JPH11209284A

JPH11209284A - 骨形成促進剤

Info

Publication number: JPH11209284A
Application number: JP1377298A
Authority: JP
Inventors: Koji Yamaguchi; 宏二山口; Tomoko Tsuji; 智子辻; Takeo Kobori; 武夫小堀; Yuriko Hatanaka; 百合子畠中; Kenichi Aida; 賢一合田
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1998-01-27
Filing date: 1998-01-27
Publication date: 1999-08-03

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子、無置換もしくは置換のアミノ
基、又は低級アルキル基を表す。Ｒ²は無置換もしくは
置換のアリール基を表す。Ｒ³は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル
基、カルボキシル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチ
ル基、シクロアルキル基、ビニル基、シアノ基、又は無
置換もしくは置換のアリール基を表す。）で表されるチ
アゾール化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有
効成分として含有する骨形成促進剤。【効果】本発明に係るチアゾール化合物もしくはその薬
学的に許容される塩は骨形成促進作用を有するもので、
骨粗鬆症、骨折、歯周病等、種々の骨疾病・障害の治療
薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、優れた骨形成促進
作用を有する、チアゾール化合物を有効成分として含有
する骨形成促進剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】健康成人の骨組織では骨吸収（カルシウ
ムの溶解と骨基質蛋白質の分解）と骨形成（骨基質蛋白
質の合成とカルシウムの沈着）が平衡状態にあり、骨量
および骨強度が維持されている。骨粗鬆症等の骨疾患で
は骨吸収が骨形成を上回り骨量の減少が起こる。現在こ
れらの疾病に対してビスホスホネート等の骨吸収抑制剤
が適用されている。しかし、骨吸収抑制剤により骨量減
少は抑制されるが治療開始以前に低下した骨量の回復は
難しいと考えられている。従って、減少した骨量を増加
させる骨形成促進剤が切望されているが、効果の高い薬
剤は未だ無い。また、骨形成促進剤は骨折の治癒を早
め、偽関節の治療にも有効であると考えられている。ま
た歯周病による歯槽骨減少の治療にも有効であると考え
られている。現在、骨形成促進作用を持つ蛋白質（BMP
s、bFGF等）に期待が寄せられているが、蛋白質製剤は
経口吸収性、安定性、生産コスト等、多くの問題を抱え
ている。このような背景から、より有用性の高い低分子
骨形成促進剤が切望されている。

【０００３】本発明の一般式（１）に係わる２，４−ジ
置換−チアゾール化合物の用途に関し、例えば、抗真菌
作用(S. K. Srivastava, K. A. Gupta, Acta Chim.Hun
g. 1985, 118, 249 (Chem Abstr. 103 : 152558W, 198
5.))、抗菌作用( S. K. Singh, S. S. Naim, Indian J.
Chem. Sect. B 1989, 28B, 786. Chem Abstr. 112 :19
8195q)、抗アレルギー作用(J. Yoshinaga, T. Shogak
i, T. Shogaki, T. Takao, H. Ozeki , Y. Kato, Eur.
Pat. Appl. EP 321,115 )が知られており、２，４，５
−トリ置換−チアゾール化合物においては、魚類の麻酔
作用（Fr.Demande 2,037,003 (Chem. Abstr., 75, 1128
67t 1971).）が報告されている。また、本発明の一般式
（１）に係わるチアゾール化合物がインターロイキン６
産生抑制作用及び骨吸収抑制作用を有することが報告さ
れている（高村他、日本薬学会117年会要旨集195-196、
1997）。しかしながら、本発明に示されるような骨形成
促進作用に関する報告はない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た低分子骨形成促進剤を提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究した結果、特定の構造を有す
るチアゾール化合物が骨形成促進作用を有することを見
い出し本発明を完成するに至った。

