 6 月 15 日 公告），2125398/ 1984(00以18(；11?;8点1{〇02纟6;8八1^03-P A T E N T G fi B Η ,及 S A N D 0 Z S A , 1 9 8 4 年 3 月 7 日公告）及 2205095/ 1988(必治妥施贵寶公司及必治公司，1988年11 月 30 日公告）美圃専利 4797406/ 1985(SAND0Z-PATENT GMBH,及 SANDOZ SA, 1 98 5年 4 月 24 日公告）及 50 0 1 1 3 3 /1991(SAND0Z AG,1991年3月19日公告），歐洲專利 -A 189002/1986(SAND0Z AG，1986年 7 月 30日公告}, 2 2 0 0 1 1 / 1 9 8 7 (BEECHAM 集 1 98 7年 4 月 29 日公告）及 3 0 2 6 9 9/ 1 9 8 9 (F0RD0NAL SA及 WALTON SA,1 9 8 9年 2月 8B 公告）及英囲專利-B 2169292/ 198MSAND0Z公司，1988 年9月21日公告），本發明化合物之结構並不相同。 發明之總括 本發明化合物為如下式U), U-2)或（1-3)之胺基苯 甲酸衍生物或其蕖理容許鹽： <請先閲^背面之注*事項再蜞寫本頁> -裝- 訂，-
P 經濟部中央標準局R工消費合作社印製
本紙張尺度通中國B家揉毕（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 A6 B6 五、發明説明（+ ) 式中R1為氰烷基，氱烯基，取代琛烷基，取代或未取 代琛烷基烷基，鹵素取代低烷基，烯基，炔基，飽和或 不飽和雜琛烷基，或飽和或不飽和雜琛基； R2為胺基，醯胺基，羧胺基或烷胺基； R 3為鹵素； X 為-〇-或-HH-, A為0或S , 但若R1為飽和或不飽和雜琛基時，四氫呋喃基及1,3-苯 駢二枵茂烷基除外；若R1為飽和或不飽和雜琢烷基時 ，其中飽和或不飽和雜環基排除四氫呋哺基及1,3 -苯駢 二嗒茂烷基；若A為氣而R1為豳素取代低烷基時，-A-排除- 〇- (CH2 )r -CF3 (其中r為0〜4之整數）；若R1 為未取代環烷基烷基時，排除- (CH2)m-R(其中R為環 烷基而m為1〜6之整數
經濟部中央標準局R工消費合作社印製 式中R1為氣烷基，氛烯基，取代琛烷基，取代或未取 代琛烷基烷基，鹵素取代低烷基，烯基，炔基，飽和或 不飽和雜琛烷基，或飽和或不飽和雜琛基； <請先閲沭背面之';±*事項再塡寫本頁)
本紙張尺·度逋用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 五、發明説明（f) A6 B6 R2為胺基，醯胺基，羧胺基或烷胺基； R 3為豳素； X 為-0-或- NH-, A為0或S , R4為低烷基或芳烷基，及
(猜先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) hr. 丨裝· 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 式中R1為氯烷基，氡烯基，取代琢烷基，取代或未取 代琛烷基烷基，鹵素取代低烷基，烯基，炔基，飽和或 不飽和雜環烷基，或飽和或不飽和雜琢基； R2為胺基，睡胺基，羧胺基或烷胺基； R 3為鹵素； X 為 _0_或- fiH-, A為0或Se 本發明胺基苯甲酸衍生物之待例包括： (1) 呈式（I), (1-2)及（1-3)及（1-3)之化合物，但Ri為 炔基； (2) 呈式（I), (1-2)及（1-3) 及化合 物，但R2為 胺基； -6 -
P 本紙張尺度迺用中圃國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 A6 B6 五、發明説明（上） (3)呈式（I)之化合物，但式（I)中R1為氛烷基，氰烯基 ，取代環烷基，取代琛烷基烷基，鹵素取代低烷基，烯 基，炔基，飽和或不飽和雜環烷基或飽和或不飽和雜琛 基，或為- CH(CH3 )Ri (其中為環戊基）； (4 )如下式（II )化合物
式中R I為炔基； R2為胺基，睡胺基，羧胺基或烷胺基； R 3為鹵素； X 為-0-或- NH-; (5)呈式（1-2)及（1-3)之化合物；及 (6 )如下式（I - 3 - 1)化合物： {锖先閲讀背面之>±音？事項再塡寫本頁) —裝- -ϋ I · 經濟部中央標準局8工消費合作社印製
本發明胺基苯甲酸衍生物之蕖理容許鹽之特例包括： 本紙張尺度通用中® a家標毕（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 五、發明説明（) (1)如上述本發明胺基苯甲酸衍生物特例化合物（1>〜（6) 之藥理容許鹽， (2 )如下式< I - 2 - 1 )之化合物：
經濟部中央標準局R工消費合作社印製 本發明也有两5-羥基色胺拮抗性或乙醯嫌齡釋放促進 作用能呈效之疾病之防治劑，内含本發明胺基苯甲酸衍 生物或其藥理容許鼸為有效成分。 又本發明有闋如提昇腸潭機能（如空窗機能）之雨、鎮 吐剤、精神安定劑、剌檄性腹症候群、老人痴呆症，阿 滋海黙庄病或依賴病之防治薄，内含本發明胺基苯甲酸 衍生物或其蕖理容許鹽為有效成分》 本發明為有關蕖理組成物，内含治療有效量本發明胺 基苯甲酸衍生物或其藥理容許鹽及藥理容許載釀。 本發明又有鼸用本發明胺基苯甲酸衍生物或其蕖理容 許鹽來製造5 -羥基色胺拮抗作用或乙醱臛鑛釋放促進作 用有效之疾病治療劑。 本發明為有關對5-羥基色胺拮抗作用或乙醯瞻鯆（釋放 促進作用呈效疾病之人投予醫藥有效量本發明胺基苯甲 (請先閱^背面之注念事項再填寫本頁)
本紙張尺度遴用中國繭家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（1 ) 酸衍生物或其藥理容許豔之治病法。 本發明也有闋如下式（a)胺基苯甲酸衍生物或其_理 容許鹽：
COOH
式中R3為鹵素，Rs為可有取代之C3 - !〇低炔基。 本發明亦有酾胺基苯甲酸衍生物（a)或其藥理容許鱷 之製法，乃令胺基及羧基被對有機合成惰性之保護基保 護之4-胺基-5-鹵櫛酸衍生物與炔酵在三苯瞵及偶氮羧 酸二烷酯之存在下反應後，解除保護基〇 本發明之進一步範圍及實用性可由下文明白，但詳細 説明及實例乃示本發明之適宜實例，僅供説明，在本發 明範園内之種種變化及修飾可由下文明白。 發明之詳述 式（1),(1-2)及（1-3)中，構成R1豳素-取代低烷基之 低烷基之直或分枝鏈Ci- 8烷基，如甲基，乙基，丙 基，異丙基，丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，戊 基，異戊基，新戊基，第三戊基，卜甲基丁基，2-甲基 丁基，3-甲基丁基，1,2-二甲基丙基，己基，異己基， 1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1,卜二甲基丁 基，1,2-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) (請先閱讀背面之注悉事項再碩寫本頁)
11 30S521 A6 B6 五、發明説明（s) 基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，卜乙基丁基， 2-乙基丁基，H2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基， 卜乙基-1-甲基丙基，卜乙基-2-甲基丙基，庚基及辛基 。又構成鹵素取代低烷基之曲素包括氟，氯，溴及碘， 齒素取代數宜為1〜3。又鹵素可结合構成低烷基之任一 硪，但若胺基苯甲酸衍生物乃選自包括化合物（1}之化 合物時，式（I)中- A-R1為呈式- 〇- (CH2 )r -CF3 (式中 Γ為〇〜4之整數）之基除外。 構成R1氰烷基之烷基為如在鹵素取代低烷基所定義 之低烷基（下面籣稱上述低烷基）β氡基可結合構成烷基 之任何磺，烷基宜取代箸1或2梅氰基。 如R1定義之烯^為從上逑低烷基衍生者，其中一以 上C-C摩鍵代之以C*C雙鍵。可存在於任意位置。 如R1定義之炔基為從上述低烷基衍生者，其中一以上C-C 章鍵代之以參鍵。炔基之例如下，惟本發明炔基不限於此： -CH-CH*-CaCH . -CH-C = CH . ' -CH-CsC-CHa . I I I CHj CiHi CH, -CH-CaCH , -CHiCHiCeC-CHt . -CH,CsC-CH3 . CH, -CHtCHtCeCH , <請先閲讀背面之注念事項再塡寫本一®) 裝- 訂，
經濟部中央標準局8工消費合作社印製 紙 本 遇 c" H c H-
—CH !s) IN一(c 一準 -镖 I家 國 a "CH*C = CH * fcCH*~C=C~CHa » CiH, -CH-CH,CsC-C,H, . -CH-CsC-CsH» . CHa . C,H, 10- __ 晒 n— 规格（210 X 297 公¢) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（°| ) -C - CsCH -CH-Cs〇Hcd !h/ch* 、ch3 其特別適宜例包活如下式基： -CH-CsC-CH* , -CH-C = CH 士 -CH-CH*C = CH .iHi U ^ 如H1定義之氰烯基為如上述烯基而在任意位置取代 著一或二锢氰基β 構成如R1定義之取代琢烷基之琢烷基為（：3 - 8 ,宜 C 5 - 6者，取代基之適例包括低垸基，低烷氣基，羧 基，氰基及胺基。 構成如R1定義之取代或未取代琢烷基烷基之琢烷基 為如前述琛烷基。此取代琛烷基烷基之取代基為如前述 取代琛烷基之取代基β 構成如R1定義之取代或未取代琢烷基烷基之烷基為 如前述低烷基。it取代或取代琛烷基可連結構成烷基之 任何碩，而烷基宜取代著一餾取代或未取代環烷基。 若R1為未取代琛烷基烷基時，此烷基宜為分枝烷基。 若胺基苯甲酸衍生物乃遘自化合物（I)而R1為未取代琛 烷基烷基時，此未取代琛烷基烷基排除- (CH2)m-R(R 為琛烷基，β為1〜6之整數）。 -1 1 - (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁)
