JPH1087490A

JPH1087490A - インターロイキン６生産抑制剤、骨吸収抑制剤、抗骨粗鬆症剤、及びチアゾール化合物

Info

Publication number: JPH1087490A
Application number: JP23890896A
Authority: JP
Inventors: Takeo Kobori; 武夫小堀; Yuriko Takamura; 百合子高村; Kenichi Aida; 賢一合田; Tomoko Tsuji; 智子辻; Koji Yamaguchi; 宏二山口; Yoshiaki Yada; 美日矢田
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1996-09-10
Filing date: 1996-09-10
Publication date: 1998-04-07

Abstract

(57)【要約】【課題】インターロイキン６（ＩＬ−６）に由来する
種々の疾患の予防、及び治療薬として期待される薬剤を
提供することにある。【解決手段】一般式【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子、無置換もしくは置換のアミノ
基、又は低級アルキル基を表す。Ｒ²は無置換もしくは
置換のアリール基を表す。Ｒ³は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル
基、カルボキシル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチ
ル基、シクロアルキル基、ビニル基、シアノ基、又は無
置換もしくは置換のアリール基を表す。）で表されるチ
アゾール化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有
効成分として含有するインターロイキン６生産抑制剤、
骨吸収抑制剤、及び抗骨粗鬆症剤。【効果】上記化合物は、閉経後骨粗鬆症の動物モデル
である卵巣摘出マウスにおいて、子宮重量を増加させる
ことなく骨重量及び骨強度の減少を抑制する活性を有す
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、各種生体物質の刺
激によって惹起されるインターロイキン６（ＩＬ−６）
の生産を制御しうるＩＬ−６生産抑制剤、骨吸収抑制
剤、及び抗骨粗鬆症剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＩＬ−６は、単球、Ｔ細胞、Ｂ細胞、血
管内皮細胞、線維芽細胞、骨芽細胞など種々の細胞から
産生され、Ｂ細胞の抗体産生細胞への分化誘導、肝細胞
からの急性期蛋白質合成誘導、脳神経系細胞の分化誘
導、造血系細胞の増殖分化誘導、破骨細胞の分化誘導な
どの多様な生理活性作用を有する物質であることが知ら
れている（実験医学、７巻、１号、１９８９年）。

【０００３】ＩＬ−６と各種疾患との関連については、
例えば、慢性関節リューマチ、キャッスルマン症候群等
の自己抗体産生が疾患の原因あるいは増悪に関わってい
ると考えられる自己免疫疾患があげられる（European J
ournal of Immunology，１８巻、１７９７頁、実験医
学、７巻５０頁、１９８９年）。また、癌の領域におい
てもＩＬ−６が、多発性骨髄腫のオ−トクライン増殖因
子であるとの報告（Nature，３３２巻、８３頁、１９８
８年）や癌悪液質（カケクシア）物質であるとの報告も
なされている（Endocrinology，１２８巻、２６５７
頁、１９９１年）。感染症の領域でも敗血症患者の血液
ＩＬ−６濃度が生存率と負の相関があること（Journal
of Experimental Medicine，１６９巻、３３３頁、１９
８９年、Blood，７４巻、１７０４頁、１９８９年）も
報告されている。また、ＩＬ−６は、炎症反応の急性期
蛋白であり発熱、悪寒、倦怠感などの炎症による諸症
状、臓器摘出などの外科手術後の消耗、回復の遅れを引
き起こす原因とも考えられている。近年、最も注目され
ているＩＬ−６の生理作用は破骨細胞の分化誘導活性で
あり、破骨細胞による骨吸収の亢進によって引き起こさ
れる骨粗鬆症の原因の一つと考えられている。この他に
もアルツハイマー病、アミロイドーシス、Ｉ型糖尿病、
高脂血症、真性多血症、多血小板症、心筋梗塞の原因と
してもＩＬ−６の関与が疑われている。

【０００４】このようにＩＬ−６は、種々の疾患、特に
炎症性、リンパ増殖性の疾患や骨粗鬆症の発症、あるい
は増悪に関係しており、ＩＬ−６の作用を抑制すること
ができれば、それらの疾患を治療することが可能である
と考えられる。実際にマウスモデル実験において、ＩＬ
−６の抗体を投与することによりＩＬ−６の作用を抑制
したり、ＩＬ−６遺伝子のノックアウトマウスを作製す
るなどして、治療効果を確認している例もある。例え
ば、ＩＬ−６遺伝子のノックアウトマウスでは、卵巣摘
出手術を施しても骨量減少が引き起こされない（The E
MBO Journal,１３巻、No.5 1189-1196, 1994年）。ま
た、ＩＬ−６抗体を投与することにより坦癌マウスのカ
ケクシアによる体重減少が抑制されたなどの報告がある
（Journal of Clinical Investigation, ８９巻、１６
８１頁、１９９２年）。このようなモデル実験により、
各疾患におけるＩＬ−６の関与を証明することが可能で
あるが、実際の医療の場においては、ヒト型のＩＬ−６
抗体の投与は未だ現実のものとなっておらず、ましてや
ノックアウトマウスの考え方をヒトに用いることは困難
である。