【０００６】即ち、本発明は下記一般式（１）

【０００７】

【化２】

【０００８】（式中、Ｒ¹は水素原子、無置換もしくは
置換のアミノ基、又は低級アルキル基を表す。Ｒ²は無
置換もしくは置換のアリール基を表す。Ｒ³は水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基、アシル基、アルコ
キシカルボニル基、カルボキシル基、カルバモイル基、
ヒドロキシメチル基、シクロアルキル基、ビニル基、シ
アノ基、又は無置換もしくは置換のアリール基を表
す。）で表されるチアゾール化合物もしくはその薬学的
に許容される塩を有効成分として含有する骨形成促進剤
を提供する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の一般式の定義において
は、特に断らない限り以下に記すものを意味する。置換
のアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチル
アミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、
ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec−ブチルア
ミノ基、tert−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピ
ルアミノ基等の低級アルキル置換のアミノ基；シクロプ
ロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチ
ルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基等のシクロアルキ
ル置換アミノ基；１−ピロリジノ基、１−ピペリジル
基、１−インドリル基、４−モルホリノ基、１−ピペラ
ジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−プロ
ピル−１−ピペラジニル基等の低級アルキル置換−１−
ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、
４−（tert−ブトキシカルボニル）−１−ピペラジニル
基、４−アシル−１−ピペラジニル基等の環状アミノ基
を挙げることができる。

【００１０】低級アルキル基とはＣ₁〜Ｃ₆の直鎖又は分
岐状のアルキル基を意味する。具体的には、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル
基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、te
rt−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチ
ル基、１,２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソ
ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチ
ル基、３−メチルペンチル基、１,１−ジメチルブチル
基、１,２−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル
基、１,３−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル
基、３,３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、
２−エチルブチル基、１,１,２−トリメチルプロピル
基、１,２,２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１
−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル
基等が挙げられる。

【００１１】無置換もしくは置換のアリール基としては
ヘテロアリール基をも包含し、その無置換体として具体
的には、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル
基、アントラニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル
基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、
チアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピ
リジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニ
ル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベ
ンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル
基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベン
ゾトリアゾリル基、フタラニジル基等を挙げることがで
きる。

【００１２】これらのアリール基に存在しうる置換基と
しては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ
ウ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基、ヒドロキシル
基、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基；メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等
のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基等のシクロアルキル
基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等のアシ
ル基；フェニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル
基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、
チアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピ
リジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニ
ル基等のアリール基；トリフルオロメチル基、ペンタフ
ルオロエチル基等のポリフルオロアルキル基；メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカ
ルボニル基；アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ
基、プロピルアミノ基等のアミノ基；メトキシ基、エト
キシ基等のアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ
基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基；メタンスルホ
ニル基、ベンジルスルホニル基、ベンゼンスルホニル基
等のスルホニル基などを挙げることができる。これらの
置換基は複数個導入されていてもよい。

【００１３】ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。

【００１４】アシル基としては、例えば、ホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリ
ル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ベ
ンゾイル基、トルオイル基、ナフトイル基、ニコチノイ
ル基、イソニコチノイル基等を挙げることができる。

【００１５】アルコキシカルボニル基としては、例え
ば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プ
ロピオキシカルボニル基等を挙げることができる。

【００１６】カルバモイル基としては、例えば、カルバ
モイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカル
バモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイ
ル基等を挙げることができる。

【００１７】シクロアルキル基としては、例えば、シク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基等を挙げることができる。

【００１８】本発明に係わるチアゾール化合物の具体例
を表１〜２に示す。

【００１９】

【表１】

【００２０】

【表２】

【００２１】本発明に係わるチアゾール化合物は報告さ
れている方法によって合成できる（例えば、L. F. Lee,
F. M. Schleppnik and R. K. Howe, J. Heterocyclic
Chem., 22, 1621 (1985). ; W. Ried, L. Kaiser, Just
us Liebigs Ann. Chem., 1976, 395. ; J. Liebscher,
H. Hartmann, Z. Chem., 1974, 14, 470. ; M. Muszyn
ski, W. Kaczmarek, M. Wroblewski, Pol. Pl 147,344
; J. V. Metzger, Thechemistry of heterocyclic com
pounds, Vol. 34, Part 1, 337. Part 2, 369.(John Wi
ley & Sons, 1978). ）。