C •丨裝- 訂- 本紙張尺·度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Λ6 _HC_ 五、發明説明（P ) R1飽和或不飽和雑琢基為有1或2籲0, H及/或S 之飽和或不飽和5〜7員琢基。若胺基苯甲酸衍生物乃 選自化合物（I)時，飽和或不飽和雜琛基排除四氳呋哺 基1,3 -苯駢二枵茂烷基。 構成R1飽和或不飽和雜琛烷基之飽和或不飽和雜琛 基為如前在飽和或不飽和雜琢基所述之雜琛基。若胺基 苯甲酸衍生物乃選自化合物（I)時，構成飽和或不飽和 雜琛烷基之飽和或不飽和雜環基排除四氫呋喃基及1,3-苯駢二鸣茂烷基。 飽和或不飽和雜琛烷基之烷基為上逑低烷基。此飽和 或不飽和雜琛基可直接構成烷基之任何硪而烷基宜取代 著一锢飽和或不飽和雜琢基。 構成R2醯胺基之醱基可為從萑自脂族飽和羧酸，脂 族不飽和羧酸，飽和及不飽和磺環羧酸，雜琢羧酸，羥 基羧酸及烷氣基羧酸之任何羧酸衍生者，此睡基之例 包括低烷醒基，如甲醛基，乙醱基，丙酵基，丁醛基， 戊醯基，異戊醛基及特戊醯基；芳醯基；如苄酷基，甲 苯甲醯基及萊甲醛基；及雜芳睡基，如呋喃甲醛基，菸 鏟醛基及異菸_醯基。 醛胺基可為單取代〔-NH-(醱基）〕或二取代 〔-N-(醛基X),其中醛基X及Y可相同或相異〕，而以 (醯基Y) 前者較佳。 _ 1 2 _ 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（2iO X 297公釐） .裝. 訂-
-P 經濟部中央標準局8工消費合作社印繁 Λϋ Η(. 309521 五、發明説明（彳I ) {-靖先閲讀背面之注*亊頊再埸寫本頁) R 2羧胺基為-Ν Η - C 0 0 Η。 構成R2烷胺基之烷基為前述低烷基。此烷胺基可為 單取代〔-ΝΗ-(烷基 >〕或二取代〔-Ν-(烷基X), (烷基Υ) ，其中烷基X及Υ可相同或相異〕，宜前者〇 R3鹵素包括《, m .澳及碘，尤宜氣。 R4低烷基為如前在R1所述低烷基》 構成R4芳烷基之烷基為如前在R1所述低烷基。此尺4 芳烷基為構成芳烷基之低烷基之篇被芳基取代者》 R 5 C3-10低炔基為前在R1所述炔基，但為c3-10 者。 式U)之Rs c3_10低炔基包括炔丙基，1-丙炔-1-基，1-丁炔-1-基，2 -丁炔-1-基，3 -丁炔-1-基，3 -丁 炔-2-基，1-戊炔-1-基，1-戊炔-3-基，1-戊炔-4-基， 經濟部中央標準局R工消費合作社印" 2 -戊快-1-基，3 -戊快-1-基，3 -戊快-2-基，4 -戊炔-1-基，3-甲基-1-丁炔-1-基，2-甲基-3-丁炔-卜基，3-甲 基-1-丁炔-3-基，1-己炔-1-基，1-己炔-3-基，1-己炔 -4 -基，1-己快-5-基，2 -己快-1-基，2 -己炔-4-基，2-己快-5-基，3 -己快-1-基，3 -己炔-2-基，4 -己快-1-基 ,5-己炔-1-基，1-甲基-3-戊炔-2-基，3,3-二甲基-l-丁炔-卜基，2,2-二甲基-3-丁炔-l-基，4-庚炔-l-基， 4 -庚炔-2-基及4 -庚炔-3-基。若R4有取代基時，此為 如低烷基，低琛烷基，低烯基，低鹵烷基，低烷氣基， -1 3 - 本紙張Μ適用中團國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公》) 五、發明説明（/>) 氰基，低氰烷基，芳基或芳烷基或鹵素。 本發明之藥理容許鹽包括無機酸鹽，如獼酸鹽，氫溴 酸鹽，硫酸鹽及磷酸鹽；有機酸如乙酸順丁烯 二酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，苯磺酸蘧及甲苯确酸邇 :及胺基酸覼，如精胺酸蘧，天冬胺酸蘧及麩胺酸鹽》 又本發明之胺基苯甲酸衍生物可形成如納，鉀，鈣或 鎂等金羼蘧，或以水合物存在。本發明之藥理容許蘧包 括造些金羼鹽及水合物。 本發明化合物雖可以幾何或光學異構物存在，但皆包 括在本發明《> 玆説明本發明化合物之適宜群，最適宜群為如下式（II) 化合物。 <jfr先閲^背面之ii*事項再瑣寫本頁) .裝·
yip. 經濟部中央樣準局β工消費合作社印製 式中為炔基，X,R2及R3各同前。 X尤宜- NH-, R2尤宜胺基或醯胺基，R3尤宜氱。 R1炔基之尤其適宜例如下：
-CH-CsC-CHj . -Cli-CeCH . -CH-CH.C®CH I I I CH, C,H, CHj 本發明化合物具有5-羥基色胺拮抗及乙醯胺_釋放促 一 1 4 - 本紙張尺度遘用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Λ6 Hfi 五、發明説明（丨>) 進活性。5-羥基色胺拮抗乃指5-HT3拮抗。 本發明之特性化合物為（-)-内-4-胺基-5-氰- N-(8-甲 基-8-吖雙琢〔3.2.1〕辛-3-基）-2-((3-戊炔-2-基）氣 基）苯甲醯胺邇酸鹽。 化合物（I), (1-2)及（1-3)可由胺基苯甲酸衍生物（a) 或其蕖理容許鼸製造 (I - 2 )及（I - 3〉之中間體。啊匕合物 <请1閱¾背面之注*事项再墒寫本頁) 經濟部中央標準局Η工消費合作社印製 合赞I ( a )為化合珍（I ) , (j - 2 ) ⑼^為合成化合物山C I - 23或CI - 3 )之原料 化合物（a)為新穎化合物。 特佳之化合物（a)為如下化合物及其蕖理容許鹽： 4-胺基-5-氣-2-((3-戊炔-2-基）氣基}笨甲酸， 4-胺基-5-氣-2-{(1-戊炔-4-基）氣基）苯甲酸， 4-胺基-5-氣戊炔-3-基）《基}苯甲酸， 4-胺基-5-氛-2-{(3-丁快-2-基）氣基}苯甲酸， 4-胺基-5-氣-2-{(2-己炔-4-基）氣基}苯甲酸，及 4-胺基-5-氣己炔-3-基）氣基）苯甲酸。 化合物（a)雖可以幾何或光學異構物存在，但均在本 發明内。若最後産物（I)， （1-2)或（1-3)為光學活性物 質，可以光學活性物質（a)為原料，或若以消旋鼸（a)為 原料時，可在合成之任何製程進行光學解析^» Η説明本發明化合物之代表製法。 製法 1 R2為胺基之化合物（I)依如下裂法製造： (製程1) 15- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） .裝- 0 A(j 五、發明説明（β)
Α-Η (III) R'-Z (V) 或 R，-OH (VI)
CO,Q
NHAc (IV) (·,&先閱^背面之"*事哨再蜞寫本頁) η. 裝- 經濟部中央標準局8工消費合作社印42 式中R 1 ， *·»·♦ MA* ，方 在此製 或（VI)反 化合物 — CP 甘 ΡΠ *甲悬中 小時β 化合物 羧酸酯在 性氣大氣 之溶液及 小時並使 R3及Α各同前，Q為低烷基，鹵素取代低烷 基，芳烯基或芳基；Z為鹵素；Ac為乙醯基。 程，.化合物（I V )乃令化合物（III )與化合物（V ) 應來製造》 (111)與化合物（卩）反應時，溶劑之適例為1«-醯胺及二甲亞fin,宜在0〜lotrc反應30分〜3 (UI )與化合物（VI)之反應乃令三苯瞵與偶氮二 四氫呋喃或笨等溶薄I中或無任何溶劑下，於惰 下，宜-80〜（TC先後加化合物（VI)與四氪呋喃 化合物（III )與四氳呋喃之溶液來反應3 0分〜數 昇至室溫，得化合物（I V ) β -16- 本紙張尺度通用中國國家樣準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） Λ6 ΒΓ. 五、發明説明（乂 (製程2)
CO,Q
A-R' NHAc IV) 硫酸 00,0
A-R1 NH*
(VII 式中R1 ,R3 ,A，Q及Ac各同前。 在此製程，將製程1所得之化合物（IV)脱乙醛化。硫 酸宜用等笛置或過量。 所用溶則尤宜酵溶剤，如甲酵或乙酵。 反應溫度宜約0〜5(TC。 (製程 3) {猜1聞汸背-3之：'/J.*事項再場寫衣頁} C. 丨裝- 訂. 經濟部中央標準局8工消費合作社印製
C02Q
A-R'
(VII
强驗如MaOH或KOH 17 本紙張尺度通呷中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 Λ 6 Η6 五、發明説明（4
COiH
A-R1
(V I I I 式中R1 ,R3，A及Cl各同前e 在此製程，將製程2所得之化合物（VII)水解 水解乃在室溫〜l〇fl°C如甲酵或乙酵等酵溶劑中有2當 量以上如NaO Η或KG Η等強齡之存在下進行，得化合物 (VB )。 (製程 4)
C0,H
i_D I Λ (VllO (IX) (X) (1#1"閲汸背面之1£*事哨再堆"本頁} -裝.
NH, 或 ch3
OH 經濟部中央榡準局war工消費合作社印製
-18 1/ 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Λϋ Hfi 五、發明説明（|7 ) 式中R1 ，R3 ,Α及X各同前。 在此製程，將製程3所得之化合物（VI〉與3 -胺基胺烷 (IX)或暖酵（X)線合來製造。 此縮合乃在適當之脱水劑之存在下進行，例如二琛己 基碩化二亞胺等碩化二亞胺。也可將化合物（VI)轉換成 如其酐，習用混合酐（包括化合物（W)部分與其他硪酸 部分之酐），其醛基疊氮，其與羥基苯駢三畦-Ν-羥基 丁二醛亞胺（Ν-羥基苯駢三睡與Ν-羥基丁二醯亞胺之混 合物）等之活性酯，或其酵氛等反匾性衍生物，而將此 與化合物（IX)或（X)反應。 這些反應可在無任何溶劑或在對反應為惰性之溶 如苯，甲苯，二甲苯，四氫呋喃，氣仿，四氛化磺，Ν， Ν -二甲基甲酵胺或毗啶等之存在下進行。 若反應乃在溶劑中進行，併用無機齡，如硪酸氫納， 碩酸鉀，磺酸納或NaOH,或有機如三乙胺或吡啶等 可得更適宜結果。 製法2 R2為胺基之化合物（I)也可依如下製法製造： (製程1) (請先閱沭背面之寧項再塡"本頁) 裝_ 訂· 經濟部中央標準局員工螭費合作社印製
R'-Z (V) 本紙張又度適用中BBI家樣準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐> 五、發明説明（丨5ϊ CO,Rj
A-R1 NHAc
Λ 6 HG
(XII 式中R 1 ，R 3 , A , Z及Ac各同前。 在此製程，化合物（XII)乃令化合物（XI)與化合物（V)在 鹸之存在下反應數小時來製造。 此鹼宜為磺酸錚或磺酸納，惟任何鹹均可用於此。 只要對反應為惰性，任何溶劑均可採用。 反應溫度宜為約0〜1 0 0 °C。 (製程 2) CO.R1
NHAc A-R1 (XII) Φ. —裝- 訂
P 經濟部中央標準局R工消費合作社印繁 C〇5R'
(XIII) -20 本紙張&度適用中國國家棣準（CMS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521
Λϋ HC 五、發明説明（) 式中R 1 , K 3 , A及A c各同前。 在此製程，將依製程1所得之化合物（XII)脱乙醯化 成化合物（X I I I )。 此脱乙酵化可依常法進行，例如將化合物（XII)在笛 量或過量硫酸及如甲酵或乙酵等溶劑之混液中處理數小 時。 反蘸溫度宜為約0〜50°C^ (製程 3) C05H'
A-R' (XIK)
CO
(VIII) (請先閱^背面之：/£*事項再螭寫本頁} 丨裝.