【０００５】本発明の一般式（１）に係わる一部のチア
ゾール化合物に関しては、例えば、L. F. Lee, F. M. S
chleppnik and R. K. Howe, J. Heterocyclic Chem., 2
2, 1621 (1985). ; W. Ried, L. Kaiser, Justus Liebi
gs Ann. Chem., 1976, 395.; J. Liebscher, H. Hartma
nn, Z. Chem., 1974, 14, 470. ; M. Muszynski, W. K
aczmarek, M. Wroblewski, Pol. Pl 147,344 ; J. V. M
etzger, The chemistry of heterocyclic compounds, V
ol. 34, Part 1, 337. Part 2, 369. (John Wiley & So
ns, 1978)等にその合成が報告されているが、その薬理
作用については記載がない。一方、２，４，５−トリ置
換−チアゾール化合物については、Ｒ¹がＮＨ₂基でＲ²
がフェニル基又は４−クロロフェニル基のもの及びＲ¹
がモルホリノ基でＲ²フェニル基のものの合成が知られ
ている。

【０００６】薬理作用については、２，４−ジ置換−チ
アゾール化合物に関して、例えば、抗真菌作用(S. K.
Srivastava, K. A. Gupta, Acta Chim.Hung. 1985, 11
8, 249 (Chem Abstr. 103 : 152558W, 1985.))、抗菌作
用( S. K. Singh, S. S. Naim, Indian J. Chem. Sect.
B 1989, 28B, 786. (Chem Abstr. 112 : 198195q))、
抗アレルギー作用(J. Yoshinaga, T. Shogaki, T. Sh
ogaki, T. Takao, H. Ozeki , Y. Kato, Eur. Pat. App
l. EP 321,115 )が知られている。一方、２，４，５−
トリ置換−チアゾール化合物においては、唯一、２−ア
ミノ−５−メチル−４−フェニルチアゾールについて、
魚類の麻酔作用（Fr.Demande 2,037,003 (Chem. Abst
r., 75, 112867t (1971)）が報告されているのみであ
る。すなわち、本発明に示されるごときＩＬ−６生産抑
制作用、骨吸収抑制作用、及び抗骨粗鬆症作用に関する
報告はない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ＩＬ
−６に由来する種々の疾患の予防、及び治療薬として期
待される、ＩＬ−６の生産を抑制する薬剤、骨吸収抑制
剤、及び骨粗鬆症剤を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、ＩＬ−６生産抑制化合物の探索を行
なった結果、特定の構造を有するチアゾール化合物がＩ
Ｌ−６生産抑制活性を有することを見い出し、本発明を
完成するに至った。

【０００９】すなわち、本発明は下記一般式（１）

【００１０】

【化６】

【００１１】（式中、Ｒ¹は水素原子、無置換もしくは
置換のアミノ基、又は低級アルキル基を表す。Ｒ²は無
置換もしくは置換のアリール基を表す。Ｒ³は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アシル基、アルコ
キシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基ヒ
ドロキシメチル基、シクロアルキル基、ビニル基、シア
ノ基、又は無置換もしくは置換のアリール基を表す。）
で表されるチアゾール化合物もしくはその薬学的に許容
される塩を有効成分として含有するインターロイキン６
生産抑制剤、骨吸収抑制剤、及び抗骨粗鬆症剤を提供す
る。本発明のこれらの薬剤は、予防薬、及び治療薬の双
方を包含するものである。

【００１２】また、本発明は、一般式（２）

【００１３】

【化７】

【００１４】（式中、Ｒ^1'はアミノ基であり、Ｒ^2'はフ
ェニル基及び４−クロロフェニル基を除く無置換もしく
は置換のアリール基であり、Ｒ^3'は低級アルキル基又は
無置換もしくは置換アリール基である。）であるチアゾ
ール化合物、とくにＲ^2'がヘテロアリール基であるチア
ゾール化合物及び、一般式（３）

【００１５】

【化８】

【００１６】（式中、Ｒ^1"はピロリジル基又は無置換も
しくは置換のピペラジニル基であり、Ｒ²は無置換もし
くは置換のアリール基であり、Ｒ^3"はアシル基、アルコ
キシカルボニル基、又はカルボキシル基である。）であ
るチアゾール化合物を提供する。