【００２２】本発明に係るチアゾール化合物の薬学的に
許容される塩としては、医薬等に慣用の塩類、例えば、
有機酸との塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン
酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン
酸塩など）、無機酸との塩（塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩
など）、又はアミノ酸との塩（アルギニル塩、アスパラ
ギン酸塩、グルタミン酸塩等）などが挙げられる。ま
た、カルボキシル基を有するチアゾール化合物において
は、そのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、エタノ
ールアミン塩等が例示される。

【００２３】本発明において上記の化合物は、単独ある
いは混合して使用することができ、本発明の薬剤は治療
のために経口的あるいは非経口的に投与することができ
る。経口投与剤としては散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠
剤などの固形製剤あるいはシロップ剤、エリキシル剤な
どの液状製剤とすることができる。また、非経口投与剤
として注射剤、点滴用剤、粘膜投与剤、外用剤とするこ
とができる。これらの製剤は活性成分に薬理学的、製剤
学的に認容される製造助剤を加えることにより常法に従
って製造される。更に公知の技術により持続性製剤とす
ることも可能である。当該製造助剤を用いる場合は、本
発明の薬剤中のチアゾール化合物の配合量は通常は０．
１〜１０重量％、好ましくは０．２〜５重量％である。

【００２４】上記製造助剤として、内服用製剤（経口
剤）、注射用製剤（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、
トロ−チ、坐剤等）、外用剤（軟膏、貼付剤等）などの
投与経路に応じた適当な製剤用成分が使用される。例え
ば、経口剤および粘膜投与剤にあっては、賦形剤（例：
澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳酸カルシウム、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、マンニトー
ル）、結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（例：カルボキシメ
チルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム）、滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシム、タル
ク）、コ−テング剤（例：ヒドロキシエチルセルロ−
ス）、矯味剤などの製剤用成分が、また注射剤にあって
は、水性注射剤を構成し得る溶解剤ないし溶解補助剤
（例：注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコ−
ル）、懸濁剤（例：ポリソルベ−ト８０などの界面活性
剤）、ｐＨ調整剤（例：有機酸またはその金属塩）、安
定剤などの製剤用成分が、さらに外用剤にあっては、水
性ないし油性の溶解剤ないし溶解補助剤（例：アルコ−
ル、脂肪酸エステル類）、粘着剤（例：カルボキシビニ
ルポリマ−、多糖類）、乳化剤（例：界面活性剤）、安
定剤などの製剤用成分が使用される。

【００２５】上記構成を有する製剤は、公知の製造法、
例えば日本薬局方第１０版製剤総則記載の方法ないし適
当な改良を加えた方法によって製造することができる。

【００２６】本発明の有効成分を、経口投与する場合に
は、有効成分の合計として、通常成人一日当たり０．１
〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．５〜３０ｍｇ／
ｋｇを１回〜３回に分けて投与すればよい。これらの投
与量は、用いる化合物、年齢、症状等により適宜増減す
ることが可能である。

【００２７】また、本発明の有効成分を非経口投与する
場合には、有効成分の血中濃度を勘案して、経口投与の
場合の約１０分の１程度の投与量とすればよく、有効成
分の合計として、通常成人１日当たり０．００５〜１０
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．０１〜３ｍｇ／ｋｇを１
日１〜３回に分けて投与すればよく、これらの投与量
は、用いる化合物、年齢、症状等により適宜増減するこ
とが可能である。

【００２８】

【実施例】以下、本発明を合成例、及び試験例により更
に詳細に説明する。但し、本発明はこれらに限定される
ものではない。

【００２９】合成例１４’−クロロプロピオフェノン（０．３ｇ，１．８ｍｍ
ｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却
し、臭素（９２μｌ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反
応混合物は室温に戻し、３０分間撹拌した。反応後、溶
媒を留去し、残留物にエタノール（１０ｍｌ）を加え溶
液とした後、チオ尿素（０．１６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）
の水（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。
反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物を水にあけ、炭酸
水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整した後、酢酸エチ
ルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）
−５−メチルチアゾール（６５ｍｇ）を得た。（表1. N
o. 5の化合物）¹ H-NMR (CDCl₃,δ, ppm): 2.37 (S, 3H), 4.93 (bs,
2H), 7.35 (d, J =8.6Hz, 2H), 7.49 (d, J =8.6Hz, 2
H). ; MASS (m/e) : 224 (M⁺).