D 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 式中R1 ,R3及A各同前β 在此製程，將製程2所得之化合物（XIII)水解β 水解可依常法進行，例如將化合物（XIII)在如甲酵或 乙醇等醇溶劑中有2當量以上如NaOH或Κ0Η等強齡之存 -21 本紙張尺度遘用中國國家镲準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） Λ 6 Η6 五、發明説明（邛） 在下，於室溫〜100°C處理數小時β (製程4)
COaH
式中R1 ，R3，A及X各同前。 在此製程，目的物（I)'乃仿製法1之製程4製造。 製法3 R2乃選自胺基除外之前在R2所述基之化合物（I)可 依如下製法製造： (製程1 ) (蜻先閒沭背面之ί£*事項冉埙寫本頁) -6.. 丨裝， 訂. 6. 經濟部中央標苹居S工消費合作社印裝
-22- 本紙張又度適用中困國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 AG H6 五、發明説明（) C〇7〇
(凊先閑沭背面之"-*事項再项'"本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印裝 式中R1 ，R3 ,Α及Q各同前，R2i為選自胺基除外之 前在R 2所述之基。 在此製程，化合物（VII)乃依常法睡化或烷化成化合 物 UI V) 〇 化合物（VII)之醯化法之例包括令化合物（VII)與如醒 氣或酐等適當醯化劑反應之方法；在如二琢己基硪化二 亞胺等磺化二亞胺等適當脱水劑之存在下醛化之方法； 及製備給予所望酵基之羧酸之反應性衍生物，即化合物 (VII)之反應性衍生物，如其醛基叠氮，習用混合酐（含 化合物（VII)部分與其他磺酸部分之酐）或其與N -羥基苯 駢三唑- fj-羥基丁二醯亞胺之活性酯等，而將此反應性 衍生物處理之方法。 化合物（UI)之烷化法之例包括將化合物（VII)與如院 基鹵或磺酸烷酯等適當烷化劑來烷化之方法；將如上製 法製造之化合物（VII)之醛胺基衍生物以如二硼烷等邇 原劑來邇原之方法；及將化合物（V I I )與適當醛縮合成亞 胺（有- N= CH-R之化合物）而將此亞胺以如硼氫化納等適 -2 3 - 本紙張又度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ΛΟBf. 五、發明説明（21 ) 當邇原_來灌原之方法。 此睡化或烷化可在無任何溶劑或在對反醮惰性溶劑之 存在下，如苯，甲苯，二甲苯，四氫呋_，氣仿，四氣 化磺，Ν,Ν -二甲基甲醒胺及吡啶中進行。 有時在如硪酸氫納，磺酸鉀.硪酸納或NaOH等無機鹼 或如三乙胺或吡啶等有機齡之存在下進行趦化或烷化可 得更佳結果。 又若化合物（VII)之烷化乃經其與β之縮合來進行時 ，在乙酸銨等之存在下反應則可得更佳結果》 (製程 2)
COtQ
(XIV) (请先閑为背面之汰-事項再塡寫本頁) .裝.
P CD,Η
A-R1 (XV) 經濟部中央標牟局B工消費合作社印製 式中R1 ，R3 ，A，Q及R21各間前。 在此製程，將製程1所得化合物（XIV)水解 -2 4 本紙張尺度迺用中®國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Μ, Η() 五、發明説明（幻） 水解乃依常法進行，例如令化合物（XIV)在如甲酵或 乙酵等適笛溶劑中有2當置以上如NaOH或ΚΟΗ等餘之存 在下處理數小時而形成化合物（X V )。 反應溫度宜為室瀨〜約100 °Ce (製程 3)
C0，H
(硪尤"为背面之：;£*事項再塡寫本頁) ό -裝. 0 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 式中R1 ，R3 ,Α,Χ及1121各同前。 在此製程，目的物（1)”乃令製程2所得化合物UV)與 3-胺基咹烷（IX)或暖醇（X〉縮合來製造。 此縮合乃在適當脱水劑之存在下進行，例如二琛己基 硝化二亞胺等磺化二亞胺。也可將化合物（X V )轉變成其 -25- 衣紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ΛϋHf. 五、發明説明（外） 反應性衍生物，如酐，習用混合酐（包括化合物（XV)部分 及其他硪酸部分之酐），其醏基疊氮，其與N-羥基苯駢 三唑-N-羥基丁二醯亞胺等之活性酯，或其醢氛，而將 此反應性衍生物與化合物（IX)或（X)縮合。 造些反應可無任何溶劑或在對反應惰性溶劑如苯，甲 苯，二甲苯，四氫呋喃，氛仿，四氯化碩，Ν,Ν -二甲 基甲醯胺及吡啶中進行。 若反應在溶劑中進行，併用無機溶薄I,如硪酸氳納， 硝酸鉀，磺酸納或NaOH,或有機齡，如三乙胺或吡啶則 可得更佳結果。 製法4 R2為遘自胺基除外之上述R2之基之化合物（I)也可 依如下製法製造： (製程 1) COiR1
(汝先《汸背面之注"事項再塡寫本頁) 6. 丨裝_ 訂· 經濟部中央標準局8工消費合作社印紫 -26- 本紙张&度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ΛΟ Β6 五、發明説明（<) CO.R1 ,<rA'R， (XVI ) 式中R1 ，R3 ,Α及RU各間前。 在此製程，化合物（XIII)乃仿製法3之製程1來醯化 或烷化或化合物（X V I )。 (製程 2) COtR*
A-R'
(XVI (請先閲讀背面之注念事頊再塡寫本頁)
C〇aH
A-R1 (XV) 經濟部中央標準局β：工消費合作社印製 式中R1 ，R2成，R3及A各同上。 在此製程，將製得1所得化合物（XVI)仿製法3之製 程2來水解成化合物（XV)。 (製程 3) 2 7 衣紙張尺度適用中國國家樣準（CNS〉甲4规格（210 X 297公釐） 309521 Λϋ Hfi
五、發明説明（4 ) COiH
(IX) 〔XV) f3 (X) 或
OH (請先閲讀背面之注*事碲再塡寫本頁) €
CH, 式中R 1 ，R , R 3, A及x各同前β (ir 在此製程，目的物（I) n乃將製程2所得化合物（XV)與 3-胺基暖（IX)或暖酵（X)仿製法3之製程3來縮合製造。 製法5 R2為選自胺基除外之上述R2之基之化合物（I)也可 依如下製法製造： (製程 1 ) -裝- 訂 經濟部中央標準局®:工消費合作社印製 2 8 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 五、發明説明（2Ί
CO,H
CO* Η
A-R' A6 Hfi (VIII) (XV) 請 閲 η 背· 事 項- 再 頁 經濟部中央標準局R工消t合作杜印« 在此製程，化合物（VIII)乃依常法醯化或烷化成化合 物（xv)〇 化合物（VIII)之醯化法之例包括令化合物（VIII)與如 醯氣或酐等適當醯化劑反應之方法；在如二琛己基磺化 二亞胺等碩化二亞胺等適當脱水劑之存在下醯化之方法； 及製備給予所望酵基之羧酸之反應性衍生物，即化合物 (VIII)之反應性衍生物，如其醛基疊氮，習用混合酐（含 化合物（VIU)部分舆其他磺酸部分之酐）或其與N-羥基 苯駢三唑-N-羥基丁二醯亞胺之活性酯等，而將此反應 性衍生物處理之方法。 化合物（VIII)之烷化法之例包括將化合物（VIII)與如 烷基鹵或磺酸烷酯等適當烷化劑來烷化之方法：將如上 -29 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公* ) AG IU> 五、發明説明（a?) 醯化法製造之化合物（viiu之醯基衍生物以如二硼烷等 邇原_來邇原方法；及將化合物（VIII)與適當醛縮合成 亞胺而將此亞胺以如硼氫化納等適當遲原劑來邏原之方 法。 此醯化或烷化坷在無任何溶剰或在對反應惰性溶剤之 存在下，如苯，甲苯，二甲苯，四氫呋喃，氣仿，四氣 化碩，N , N -二甲基甲醯胺及毗啶中進行。 有時在如硪酸氫納，磺酸鉀，磺酸鈉或NaOH等無機鹼 或如三乙胺或吡啶等有機鱷之存在下進行醯化或烷化可 得更佳結果。 又若化合物（VIII)之烷化乃經其與適當醛之縮合來進 行時，在乙酸銨等之存在下反應則可得更佳結果。 (製程 2) 〇〇,Η
(i/r-twfr背-δ N->.£*事i'fi再蜞駕本頁)
C 經濟部中央標準局β:工消費合作社印¾
本紙5失心度通用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公t) Λ6 Bfi 五、發明説明) 式中R 1 ，R 3 , A , X及R 2 4各同前。 在此製程，目的物（I)"乃令製程1所得化合物（XV)與 3-胺基暖烷（IX)或暖酵（X)仿製法3或4之製程3縮合 來製造。 以上所有製法總括如下反應圖，其中如製法1-1乃指 製法1之製程1。 (請先W"背面之"*事項再碭寫本頁) -ο. -裝- 訂‘ 經濟部中央標準局®:工消費合作社印紫 本紙張K度迺用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公* )
30£5S Λ6 Bii 五、發明説明（川） CO.Q•ψ·
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4-1) rA'R(xvn (製法4-2)
法法法 製製製 c c C ---.!「-)— JI.------>0-------裝------訂---.---ot f請-lfvii?背面N、vi*亊項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製
Μ/ ) 4 4 1 2 法法 製製 CH 本紙張尺度適用中围國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） A6 B6 今發明説明（y) 下面舉實驗卿説明本發明化合物之作用。 實驗例1 對抗2 -甲基5 -羥基色胺誘導之回腸收縮之拮 抗作用 本實驗乃依Sanger等之方法〔見歃洲_理雜誌，159, U3〜1 2 4 ( 1 9 8 9 )〕。將Hartley雄天竺鼠之非末端回賜 其端負重0.5克來懸浮於Krebs-Henseleit液（37°C )而通 入含95% 〇2及5%C02之混合氣髓。回腸之收縮作等 長测定。讓回放置1小時以上來安定化後，液中加供試 化合物之溶液，30分後，非累積地加2-甲基-5-羥基色 胺。依Rossub等之方法〔見 Arch.Int.Pharnacodyn., 143,299(1963)〕從供試化合物引起之2-甲基-5-羥基色 胺誘導收縮之劑量-反應曲線之向右移來算出？纟2值。此 實驗以BRL 24682為對照。結果如表1。 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 -33- 本紙張&度適用中a國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（31) Λ6 Η(ί 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 表1 供試化合物（例） P A 2 2 8.68 4 (-)-異構物 8.57 36(0-異構物 8.72 38( + )-異構物 9.02 2 1 8.46 2 5 9.05 26 9.33 2 7 9.39 2 9 9.34 3 2 9.03 3 3 8.21 42 ( + )-異構物 8.92 BRL 24682 7.80 (凊·1""背面之""寧項再蜞寫本頁) 實驗例2 對抗小獵犬之西絲粕誘導暱吐之活性 用饉重7〜1 2公斤之小獵犬。各由其前足靜脈投予3 ng/kg四絲鉑（Signa産品）（1 nl/kg生理食鹽水）1小畤 後，各由另一前足靜脲對照組投予生理食鹽水ϋ . ；! m I / k g 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐> -^ 4-
Μ, HO 五、發明説明（幻） ，而試驗組投予供試化合物/生理食薩水。從投予西絲 鉑起5小時期間記錄《吐頻度，侬下式計算供試化合物 之抑制率。 結果如下表2。 試驗組之平均頻度 抑制率（％ ) = 1 - - X 100 對照組之平均頻度 表 供試化合物 對抗西絲鉑誘導曛吐之抑制（96 ) 例 0.03 rag/kg 0.1 « g/k g 0 . 3 b g / k g 4 (-)-異構物 3 7 78 2 1 10 0 42 ( + )-異構物 5 9 9 2 <请1間^背&之-£*事36再,4寫本頁) 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 實驗例 3空胃機能提高活性 本實驗乃依Decktor等之方法〔見歃洲藥理雜誌，147 ,313〜316(1988)] 6 @Fischer雄鼠（醱重 160-180克} 斷食18小時後，將含甲基纖維素，牛肉汁，乾酩素，蔗 3 5- 本紙张尺度適用中國國家標半（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 AG Bfi 五、發明説明（外） 糖及玉米澱粉之試驗食物3 el 口服。1小時後，各取出 胃，從殘留在宵之試驗食物之重量計算空爾率《>比較投 藥鼠與未投任何供試化合物之對照鼠之空胃率。各供試 化合物（5 il/kg)乃在投予試驗食物前1小時口服。本 實驗以BRL 24682為對照。 結果如表3。 表 3 (硪1閱"背妇之11*寧項再堉^本頁) 經濟部中喪標準局R工消費合作社印髮 供試化合物（例） 空爾功能上昇率（％) 2 2 4.5 4 (-)-異構物 3 1.1 37( + )-異構物 15.3 38( + )-異構物 2 0.5 2 1 18.9 24 13.2 2 5 2 6.3 2 7 17.2 2 9 2 0.6 3 2 18.3 4 0消旋體 16.2 42 ( + )-異構物 2 2.2 43 (-)-異構物 12.9 BRL 24682 12.9 ΛΟ Bf; 五、發明説明（并） 實驗例 4由霣場刺激誘導之天竺鼠回腸收縮增進作用 本實驗乃依S a n g e r等之方法〔見英國藥理雜誌，9 1 , 7 7 〜87(1987)〕。分離天竺鼠之非末端回賜之縱肌肉，而 其端荷重 0.5克在 Magnus 管 Krebs-Henseleit 液（37% )垂 直懸掛，液内通入含95%02及5%C02之混合氣醸。肌 肉收縮作等長測定《肌肉以鉑II極施予轚場刺瀲毎10秒 一次來誘導肌肉收縮。收縮經放出乙醯膽鐮來引起。肌 肉安定化後，供試化合物之溶液以間隔10分累積地加入 Magnus管。供試化合物之作用乃按起始收编之％表示。 由於放出乙醛腾_而增加收縮之各供試化合物之最低鼸 度如表4。 (請先閲沐背面之注悉事項再塡寫本頁} Φ. ’裝· 訂- ip 經濟部中央標準局肖工消費合作社印製 -3 7 - 本紙張尺度通用中國國家櫺準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 AG m 五、發明説明（·Η ) 表 4
