JPH1087483A - 神経系および心循環系に対する酸化ストレスにより惹起する疾患の予防および治療のためのｌ−カルニチンまたはその誘導体と抗酸化剤の使用 - Google Patents

神経系および心循環系に対する酸化ストレスにより惹起する疾患の予防および治療のためのｌ−カルニチンまたはその誘導体と抗酸化剤の使用

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JPH1087483A
JPH1087483A JP9077376A JP7737697A JPH1087483A JP H1087483 A JPH1087483 A JP H1087483A JP 9077376 A JP9077376 A JP 9077376A JP 7737697 A JP7737697 A JP 7737697A JP H1087483 A JPH1087483 A JP H1087483A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 カルニチン類を用いて、パーキンソン病、外
傷、脳性麻痺、糖尿病性ノイロパティ、および加齢など
の中枢神経系疾患；糖尿病性末梢ノイロパティ、外傷性
神経損傷などの末梢神経疾患；間欠性跛行症、虚血性再
潅流障害、脳卒中などの心循環系疾患；低酸素状態での
免疫系異常を含む障害および疾患を予防および治療す
る。 【解決手段】 Ｌ−カルニチン、アルカノイル−Ｌ−カ
ルニチン（アルカノイル基は直鎖または分枝で、２−６
炭素原子を有する）またはその薬理学的に許容される塩
を親油性抗酸化剤および／または親水性抗酸化剤と共に
あるいは混合して使用する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、酸素遊離基で生じ
た酸化ストレスにより惹起される障害および疾患の予防
および治療のためＬ−カルチニン、ある種のアルカノイ
ル−Ｌ−カルチニンおよびその薬理学的に許容される塩
の新規な医療上の使用に関する。より特定的には、Ｌ−
カルチニン、ある種のアルカノイル−Ｌ−カルチニンお
よびその薬理学的に許容される塩をビタミンＥまたはビ
タミンＡなどの天然親油性抗酸化剤、および／またはビ
タミンＣ、グルタチオン（ＣＧＨ）またはセレニウムな
どの親水性抗酸化剤と併用することに関する。
【０００２】Ｌ−カルチニン、およびアルカノイル−Ｌ
−カルチニンのいくつかの医療上の使用はすでに知られ
ているが、そのいずれも本発明で開示する用途には関し
ていない。本発明において、これらの化合物の“併合的
使用”とは、Ｌ−カルチニン、アルカノイル−Ｌ−カル
チニンまたはその薬理学的に許容される塩とビタミンＥ
またはビタミンＡなどの天然親油性抗酸化剤、および／
またはビタミンＣ、グルタチオン（ＣＧＨ）またはセレ
ニウムなどの親水性抗酸化剤とを併用すなわち実質的に
同時に与えること、あるいはこれらの活性成分の混合
物、場合により適当な賦形剤を加えて、製造した配合剤
を投与することのいずれかを意味する。
【０００３】従って、本発明は、活性成分としてＬ−カ
ルチニン、アルカノイル−Ｌ−カルチニンまたはその薬
理学的に許容される塩およびビタミンＥまたはビタミン
Ａなどの天然親油性抗酸化剤、および／またはビタミン
Ｃ、グルタチオン（ＣＧＨ）またはセレニウムなどの親
水性抗酸化剤を含む、体内タンパク質および脂肪酸に対
する酸化ストレスに関連する障害および病理を治療する
に適する、経口、非経口、経直腸または経皮投与の医薬
組成物にも関する。
【０００４】タンパク酸化に関する障害および疾患に
は、パーキンソン病、外傷、脳性麻痺、糖尿病性ノイロ
パティ、および加齢などの中枢神経系疾患；糖尿病性末
梢ノイロパティ、外傷性神経損傷などの末梢神経疾患；
間欠性跛行症、虚血性再潅流障害、脳卒中などの心循環
系疾患；低酸素状態での免疫系異常が含まれる。
【０００５】遊離基の形成が虚血障害の蓋然性の高い原
因であると長い間考えられてはきたが、かかる形成が生
じるのを直接的に示すことおよび／またはそれが組織の
抗酸化防衛に打ち勝つと断言することは非常に困難であ
った。これはＣｕｒｒａｎらの Mol. Cell. Biol. 5, 1
67-172, 1985 に報告されている。
【０００６】多くの場合、酸化組織は損傷を受け、もし
虚血になり、そして反復すると、永久的なものにさえな
ることがある。
【０００７】分子酸素還元生成物（ＭＯＲＰ）は、脳、