【００３０】合成例２４’−ヒドロキシピロピオフェノン（０．３ｇ，２．０
ｍｍｏｌ）をクロロホルム−酢酸エチル（１０ｍｌ−１
０ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、臭化銅（０．９ｇ，４．
０ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応混合物
を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をエタノール（１５
ｍｌ）に溶かし、チオ尿素（０．２３ｇ，３．０ｍｍｏ
ｌ）の水（５ｍｌ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌
後、さらに５０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を減
圧にて濃縮し、残留物を水にあけ、炭酸水素ナトリウム
水溶液でｐＨ７に調整した後、酢酸エチルで抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２
−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチ
ルチアゾール（０．２ｇ）を得た。（表1. No. 6の化合
物）¹ H-NMR (CDCl₃,δ, ppm) : 2.26 (s, 3H), 6.68 (s,
2H), 6.76 (d, J =8.7Hz, 2H), 7.36 (d, J =8.7Hz, 2
H), 9.45 (s, 1H). ; Mass (m/e) 206 (M⁺).

【００３１】合成例１または２と同様にして反応を行
い、表１、２中の化合物を合成した。以下に、合成化合
物の¹H-NMR (CDCl₃, δ, ppm) 及びMass スペクトル
を示した。

【００３２】表 1. No. 1の化合物 : 2.38 (s, 3H), 5.
05 (bs, 2H), 7.2-7.45 (m, 3H), 7.55 (d, J =6.8Hz,
2H). ; Mass (m/e) 190 (M⁺). 表1. No. 3の化合物 : 2.16 (S, 3H), 4.90 (bs, 2H),
7.25-7.5 (m, 4H). ;MASS (m/e) : 224 (M⁺). 表 1. No. 4 の化合物 : 2.39 (s, 3H), 5.04 (bs, 2
H), 7.24-7.36 (m, 2H),7.41-7.46 (m, 1H), 7.56 (m,
1H). ; Mass (m/e) 224 (M⁺). 表 1. No. 7 の化合物 : 2.45 (s, 3H), 4.88 (bs, 2
H), 7.56 (t, J =8.0Hz,1H), 7.93 (d, J =8.0Hz, 1H),
8.15 (d, J =8.0Hz, 1H), 8.46 (s, 1H). ; Mass (m/
e) 235 (M⁺). 表 1. No. 8 の化合物 : 2.44 (s, 3H), 4.94 (bs, 2
H), 7.30-7.50 (m, 3H),7.60-7.70 (m, 6H). ; Mass (m
/e) 266 (M⁺). 表 1. No. 9 の化合物 : 2.42 (s, 3H), 4.89 (bs, 2
H), 7.62-7.72 (m, 4H).; Mass (m/e) 258 (M⁺). 表 1. No. 10 の化合物 : 2.15 (s, 3H), 4.91 (bs, 2
H), 7.26 (dd, J =1.8Hz, J =8.0Hz, 1H), 7.32 (d, ,
J =8.0Hz, 1H), 7.46 (d, J =1.8Hz, 1H). ;Mass (m/
e) 258 (M⁺). 表 1. No. 11 の化合物 : 2.40 (s, 3H), 6.91 (bs, 2
H), 7.55 (d, J =6.0Hz, 2H), 8.56 (d, J =6.0Hz, 2
H). ; Mass (m/e) 191 (M⁺). 表 1. No. 12 の化合物 : 2.44 (s, 3H), 5.19 (bs, 2
H), 7.03-7.07 (m, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 2H). ; Mass
(m/e) 196 (M+). 表 1. No. 13 の化合物 : 6.44 (bs, 2H), 7.00-7.08
(m, 2H), 7.25-7.35 (m, 4H), 8.43 (m, 2H). ; Mass
(m/e) 271 (M⁺). 表 1. No. 14 の化合物 : 1.26 (t, J =7.1 Hz, 3H),
4.20 (q, J =7.1 Hz, 2H), 5.63 (bs, 2H), 7.37 (d, J
=8.6 Hz, 2H), 7.65 (d, J =8.6 Hz, 2H). ; Mass (m/
e) 282 (M⁺). 表 1. No. 15 の化合物 : 1.22 (t, J =7.1 Hz, 3H),
4.20 (q, J =7.1 Hz, 2H), 5.97 (bs, 2H), 7.34-7.42
(m, 3H), 7.60-7.70 (m, 2H). 表 1. No. 18 の化合物 : 2.02 (s, 3H), 5.55 (m, 2
H), 7.4-7.5 (m, 5H).; Mass (m/e) 218 (M⁺). 表 1. No. 21 の化合物 : 5.07 (ds, 2H), 7.2-7.5 (m,
3H), 6.73 (s, 1H),7.77 (d, J =8.4Hz, 2H). ; Mass
(m/e) 176 (M⁺). 表 1. No. 23 の化合物 : 5.17 (ds, 2H), 6.63 (s, 1
H), 7.05 (m, 2H), 7.73 (m, 2H). ; Mass (m/e) 194
(M⁺).