經濟部中夹標準局R工消費合作社印K 供試化合物 引起回腸收縮增强之最r氐濃度 (例） (μΜ) 21 0.052 46 0.16 22 >100 23 >100 24 0.17 20消旋禮 0.11 37 ( + )-異構物 0.048 38 (-)-異構物 0.13 2消旋體 0.05 4 ( + )-異構物 ’ 0.056 36 (-)-異構物 0.26 40消旋體 0.22 42 ( + )-異構物 0.086 43 (-)-異構物 0.47 25 1.0 26 >100 27 0.25 28 >100 29 0.26 30 0.038. 31 >100 32 >100 33 1.8 BRL 24682 0.086 (靖^閱沐背面之注^事項再墦萬本頁) € -裝- 訂 -38 ~ 本紙張又度適用中困a家襻準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ΗΓ) 經濟部中央標準局8工消費合作社印裝 五、發明説明（1) 從以上藥理試驗之結果得知，本發明化合物具有5 - Η T 3 拮抗及ACh放出加速活性，故有效提昇如空爾功能等賭 胃功能，而可當作鎮吐劑。 故本發明化合物當作5-HT3拮抗劑及ACh釋放促進劑 ，基於這些活性可當作醫 此乙醛胺敵釋放促進活性乃基於本發明化合物之5-HT4 作用劑。 本發明化合物對種棰病有效，例如刺檄性腹症候群； 反射性食道炎，由慢性胃炎，宵下垂，胃手術後症候群 引起之腸胃症狀（如心灼熱，厭食，噁心，皤吐，腹痛 及腹脹）等；由投予抗癌蕖或照射引起之窗腸症狀及胃 腸失調；焦廉；Η頭痛；健忘症候群；老人痴呆症；阿 滋海黙病；及依賴。尤其本發明化合物極能平衡5-ΗΤ3 拮抗與ACh釋放促進活性，故對腸潭症狀及賜胃失調極 有效》 且本發明化合物毒性低而安金性高，故造點也有用。 若依例4及43製造之化合物各對老鼠口服一週，以高 逹30 mg/kg2 _置不見毒性。 又上二化合物各對小獵犬口服，劑量逹1.5 ng/kg不 見毒性。 本發明化合物以錠，粉末，顆粒，膳囊，糖漿或吸入 劑之型當作上逑病之防治劑投予β其劑量雖依症狀之程 度，年齡及病之種類而顯著地不同，但成人毎日劑董為 -3 9- (請先閲f?背面之注*事项再螭"本頁) 本紙张尺度適用中國0家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 AG Kfi 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 五、發明説明（A) 約 0.01〜lOOmg，宜 Q.1〜500mg,尤宜 0.1〜ldOfflg,此 可一日分1〜數次投予。 若本發明化合物注射時，劑量一般為1 ~3,000m g/ kg ，宜約 3〜10Q0；ug/kge 依本發明製劑乃用習知載體依常法製造。 詳言之，本發明之口服固醱製劑乃於有效成分加充《 料，必要時加粘合劑，崩散劑，潤滑劑，著色雨及/或 矯味劑，而將所得混合物依常法作成錠，包衣錠，顆粒 ，散劑或膠囊。 充《料之例包括乳糖，玉米澱粉，Μ糖，《萄耱，花 楸醇，結晶纖雒素及二氣化矽；粘合劑包括聚乙烯酵， 聚乙烯醚，乙基纖雒素，甲基纖維素，阿拉伯膠，黃耆 膠，明膠，蟲膠，羥丙基鐵維素，羥丙基甲基繼維素， 檸樣酸鈣，糊精及果醪；潤滑劑包括硬脂酸鎂，滑石， 聚乙二酵，矽石及硬化植物油；著色酬包括製藥許可添 加者；矯味劑包括可可粉，薄荷藥，芳香粉，薄荷油， 冰片及桂皮粉。當然，必要時錠及顆粒可適當地被覆糖 ，明膠等。 本發明之注射劑可於有效成分加所需PH調節劑，緩衝 劑，安定及/或肋溶麵，而將此混合物依常法配方成皮 下，肌肉或靜脈注射劑。 下面舉例説明本發明，惟本發明不限於此。 例中Me為甲基，Ac為乙醯基。 -4 0 - (請先閱沐背面之注t事頊再塡R本頁) 本紙張<^1適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Λ6 B6 五、發明説明（) 例 A 4 -乙醯胺基-5-氮-2- {(3 -戊炔-2-基）氣基）苯甲 酸甲酯 COOMc
NHAc 將三苯瞵146.4克溶在四氫呋_50〇111，而在-65°(：氮 氣流下依序漸次滴加偶氮羧酸二乙酯97.2克，3-戊炔-2-酵33.2克及4-乙醯胺基-5-氣柳酸甲酯80克/四氫呋喃 1.4公升溶液。昇至室溫而攪拌過夜後，減壓蒸除溶劑。 殘渣溶在乙酸乙酯200«1而攪拌滴加正己烷1.3公升β濾 除結晶而真空濃縮後，在矽膠柱層析，得74. 3克目的物。 !H-NMR (400 MHz, CDClg) δ ppm; 1.65 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.82 (d, J=2.0 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.85-4.94 (m, 1H)P 7.72 (bs, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.46 (s, 1H) 例 B 4-胺基-5-氣-2-{(3-戊炔-2-基）氣基}苯甲酸甲酷 (請先閲沭背面之注*事項再頌寫本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製
一 4 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） 309521
Λ6 BG 修正δ3· 7· 7 頁年月a 補充 五、發明説明（抑） 將4-乙醯胺基-5-氰-2-{(3-戊炔-2-基）氣基）苯甲 酸甲酯73.3克懸浮於甲酵700*1,而在0°0：滴加濃硫酸7 3 Β1»昇至室溫而檯拌過夜後，漸漸倒入飽和硪酸氫納水 5公升中β濾集结晶而水洗後，乾嫌而得66.5克目的物 ，無色結晶。 .]H-NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm; 1.66 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.81 (d, J=2.0 Hz, 3H), 3.81 (s, 3H). 4.41 (bs, 2H), 4.70-4.78 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.82 (s, 1H) 例 C 4-胺基-5-氛-2-{(3-戊炔-2-基）氣基}苯甲酸 (凊先閲讀背面之;±*事項再項寫本頁)
經濟部中央標準局S工消費合作社印製 將 4-胺基-5-氛-2-((3-戊炔-2-基）氣基）苯甲酸甲 酯5 6 . 0克懸浮於1 · 3公升甲酵，而加5 N N a 0 Η 1 4 0 π 1 ,在 50 Ό攪拌6小時後，在室溫攪拌3日，次加水1公升後 ，以2Ν HC1酸化。濾集結晶而水洗後，乾燥而得51 . 5克 目的物，無色結晶。
Hi-NMR (400 MHz, CDC13) fi ppm; 1.50 (d.J=6.5 Hz, 3H). 1.79 (d, J=2.0 Hz, 3H), 4.81-4.84 (m, 1H), 6.07 (bs, 2H). 6.53 (s. 1H), 7.56 (s, III)
熔點；114-116° C -4 Λ - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>甲4规格（2iOX 297公釐）
Λ6 HG 五、發明説明（4丨）. 例 D (S)-4-胺基-5-氦-2-{(3-戊炔-2-基）氣基）苯甲酸
經濟部中央揉準局R工消贽合作社印髮 將（± )-4-胺基-5-氣-2- ((3-戊炔-2-基）氣基}苯甲 酸15.2克溶在乙酵105111,而在室溫加< + )去氫松脂乙胺 17.1克/乙酵15b1,放在桌上2小時。濾集結晶而以少 量乙醇洗淨後，溶在IN NaOfl而以二镢甲烷萃取。將水 相以濃SS酸酸化後，以氯仿萃取而乾燥，真空濃縮，得 4 . 2 3克白色結晶。 將此溶在乙酸乙酯70b1而加（S)-(-) -萊基乙胺2.67b1後 ，放在皋上1小時。濾集結晶而以少鼉乙酸乙酯洗淨後 ，溶在1N鹽酸。次以氣仿萃取而乾燥後，真空濃縮， 得2 . 2 3克白色結晶。 將此再溶於乙酸乙醣45nl，而加（S)-(-) -萊基乙胺1.41 ml,在桌上放置1小時。濾集結晶而以少量乙酸乙酯洗 淨後，溶在1N鹽酸，次以氱仿萃取而乾燥後，真空潑 縮，得1.50克（99.6% ee)目的物，白色結晶。 例 1内-4-胺基-5-氣甲基-8-吖雙環[3.2.1〕 辛-3-基）-2-((3-戊炔-2-基）氣基）苯甲醯胺 -43- 本紙張又度通用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公；Sf ) 五、發明説明)
經濟部中央標準局B工消費合作社印製 將40〇Bg 4-胺基-5-氛-2-{(3-戊炔-2-基）氣基}苯 甲酸及40〇Bg内-3-胺基-8-甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛 烷溶在20ml吡啶，而在室溫攪拌下加5N NaOH 0.38·1, 攪拌10分後，加650ng 1，3 -二琛己基硪化二亞胺。在室 溫攪拌8小時後，加30β1水，濾除不溶物。濾液以NaOH 水齡化後，以氡仿萃取-而以無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑 ，在矽膠層析（10%甲酵/氣仿），得450ieg目的物，白 色結晶。 iH-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.56-1.65 (m, 5H), 1.75-1.85 (m, 5H), 1.95-2.13 (m, 4H), 2.18 (s·, 3H), 3.00-3.13 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 5.05-5.13 (m, 1H), 5.89 (bs, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.87 (d, J=6.0 Hz, 1H) m.p. ； 173-175° C例 2内-4 -胺基-5 -氣-N - ( 8 -甲基-8 -吖雙環〔3 · 2 · 1 ] 辛-3-基）-2-{(3-戊炔-2-基）氣基）苯甲醯胺蘧酸馥 (请先閱"背面之"*事頊再塡罵本頁) 本紙张又度通用中國國^:標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 Λ6 Hfi 五、發明説明（f·今）
N、
Me · HC1 將4 5 0 mg内-4-胺基-5-氯-N-(8-甲基-8-吖雙琢〔3.2.1〕 辛-3-基）-2- {(3-戊炔-2-基）氣基）苯甲睡胺溶在5騰1 乙酵，而依序加乙酵-鹽酸及乙醚，濾集所析出之鹽，得3 2 0 »g目的物，淡橙色結晶。 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.60 (d. J=6.5 Hz. 3H), 1.82 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.98-2.48 (m, 8H), 2.64 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.75-3.93 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 1H), 5.05-5.13 (m, 1H), 5.95 (bs, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.92 (d, J=5.0 Hz, 1H) {蜻先閲讀背面之注*事頊再項寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐) 309521
BO 經濟部中央標準局員工消費合作社印« 五、發明説明（#) 將80〇Bg例2製迪之消旋修飾者用對掌柱（Daicel化學 工業公司；C h i r a 1 c e 1 0 D )及動相溶_ (乙酵：己烷：三 乙胺=20: 80: 0.1)予以高性能液相層析（HPLC),得370 ng(-)異構物及300iag( + )異構物。 (-)異構物 iH-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm; 1.68-1.83 (m, 5H) 1.84 (d, J=3.0 Hz, 3H), 1.85- 1.95 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.20-2.29 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.11-3.18 (m, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.35 (bs, 2H), 4.9^ (qq, J=3.0, 7.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H) (+ )-異構物 ^-NMR (400 MHz, CDClg) δ ppm; 1.66-1.79 (m, 5H) 1.84 (d, J=3.0 Hz, 3H), 1.85- 1.94 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.20-2.31 (m, 2H). 2.32 (s, 3H). 3.10-3.18 (m, 2H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.93 (qq, J=3.0, 7.0 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H)
m.p. ; 144-145° C 例 4 (-) -内-4-胺基-5-氨- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕 辛-3-基）-2-((3-戊炔-2-基）氣基}苯甲醒胺鹽酸鹽 -4 6 - 本紙張又度通用中國a家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） —-•--Γί.------ό------裝------訂·—.—'Ό (請先閲¾背面之>x*事項再塡罵本頁) 309521 Λ6Hf. 五、發明説明（料）
將1.85克（-)内-4-胺基-5-氛- N-(8-甲基-8-吖雙環 〔3.2.1〕辛-3-基）-2-((3-戊炔-2-基）氣基}笨甲醒 胺溶在9b1乙酵後，依序加2.46ml 2N鹽酸及90ml水而凍 乾，得1.99克目的物（-)異構物鹽酸镰。 質 ifm/z (FAB); 376 (M++1) ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) 6 ppm; 1.62 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.84 (d, J=2.0 Hz, 3H), 2.03-2.45 (m, 8H), 2.67 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.82-3.91 (m, 2H), 4.00-4.05 (m, 1H), 5.10-5.14 (m, 1H), 5.96 (bs, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.93 (d, J=5.0 Hz, 1H). 9.92 (s, 1H) 例 5-19 仿例1製得下列化合物e 例 5内-4 -胺基-5 -氯- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔3·2·1〕 辛-3-基）-2-{(卜戊炔-3-基）氣基]苯甲醯胺 (靖九閱沭背面之：·χί事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 -47- 本紙張尺及通用中國Η家樣準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） 五、發明説明（％ )
N.
