JPH1087603A - ３−ヒドロキシ−４−スルフェニル置換アセト酢酸エステルの製造法 - Google Patents
３−ヒドロキシ−４−スルフェニル置換アセト酢酸エステルの製造法Info
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- JPH1087603A JPH1087603A JP26348796A JP26348796A JPH1087603A JP H1087603 A JPH1087603 A JP H1087603A JP 26348796 A JP26348796 A JP 26348796A JP 26348796 A JP26348796 A JP 26348796A JP H1087603 A JPH1087603 A JP H1087603A
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 光学活性３−ヒドロキシ−４−スルフェニル
置換アセト酢酸エステルの製造法を提供する。 【解決手段】パン酵母還元をサッカロースの存在下で行
うときに、一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は、置換されてもよいフェニル基またはＣ
7-10のフェニルアルキル基を示し、Ｒ2 はＣ1-4 アルキ
ル基を示す。）で表される３−オキソ−４−スルフェニ
ル置換アセト酢酸エステルを基質とすることで解決でき
る。
置換アセト酢酸エステルの製造法を提供する。 【解決手段】パン酵母還元をサッカロースの存在下で行
うときに、一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は、置換されてもよいフェニル基またはＣ
7-10のフェニルアルキル基を示し、Ｒ2 はＣ1-4 アルキ
ル基を示す。）で表される３−オキソ−４−スルフェニ
ル置換アセト酢酸エステルを基質とすることで解決でき
る。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、特にβ−ラクタム
化合物の中間体として有用な光学活性３−ヒドロキシ−
４−スルフェニル置換アセト酢酸エステルの製造法に関
する。
化合物の中間体として有用な光学活性３−ヒドロキシ−
４−スルフェニル置換アセト酢酸エステルの製造法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】パン酵母還元は、安価で極めて入手容易
なパン酵母を還元剤として用いる有用な不斉還元手法で
ある。しかしながら、パン酵母還元は基質特異性の高さ
や、反応時間が長いなどの欠点がある。従来のパン酵母
還元の例としては次の例を挙げることができる。
なパン酵母を還元剤として用いる有用な不斉還元手法で
ある。しかしながら、パン酵母還元は基質特異性の高さ
や、反応時間が長いなどの欠点がある。従来のパン酵母
還元の例としては次の例を挙げることができる。
【０００３】
【化３】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、光学活性３
−ヒドロキシ−４−スルフェニル置換アセト酢酸エステ
ルの優れた製造法を提供することである。
−ヒドロキシ−４−スルフェニル置換アセト酢酸エステ
ルの優れた製造法を提供することである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】４−スルフェニル置換ア
セト酢酸エステルのパン酵母還元をサッカロース存在下
に行ったところ、短時間で反応が進行し、高光学純度で
対応する光学活性アルコールを得ることができることを
見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、パン
酵母還元をサッカロースの存在下で行うに際し、一般式
（１）
セト酢酸エステルのパン酵母還元をサッカロース存在下
に行ったところ、短時間で反応が進行し、高光学純度で
対応する光学活性アルコールを得ることができることを
見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、パン
酵母還元をサッカロースの存在下で行うに際し、一般式
（１）
【０００６】
【化４】
【０００７】（式中、Ｒ1 は、置換されてもよいフェニ
ル基またはＣ7-10のフェニルアルキル基を示し、Ｒ2 は
Ｃ1-4 アルキル基を示す。）で表される３−オキソ−４
−スルフェニル置換アセト酢酸エステルを基質とするこ
とを特徴とする一般式（２）
ル基またはＣ7-10のフェニルアルキル基を示し、Ｒ2 は
Ｃ1-4 アルキル基を示す。）で表される３−オキソ−４
−スルフェニル置換アセト酢酸エステルを基質とするこ
とを特徴とする一般式（２）
【０００８】
【化５】
【０００９】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は前記と同じ意味を示
す。）の光学活性３−ヒドロキシ−４−スルフェニル置
換アセト酢酸エステルの製造法である。
す。）の光学活性３−ヒドロキシ−４−スルフェニル置
換アセト酢酸エステルの製造法である。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明において、Ｒ1 の置換され