【００３３】表 2. No. 3 の化合物 : 1.22 (t, J =7.2
Hz, 3H), 2.69 (d, J =4.8Hz, 3H),4.18 (q, J =7.2Hz,
2H), 7.36 - 7.42 (m, 4H), 7.63-7.68 (m, 2H). ; Ma
ss(m/e) 262 (M⁺). 表 2. No. 4 の化合物 : 1.25 (t, J =7.2Hz, 3H), 2.8
6 (d, J =5.0Hz, 3H),4.20 (q, J =7.2Hz, 2H), 6.56
(m, 1H), 7.36 (d, J =8.6Hz, 2H), 7.64 (d,J =8.6Hz,
2H). ; Mass (m/e) 296(M⁺). 表 2. No. 7の化合物 : 1.68 (bs, 6H), 1.97 (s, 3
H), 3.58(bs, 4H), 7.40 - 7.45 (m, 3H), 7.45-7.55
(m, 2H). ; Mass (m/e) 286 (M⁺). 表 2. No. 8 の化合物 : 3.58 (m, 4H), 3.85 (m, 4
H), 7.30-7.40 (m, 3H),7.65-7.75 (m, 2H). ; Mass (m
/e) 290 (M⁺). 表 2. No. 10 の化合物 : 2.00 (s, 1H), 3.60 (m, 4
H), 3.81 (m, 4H), 7.4-7.5 5 (m, 5H). ; Mass (m/e)
288 (M⁺). 表 2. No. 11の化合物 : 2.06 (s, 3H), 2.16 (s, 3
H), 3.55-3.85 (m, 8H),7.4 0-7.51 (m, 4H). ; Mass
(m/e) 363(M⁺). 表 2. No. 12の化合物 : 1.48 (s, 9H), 1.99 (s, 3
H), 3.50-3.68 (m, 8H), 7.4 0-7.55 (m, 5H). ; Mass
(m/e) 387(M⁺). 表 2. No. 13の化合物 : 1.48 (s, 9H), 2.05 (s, 3
H), 3.50-3.65 (m, 8H), 7.4 0-7.50 (m, 4H). ; Mass
(m/e) 421(M⁺). 表 2. No. 14の化合物 : 1.24 (t, J = 7.2Hz, 3H),
3.30-3.45 (m, 4H), 3.90-4.05 (m, 4H), 4.21 (q, J =
7.2Hz, 2H), 7.39-7.42 (m, 3H), 7.68-7.73 (m, 2H).
; Mass (m/e) 317(M⁺). 表 2. No. 15の化合物 : 1.26 (t, J = 7.0Hz, 3H),
2.96-3.01 (m, 4H), 3.54-3.59 (m, 4H), 4.20 (q, J =
7.0Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.70(d, J =
8.6Hz, 2H). ; Mass (m/e) 351(M⁺). 表 2. No. 16 の化合物 : 1.29 (t, J =7.1Hz, 3H), 4.
29 (q, J =7.1Hz, 3H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.73-7.7
8 (m, 3H), 8.89 (s, 1H). 表 2. No. 17 の化合物 : 7.43-7.60 (m, 3H), 7.65-
7.78 (m, 2H), 9.08 (d, J = 0.8Hz, 1H), 10.05 (d,
J = 0.8Hz, 1H). 表 2. No. 18 の化合物 : 4.95 (s, 2H), 7.37-7.58
(m, 3H), 7.63-7.78 (m, 2H). 表 2. No. 19の化合物 : 2.50 (s, 3H), 2.67 (s, 3
H), 7.38 (d, J =8.6Hz,2H), 7.5 (d,J=8.6Hz, 2H). ;
Mass (m/e) 223(M⁺). 表 2. No. 20の化合物 : 1.26 (t, J =7.2Hz, 3H), 4.
00 (s, 3H), 4.22 (q,J =7.2Hz, 2H), 7.45-7.55 (m, 3
H), 7.90-8.00 (m, 2H). ; Mass (m/e) 247(M⁺).

