JPH1077227A - ジクロフェナクナトリウム徐放性坐剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 生体内でのジクロフェナクナトリウム吸収、
排泄が緩和であり、長時間有効濃度のジクロフェナクを
血中に保持せしめることのできる、安全性が高く臨床上
有効なジクロフェナクナトリウムの徐放性坐剤を提供す
る。 【解決手段】 投与８時間後の血中濃度が最高血中濃度
の１／３〜２／３であるジクロフェナクナトリウム徐放
性坐剤

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ジクロフェナクナ
トリウムの徐放性坐剤に関し、更に詳細には、生体内で
の吸収、排泄が緩和であり、長時間有効濃度のジクロフ
ェナクを保持せしめることのできるジクロフェナクナト
リウムの徐放性坐剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ジクロフェナクナトリウムは、非ステロ
イド性消炎・鎮痛剤として小児から老人までの幅広い患
者に対し、各種の剤型で用いられている医薬である。こ
のジクロフェナクナトリウムは、経口剤として経口投与
されることが多いが、経口投与では胃腸障害を起こすこ
ともあり、問題となっていた。

【０００３】このような胃腸障害を防ぐため、坐剤等の
経粘膜製剤を利用することは良く行われているが、ジク
ロフェナクナトリウムの場合は、簡単に坐剤を利用する
訳にいかないという問題があった。すなわち、油脂性基
剤にジクロフェナクナトリウム粉体を分散した従来の坐
剤は、ジクロフェナクナトリウム特有の胃腸障害が少な
いという利点を有するものの、速やかな血中濃度上昇の
ための副作用（ショック、急激な体温低下）が報告され
ており、臨床上も用法に対する安全性上の警告がなされ
ている。

【０００４】従って、現在提供されているジクロフェナ
クナトリウム坐剤では、上記副作用を防ぐため、その用
量を減らすことを余儀なくされ、また対象となる患者に
制約があり、慎重な投与を行うことなどが能書記載され
ている。 そして、用量を減らす場合、ジクロフェナク
ナトリウムの有効濃度を血中に維持できる時間（作用時
間）が短くなり、１日に何回もの投与が必要となるとい
う別の問題が発生しており、投与頻度の軽減も強く望ま
れていた。

【０００５】そこで、これまでもジクロフェナクナトリ
ウムと添加物との相互作用等を利用する徐放性坐剤や基
剤の粘度をコントロールした徐放性坐剤等が報告されて
いる。 そして、そのどれもが安全性のための初期の血
中濃度抑制を目的・効果としてあげており、また投与頻
度軽減のための持続的血中濃度を報告している。 しか
しながら、そのどれもが初期の血中濃度抑制が不十分で
あり、安全とされる経口投与時の血中濃度の２倍程度の
血中濃度を示し、また血中濃度の持続性も不十分なもの
であって、臨床上有効な徐放性坐剤とはなっていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】このような実情から、
副作用の発生がなく、作用時間が長く、かつ臨床上有効
なジクロフェナクナトリウム坐剤の提供が求められてお
り、本発明はこの課題を解決するものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、確実な安
全性の確保及び作用時間の延長という２つの相反する命
題を解決しうるジクロフェナクナトリウム坐剤が備える
べき条件を研究した結果、坐剤投与による最高血中濃度
と投与８時間後の血中濃度の一定割合以内である坐剤
は、副作用を惹起することなく、長時間消炎・鎮痛作用
を奏することができることを見い出した。

【０００８】すなわち本発明は、投与８時間後の血中濃
度が最高血中濃度の１／３〜２／３であるジクロフェナ
クナトリウム徐放性坐剤を提供するものである。

【０００９】

【発明の実施の態様】本発明のジクロフェナクナトリウ
ム徐放性坐剤は、上記の如く投与８時間後の生体内での
血中濃度が、最高血中濃度の１／３〜２／３であり、こ
の血中濃度は、ヒトで測定するのが原則であるが、試験
的には、ウサギ、ビーグル犬等の実験動物で測定しても
良い。

【００１０】この投与８時間後の血中濃度が最高血中濃
度の１／５以下である場合は、徐放性を得るためには最
高血中濃度が副作用が発生するおそれのある濃度に達す
ることになり、安全な坐剤とすることはできない。