Me
AG {ifrilMfr 背面.v;£* 爭¾再½¾本頁)
iH-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.03 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.52 (t, J=12.0 Hz, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.84-2.12 (m, 6H), 2.14 (s, 3H) , 3.03 (bs, 2H), 3.93-4.02 (tn, 1H) . 4.94 (t, J=4.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.67 (s. 1H), 7.78 (d, J=6.0 Hz, 1H) m.p. ； 182-184° C .裝， 訂- .6. 經濟部中央標準局R工消費合作社印掣 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公*) Λ('. Bf) 五、發明説明（4；?) 例 6内-4-胺基-5-氯- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔 辛-3-基）-2-炔丙氣基苯甲酵胺 .1
〇^NH
Cl NH, ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.50-1.70 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.93-2.13 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.71 (t, J=2.0 Hz, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 4.88 (d, J=2.0 Hz, 2H), 5.99 (bs, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.0 Hz, 1H) 例 7内-4 -胺基- 2- (2 -丁炔轉基）-5 -氯- N- (8 -甲基- 8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺
Me ——.—t-------Ο------^------訂*—：——D (請1¾¾背面.vii*寧邛再¾寫本頁) 經濟部中决標準局8工消費合作社印製 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm ； 1.51-1.58 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.84 (t, J=2.5 Hz, 3H), 1.95-2.10 (m, 4H), 2.15 本紙张尺度逯用中國國家檫準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Λ6 五、發明説明（β ) (s, 3H), 3.00-3.03 (m, 2H), 3.96-3.98 (m, 1H), 4.82 (q, J=2.5 Hz, 2H), 5.97 (s, 2H), 6.50 (s, 1H)( 7.69 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.0 Hz, 1H) m.p. ; 188-191° C 例 8内-4 -胺基-5 -氣- N- (8 -甲基-8-P丫雙環〔3.2.1〕 辛-3-基）-2-(3 -戊炔氣基）苯甲睡胺
^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.58-1.68 (m, 2H), 1.71 (t, J=2.5 Hz, 3H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 4H), 2.66 (tq, J=6.5, 2.5 Hz, 2H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.95-3.97 (m, 1H), 4.12 (t, J=6.5 Hz, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.90 (d, J=6.5 Hz, 1H) 例 9内-4-胺基-2- {(3-丁炔-2-基）氣基）-5-氛-N-(8 -甲基-8-吖雙環[3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺 (冰先Mf?背面之炫*事項再蜞寫本頁) -裝. 訂- 6 經濟部中央標準局8工消費合作社印製
-SO- 本紙張&度遴中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公嫠）
AG 五、發明説明（竹） h-NMR (400 MHz. dg-DMSO) b ppm； 1.52-1.60 (m, 2H), 1.64 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.95-2.08 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.97-3.03 (m, 2H). 3.70 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.93-3.99 (ra, 1H), 5.14 (dq, J = 3.0, 6.5 Hz, III), 5.97 (bs, 2H), 6.59 (s, 1H), 7.68 (s. 1H). 7.81 (d, J=6.5 Hz, 1H) 例10内-4-胺基-5-氛-2-{(4-庚炔-3-基）氣基）-N-(8-甲基-8-吖雙琛[3_2.1〕辛-3-基）笨甲醒胺
(凊先閲汸背面之：·1*事項再場罵本頁) ο. •裝- " 經濟部中央標準局S工消費合作社印製 ^-NMR (400 MHz, CDClg) 8 ppm； 1.10 (t, J=8.0 Hz. 3H), 1.12 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.71-2.31 (m, 12H), 2.32 (s, 3H), 3.16 (bs, 2H), 4.20 (dd, J=4.0, 11.0 Hz, 1H), 4.35 (bs, 2H), 4.73-4.78 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.98 (bs, 1H), 8.09 (s, 1H) 例11内-4-胺基-5-氮-2- {(4 -庚炔-2-基）氣基} -N-(8-甲基-8-吖雙環〔3.2.1]辛-3-基）笨甲醯胺
—P -51- 本紙張尺度適用中國國家择準（CNS)肀4規格(210 X 297么、货·） 五、發明説明（β )
Λΰ HG %-NMR (400 MHz, CDC13) 6 ppm; 1.10 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.52 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.74-1.92 (m, 6H) , 2.08-2.18 (in, 3H) . 2.26-2.34 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.52 (A2BX type, J = 2.5, 7.5, 16.0 Hz, 1H), 2.64 (A2BX type, J=2.5, 2.5, 16.0 Hz, 1H), 3.20 (bs, 2H), 4.16-4.24 (m, 1H), 4.33 (br s, 2H), 4.52-4.63 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.96 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H) 例12内-4-胺基-5-氣-2- {(2 -己炔-4-基）氣基）-N-(8-甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺
{請先閲沭背面之-£-事頊再埙寫本頁) Λν. -裝- 訂. 01 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 • ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) b ppm; 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.50-1.63 (m, 211), 衣紙张尺度適用中國B家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） Λϋ Hf> 五、發明説明（Λ/ ) 1.70-1.80 (m, 2H), 1.83 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.85-2.13 (m. 6H), 2.16 (s, 3H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.88-4.94 (m, 1H). 5.92 (bs, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.85 (d, J=6.0 Hz, 1H)例13内-4-胺基-5-氦-2- {(3 -己炔-2-基）氣基）-N-(8-甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲酷胺
(凊先閲沭背面之-1*寧哨再塡駡本頁) •裝. 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO+CDCl3) 6 ppm; 1.02 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.55-1.65 (m, 5H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 4H), 2.15-2.23 (in, 5H), 3.00-3.13 (m, 2H) , 3.93-4.00 (m, 1H), 5.12 (qt, J = 6.5, 2.0 Hz, 1H), 5.93 (bs, 2H) , 6.59 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.89 (d, J=6.0 Hz, 1H) m. p . ； 144-145° C 例14内-4-胺基-5-氱己炔-3-基）氣基）-N-(8-甲基-8-吖雙琛〔3·2·1〕辛-3-基）笨甲醯胺 訂. D. * >3 - 本紙张&度過《1中因國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 A7 B7 五、發明説明（β )
Η*
C 補充
Ο NH
I X
Ue (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央搮準局貞工消费合作社印笨 例 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.40-1.60 (m, 4H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.80-2.22 (m, 6H), 2.15 (s. 3H), 3.00 (bs, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.90-4.00 (m, 1H). 4.98 (t, J=4.0 Hz, 1H), 5.94 (bs, 2H), 6.60 (s. 1H), 7.69 (s, 1H), 7.76 (d, J=6.0 Hz, 1H) 内 琛 雙 氮辛 1 5 J I 1 基 2 按3. 基胺 氣醱 丙甲 氛苯 I \—/ 3 <基
8 I 基 甲 * β #fv - N 54 本紙張尺度逋用中國躪家樣率（CNS ) A4规格（210X297公釐）
Me
CN ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO). 6 ppm; 1.52-1.59 (m, 2H), 1.65-1.74 (m. 2H), 1.95-2.15 (m, 6H), 2.13 (S, 3H), 2.66 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.97-3.02 (m, 2H), 3.94-3.99 (m, 1H), 4.14 (t, J=6.0 HZ, 2H), 5.90 (bs, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.80 (d, J=7.0Hz, 1H) 例17内-4-胺基-5-氱-2-1環戍基CA基）-N - ( 8 -甲基-8 P丫雙環〔3 · 2 · 1〕辛-3 -基)笨甲碰胺 n- m I - I --11 ·-----— I - .......--SJ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貞工消费合作社印装
55 本紙張尺度適用中•國家橾率（CNS > A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 Λ() _Β6_五、發明説明（β) ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) 6 ppm; 1.18-1.35 (m, 5H), 1.43-1.65 (m, 6H), 1.66-1.83 (m, 4H), 1.93-2.23 (in, 8H), 3.01-3.13 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.22-4.31 (m. 1H), 5.84 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.96 (d, J=5.5 Hz, 1H)例18内-4-胺基-5-氛-N-(8-甲基-8-吖雙琢〔3.2.1：!辛-3-基）-2-(四氳- 4H -吡喃-4-氣基）苯甲醯胺 (jffil閲？？背面之il-ft·?事项再塡寫本頁) .0
-裝- ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.53-1.80 (m, 6H), 1.93-2.13 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 3.00-3.13 (m, 2H), 3.38-3.48 (m, 2H), 3.88-3.98 (m, 3H), 4.51-4.61 (m, 1H), 5.85 (bs, 2H), 6.62 (s, 1H). 7.68 (s, 1H), 7.85 (d. J=6.0 Hz, 1H) 例19内-4-胺基- 5-m-2-(4-甲氣基環己氣基）-N-(8-甲 基-8-吖雙琛〔3.2_1〕辛-3-基）苯甲醛胺 -5 - 本紙張尺度通用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）
-D ΛΟ Hfi 五、發明説明（β)
JH-NMR (400 MHZ, dg-DMSO) δ ppm; 1.20-1.35 (m, 1H), 1.43-1.68 (m, 4H), 1.69-1.81 (m, 3H), 1.82-1.91 (m, 1H), 1.95-2.25 (m, 10H), 3.23 (s, 3H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.39-3.50 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 4.30-4.43 (mp 1H), 5.83 (bs, 2H), 6.57 (S, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.85 (d, J=5.0 Hz, 1H) 例 20-34 仿例2製造下列化合物。 例20内-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8-吖雙琢〔3.2.1〕 辛-3-基）-2-((1-戊炔-3-基）氣基}苯甲醒胺鹽酸鹽 (請先閱沐背面之ix*事項再塡寫本頁) 丨裝· 經濟部中央標準局R工消費合作社印製
'Me · HC1 -57 - 本紙張疋度通用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐>
Λ6 Β6 五、發明説明（4 ) ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) t ppm; 1.02 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.82-2.12 (m, 6H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.40-2.44 (m, 2H), 2.62 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.82 (bs, 2H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.93 (t, J=4.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.60 (S, 1H), 7.86 (d, J=5.0 Hz, 1H) 質譜 IB / z ( F A B > ; 3 7 6 ( M + + 1 ) 例21内-4-胺基-5-氨-(8-甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛 -3-基）-2-炔丙氛基苯甲睡胺《酸通
C1 NH， ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm;