心臓、腸、腎臓などの器官の虚血過程および虚血後にお
ける細胞損傷の原因であると考えられている（Braughle
r, J. M. and Hall, E. D. (1989) Free Rad. Biol. Me
d. 6, 289-301）。さらに、炎症、加齢および他の重要
な生物過程において、ＭＯＲＰは、種々の細胞反応の調
停者および／または変調者として知られている（Turne
r, E. et al.,(1988) Science 242, 939-941）。
【０００８】いくつかの医療上のプロトコルが細胞膜の
ような標的生物構造に対するＭＯＲＰの毒性作用をなく
することを主な目的として開発されて来た。最も普通に
用いられる手法は、いわゆる第一抗酸化フロントの部分
を形成する天然化合物についてよく知られた抗酸化作用
を模倣する分子を用いることである（Bolli,R. (1989)
J. Am. Coll. Cardiol. 12, 239-249）。例えば、最も
普通に用いられる物質は、超酸化物アニオンを特に除去
し得る酵素であるスーパーオキシディスムターデ、およ
び多不飽和脂肪酸に作用する危険な酸化反応を阻止し得
るトコフェロール類に属する分子であるビタミンＥであ
る。最近、市販のＯＴＣ製品において、種々の非酵素抗
酸化剤（ビタミンＥ、ビタミンＡビタミンＣ、セレニウ
ム、グルタチオン等）の配合剤が存在している。明らか
に、この種の研究傾向は、ＭＯＲＰ、または生物的興味
のあるマクロ分子とＭＯＲＰとの相互作用により生じた
他の活性分子を除去することにひたすら向かっている。
この戦略は、これらの生物的異常を考慮していない。こ
の異常は、ＭＯＲＰの元の毒性強度を減じ得るのが証明
されたときですら、始まる。さらに、器官の虚血などの
予期されない開始の病理的成り行きは、ＭＯＲＰの抗酸
化作用に対処するよう設計された効果的医療上の介入を
しばしば許さない。このように、ＭＯＲＰの破壊的作用
による毒性を減少するために、細胞修復メカニズムを敏
感にしおよび／または強化することが必要である。
【０００９】ＭＯＲＰに対するＬ−カルニチンおよびそ
のエステルの直接的な抗酸化作用、すなわち第１型の除
外は、すでに多く示されている（Arduini, A., et al.
(1990) Free Rad. Res. Commun. 10, 325-332） 酸化ストレスの過程におけるＭＯＲＰの典型的標的は血
漿膜であり、その完全な状態は細胞の生存に不可欠であ
る。膜リン脂質の多不飽和脂肪酸は特にＭＯＲＰの酸化
作用に敏感である。これらの脂肪酸は、ＭＯＲＰにより
引き起こされる過酸化反応を広め、中間ラジカル種を安
定化する能力がある（Mead, J.F. (1976) in “Free Ra
dicals in Biology" (Pryor W.A.ed.) Vol. 1 pp.51-8
0, Academic Press, New York）。生物膜の過酸化は、
膜の構造および機能に顕著な変化をおこす種々の酸化生
成物を発生することがある（Arduini, A. et al. (198
9) Arch. Biochem. Biophys., 273, 112-119）。
【００１０】ここに記載した本発明はＬ−カルニチン、
アルカノイル−Ｌ−カルニチン（下記に特定される）ま
たはその薬理学的に許容される塩とビタミンＥまたはビ
タミンＡなどの天然親油性抗酸化剤、および／またはビ
タミンＣ、グルタチオン（ＣＧＨ）またはセレニウムな
どの親水性抗酸化剤との間に起こる驚くべき相乗作用に
基づいている。この相乗作用は、上記したようにＬ−カ
ルニチンおよびその該誘導体が直接の抗酸化作用を有し
ないことを考慮すると特に驚くべきである。
【００１１】本発明において、Ｌ−カルニチン、アルカ
ノイル−Ｌ−カルニチンまたはその薬理学的に許容され
る塩および上記抗酸化剤の併用は、細胞の標的となる生
物構造に対するＭＯＲＰによる毒性作用を消失せしめ、
細胞の損傷を防止するのみでなく、細胞修復の過程を高
め、もって大きい医療結果を達成せしめることが、見い
出された。
【００１２】本発明の新規の医療上使用に有用なアルカ
ノイル−Ｌ−カルニチンは、アルカノイル基が２−８、
望ましくは２−６の炭素原子を有する直鎖または分枝の
基のものである。
【００１３】特に望ましいのは、アセチル−、プロピオ
ニル−、ブチリル−、バレリル−、およびイソバレリル
−Ｌ−カルニチンである。