【００３４】合成例３２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）−５−エトキ
シカルボニルチアゾール（２５ｍｇ，０．０８８ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶かし、水酸化ナトリウ
ム（１８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液
を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物は０．１
Ｍ塩酸によりｐＨ７．０に調整し、酢酸エチル−テトラ
ヒドロフランの混合溶媒で抽出した。硫酸マグネシウム
で乾燥した後、溶媒を留去し、２−アミノ−４−（４−
クロロフェニル）−チアゾール−５−カルボン酸（２０
ｍｇ）を得た。（表 1. No. 16 の化合物）¹ H-NMR (CDCl₃ , δ, ppm) : 7.41 (d, J =8.5Hz, 2
H), 7.68 (d, J =8.5Hz,2H), 7.77 (bs, 2H). ; Mass
(m/e) 254 (M⁺).

【００３５】合成例３と同様にして反応を行い、表 2.
No. 5の化合物及び表 2. No. 6 の化合物を得た。以下
に、合成化合物の¹H-NMR (CDCl₃, δ, ppm) 及び Mas
s スペクトルを示した。

【００３６】表 2. No. 5の化合物 : 2.85 (d, J =4.8H
z, 3H), 7.35-7.38 (m, 3H), 7.63-7.70 (m, 2H) , 8.2
2-8.32 (m, 1H). ; Mass (m/e) 234 (M⁺). 表 2. No. 6 の化合物 : 2.85 (d, J =4.8Hz, 3H), 7.
43 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.70 (d, J =8.8Hz, 2H), 8.2
5-8.35 (m, 1H). ; Mass (m/e) 268 (M⁺).

【００３７】合成例４２−ホルミルアミノ−４−フェニルチアゾール−５−カ
ルボン酸（８０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液
にジシクロヘキシルカルボジイミド（１００ｍｇ，０．
４８ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（４９ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、プロ
ピルアミン（５０μｌ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え、室
温で１．５時間撹拌した。反応液中の析出物を濾過し、
濾過物を酢酸エチルで洗浄した。減圧下溶媒を留去し、
残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ホル
ミルアミノ−４−フェニル−５−プロピルカルバモイル
チアゾールを６０ｍｇ得た。この化合物（４５ｍｇ，
０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶かし、
オキシ塩化リン（２９μｌ，０．３１ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物を
酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム、及び水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−アミノ
−４−フェニル−５−プロピルカルバモイルチアゾール
（２６ｍｇ）を得た。（表 1. No. 19の化合物）

【００３８】¹H-NMR (CDCl₃, δ, ppm) : 0.73 (t, J
= 7.4Hz, 3H), 1.32 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 5.51
(bs, 3H) , 7.40 - 7.50 (m, 3H), 7.50-7.60 (m, 2
H). ;Mass (m/e) 261 (M⁺).