【００１１】本発明で規定する条件を備えた坐剤の一例
としては後記するように水溶性高分子や界面活性剤等を
配合し、従来のジクロフェナクナトリウム坐剤よりも若
干多い薬剤を添加した坐剤が挙げられる。

【００１２】すなわち、油脂性基剤にジクロフェナクナ
トリウム粉体を分散する他、水溶性高分子や界面活性剤
等を配合することにより、本発明の一例であるジクロフ
ェナクナトリウム徐放性坐剤が得られる。

【００１３】具体的には、まず、坐剤の調製に用いられ
る基剤として、安全性及び患者のコンプライアンスの面
から、油脂性のものが使用される。油脂性基剤としては
天然由来のものでも、合成原料でもかまわないが、室温
で固形を示し、体内で溶融するものであれば使用可能で
ある。その具体例としては、中鎖脂肪酸トリグリセライ
ド、飽和脂肪酸トリグリセライド（ハードファット）、
長鎖脂肪酸トリグリセライド、硬化油、ミツロウ等が挙
げられる。

【００１４】一方、徐放性を付与する水溶性高分子とし
ては、安全性の高いもの、例えば、結晶セルロースメチ
ルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロースヒドロキシプロピルセロース等のセルロース系
高分子やポリアクリル酸、架橋型ポリアクリル酸、ポリ
アクリル酸・メタクリル酸共重合体等のアクリル酸系高
分子やゼラチン、カンテン、デンプン、キサンタンガ
ム、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等
の高分子が挙げられる。 このうち、特に好ましいもの
としては、アクリル系高分子であるカルボキシビニルポ
リマーを挙げることができる。 この水溶性高分子の配
合比率は、基剤に対して０.１〜５０重量％（以下、単
に「％」で示す）程度であり、望ましくは１〜２０％の
範囲である。

【００１５】また、界面活性剤は徐放化の他、分散・懸
濁を容易にする目的で任意に配合することができる。
この界面活性剤の具体例としては、ポリオキシエチレン
・ポリオキシプロピレン・グリコール類、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油類、ポリソルベート類、ソルビタン
脂肪酸エステル類、レシチン類、高級アルコール、脂肪
酸グリセライド等が挙げられ、これらのうち、坐剤中で
上記の機能が得られるものが配合可能である。 この界
面活性剤のうち、特に好ましいものとしては、レシチン
類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類等が挙げられ
る。 界面活性剤を配合する場合の配合比率としては、
基剤に対して０.１〜８０％程度であり、特に１〜４０
％の範囲が好ましい。

【００１６】上記の必要な水溶性高分子や界面活性剤を
加えた基剤に配合するジクロフェナクナトリウムの量
は、臨床上の効果から考えて、坐剤１個当たり１２.５
〜１５０ｍｇの範囲であることが望ましいが、好適には
坐剤１個当たり２５〜７５ｍｇであることが、安全性及
びコスト的にも望ましい。

【００１７】上記した坐剤の製造には、特に限定なく、
常法に従って行うことが可能である。すなわち、水溶性
高分子や界面活性剤等は、ジクロフェナクナトリウムを
徐放化できれば、これと共に基剤に配合しても、個別に
配合してもよく、溶融し、均質化させた後、固化せしめ
ることにより調製される。なお、必要に応じて他の公知
の添加剤を利用できることはいうまでもない。

【００１８】以上説明したジクロフェナクナトリウム徐
放性坐剤は、従来の油脂性基剤にジクロフェナクナトリ
ウム粉体を分散した坐剤（以下、「従来坐剤」という）
と比べ、生体内において長時間、安定に血中濃度を保つ
ことができるものである。