【００１７】

【発明の実施の形態】本発明の一般式の定義において
は、特に断らない限り以下に記すものを意味する。置換
アミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルア
ミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブ
チルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec−ブチルアミ
ノ基、tert−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエ
チルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピル
アミノ基等の低級アルキル置換のアミノ基；シクロプロ
ピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチル
アミノ基、シクロヘキシルアミノ基等のシクロアルキル
置換アミノ基；１−ピロリジノ基、１−ピペリジル基、
１−インドリル基、４−モルホリノ基、１−ピペラジニ
ル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−プロピル
−１−ピペラジニル基等の低級アルキル置換−１−ピペ
ラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、４−
（tert−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル基、
４−アシル−１−ピペラジニル基等の環状アミノ基を挙
げることができる。

【００１８】低級アルキル基とはＣ₁〜Ｃ₆の直鎖又は分
岐状のアルキル基を意味する。具体的には、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル
基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、te
rt−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチ
ル基、１,２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソ
ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチ
ル基、３−メチルペンチル基、１,１−ジメチルブチル
基、１,２−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル
基、１,３−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル
基、３,３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、
２−エチルブチル基、１,１,２−トリメチルプロピル
基、１,２,２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１
−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル
基等が挙げられる。

【００１９】無置換もしくは置換のアリール基としては
ヘテロアリール基をも包含し、その無置換体として具体
的には、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル
基、アントラニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル
基、イミダゾリル基、ピラゾイル基、オキサゾリル基、
チアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピ
リジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニ
ル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベ
ンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル
基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベン
ゾトリアゾリル基、フタラニジル基等を挙げることがで
きる。

【００２０】これらのアリール基に存在しうる置換基と
しては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基、ヒドロキシル
基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基；メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等
のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル
基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等のアシ
ル基；フェニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル
基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、
チアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピ
リジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニ
ル基等のアリール基；トリフルオロメチル基、ペンタフ
ルオロエチル基等のポリフルオロアルキル基；メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカ
ルボニル基；アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ
基、プロピルアミノ基等のアミノ基；メトキシ基、エト
キシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基；メタンスルホ
ニル基、ベンジルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基
等のスルホニル基等を挙げることができる。これらの置
換基は複数個導入されていてもよい。

【００２１】ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。

【００２２】アシル基としては、例えば、ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ
ル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ベ
ンゾイル基、トルオイル基、ナフトイル基、ニコチノイ
ル基、イソニコチノイル基等を挙げることができる。

【００２３】アルコキシカルボニル基としては、例え
ば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロポキシカルボニル基等を挙げることができる。

【００２４】カルバモイル基としては、例えば、カルバ
モイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカル
バモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイ
ル基等を挙げることができる。シクロアルキル基として
は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。

【００２５】一般式（１）において、Ｒ¹がアミノ基で
あり、Ｒ²が無置換もしくは置換のアリール基であり、
Ｒ³が水素原子、メチル基、アセチル基、エトキシカル
ボニル基、カルボキシル基、ピリジル基から選ばれる基
であるチアゾール化合物が高い活性を有する点で好まし
い。

【００２６】本発明に係わるチアゾール化合物の具体例
を表１〜２に示す。

【００２７】

【表１】

【００２８】

【表２】

【００２９】本発明に係わるチアゾール化合物は報告さ
れている方法によって合成できる（例えば、L. F. Lee,
F. M. Schleppnik and R. K. Howe, J. Heterocyclic
Chem., 22, 1621 (1985). ; W. Ried, L. Kaiser, Just
us Liebigs Ann. Chem., 1976, 395. ; J. Liebscher,
H. Hartmann, Z. Chem., 1974, 14, 470. ; M. Muszyn
ski, W. Kaczmarek, M. Wroblewski, Pol. Pl 147,344
; J. V. Metzger, Thechemistry of heterocyclic com
pounds, Vol. 34, Part 1, 337. Part 2, 369.(John Wi
ley & Sons, 1978). ）。

【００３０】本発明に係るチアゾール化合物の薬学的に
許容される塩としては、医薬等に慣用の塩類、例えば、
有機酸との塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン
酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン
酸塩など）、無機酸との塩（塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩
など）、又はアミノ酸との塩（アルギニル塩、アスパラ
ギン酸塩、グルタミン酸塩等）などが挙げられる。ま
た、カルボキシル基を有するチアゾール化合物において
は、そのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、エタノ
ールアミン塩等が例示される。

【００３１】本発明において上記の化合物は、単独ある
いは混合して使用することができ、本発明の薬剤は治療
のために経口的あるいは非経口的に投与することができ
る。経口投与剤としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠
剤などの固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤な
どの液状製剤とすることができる。また、非経口投与剤
として注射剤、点滴用剤、粘膜投与剤、外用剤とするこ
とができる。

【００３２】これらの製剤は活性成分に薬理学的、製剤
学的に認容される製造助剤を加えることにより常法に従
って製造される。更に公知の技術により持続性製剤とす
ることも可能である。当該製造助剤を用いる場合は、本
発明の薬剤中のチアゾール化合物の配合量は通常は０．
１〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％である。