1.90-2.10 (m, 2H), 2.11-2.30 (m, 4H), 2.41-2.53 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.72 (t, J=2.0 Hz, 1H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.94-4.03 (m, 1H), 4.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.01 (bs, 2H)， 6.53 (s, 1H)， 7.62 (s, 1H), 8.00 (d, J=5.0 Hz, 1H) m.p. ； 242-245* C 例22内-4-胺基- 2-(2-丁炔氣基）-5-氣- H-(8-甲基- 8-吖雙環〔3.2.1]辛-3-基）笨甲醯胺鹽酸鹽 本紙張尺度通用中因國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公藿） ------Γ1Ι------0------裝------·π------01 (枏先閲¾背4JV‘>i*事項再堝萬本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 五、發明説明（q)
Me HC1 AG ΗΓ,
^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm； 1.86 (bs, 3H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.15-2.31 (m, 4H), 2.36-2.45 (m, 2H), 2.65 (s, 3H). 3.80-3.88 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.8 (bs, 2H), 6.00 (bs, 2H), 6.50 (S, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.0 Hz, 1H) 質譜 m/Z (FAB); 362 (M++1) m.p.； 263-265eC 例23内-4-胺基-5-氛- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔3.2.1 辛-3-基）-2-(3-戊炔氣基）苯甲醒胺鼸酸鹽 經濟部中央標準局MX工消費合作社印製
Me
HCI 1.74 (t, 2.5 Hz, 3H), 2.06-2.15 (m, 2H), 2.20-2.30 (ra, 4H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.64-2.73 -夂气- 本紙張又及通W中團Η家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公缓> . — il-卜 —」.，------(------裝------方——.— — 'D (靖先閱¾背*之>1*事項再塡寫本頁) Λ (, li(i 五、發明説明（β ) (m, 5H), 3.80-3.93 (m, 2H), 3.95-4.03 (m. 1H), 4.10 (t, J=6.5 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.93 (d, J=7.0 Hz, 1H) m/z (FAB); 376 (M++l) 例24内-4-胺基-2-〖（3-丁炔-2-基）氣基）-5-氣-N-(8 甲基-8-吖雙環〔3_2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺鹽酸邇
Me · HC1 .0 -丨裝· ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) h ppm; 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.97-2.30 (m, 6H), 2.46-2.57 (m, 2H), 2.61 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.71 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 1H), 4.68 (bs, 2H), 5.12 (dq, J=3.0, 6.5 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.88 (d. J=6.0 Hz, 1H), 10.68 (bs, 1H)
質播m/z (FAB) ; 362 (M++l) m.p.; 154-158°C 例25内-4-胺基-5-氛-2- {(4 -庚炔-3-基）氣基）-N-(8 -甲基-8-吖雙環〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺鹽酸鹽 • ϋ 本紙張&度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 訂 經濟部中央標準局β工消費合作社印絜 Λΰ ΗΓ> 五、發明説明（θ )
Me · HC1 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) h ppm; 0.98-1.08 (m, 6H), 1.78-2.30 (m, 10H), 2.50-2.58 (m, 2H), 2.63 (d. J=5.0 Hz, 3H), 3.83 (bs, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.90-4.96 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.94 (bs, 1H) 例26内-4-胺基-5-氯-2-((4-庚炔-2-基）氣基）-N-(8 -甲基-8-吖雙琛〔3.2.1]辛-3-基）苯甲醯胺鹽酸鹽
Me · HC1 {凊先閎"背面之沈*事項再螭寫本頁) -0Γ. 裝· ,11_ ip 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 !H-NMR (400 MHz, d6-DMS0) 6 ppm; 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.40 (d, J=4.0 Hz, 3H), 2.00-2.16 (m, 6H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.40-2.54 (m, 2H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.63 (d, J=5.0 Hz, 3H). 3.84 (bs, 2H), 3.94-3.99 (m, 1H), 4.53-4.62 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.92 (d, J=5.0 Hz, 1H), 10.40 (bs, 1H) -t?/ * 各紙張尺戍通用中國a家樣準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） Λ (3 ΒΓ, 五、發明説明（) 例27内-4-胺基=5-氛-2-{(2-己炔-4-基）氣基} -Ν-(8 甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺鹽酸鹽
•Me HC1 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) 6 ppm; 1.01 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.84 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.85-2.10 (m, 6H), 2.23-2.33 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.65 (d, J=6.0 Hz, 3H) , 3.81-3.88 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.88-4.95 (m, 1H),
5.95 (bs, 2H), 6.61 (s. 1H), 7.63 (s, 1H), 7.92 (d, J=6.0 Hz, 1H) m.p.; 137-141®C 例28内-4-胺基-5-氛-2- {(3 -己快-4-基）氣基} -N-(8· 甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醒胺鹽酸邇
Me · HC1 經濟部中央標準局ΚΓ工消費合作社印製
^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) β ppm; 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.5 \\7., 311), 1.98-2.33 (m, 8H), 2.38-2.58 (in, 2H), 2.65 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 本紙張尺度遴用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 五、發明説明（“） Λ 6 H6 1H), 5.11 (qt, J=6.5, 2.0 Hz, 1H), 5.98 (bs. 2H), 6.61 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.94 (d, J=5.0 Hz. 1H) m.p. ； 134~136eC例29内-4-胺基-5-氛-2-{(l-己炔-3-基）氣基} -N-(8-甲基-8-吖雙環〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺蘧酸鹽
ί 卜------η-------裝-------ΤΤ <请先間沭背I&.VVX*事項再«寫本頁) 娌濟部中央標準局R工消费合作社印轚 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) 6 ppm; 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.42-1.55 (m, 2H), 1.67-2.15 (m, 6H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 2.63 (d, J=5.0 Hz, 3H). 3.70 (s, 1H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.95-4.02 (ra, 1H), 4.96 (t, J=4.0 Hz, 1H), 5.20 (bs, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H). 7.82 (d, J=6.0 Hz, 1H) 本紙m尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）
308521
AG 五、發明説明Ui) 質辑 m/z (FAB); 390 (M%1) m.p·; 138-140·C 例30内-4-胺基-5-氦- 2- (2 -氟乙氣基）-N-(8 -甲基-8 吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺醣酸*
Ue HC1
^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.94-2.23 (m, 6H), 2.40-2.52 (m. 2H), 2.62 (bs, 3H), 3.72-3.85 (m, 2H), 3.94-4.04 (m, 1H), 4.26-4.29 (m, 1H), 4.33-4.37 (m, 1H), 4.74-4.78 (m, 1H), 4.87-4.90 (m, 1H), 6.04 (bs, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H) m.p.； 260-262"C 例31内-4-胺基-5-籯- 2-(2-氰丙氧基）-N-(8-甲基-8 吖雙瓖〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲酷胺鹽酸鹽 (jsJLIVJ^背* 之.it*寧項再埸 wr 本頁) ή 丨裝. 0.
經濟部中央標準局8工浈費合作社印K
-bif
Me
CN 衣紙張尺度通用中國两家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公;t ) HC1 五、發明説明（63 ACBf. ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) β ppm； 2.03-2.13 (m, 6H), 2.22-2.27 (m, 2H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.64 (d. J=5.4 Hz, 3H). 2.68 (t, J=7.5 Hz, 2H), 3.82 (m, 2H), 3.94-4.00 (m, 1H), 4.12 (t, J=6.8 Hz, 2H), 5.93 (bs, 2H), 6.52 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.88 (d, J=4.8 Hz, 1H), 10.14 (bs, 1H) 質譜 m/z (FAB); 377 (M+H) + m.p.; 130-132*C 例32内-4 -胺基-5-氯- 2- U-琛戊基乙氣基）-N-(8 -甲基 8-吖雙琢〔 .1〕辛-3-基）苯甲釀胺鼸酸鹽
HCI ------裝------訂------o- rjfr先閱沐背面>、/!*事項冉塡K本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印¾ ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppra; 1.16-1.33 (m, 5H), 1.43-1.65 (m, 4H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.88-2.08 (m, 4H), 2.10-2.18 (m, 1H), 2.20-2.35 (m, 2H), 2.38-2.65 (m, 5H), 3.79-3.86 (m, 2H), 3.95-4.01 (m, 1H), 4.23-4.31 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.65 (s. 1H), 7.98 (d, J=5.0 Hz, 1H), 10.55 (br s, 1H) m.p. ; 154-156° C - 衣紙張/U1遴W中飄飄家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐） 309521 Λ6 B6 五、發明説明（外） 例33内-4-胺基-5-氰- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕 辛-3-基）-2-(四氫- 4H -吡喃-4-氣基）苯甲醯胺邇酸蘧
一一 Ν' 'Me HC1 iH-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.55-1.68 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 6H), 2.23-2.30 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.64 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.38-3.48 (m, 2H), 3.80-3.87 (m, 2H), 3.89-4.00 (m, 3H), 4.50-4.59 (m, 1H), 5.88 (bs. 2H), 6.63 (S, 1H), 7.61 (s. 1H), 7.90 (d, J=6.0 Hz, 1H) m.p.； 226-228eC 例34内-4-胺基-5-氱- 2- (4 -甲氣基琿己氣基）-N-(8 -甲 基-8-吖雙環〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺鹽酸鹽 ,I w----If —r^-------o------裝------ (请先閱沭背4/之ixi事項再塡寫本頁) 經濟部中央樣準局ΜΓ工消費合作社印製
-L· b
Me · HC1
本紙张尺度適用中國西家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐〉 Λϋ Β6 五、發明説明（β) JH-NMR (400 MHz, dg-DMSO) h ppm; 1.20- 1.30 (m, 1H), 1.38-1.58 (m, 2H). 1.60-1.75 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.95-2.15 (m, 7H) 2.20- 2.30 (m, 2H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.14-3.20 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.80-3.88 (m, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H), 4.28-4.40 (m, 1H), 5.88 (bs, 2H), 6.58 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.91 (d. J=5.0 Hz, 1H) 例35 •(-)-内-4-胺基-5-氣-N-(8-甲基-8-吖雙琢〔3.2.1〕 辛-3-基）-2-{(卜戊炔-3-基）氣基）苯甲酵胺 • (Ό -内-4-胺基-5-氛- M- (8 -甲基-8-_ 丫雙琿[3.2.1〕 辛-3-基）-2-((卜戊炔-3-基）氣基}苯甲醯胺
(请先閱讀背面之注*事項再填寫本頁) ο: ’裝· 訂.