【００１９】すなわち、従来坐剤を投与した場合は、投
与後速やかに激しい血中濃度上昇を示し、かつその後急
速な血中濃度低下を示す。 これに対し、本発明坐剤
は、例えば従来坐剤の１.５倍量のジクロフェナクナト
リウムを含むものであっても、投与後緩やかな血中濃度
上昇を示し、従来坐剤の最高血中濃度の１／３から２／
３の最高血中濃度にまでしか達せず、その後、持続的な
ジクロフェナクナトリウム吸収に基づく緩やかな血中か
らの消失を示す。 その程度は、例えば、本発明坐剤投
与５時間後の血中濃度が、同時間経過後の従来坐剤の２
倍以上であり、かつ本発明坐剤の最高血中濃度の１／３
以上である。また投与１２時間後の血中濃度も、従来坐
剤の３倍以上を示し、かつ本発明坐剤の最高血中濃度の
１／５以上である。

【００２０】このように、本発明坐剤では、投与後の薬
剤の吸収が抑制されて激しい血中濃度上昇がなく、しか
も徐々に薬剤が放出されるため、長時間経過後であって
も血中の薬剤を有効濃度に保持することができる。従っ
て、副作用を抑制し、確実な安全性の確保と、作用時間
の延長という２つの相反する命題を解決し、投与回数を
減らすことが可能となるのである。

【００２１】

【発明の効果】本発明において特定した条件を備えるジ
クロフェナクナトリウム徐放性坐剤によれば、ショック
及び急激な体温低下等の危険性や、胃腸障害の問題なし
に経口製剤投与と同等の最高血中濃度を簡単に得ること
ができる。またジクロフェナクナトリウムの穏やかな直
腸吸収より、長時間の血中濃度維持が可能となる。

【００２２】従って、本発明のジクロフェナクナトリウ
ム徐放性坐剤は、安全性が高く、しかも有効作用時間の
長い消炎・鎮痛剤として従来のジクロフェナクナトリウ
ム経口剤や坐剤と比べ、より有利に臨床利用が可能なも
のである。

【００２３】

【実施例】次に実施例および試験例を挙げ、本発明を更
に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に何ら制約
されるものではない。

【００２４】実 施 例 １ 下記組成および製法により、２種類のジクロフェナクナ
トリウム徐放坐剤を調製した。

【００２５】（ 組 成 ） 本 発 明 品 Ａ ； ハードファット ４３１.２ｍｇ カルボキシビニルポリマー ５０.０ｍｇ ジクロフェナクナトリウム １８.８ｍｇ 本 発 明 品 Ｂ ； ハードファット ３２６.２ｍｇ 精製大豆レシチン １５０.０ｍｇ 硬化ヒマシ油 ５.０ｍｇ ジクロフェナクナトリウム １８.８ｍｇ （ 製 法 ）予め、４５℃で加熱溶融したハードファッ
トに、粉末のジクロフェナクナトリウムおよび他の成分
を加え、混合した。 この混合物を３５℃となるまで冷
却し、プラスチック製のコンテナに充填後、室温で固化
させて坐剤を調製した。

【００２６】試 験 例 １ 直 腸 吸 収 性 試 験 （１）：実施例１で調製した本
発明品Ａおよび本発明品Ｂをピーグル犬に肛門から投与
した。 排便に留意しながら経時的に前腕静脈から５ｍ
ｌづつ採血を行ない、採取した血液を遠心分離して得た
血清中のジクロフェナクナトリウム濃度をＨＰＬＣによ
り定量し、血中濃度推移を調べた。 比較としては、ハ
ードファット ４８７.５ｍｇとジクロフェナクナトリウ
ム １２.５ｍｇで調製した坐剤（比較製剤Ａ）を用い、
同様にジクロフェナクナトリウムの血中濃度推移を調べ
た。 この結果を図１に示す。

【００２７】図１から明らかなように、比較製剤Ａに対
し、本発明品Ａ及びＢからの投与初期のジクロフェナク
ナトリウム吸収は緩やかで、最高血中濃度も約１／２の
値を示した。 この値は、市販経口製剤（ジクロフェナ
クナトリウム １２.５ｍｇ含有）と同等の値であった。
また本発明品Ａ、Ｂの投与後８時間の血中濃度は、比
較製剤Ａと比較し、数倍高く、かつそれぞれの最高血中
濃度の１／３以上を保持しており、作用時間の長い徐放
性製剤であることが示された。