【００３３】上記製造助剤として、内服用製剤（経口
剤）、注射用製剤（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、
トロ−チ、坐剤等）、外用剤（軟膏、貼付剤等）などの
投与経路に応じた適当な製剤用成分が使用される。例え
ば、経口剤および粘膜投与剤にあっては、賦形剤（例：
澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳酸カルシウム、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、マンニトー
ル）、結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（例：カルボキシメ
チルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシム、タル
ク）、コ−テング剤（例：ヒドロキシエチルセルロ−
ス）、矯味剤などの製剤用成分が、また注射剤にあって
は、水性注射剤を構成し得る溶解剤ないし溶解補助剤
（例：注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコ−
ル）、懸濁剤（例：ポリソルベ−ト８０などの界面活性
剤）、ｐＨ調整剤（例：有機酸またはその金属塩）、安
定剤などの製剤用成分が、さらに外用剤にあっては、水
性ないし油性の溶解剤ないし溶解補助剤（例：アルコ−
ル、脂肪酸エステル類）、粘着剤（例：カルボキシビニ
ルポリマ−、多糖類）、乳化剤（例：界面活性剤）、安
定剤などの製剤用成分が使用される。

【００３４】上記構成を有する製剤は、公知の製造法、
例えば日本薬局方第１０版製剤総則記載の方法ないし適
当な改良を加えた方法によって製造することができる。

【００３５】本発明の有効成分を、経口投与する場合に
は、有効成分の合計として、通常成人一日当たり０．１
〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．５〜３０ｍｇ／
ｋｇを１回〜３回に分けて投与すればよい。これらの投
与量は、用いる化合物、年齢、症状等により適宜増減す
ることが可能である。

【００３６】また、本発明の有効成分を非経口投与する
場合には、有効成分の血中濃度を勘案して、経口投与の
場合の約１０分の１程度の投与量とすればよく、有効成
分の合計として、通常成人１日当たり０．００５〜１０
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０１〜３ｍｇ／ｋｇを１
日１〜３回に分けて投与すればよく、これらの投与量
は、用いる化合物、年齢、症状等により適宜増減するこ
とが可能である。

【００３７】

【実施例】以下、本発明を合成例、及び試験例により更
に詳細に説明する。但し、本発明はこれらに限定される
ものではない。

【００３８】（合成例１）４’−クロロプロピオフェノ
ン（０．３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１
０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、臭素（９２μｌ，１．８
ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物は室温に戻し、３０
分間撹拌した。反応後、溶媒を留去し、残留物にエタノ
ール（１０ｍｌ）を加え溶液とした後、チオ尿素（０．
１６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を加え、
室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮
し、残留物を水にあけ、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ７に調整した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製し、２−アミノ−
４−（４−クロロフェニル）−５−メチルチアゾール
（６５ｍｇ）を得た。（表１−５の化合物）¹ H NMR (CDCl₃,δ, ppm): 2.37 (s, 3H), 4.93 (bs, 2
H), 7.35 (d, J =8.6Hz, 2H), 7.49 (d, J =8.6Hz, 2
H). ; Mass (m/e) : 224 (M⁺).

【００３９】（合成例２）４’−ヒドロキシピロピオフ
ェノン（０．３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム−
酢酸エチル（１０ｍｌ−１０ｍｌ）の混合溶媒に溶か
し、臭化銅（０．９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、２時
間加熱還流した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し
た。残留物をエタノール（１５ｍｌ）に溶かし、チオ尿
素（０．２３ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液
を加え、室温で１６時間撹拌後、さらに５０℃にて５時
間撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物を水
にあけ、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した
後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、２−アミノ−４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−５−メチルチアゾール（０．２
ｇ）を得た。（表１−６の化合物）¹ H NMR (CDCl₃,δ, ppm) : 2.26 (s, 3H), 6.68 (s, 2
H), 6.76 (d, J =8.7Hz, 2H), 7.36 (d, J =8.7Hz, 2
H), 9.45 (s, 1H). ; Mass (m/e) 206 (M⁺).