-CV 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 仿例3製得目的物。(-)-異構物 * m.P.:179〜182。。 -6 7 * 本紙張又度適用中國囲家櫺準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐〉 經濟部中央標準局R工消費合作社印52 五、發明説明（从） ( + )-異構物 • η·ρ·:183 〜184°C 例 3 6-38 仿例4製得下列化合物。 例 36 ( + )-内-4 -胺基-5-氣- Ν- (8 -甲基- 8-1丫雙環〔3.2.1〕 辛-3-基）-2-{<3-戊炔-2-基）氣基}苯甲醏胺鹽酸邇 Ο ΝΗ ifVN·
(請先閑沭背面又注*事項再衊s本頁) •Me HC1 • ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) b ppm; 1.60 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.82 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.95-2.09 (m, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.33-2.45 (m, 2H) 2.65 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.82-3.86 (m, 2H), 3.98-4.03 (m, 1H), 5.06-5.14 (m, 1H), 5.98 (bs, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.92 (d. J=5.0 Hz, 1H) 猶m/z (FAB): 376 (M、l) [α]〇25=97.25β (c = 1.09, MeOH) 例37 (-) -内-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8-吖雙環〔3.2.1〕 辛-3-基）-2-((卜戊快-3-基）氣基）苯甲醏胺鹽酸鹽 本紙張&度通用中鷗B家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公釐> 309521 Λ 6 Β6 五、發明説明（έ/
HCI
^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) 6 ppm; 1.02 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.82-2.12 (ra, 6H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.40-2.44 (m, 2H), 2.62 (d, J=G.O Hz, 3H). 3.72 (s, 2H), 3.82 (bs. 2H), 3.93-4.03 (m, 1H), 4.93 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.86 (d, J=5.0 Hz, 1H) 赏譜m/z (FAB); 376 (M、l) [α]„25=-74.55β (c = 1.12, MeOH) m.p.; 144-147°C 例38 ( + )-内-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8-吖雙環〔3.2.1 辛-3-基）-2-{(卜戊炔-3-基）氣基）苯甲醛胺鹽酸鹽 經濟部中央標準局8工消費合作社印製
Me -- 本紙张&度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） HC1
Λ6 HG 五、發明説明（β ) 【H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm: 1.02 (t, J=8.0 Hz, 3H), 1.82-2.12 (m, 6H), 2.21-2.24 (m, 2H), 2.40-2.44 (m, 2H), 2.62 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.82 (bs, 2H). 3.93-4.03 (m, 1H), 4.93 (t, J=4.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.86 (d, J=5.0 Hz, 1H) 質譜 m/z (FAB); 376 (M++l) [ct]D25=76.36e (c = 1.10, MeOH) m.p·; 146-148eC 例39内-4 -胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8-吖雙琢〔3.2·1] 辛-3-基）-2-{(4-戊炔-2-基）氣基）苯甲醯胺
(凊先閎汸背面之·;1ί事項再填寫本頁) .裝. 訂. 0 經濟部中央標举局8工消費合作社印製 將10克4-胺基-5-氣-2-((4-戊炔-2-基）氣基）苯甲 酸及10克内-3-胺基-8-甲基-8 -吖雙環[3.2.1〕辛烷溶 在50ml吡啶，而依序加9.4ml 5N NaOH及16」克二環己 基磺化二亞胺，在室溫攪拌過夜後，加水而濾除不溶物 。將濾液以5N NaOH鐮化而以氣仿萃取後，以無水硫酸 ijl乾燥而真空濃縮，在矽膠柱層析（10%甲醇/氣仿）， -)0- 衣紙張尺度遴用中西困家標芈（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） AG Bf) 五、發明説明、0 ) 得10. 7克目的物，無色結晶β ^-NMR (400 MHz, CDClg) ft ppm; 1.54 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.74-1.88 (m, 4H), 2.01-2.13 (in, 3H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.58 (A2BX 型，J = 3.0, 7.0，17.0 Hz, 1H). 2.68 (A2BX 塑，J=3.0, 5.0, 17.0 Hz, 1H)， 3.13-3.19 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 1H), 4.31-4.38 (bs, 2H), 4.60-4.69 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.89 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H) m.p.； 208~209eC 例 40内-4-胺基-5-氱- N- (8 -甲基-8-吖雙環〔3.2.1〕 辛-3-基）-2-((4-戊炔-2-基）氣基）苯甲醱胺鹽酸鹽
經濟部中央標準局R工消費合作社印製 將130mg内-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8-吖雙琛 〔3.2.1〕辛-3-基）-2-((4-戊炔-2-基）氣基}苯甲酵 胺溶在2 b1乙醇，在冰冷下以20%鹽酸/乙醇來酸化後 ，加乙嫌集結晶而乾燥，得140ng目的物，無色結 晶。 一 9! 一 本紙張&度適用中國困家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） (請先閲沭背面之"-*事項再塌寫本頁)
經濟部中央標準局肖工消脅合作社印繫 Λϋ Μ_ 五、發明説明（7(7 ) ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 1.41 (d, J=6.0 Hz, 3H), 2.03-2.14 (m, 4H), 2.21-2.29 (m, 2H), 2.40-2.53 (m, 2H), 2.60-2.68 (m, 5H), 3.01 (t, J=3.0 Hz, 1H), 3.80-3.85 (m, 2H), 3.98-4.00 (m, 1H), 4.60-4.66 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.86 (d, J=3.0 Hz, 1H) m.p. ； 139-141eC 例4 1 • ( + )-内-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕 辛-3-基）-2-((4-戊炔-2-基）氣基）苯甲醛胺 •(-) -内-4-胺基-5-氛- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕 辛-3-基）-2-((4-戊炔-2-基）氣基}苯甲醏胺 (請先閱为背面之*事項再塡寫本頁) i裝_
將165克消旋髏用對掌柱（Daicel化學工業公司出品； Chiralcel 0D)及動相溶劑（乙醇：己烷：三乙胺= 20: 80: 0.1)予以高性能液相層析，得480 m g( + )-異構物及 45〇Bg(-)-異構物。 ( + )-異檐物 -72 - 衣紙张&度適用中因國家镲準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 訂. r、 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 Λ6 H6五、發明説明（7/ ) ^-NMR (4〇〇 MHz, CDClg) δ ppm; 1.54 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.71-1.88 (m, 4H), 2.01-2.13 (m, 3H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.58 (A2BX -型，J=3.0, 7.0, 17.0 Hz, 1H), 2.68 (A2BX 型J = 3.0, 5.0, 17.0 Hz, 1H), 3.13- 3.19 (m, 2H), 4.18-4.23 (m, 1H), 4.35 (bs, 2H), 4.64 (tq, J=6.0, 6.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.10 (s. 1H)(-)-異構物 ^-NMR (400 MHz, CDClg) δ ppm; 1.54 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.71-1.88 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.58 (A2BX type J = 3.0, 7.0, 17.0 Hz, 1H), 2.68 (A2BX type, J=3.0, 5.0, 17.0 Hz, 1H), 3.13- 3.19 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 1H), 4.33 (bs, 2H), 4.64 (tq, J=6.0, 6.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.11 (s. 1H) 例 42 ( + )-内-4-胺基-5-氛- N- (8 -甲基-8-B 丫雙琛〔3.2.1〕 辛-3-基〉-2-{(4-戊炔基）氣基）苯甲醯胺鹽酸鹽 <請先《为背面之注"事項再塥寫本頁)
-7 3 - 本紙掁尺度適用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ΛΟ Hf. 五、發明説明（：/>) 將309mg( + )-内-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8-吖雙瓌 〔3.2.1〕辛-3-基）-2-((3-戊炔-2-基）氣基）苯甲醛 胺溶在1·5·1乙酵，而依序加0.411ml 2N鹽酸及15el水 後，凍乾而得3 3 3克（ + )-異構物鹽酸鹽。 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) 6 ppm; 1.44 (d, J=6.5 Hz, 3H), 2.07-2.17 (m. 4H), 2.26-2.37 (m, 2H), 2.38-2.43 (m, 2H), 2.65-2.71 (m, 5H), 3.00 (t, J=2.5 Hz, 1H), 3.82-3.93 (m, 2H), 4.01-4.05 (m, 1H), 4.65 (tq, J=6.0, 6.0 Hz, 1H), 5.91 (bs, 2H), 6.59 (s. 1H), 7.69 (s, 1H), 7.88 (d, J=5.0 Hz, 1H), 9.87 (s. 1H) 質柳/z (FAB) ； 376 (M++l) 例43 (-) -内-4-胺基-5-氱- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕 辛-3-基）-2-((4-戊炔-2-基）氣基）苯甲醒胺邇酸鹽
仿例42製得目的物。 -----,· I Γ h----------^------裝------訂------ (猜先閲Λ'背*之/I*辜邛再蜞WT本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印t 本紙張尺度適用中囲國家櫺準（CNS)甲4规格（2i0 X 297公釐） Λ6 H6 五、發明説明（为） iH-NMR (400 MHz, dg-DMSO) fi ppm； 1.42 (d, J=6.0 Hz, 3H). 2.04-2.13 (m, 4H). 2.23-2.27 (m, 2H), 2.35-2.43 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 5H), 3.01 (t, J=3.0 Hz, 1H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.64 (tq, J=6.0, 6.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.87 (d, J=5.0 Hz, 1H) 質譜m/z (FAB); 376 (M++l). [a]D25=-8.88。（c = 1.07, MeOH) 例44 内-4-乙醯胺基-2-(3-丁炔氣基）-5_氣-N-(8- 甲基-8-吖雙環〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醯胺
NHAC (請先聞为背面之注5事項再埙寫本頁> 〇 丨裝- 訂 經濟部中央標準局0CT工消費合作社印製 將2 6 0 b g 4 -乙酵胺基-2 - ( 3 - 丁炔氣基）-5 -氣苯甲酸及 216 » g内-3 -胺基-8 -甲基-8 -吖雙琛〔3 · 2 . 1〕辛烷溶在 5ml 吡啶，而依序加 〇·2η1 5N NaOH 及 30〇Bg l，3-二琛 己基碩化二亞胺。在室溫攢拌過夜後，加水而濾除不溶 物。將濾液以NaOH水鹹化而以氛仿举取。有機相以飽和 食鹽水洗灌而以無水硫酸鎂乾燥後，真空濃编而在矽醪 柱層析（10%甲醇/氰仿），得130«ig目的物，無色結晶。 —~ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公* ) AG B(i 309521 五、發明説明（7屮） iH-NMR (400 MHz, CDClg) » ppm； 1.85-1.93 (m, 2H), 2.06 (t, J=3.0 Hz, 1H), 2.13-2.18 (m, 2H). 2.27 (s, 3H), 2.30-2.38 (m. 4H), 2.78 (dt, J=3.0, 7.0 Hz, 2H), 3.20-3.28 (m, 4H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.35 (t, J=7.0 Hz, 2H), 7.75-7.78 (m, 1H), 8.05-8.09 (m, 1H), 8.23 (s, 1H). 8.33 (s, 1H) 例45内-4-胺基- 2- (3"•丁快氣基）-5 -氛- N_(8_甲基- 8-吖雙琛〔3.2_1〕辛-3-基）苯甲醯胺 (蜻先閱讀背面之注*事項再塡寫本頁)