【００１４】Ｌ−カルニチンまたはアルカノイル−Ｌ−
カルニチンの薬理学的に許容される塩は内部塩に加うる
に、酸をアルカノイルに付加して製造され、望ましくな
い毒性また副作用を与えないすべての薬理学的に許容さ
れる塩を含む。薬理学的に許容される酸付加塩の形成
は、薬学および製薬技術の専門家にとってよく知られて
いる。
【００１５】適当な塩の非限定的例には、クロライド、
ブロマイド、オロテート、酸アスパルテート、酸シトレ
ート、酸ホスフェート、フマレート、酸フマレート、ラ
クテート、マレエート、酸マレエート、酸オキサレー
ト、酸スルファート、グルコースホスフェート、タルト
レートおよびタルトレート塩が含まれる。以下において
簡単かつ明瞭のためにＬ−カルニチンのみについて述べ
るが、Ｌ−カルニチンに関して開示されたことは、上記
に定義したアルカノイル−Ｌ−カルニチンおよびその薬
理学的に許容される塩に等しく適用されると理解すべき
である。
【００１６】本発明の組成物は第１かつ第２抗酸化剤と
して作用し、ＭＯＲＰの毒性作用を阻止するのにとくに
効果的であり、結果として、製薬分野においてパーキン
ソン病、外傷、脳性麻痺、糖尿病性ノイロパティ、およ
び加齢などの中枢神経系疾患；糖尿病性末梢ノイロパテ
ィ、外傷性神経損傷などの末梢神経疾患；間欠性跛行
症、虚血性再潅流障害、脳卒中などの心循環系疾患；低
酸素状態での免疫系異常の予防または治療に用いられ
る。本発明による併用の効果が種々の薬理試験によって
確認された。そのいくつかを下記に報告する。
【００１７】薬理試験 I）赤血球により生成されたチオバルビツール酸反応生
成物（ＴＢＡＲＳ）の検定による酸化損傷の指数
【００１８】動物処理 本研究では、２０匹のウィスターラット、３月齢を用い
た。すべてのラットに第１酸化剤混合物（ビタミンＥ
２００ＵＩ／ｋｇおよびアスコルビン酸３０ｍｇ／ｋ
ｇ）を連続３０日間経口投与による処理をした。１０匹
の亜群に基本処理に経口Ｌ−カルニチン（５０ｍｇ／ｋ
ｇ）を加えた。この研究は“オープン”実験計画に従い
おこなわれ、抗酸化剤プラスＬ−カルニチンの併用処置
を受けるラットの亜群はランダム手法により選択した。
【００１９】赤血球細胞製造 処置の終了時に、ヘパリン含有試験管に静脈血サンプル
を採取した。白血球および血小板をセルロースおよびα
−セルロースを含有するクロマトグラフカラム（１：１
ｗ／ｗ）を通して除去した。次いで赤血球細胞を塩類
溶液で３回洗浄した。
【００２０】インキュベーションの条件 すべてのインキュベーションは３７℃で振動浴において
行った。無傷の細胞で実験するため、赤血球細胞をクレ
ブインキュベーション緩衝液（ＮａＣｌ １２０ｍＭ；
ＫＣｌ ５ｍＭ；ＭｇＳＯ4 １ｍＭ；ＮａＨ2ＰＯ4 １ｍ
Ｍ；ｓｕｃｒｏｓｅ ４０ｍＭ；ｇｌｕｃｏｓｅ ５ｍ
Ｍ；Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ １０ｍＭ；ｐＨ ７.４）で最後
に１回洗い、ヘマトクリット５％で同じ緩衝液中で再懸
濁した。赤血球をテトラ−ブチルヒドロパーオキサイド
（ｔ−ＢＯＯＨ）、赤血球膜中でリポ過酸化現象をおこ
し得る化学剤、濃度２ｍＭで処理する。ｔ−ＢＯＯＨ処
理終了時に、赤血球を３回インキュベーション緩衝液で
洗った。すべての洗浄は４℃で行った。
【００２１】酸化損傷指数の決定 選んだ酸化損傷指数はチオバルビツール酸反応生成物
（ＴＢＡＲＳ）指数であった。赤血球により起されたＴ
ＢＡＲＳの決定および条件について、Ｔｓｕｎ−Ｙｅｅ
ＣｈｉｕおよびＣｌａｓｔｅｒ記載の方法（Methods
in Haematology Vol. 19, pp. 203-236 Churchill Livi
ngstone, New York）を用いた。結果を図１に示す。
【００２２】II）ホスファチジルエタノールアミン／ス
フィンゴミエリン比の評価による酸化ストレス指数 上記試験と同じく動物を処理し、赤血球細胞を製造し
た。インキュベーション条件は上記試験とやはり同じで
あった。
【００２３】リン脂質の抽出および分離 赤血球膜のリピド成分をＲｏｓｅおよびＯｋｌａｎｄｅ
ｒ記載の方法（Rose,H. G. and Oklander, M..J. Lipid
Res. (1965) 6: 428-431）に従って抽出した。酸化現
象を防ぐためにブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ０.