【００４０】合成例１または２と同様にして反応を行
い、表１、２に記載の化合物を合成した。以下に、合成
化合物の¹ H NMR (CDCl₃, δ, ppm) スペクトル及びマ
ススペクトルを示した。表１−１の化合物 : 2.38 (s, 3H), 5.05 (bs, 2H), 7.
20 - 7.45 (m, 3H), 7.55 (d, J =6.8Hz, 2H). ; Mass
(m/e) 190 (M⁺). 表１−３の化合物 : 2.16 (s, 3H), 4.90 (bs, 2H), 7.
25 - 7.5 (m, 4H). ;Mass (m/e) : 224 (M⁺). 表１−４の化合物 : 2.39 (s, 3H), 5.04 (bs, 2H), 7.
24 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.46 (m, 1H), 7.56 (m, 1
H). ; Mass (m/e) 224 (M⁺). 表１−７の化合物 : 2.45 (s, 3H), 4.88 (bs, 2H), 7.
56 (t, J =8.0Hz, 1H), 7.93 (d, J =8.0Hz, 1H), 8.1
5 (d, J =8.0Hz, 1H), 8.46 (s, 1H). ; Mass(m/e) 235
(M⁺). 表１−８の化合物 : 2.44 (s, 3H), 4.94 (bs, 2H), 7.
30 - 7.50 (m, 3H), 7.60 - 7.70 (m, 6H). ; Mass (m/
e) 266 (M⁺). 表１−９の化合物 : 2.42 (s, 3H), 4.89 (bs, 2H), 7.
62 - 7.72 (m, 4H). ;Mass (m/e) 258 (M⁺). 表１−１０の化合物 : 2.15 (s, 3H), 4.91 (bs, 2H),
7.26 (dd, J =1.8Hz,J =8.0Hz, 1H), 7.32 (d, J =8.0H
z, 1H), 7.46 (d, J =1.8Hz, 1H). ; Mass (m/e) 258
(M⁺). 表１−１１の化合物 : 2.40 (s, 3H), 6.91 (bs, 2H),
7.55 (d, J =6.0Hz, 2H), 8.56 (d, J =6.0Hz, 2H). ;
Mass (m/e) 191 (M⁺). 表１−１２の化合物 : 2.44 (s, 3H), 5.19 (bs, 2H),
7.03 - 7.07 (m, 1H),7.20 - 7.26 (m, 2H). ; Mass (m
/e) 196 (M+). 表１−１３の化合物 : 6.44 (bs, 2H), 7.00 - 7.08
(m, 2H), 7.25 - 7.35(m, 4H), 8.43 (m, 2H). ; Mass
(m/e) 271 (M⁺). 表１−１４の化合物 : 1.26 (t, J =7.1 Hz, 3H), 4.20
(q, J =7.1 Hz, 2H),5.63 (bs, 2H), 7.37 (d, J =8.6
Hz, 2H), 7.65 (d, J =8.6 Hz, 2H). ; Mass(m/e) 282
(M⁺). 表１−１５の化合物 : 1.22 (t, J =7.1 Hz, 3H), 4.20
(q, J =7.1 Hz, 2H),5.97 (bs, 2H), 7.34 - 7.42 (m,
3H), 7.60 - 7.70 (m, 2H). 表１−１８の化合物 : 2.02 (s, 3H), 5.55 (m, 2H),
7.4 - 7.5 (m, 5H). ;Mass (m/e) 218 (M⁺). 表１−２１の化合物 : 5.07 (ds, 2H), 7.2 - 7.5 (m,
3H), 6.73 (s, 1H), 7.77 (d, J =8.4Hz, 2H). ; Mass
(m/e) 176 (M⁺). 表１−２３の化合物 : 5.17 (ds, 2H), 6.63 (s, 1H),
7.05 (m, 2H), 7.73 (m, 2H). ; Mass (m/e) 194 (M⁺). 表２−３の化合物 : 1.22 (t, J =7.2Hz, 3H), 2.69
(d, J =4.8Hz, 3H), 4.18 (q, J =7.2Hz, 2H), 7.36 -
7.42 (m, 4H), 7.63 - 7.68 (m, 2H). ; Mass (m/e) 26
2 (M⁺). 表２−４の化合物 : 1.25 (t, J =7.2Hz, 3H), 2.86
(d, J =5.0Hz, 3H), 4.20 (q, J =7.2Hz, 2H), 6.56
(m, 1H), 7.36 (d, J =8.6Hz, 2H), 7.64 (d, J =8.6H
z, 2H). ; Mass (m/e) 296(M⁺). 表２−７の化合物 : 1.68 (bs, 6H), 1.97 (s, 3H),
3.58(bs, 4H), 7.40 -7.45 (m, 3H), 7.45 - 7.55 (m,
2H). ; Mass (m/e) 286 (M⁺). 表２−８の化合物 : 3.58 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 7.
30 - 7.40 (m, 3H),7.65 - 7.75 (m, 2H). ; Mass (m/
e) 290 (M⁺). 表２−１０の化合物 : 2.00 (s, 1H), 3.60 (m, 4H),
3.81 (m, 4H), 7.40 -7.55 (m, 5H). ; Mass (m/e) 288
(M⁺). 表２−１１の化合物 : 2.06 (s, 3H), 2.16 (s, 3H),
3.55 - 3.85 (m, 8H),7.40 - 7.51 (m, 4H). ; Mass (m
/e) 363(M⁺). 表２−１２の化合物 : 1.48 (s, 9H), 1.99 (s, 3H),
3.50 - 3.68 (m, 8H), 7.40 - 7.55 (m, 5H). ; Mass
(m/e) 387(M⁺). 表２−１３の化合物 : 1.48 (s, 9H), 2.05 (s, 3H),
3.50 - 3.65 (m, 8H), 7.40 - 7.50 (m, 4H). ; Mass
(m/e) 421(M⁺). 表２−１４の化合物 : 1.24 (t, J = 7.2Hz, 3H), 3.3
0 - 3.45 (m, 4H), 3.90 - 4.05 (m, 4H), 4.21 (q, J
= 7.2Hz, 2H), 7.39 - 7.42 (m, 3H), 7.68 -7.73 (m,
2H). ; Mass (m/e) 317(M⁺). 表２−１５の化合物 : 1.26 (t, J = 7.0Hz, 3H), 2.9
6 - 3.01 (m, 4H), 3.54 - 3.59 (m, 4H), 4.20 (q, J
= 7.0Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.70 (d, J
= 8.6Hz, 2H). ; Mass (m/e) 351(M⁺). 表２−１６の化合物 : 1.29 (t, J =7.1Hz, 3H), 4.29
(q, J =7.1Hz, 3H), 7.40 - 7.47 (m, 2H), 7.73 - 7.
78 (m, 3H), 8.89 (s, 1H). 表２−１７の化合物 : 7.43 - 7.60 (m, 3H), 7.65 -
7.78 (m, 2H), 9.08 (d, J = 0.8Hz, 1H), 10.05 (d, J
= 0.8Hz, 1H). 表２−１８の化合物 : 4.95 (s, 2H), 7.37 - 7.58 (m,
3H), 7.63 - 7.78 (m, 2H). 表２−１９の化合物 : 2.50 (s, 3H), 2.67 (s, 3H),
7.38 (d, J =8.6Hz, 2H), 7.5 (d,J=8.6Hz, 2H). ; Mas
s (m/e) 223(M⁺). 表２−２０の化合物 : 1.26 (t, J =7.2Hz, 3H), 4.00
(s, 3H), 4.22 (q, J=7.2Hz, 2H), 7.45 - 7.55 (m, 3
H), 7.90 - 8.00 (m, 2H). ; Mass (m/e) 247(M⁺).