.裝- 訂· 6 將13〇Bg内-4-乙酵胺基- 2-(3-丁炔氣基）-5-氣-甲基-8-吖雙環〔3.2.1]辛-3-基）苯甲醯胺溶在5 ml甲 醇，而加200ng NaOH與1 Bl水之溶液。在室溫攪拌過 夜後，濾集沈澱而水洗，乾燥而得12QBg目的物，無色 結晶 〇 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) 6 ppm; 經濟部中央螵举局典工消費合作社印緊 1.58-1.64 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 2H), 1.94-2.09 (m, 4H). 2.12 (s, 3H), 2.72 (dt, J=3.0, 7.0 Hz, 2H), 2.96-3.02 (m, 3H), 3.27-3.32 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 1H), 4.17 (t, J=7.0 Hz, 2H), 5.88-5.92 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.0 Hz, 1H) * "___ 本紙張又度通用中國國家標準（CNS>甲4规格（210 X 297公藿） 309521 Λ6 Ββ 五、發明説明（例46内-4-胺基- 2-(3-丁炔氧基）-5-|Κ-Ν-<8-甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲醱胺邇酸鹽
(请先《沭背面之注*寧項再蟥寫本頁) 經濟部中央標準局8工消費合作社印製 -8 -吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）苯甲睡胺溶在1 Bl乙酵與 7 m 1水之混液，而加2 8 m 1 2 H H C 1後，涞乾而得2 0 n g目 的物，無色結晶。 ^-NMR (400 MHz, dg-DMSO) δ ppm; 2.06-2.15 (m, 4H), 2.23-2.30 (m, 2H), 2.31-2.40 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.69 (dt, J=3.0, 7.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 3.81-3.86 (m, 2H), 3.96-4.01 (m, 1H), 4.15 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.0 Hz. 1H) 質讃·πι/ζ (FAB); 362 (M++l) m.p. ; 226~229eC例47 (S) -内-4-胺基-5-氣- N- (8, 8-二甲基-8-吖雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）-2- {(3 -戊炔-2-基）氣基}苯甲醯 胺碘化物 本紙张尺度逯用中B國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐〉 309521 Λ6 Bfi 五、發明説明（4 )
<請先《^背*之注*事項再埸寫本頁> 經濟部中央標準局β工消費合作社印製 將 3flfleig (S)-(-) -内-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基- 8- ST 雙琛〔3.2.1〕辛-3-基）-2-((3-戊炔-2-基）氣基}苯 甲醛胺溶在2 «1乙酵，而在室溫加0.1ml甲基碘，懺拌 4小時。濾集結晶而以少董冷乙酵洗2次後，乾燥而得 2 57 Bg目的物，白色結晶。 1H-NMR(400 MHz, drDMSO) 6 ppm; 1.59-1.60 (d, 3H), 1.82-1.83 (d, 3H), 1.90-1.96 (m, 2H), 2.16-2.20 (d, 2H), 2.38-2.42 (m, 2H). 2.50-2.59 (m, 2H), 3.01 (s, 3H). 3.12 (s, 3H), 3.84 (br.s, 2H), 4.10-4.16 (dd, 1H), 5.03-5.11 (m, 1H), 5.99 (s, 2H), 6.60 (s. 1H), 7.62 (s, 1H), 7.92-7.95 (d, 1H)•質譜 m/z (FAB) ; 3 9 0 (M+ ).in . P 1 9 5 T (分解） 例48 (S) -内-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8-吖雙琛〔3. 2.1] 辛-3-基）-2- { (3 -戊炔-2-基）氣基）苯甲醛胺8-氣化物 —— 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ό. -裝- 訂. 五、發明説明（7 7 )
/〇 \c Λ6 B6 經濟部中央標準局βτ工消費合作社印製 將1.13克（S)-内-4-胺基-5-氱- N-(8 -甲基-8-吖雙琛 〔3.2.1〕辛-3-基）-2-{(3-戊炔-2-基）氣基}苯甲睡 .胺溶在50«il二氛甲烷，而在冰冷下加0.81克間氣過苯 甲酸，携拌半小時。反應完成後，依序以飽和碩酸氳銷 及飽和食鹽水洗灌，以硫酸鎂乾燥，蒸除溶_,以異丙 醚處理，得0.4 0克目的物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm： 1.65, 1.67 (2xd, J=6.5Hz, 3H), 1.83, 1.84 (2xd, J=1.5 Hz, 3H), 1.90-2.40 (m, 6H), 2.47-2.57 (m, 1H). 2.79-2.86 (m, 1H) , 3.27, 3.30 (sx2, 3H), 3.43, 3.66 (2xm, 2H), 4.30 (m, 1H), 4.41, 4.45 (2xbr.s, 2H), 4.88 (m, 1H), 6.42, 6.43 (sx2, 1H), 8.08, 8.10 (2xs, 1H), 8.00, 8.14 (2xbr.d, J=5.5 Hz, 1H) •質譜 m / z ( F A B ) ; 3 9 2 { M + 1 > 例4 9 ( S )-外-4 -胺基-5 -氣-N - ( 8 -甲基-8 -吖雙環[3 . 2 . 1〕 辛-3-基）-2-〖（3-戊炔-2-基）氣基}苯甲醛胺 -79- ---L--.---- --.-------^------裝------訂------^、 v_、' * * (請先閱沭背面之注意事項再蜞寫本1) 本紙张尺度通用中國國家樣準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 五、發明説明（)
Λ6 B6 (請先w背面之;±*事頊再瑣寫本頁) 從外-3-胺基暖烷及（S)-4 -胺基-5-氣-2- ( (3 -戊炔- 2-基）氣基}苯甲酸仿例1製得目的物。 ^-NMR (400 MHz, CDC13) b ppm; 1.68 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.83 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.73-1.88 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 3.32 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.42 (br.s, 2H), 4.75-4.83 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.64 (br.d, J=5.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H) •質譜 m / z { F A B ) ; 3 7 Μ M + + 1 ) 例50 (S) -外-4-胺基-5-氣- N- (8 -甲基-8 -吖雙琛〔3.2.1〕 辛-3-基）-2-{(3-戊炔-2-基）氣基）苯甲_胺鹽酸馥 —裝， 訂. 經濟部中央標準局8工消費合作社印製
本紙張尺·度適用中國圃家樣华（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 309521 Λ6 B6 五、發明説明（1)仿例2製得目的物β 'H-NMR (400 MHz, ds-DMSO) & ppm; 1.63 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.81 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.88-2.25 (m, 8H), 2.61 (d, J=6.0 Hz, 3H), 3.85 (m, 2H), 4.21 (m, 1H). 4.98 (m. 1H), 6.59 (s, 1H), 7.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 10.94 (br.s, 1H)•質譜 b/z (FAB); 376(M+ +1)如上所述，本發明顯然可變化種種方式。遒種變化並 不離本發明之精神及範圍，所有造種變化為業者自明而 包括在下逑申讅專利範困之内。 (请先閑讀背面之';1*事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局R工消費合作社印製 -8 I 一 本紙張又度適用中國國家律準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- 309521 恭月日 85.申請專利範圍 第82 100672號「胺基苯甲酸衍生物」專利菜 (86年5月6日修正） 杰申讅專利範圍： 1.—種如下式（I)之胺基苯甲酸衍生物或其藥理容許鹽(I) 式中R1為1KCi - 6院基，Ci - e院氣C3 - β琛院 基，鹵素取代Ci - β烷基，C no炔基，或毗喃基； R2為胺基或醯胺基； R3為氣； X 為-NH-, A 為Ο I 2.—種如下式（1-2)之胺基苯甲酸衍生物或其藥理容許鹽 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製SC1L (I - 2 ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 309521 is8 C8 D8 、申請專利範圍 1 C 氰 為 1 C 代 取 素 iH 0 中 ， 式基 基 烷 1 C 胺 醛 或 基 .， 胺氯 為為 2 3 R R 烷基 基 C 烷 基 環 箱 β毗 -或 3 c , 氣基 烷炔 Η Ν- 為 A 4 R f 1 o C 為為 1 C 苯 或 基 烷 及 基 烷 許 容 yl 理 藥 其 或 物 生 衍 酸 甲 苯 基 胺 之 3- I /|\ 式 下 如 lt—1 種 1 3u^o N ο nn ml —Jn 1^1 n^i ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1 ^^^1、一一eJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 C 氰 為 X C 代 取 素 lnK 0 中 ， 式基 1 C 基 烷 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2 3 R R A C 基 烷基 β 胺 -0 或. 基 .，Η 胺氣-HOC 為為為為 第 園R1 範中 利其 專 ， 請鹽 申許 如容 C 為 烷Ϊ * 瑪喃 6 4 -或 3 C * 氣基 烷炔 H·-理 藥 其 或 物 生 衍 酸 甲 苯 基 胺 之 項 基 炔 n^i a— m n^^i ^m · ί-Ι 2 • ml tn_— ffla^i ult 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公鼙） 309521 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 5. 如申諝專利範圃第1項之胺基苯甲酸衍生物或其_理 容許邇\其中R2為胺基。 6. 如申請專利範園第1項之胺基苯甲酸衍生物或其蕖理 容許鹽，其中胺基苯甲酸衍生物乃選自式中R1為氮 Cl - β院基，Cl - 6院氣C3 - β環焼基，窗素取 代Cl - β烷基，C3-ie炔基，或毗喃基；或-ch(ch3 )RM式中R'為環戊基）之化合物（I)。 7. 如申請專利範圍第6項之胺基苯甲酸衍生物或其藥理 容許鹽，其中化合物（I)式中R2為胺基者。 8. —種用作5 -羥基色胺拮抗劑之醫藥組成物，内含如申 請專利範圍第1項之胺基苯甲酸衍生物或其蕖理容許 鹽為有效成分。 9. 一種用作乙醯胺瞻鹸釋放促進劑之醫藥組成物，内含 如申謓專利範圍第1項之胺基苯甲酸衍生物或其藥理 容許鹽為有效成分。 10. —種用作空胃功能提昇劑之醫藥組成物，内含如申 請專利範園第1項之胺基苯甲酸衍生物或其蕖理容許 鹽為有效成分。 11. 一種用作鎮吐劑之路藥組成物，内含以如申諸專利 範圍第1項之胺基苯甲酸衍生物或其藥理容許鹽為有 效成分。 12. 如申請專利範圔第8或9項之醫藥组成物，用以防 治刺檄性腹症候群，内含如申請專利範圍第1項之胺 -3- iw. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 彖紙乐尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 309521 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 分 成 效 有 為 0 許 容 I» 理 藥 其 或 物 生 衍 酸 甲 苯 基 蕖 其 惑 物 生 衍 酸 甲 苯 基 胺 之 項 IX 負 圔 範 利 * 讅 串 如 式 下 如 自 選 係 鹽 許 容 理 物 合 化CH 2 C R 中 基 炔 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 2 3 R R 基 胺 醛 或 基 胺 為 氯 為 為 藥 其 或 物 生 衍 酸 甲 苯 基 胺 之 項 2 第 圍 範 利 專 請 申 如 式 下 如 呈 偽 鹽 許 容 理 訂 i 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 .容 DC 理 藥 其 物 生 衍 酸 甲 苯 基 胺 之 3 ξ 圍 範 利 專 請 申 如 式 下 如 呈 偽 鹽 許 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210Χ297公犛） 霹 • L. 309521 六、申請專利範圍ο 2 鹽 許 容 理 藥 其 或 物 生 衍 酸 甲 苯 基 胺 a /IV 式 下 如 It 種 JR i>° nh2 為 5 R 氣 為 3 R 中 式 ο 基 炔 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 i 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中阈W家螵牵（rNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐）
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