１％）を抽出溶媒に加えた。リピド抽出物を窒素気流下
で乾燥し、トルエンで再懸濁した。個々のリン脂質類を
分離するために二次元薄層クロマトグラフィーを用いた
（Rouser, G. et al.,Lipids (1970) 5: 494-496）。リ
ン脂質類はヨウ素蒸気で浮き上がった。個々のリン脂質
類を標準使用の方法により同定した。個々のリン脂質類
中のリンの存在の決定はＢｏｔｔｅｒ法（Bottcher, C.
J. F. et al.,Anal. Chim. Acta (1961) 24: 203-20
8）により行った。結果を図２に示す。
【００２４】III）酸化ストレス過程における溶血 上記試験と同じく動物を処理し、赤血球細胞を製造し
た。インキュベーション条件は上記試験とやはり同じで
あった。
【００２５】溶血の決定 赤血球溶血は酸化剤でインキュベーション過程における
ヘモグロビン値を測定することにより検定した。インキ
ュベーションの終了時、赤血球を遠心分離し、酸化スト
レス過程中に分離したヘモグロビンの決定のために、バ
ッフィコートを用いた。ヘモグロビン決定はＣ．Ｗｉｎ
ｔｅｒｂｏｕｒｎの方法（Handbook of Methods for Ox
ygen Radical Research (ed. R. Greenwad) pp.13-41,
CRC Press, Boca Raton, 1985）に従って分光測光的に
行った。結果を図３に示す。
【００２６】抗酸化剤混合物にＬ−カルニチンの添加は
細胞膜に対する酸化損傷を有意に減少する。ＴＢＡＲＳ
の量は、Ｌ−カルニチンおよび抗酸化剤で処理したラッ
トから得た赤血球で、抗酸化剤のみで処理したものに比
して有意に減少していた（図１）、酸化ストレスに続い
て、抗酸化剤のみで処理した動物における赤血球のホス
ファチジルエタノールアミン／スフィンゴミエリン比
は、抗酸化剤プラスＬ−カルニチンで処理した赤血球の
ものよりも大きく減少していた（図２）。最後に、酸化
ストレス過程で測定された溶血は、酸化剤のみで処理し
た赤血球において、酸化剤プラスＬ−カルニチンで処理
したものに比して、有意に増加していた（図３）。
【００２７】単位投与形態における適切な医薬組成物
は、Ｌ−カルニチン約０.３〜０.５またはアルカノイル
−Ｌ−カルニチンまたはその薬理学的に許容される塩の
相等量、ビタミンＡ約５０〜１０００Ｕ／Ｉまたは望ま
しくは約３００〜１０００Ｕ／Ｉ、ビタミンＣ約５０〜
５００ｍｇまたは望ましくは１００〜３００ｍｇを含有
する。
【００２８】下記の非限定的実施例は本発明によるいく
つかの組成物を示す。
【実施例】
１）Ｌ−カルニチン mg 500; Vit. E U/I 1000; Vit. C
mg 300 ２）アセチル−Ｌ−カルニチン mg 500; Vit. E U/I 10
00; Vit. C mg 300 ３）プロピオニル−Ｌ−カルニチン mg 500; Vit. E U/
I 1000; Vit. C mg 300 ４）イソバレリル−Ｌ−カルニチン mg 500; Vit. E U/
I 1000; Vit. C mg 300 ５）バレリル−Ｌ−カルニチン mg 500; Vit. E U/I 10
00; Vit. C mg 300 6)フ゛チリル-L-カルニチン mg 500; Vit. E U/I 1000; Vit. C mg
300 ７）Ｌ−カルニチン mg 500; Vit. A mg 1000; Vit. C
mg 300 ８）アセチル−Ｌ−カルニチン mg 500; Vit. A mg 100
0; Vit. C mg 300 ９）プロピオニル−Ｌ−カルニチン mg 500; Vit. A mg
1000; Vit. C mg 300 １０）イソバレリル−Ｌ−カルニチン mg 500; Vit. A
mg 1000; Vit. C mg 300 １１）バレリル−Ｌ−カルニチン mg 500; Vit. A mg 1
000; Vit. C mg 300 １２）ブチリル−Ｌ−カルニチン mg 500; Vit. A mg 1
000; Vit. C mg 300 １３）Ｌ−カルニチン mg 500; Vit. E U/I 1000; GSH
mg 500 １４）Ｌ−カルニチン mg 500; Vit. E U/I 1000; Vit.