【００４１】（合成例３）２−アミノ−４−（４−クロ
ロフェニル）−５−エトキシカルボニルチアゾール（２
５ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）
に溶かし、水酸化ナトリウム（１８ｍｇ，０．４５ｍｍ
ｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液を加え、５０℃で１時間撹拌
した。反応混合物は０．１Ｍ塩酸によりｐＨ７．０に調
整し、酢酸エチル−テトラヒドロフランの混合溶媒で抽
出した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去
し、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−チアゾ
ール−５−カルボン酸（２０ｍｇ）を得た。（表１−１
６の化合物）¹ H NMR (CDCl₃, δ, ppm) : 7.41 (d, J =8.5Hz, 2H),
7.68 (d, J =8.5Hz, 2H), 7.77 (bs, 2H). ; Mass (m/
e) 254 (M⁺).

【００４２】合成例３と同様にして反応を行い、表２−
５の化合物及び表２−６の化合物を得た。以下に、合成
化合物の¹H NMR (CDCl₃, δ, ppm) スペクトル及びマス
スペクトルを示した。表２−５の化合物 : 2.85 (d, J =4.8Hz, 3H), 7.35 -
7.38 (m, 3H), 7.63 -7.70 (m, 2H) , 8.22- 8.32 (m,
1H). ; Mass (m/e) 234 (M⁺). 表２−６の化合物 : 2.85 (d, J =4.8Hz, 3H), 7.43
(d, J =8.8Hz, 2H), 7.70 (d, J =8.8Hz, 2H), 8.25 -
8.35 (m, 1H). ; Mass (m/e) 268 (M⁺).

【００４３】（合成例４）２−ホルミルアミノ−４−フ
ェニルチアゾール−５−カルボン酸（８０ｍｇ，０．３
２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にジシクロヘキシルカルボジ
イミド（１００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（４９ｍｇ，０３２ｍｍｏｌ）
を加え、次いで、プロピルアミン（５０μｌ，０．６１
ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液
中の析出物を濾過し、濾過物を酢酸エチルで洗浄した。
減圧下溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、２−ホルミルアミノ−４−フェニル−５−
プロピルカルバモイルチアゾールを６０ｍｇ得た。この
化合物（４５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール
（２ｍｌ）に溶かし、オキシ塩化リン（２９μｌ，０．
３１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液
を濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナト
リウム、及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー
で精製し、２−アミノ−４−フェニル−５−プロピルカ
ルバモイルチアゾール（２６ｍｇ）を得た。（表１−１
９の化合物）¹ H NMR (CDCl₃, δ, ppm) : 0.73 (t, J = 7.4Hz, 3H),
1.32 (m, 2H), 3.15(m, 2H), 5.51 (bs, 3H) , 7.40
- 7.50 (m, 3H), 7.50 - 7.60 (m, 2H). ; Mass (m/e)
261 (M⁺).