【００３９】合成例４と同様にして反応を行い、表 2.
No. 20の化合物を得た。以下に、合成化合物の¹H-NMR
(CDCl₃, δ, ppm) 及び Mass スペクトルを示した。表 2. No. 20の化合物 : 0.82 (t, J =6.2Hz, 6H), 1.
00-1.40 (m, 8H), 3.80-4.00 (m, 1H), 5.21 (d, J =9.
0Hz, 1H), 5.44 (bs, 2H), 7.40-7.60 (m, 5H). ; Mass
(m/e) 317(M⁺).

【００４０】試験例１骨形成促進活性試験４週齢のddYマウス（メス）の卵巣を塩酸ケタミン麻酔
下で摘出した。卵巣摘出翌日より、２−アミノ−４−
（４−クロロフェニル）−５−メチルチアゾール（表
１.No.5の化合物）を１、２、４mg/kg/日の投与量で腹
腔内投与した（５回／週、４週間）。対照として卵巣摘
出を行わず偽手術をおこない溶媒（５％DMSO）のみを投
与した群、卵巣摘出を行い溶媒のみを投与した群を用意
した。各群５匹のマウスを用いた。手術後１４日目にテ
トラサイクリン２５mg/kg、２１日目にカルセイン１０m
g/kgを腹腔内投与した。手術後２８日目に大腿骨を取り
出し、割断面を蛍光顕微鏡で観察し、大腿骨近位部皮質
骨に沈着したテトラサイクリンとカルセインの幅を測定
した。テトラサイクリン、カルセインは投与時に骨形成
が起こっている部位に沈着することから、順次投与する
ことにより骨形成部位の推移を観察することができる。
割断面のテトラサイクリン-カルセイン幅は１週間に形
成された皮質骨の厚さを示し、骨形成速度を知ることが
できる。表３に各群のテトラサイクリン-カルセイン幅
を卵巣摘出対照群に対する割合（％）で示した（平均値
±標準誤差）。各群の卵巣摘出対照群に対する有意差の
検定はStudent's t-testにより行った。特に記述のない
群は卵巣摘出対照群に対して有意差なし（p≧0.05）で
ある。

【００４１】

【表３】（実験群） (テトラサイクリン-カルセイン幅％) 偽手術対照群 108.7±15.9 卵巣摘出対照群 100.0± 8.6 薬剤投与-卵巣摘出群１mg/kg/日 107.1±11.3 ２mg/kg/日 138.9±13.7 (卵巣摘出対照群に対し
て有意差あり、p<0.05) ４mg/kg/日 189.8±13.5 (卵巣摘出対照群に対し
て有意差あり、p<0.0005)

【００４２】２−アミノ−４−（４−クロロフェニル）
−５−メチルチアゾール投与により用量依存的にテトラ
サイクリン-カルセイン幅が増加しており、この結果は
本化合物が骨形成を顕著に促進したことを示している。

【００４３】

【発明の効果】本発明に係るチアゾール化合物もしくは
その薬学的に許容される塩は骨形成促進作用を有するも
ので、骨粗鬆症、骨折、歯周病等、種々の骨疾病・障害
の治療薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 277/40 Ｃ０７Ｄ 277/40 417/04 ２１３ 417/04 ２１３３３３３３３

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹は水素原子、無置換もしくは置換のアミノ
基、又は低級アルキル基を表す。Ｒ²は無置換もしくは
置換のアリール基を表す。Ｒ³は水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル
基、カルボキシル基、カルバモイル基、ヒドロキシメチ
ル基、シクロアルキル基、ビニル基、シアノ基、又は無
置換もしくは置換のアリール基を表す。）で表されるチ
アゾール化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有
効成分として含有する骨形成促進剤。