C mg 300; GSH mg 500 １５）Ｌ−カルニチン mg 500; Vit. A mg 100; Vit. C
mg 300m, セレニウム mg 40。
【図面の簡単な説明】
【図１】 チオバルビツール酸反応生成物（ＴＢＡＲ
Ｓ）の変化を表す。
【図２】 ホスファチジルエタノールアミン／スフィン
ゴミエリン（ＰＥ／ＳＭ）の変化を表す。
【図３】 溶血％の変化を表す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ // Ａ６１Ｋ 35/78 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＮ

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 酸素遊離基で生じた酸化ストレスにより
    惹起される障害および疾患の予防および治療のための医
    薬を製造する目的で、Ｌ−カルニチン、アルカノイル−
    Ｌ−カルニチン（アルカノイル基は直鎖または分枝で、
    ２−６炭素原子を有する）またはその薬理学的に許容さ
    れる塩を親油性抗酸化剤および／または親水性抗酸化剤
    と共にあるいは混合して使用すること。
  2. 【請求項２】 該障害および疾患が、パーキンソン病、
    外傷、脳性麻痺、糖尿病性ノイロパティ、および加齢な
    どの中枢神経系疾患；糖尿病性末梢ノイロパティ、外傷
    性神経損傷などの末梢神経疾患；間欠性跛行症、虚血性
    再潅流障害、脳卒中などの心循環系疾患；低酸素状態で
    の免疫系異常を含む、請求項１の使用。
  3. 【請求項３】 アルカノイル−Ｌ−カルニチンがアセチ
    ル−、プロピオニル−、ブチリル−、バレリル−、およ
    びイソバレリル−Ｌ−カルニチンから選択される、請求
    項１または２の使用。
  4. 【請求項４】 親水性抗酸化剤がビタミンＥおよびビタ
    ミンＡから選択される、請求項１〜３の使用。
  5. 【請求項５】 親水性抗酸化剤がビタミンＣ、グルタチ
    オン（ＧＳＨ）およびセレニウムから選択される、請求
    項１〜３の使用。
  6. 【請求項６】 Ｌ−カルニチン、アルカノイル−Ｌ−カ
    ルニチン（アルカノイル基は直鎖または分枝で、２−６
    炭素原子を有する）またはその薬理学的に許容される塩
    を、親油性抗酸化剤および／または親水性抗酸化剤と共
    にあるいは混合して、およびその薬理学的に許容される
    賦形剤を含み、酸素遊離基で生じた酸化ストレスにより
    惹起される障害および疾患の予防および治療のための経
    口、非経口、経直腸または経皮投与の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 パーキンソン病、外傷、脳性麻痺、糖尿
    病性ノイロパティ、および加齢などの中枢神経系疾患；
    糖尿病性末梢ノイロパティ、外傷性神経損傷などの末梢
    神経疾患；間欠性跛行症、虚血性再潅流障害、脳卒中な
    どの心循環系疾患；低酸素状態での免疫系異常を含む障
    害および疾患の予防および治療のための請求項６の組成
    物。
  8. 【請求項８】 アルカノイル−Ｌ−カルニチンがアセチ
    ル−、プロピオニル−、ブチリル−、バレリル−、およ
    びイソバレリル−Ｌ−カルニチンから選択される、請求
    項７の組成物。
  9. 【請求項９】 親水性抗酸化剤がビタミンＥおよびビタ
    ミンＡから選択される、請求項７および８の組成物。
  10. 【請求項１０】 親水性抗酸化剤がビタミンＣ、グルタ
    チオン（ＧＳＨ）およびセレニウムから選択される、請
    求項７および８の組成物。
  11. 【請求項１１】 Ｌ−カルニチンまたはアルカノイル−
    Ｌ−カルニチン０．３〜０．５ｇおよびビタミンＥ５０
    〜２，０００望ましくは３００〜１，０００Ｕ／Ｉを含
    む、単位用量形態での請求項９の組成物。
  12. 【請求項１２】 Ｌ−カルニチンまたはアルカノイル−
    Ｌ−カルニチン０．３〜０．５ｇおよびビタミンＣ３０
    ０〜５００ｍｇを含む、単位用量形態での請求項１０の
    組成物。
  13. 【請求項１３】 ポリフェノール、アントラシアニン、
    アントラシアノシッド、無機塩および植物繊維をさらに
    含む、請求項６〜１２の組成物。
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