【００４４】合成例４と同様にして反応を行い、表２−
２０の化合物を得た。以下に、合成化合物の¹H NMR (C
DCl₃, δ, ppm) スペクトル及びマススペクトルを示し
た。表２−２０の化合物 : 0.82 (t, J =6.2Hz, 6H), 1.00
- 1.40 (m, 8H), 3.80 - 4.00 (m, 1H), 5.21 (d, J =
9.0Hz, 1H), 5.44 (bs, 2H), 7.40 - 7.60 (m,5H). ; M
ass (m/e) 317(M⁺).

【００４５】（試験例１）ＩＬ−６生産抑制活性試験９６穴マルチウエルプレ−トに、１x１０⁴／ｍＬのマウ
ス前骨芽細胞ＭＣ３Ｔ３Ｅ１（培地；１０％牛胎児血清
含有アルファＭＥＭ)を入れて、定法に従い３日間ＣＯ₂
インキュベーターで培養した。細胞がコンフルエントに
なったことを確認し、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）２
０ｎｇ／ｍＬ或いは、ＰＴＨと希釈列に従った各種濃度
の被検化合物の両方を含む上記培地に交換した。さらに
１日培養した後、培養上清中に生成されたＩＬ−６の濃
度をバイオアッセイにより定量した。ＩＬ−６の定量
は、ＩＬ−６依存的に増殖するマウスハイブリドーマＭ
Ｈ６０を用い、定法に従って行った。ＰＴＨ刺激によっ
て生産されるＩＬ−６の量に対し、これを５０％抑制す
るのに必要な阻害剤の濃度をＩＣ₅₀値とした。表３およ
び表４に本発明に係る化合物のＩＬ−６生産抑制活性を
示した。

【００４６】

【表３】

【００４７】

【表４】

【００４８】（試験例２）骨吸収抑制活性試験４週齢のddYマウス（メス）の卵巣を塩酸ケタミン麻酔
下で摘出した。卵巣摘出翌日より、表１−５の化合物を
0.4、2、10mg/kg/日の投与量で４週間連続して腹腔内投
与し、４週間後に屠殺し大腿骨乾燥重量を測定した。ま
た、子宮重量も測定した。更に骨硬度試験機TK- 252C
（室町機械株式会社製）を用いて３点折曲げ試験により
大腿骨強度を測定した。対照として卵巣摘出を行わず偽
手術をおこない溶媒（５％DMSO）のみを投与した群、卵
巣摘出を行い溶媒のみを投与した群を用意した。各群５
匹のマウスを用いた。次表に各群の大腿骨の乾燥重量、
子宮重量、及び骨強度の指標となる極限負荷量(ultimat
e load)および破断エネルギー(yield energy)を平均値
±標準誤差として示した。表１−１７の化合物、および
表２-９の化合物も同様の試験を行い、その結果をそれ
ぞれ表５、表６、及び表７に示した。

【００４９】

【表５】表５．表１−５の化合物の骨吸収抑制活性 ─────────────────────────────────── 化合物投与量大腿骨乾燥重量／体重(mg／g) 子宮重量(mg) ─────────────────────────────────── 0 mg／kg／日（溶媒のみ） 1.33±0.03 20.7±2.6 0.4 mg／kg／日 1.39±0.03 20.7±1.3 2 mg／kg／日 1.47±0.04 21.3±1.6 10 mg／kg／日 1.37±0.03 19.0±1.4 偽手術 1.51±0.06 117.2±10.7 ─────────────────────────────────── （表５続き） ─────────────────────────────────── 化合物投与量極限負荷量(N) 破断エネルギー(mJ) ─────────────────────────────────── 0 mg／kg／日（溶媒のみ） 14.7±0.3 3.2±0.1 0.4 mg／kg／日 15.4±0.9 3.0±0.3 2 mg／kg／日 17.6±0.7 4.2±0.1 10 mg／kg／日 15.9±0.3 3.6±0.2 偽手術 17.2±1.2 3.6±0.6 ───────────────────────────────────