【００２８】試 験 例 ２ 直 腸 吸 収 性 試 験 （２）：本発明品Ａと比較製剤
Ａをウサギに肛門より投与した後、外科用接着剤により
肛門を接着した。 経時的にウサギ耳静脈より採血を行
い、この血液を遠心分離して得た血清中のジクロフェナ
クナトリウム量を測定することにより、血中濃度推移を
調べた。 この結果を図２に示す。この結果から明らか
なように、本発明品Ａからの最高血中濃度は、比較製剤
Ａからの最高血中濃度の約１／３以上を示し、その後高
い血中濃度を維持することが確認され、作用時間の長い
徐放性製剤であることが示された。

【００２９】試 験 例 ３ 直 腸 刺 激 性 試 験 ：試験例２と同様にして本発明
品Ａと比較製剤Ａをウサギに直腸投与し、投与２４時間
後の直腸刺激性を比較した。 この結果を表１に示す。

【００３０】

【表１】 判 定 : − 刺激無し、± やや刺激、＋ 軽度な刺激、＋＋ 強い
刺激

【００３１】この結果より明らかなように、臨床上用い
られている比較製剤Ａを投与した際の２４時間後の直腸
粘膜は、薬剤が急速に吸収したことによると思われる出
血斑、紅斑、潰瘍痕等が観察された。これに対し、本発
明品Ａ投与２４時間後の直腸粘膜では、これらの刺激は
軽微であった。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明ジクロフェナクナトリウム徐放性坐
剤と比較坐剤をピーグル犬に直腸投与した後の血中濃度
推移を示す図面。

【図２】 本発明ジクロフェナクナトリウム徐放性坐
剤と比較坐剤をウサギに直腸投与した後の血中濃度推移
を示す図面。 以 上

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高橋 幸一 兵庫県西宮市甲子園９−11−68

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 投与８時間後の血中濃度が最高血中濃度
   の１／３〜２／３であるジクロフェナクナトリウム徐放
   性坐剤。
2. 【請求項２】 油脂性基剤および水溶性高分子を含有す
   る坐剤基剤を使用するものである請求項第１項記載のジ
   クロフェナクナトリウム徐放性坐剤
3. 【請求項３】 油脂性基剤が、中鎖脂肪酸トリグリセラ
   イド、飽和脂肪酸トリグリセライド（ハードファッ
   ト）、長鎖脂肪酸トリグリセライド、硬化油およびミツ
   ロウから選ばれた基剤の１種または２種以上である請求
   項第１項または第２項に記載のジクロフェナクナトリウ
   ム徐放性坐剤。
4. 【請求項４】 水溶性高分子が、セルロース系高分子、
   アクリル酸系高分子、ゼラチン、カンテン、デンプン、
   キサンタンガム、ポリビニルアルコールまたはポリエチ
   レングリコールから選ばれた高分子の１種または２種以
   上である請求項第１項ないし第３項のいずれかの項に記
   載のジクロフェナクナトリウム徐放性坐剤。
5. 【請求項５】 更に界面活性剤を添加したものである、
   請求項第２項ないし第４項のいずれかの項記載のジクロ
   フェナクナトリウム徐放性坐剤。
6. 【請求項６】 界面活性剤が、ポリオキシエチレン・ポ
   リオキシプロピレン・グリコール類、ポリオキシエチレ
   ン硬化ヒマシ油類、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪
   酸エステル類、レシチン、高級アルコールまたは脂肪酸
   グリセライドから選ばれる界面活性剤の１種または２種
   以上である請求項第４項または第５項に記載のジクロフ
   ェナクナトリウム徐放性坐剤。
7. 【請求項７】 油脂性基剤に、ジクロフェナクナトリウ
   ムおよびカルボキシビニルポリマーを含有せしめて得ら
   れる請求項第１項記載のジクロフェナクナトリウム徐放
   性坐剤。
8. 【請求項８】 油脂性基剤に、ジクロフェナクナトリウ
   ム、レシチンおよび硬化ヒマシ油を含有せしめて得られ
   る請求項第１項記載のジクロフェナクナトリウム徐放性
   坐剤。
9. 【請求項９】 油脂性基剤に、ジクロフェナクナトリウ
   ム、カルボキシビニルポリマーおよびレシチンを含有せ
   しめて得られる請求項第１項記載のジクロフェナクナト
   リウム徐放性坐剤。