【００５０】

【表６】表６．表１−１７の化合物の骨吸収抑制活性 ─────────────────────────────────── 化合物投与量大腿骨乾燥重量／体重(mg／g) 子宮重量(mg) ─────────────────────────────────── 0 mg／kg／日（溶媒のみ） 1.30±0.07 16.7±1.4 0.4 mg／kg／日 1.32±0.04 15.4±1.4 2 mg／kg／日 1.32±0.04 17.0±1.2 10 mg／kg／日 1.36±0.03 13.3±0.4 偽手術 1.48±0.02 122.0±14.4 ─────────────────────────────────── （表６続き） ─────────────────────────────────── 化合物投与量極限負荷量(N) 破断エネルギー(mJ) ─────────────────────────────────── 0 mg／kg／日（溶媒のみ） 12.6±0.4 3.3±0.5 0.4 mg／kg／日 14.0±0.6 3.7±0.3 2 mg／kg／日 13.6±0.7 4.1±0.3 10 mg／kg／日 12.8±0.5 3.6±0.2 偽手術 16.3±1.1 4.2±0.6 ───────────────────────────────────

【００５１】

【表７】表７．表２−９の化合物の骨吸収抑制活性 ─────────────────────────────────── 化合物投与量大腿骨乾燥重量／体重(mg／g) 子宮重量(mg) ─────────────────────────────────── 0 mg／kg／日（溶媒のみ） 1.30±0.03 19.3±2.1 0.4 mg／kg／日 1.34±0.02 17.6±0.9 2 mg／kg／日 1.35±0.02 16.3±0.7 10 mg／kg／日 1.35±0.01 13.9±0.4 偽手術 1.50±0.04 105.4±8.0 ─────────────────────────────────── （表７続き） ─────────────────────────────────── 化合物投与量極限負荷量(N) 破断エネルギー(mJ) ─────────────────────────────────── 0 mg／kg／日（溶媒のみ） 13.1±0.7 3.7±0.5 0.4 mg／kg／日 13.6±0.5 3.1±0.4 2 mg／kg／日 14.3±0.8 3.8±0.2 10 mg／kg／日 15.0±0.1 3.8±0.6 偽手術 16.0±0.5 3.9±0.3 ───────────────────────────────────

【００５２】表５、表６及び表７より、表１−５の化合
物、表１−１７の化合物、及び表２−９の化合物は、閉
経後骨粗鬆症の動物モデルである卵巣摘出マウスにおい
て、子宮重量を増加させることなく骨重量及び骨強度の
減少を抑制する活性を有することが判明した。

【００５３】

【発明の効果】本発明に係るチアゾール化合物は、閉経
後骨粗鬆症の動物モデルである卵巣摘出マウスにおい
て、子宮重量を増加させることなく骨重量及び骨強度の
減少を抑制する活性を有し、ＩＬ−６生産抑制剤、骨吸
収抑制剤、及び抗骨粗鬆症剤としての用途を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 277/40 Ｃ０７Ｄ 277/40 // Ｃ０７Ｄ 277/22 277/22 (72)発明者矢田美日神奈川県相模原市鵜野森１−18−10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子、無置換もしくは置換のアミノ
基、又は低級アルキル基を表す。Ｒ²は無置換もしくは
置換のアリール基を表す。Ｒ³は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル
基、カルボキシル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチ
ル基、シクロアルキル基、ビニル基、シアノ基、又は無
置換もしくは置換のアリール基を表す。）で表されるチ
アゾール化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有
効成分として含有するインターロイキン６生産抑制剤。
【請求項２】下記の一般式（１）【化２】（式中、Ｒ¹は水素原子、無置換もしくは置換のアミノ
基、又は低級アルキル基を表す。Ｒ²は無置換もしくは
置換のアリール基を表す。Ｒ³は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル
基、カルボキシル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチ
ル基、シクロアルキル基、ビニル基、シアノ基、又は無
置換もしくは置換のアリール基を表す。）で表されるチ
アゾール化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有
効成分として含有する骨吸収抑制剤。
【請求項３】下記の一般式（１）【化３】（式中、Ｒ¹は水素原子、無置換もしくは置換のアミノ
基、又は低級アルキル基を表す。Ｒ²は無置換もしくは
置換のアリール基を表す。Ｒ³は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル
基、カルボキシル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチ
ル基、シクロアルキル基、ビニル基、シアノ基、又は無
置換もしくは置換のアリール基を表す。）で表されるチ
アゾール化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有
効成分として含有する抗骨粗鬆症剤。
【請求項４】一般式（２）【化４】（式中、Ｒ^1'はアミノ基であり、Ｒ^2'はフェニル基及び
４−クロロフェニル基を除く無置換もしくは置換のアリ
ール基であり、Ｒ^3'は低級アルキル基又は無置換もしく
は置換アリール基である。）であるチアゾール化合物。
【請求項５】Ｒ^2'がヘテロアリール基である、請求項
４記載のチアゾール化合物。
【請求項６】一般式（３）【化５】（式中、Ｒ^1"はピロリジニル基又は無置換もしくは置換
のピペラジニル基であり、Ｒ²は無置換もしくは置換の
アリール基であり、Ｒ^3"はアシル基、アルコキシカルボ
ニル基、又はカルボキシル基である。）であるチアゾー
ル化合物。