てもよいフェニル基としては、フェニル基，ｍ−トリル
基，ｏ−トリル基，ｐ−メトキシフェニル基またはｏ−
メトキシフェニル基を挙げることができ、Ｃ7-10のフェ
ニルアルキル基としては、ベンジル基を挙げることがで
きる。Ｒ2 のＣ1-4 のアルキル基としては、エチル基ま
たはｎ−ブチル基が好ましい。本発明では、パン酵母、
サッカロースと蒸留水を３０℃程度で予備発酵を行い、
このパン酵母懸濁溶液に、基質の３−オキソ−４−スル
フェニル置換アセト酢酸エステルのアルコール類、特に
エタノール溶液を加えることによって行われる。いずれ
の場合も反応終了後は通常の後処理を行うことにより目
的物を得ることができる。化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭ
Ｒ等から決定した。
てもよいフェニル基としては、フェニル基，ｍ−トリル
基，ｏ−トリル基，ｐ−メトキシフェニル基またはｏ−
メトキシフェニル基を挙げることができ、Ｃ7-10のフェ
ニルアルキル基としては、ベンジル基を挙げることがで
きる。Ｒ2 のＣ1-4 のアルキル基としては、エチル基ま
たはｎ−ブチル基が好ましい。本発明では、パン酵母、
サッカロースと蒸留水を３０℃程度で予備発酵を行い、
このパン酵母懸濁溶液に、基質の３−オキソ−４−スル
フェニル置換アセト酢酸エステルのアルコール類、特に
エタノール溶液を加えることによって行われる。いずれ
の場合も反応終了後は通常の後処理を行うことにより目
的物を得ることができる。化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭ
Ｒ等から決定した。
【００１１】
【実施例】次に実施例、参考例、応用例を挙げ、本発明
を更に詳しく説明するが、本発明はこれにより何ら限定
されるものでない。
を更に詳しく説明するが、本発明はこれにより何ら限定
されるものでない。
【００１２】参考例１ ３−オキソ−４−フェニルチオ酪酸エチルの合成
【００１３】
【化６】
【００１４】４−クロロ−３−オキソ酪酸エチル（４
ｇ，２4.３ｍｍｏｌ）のエタノール9.４ｍｌ溶液を０℃
に冷却し、攪拌した。チオフェノール（2.６２ｍｌ，２
5.５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、次いでトリエチル
アミン（3.７３ｍｌ，２6.７ｍｍｏｌ）を加えた。１３
時間後反応混合物にエーテルを加え、トリエチルアミン
塩酸塩を濾別し、濾液を濃縮した。エーテルと水を加
え、エ−テルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮を行った。得られた粗生成物を玉蒸留により生
成し、３−オキソ−４−フェニルチオ酪酸エチルを得
た。 収率 ８４％，収量 4.８９ｇ。 Ｒｆ 0.４（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１） ｂｐ １４０／２ｍｍＨｇ（bulb to bulb)1 Ｈ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＣｌ4 ）δ 1.23(t,J=7H
z,t),3.53(s,2H),3.77(s,2H),4.15(q,J=7Hz,2H),7.35
(s,5H) ＩＲ（neat) 3450, 3050, 2950, 1740, 1050, 740cm
-1
ｇ，２4.３ｍｍｏｌ）のエタノール9.４ｍｌ溶液を０℃
に冷却し、攪拌した。チオフェノール（2.６２ｍｌ，２
5.５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、次いでトリエチル
アミン（3.７３ｍｌ，２6.７ｍｍｏｌ）を加えた。１３
時間後反応混合物にエーテルを加え、トリエチルアミン
塩酸塩を濾別し、濾液を濃縮した。エーテルと水を加
え、エ−テルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮を行った。得られた粗生成物を玉蒸留により生
成し、３−オキソ−４−フェニルチオ酪酸エチルを得
た。 収率 ８４％，収量 4.８９ｇ。 Ｒｆ 0.４（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１） ｂｐ １４０／２ｍｍＨｇ（bulb to bulb)1 Ｈ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＣｌ4 ）δ 1.23(t,J=7H
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-1
【００１５】他の基質の合成も同様にして行った。 なお、ｎ−ブチルエステルは、常法により、エチルエス
テル体をｎ−ブタノールでエステル交換することによっ
て得る。（Ｒ1 ＝ベンジルのとき、ｎ−ブチルエステル
体の収率は、３８％であった。）
テル体をｎ−ブタノールでエステル交換することによっ
て得る。（Ｒ1 ＝ベンジルのとき、ｎ−ブチルエステル
体の収率は、３８％であった。）
【００１６】実施例１ ３−ヒドロキシ−４−フェニルチオ酪酸エチルの合成
【００１７】
【化７】
【００１８】パン酵母（４２ｇ）、サッカローズ（５0.
４ｇ）と蒸留水（４２０ｍｌ）を３０℃で３０分間攪拌
し、予備発酵を行った。パン酵母の懸濁溶液に３−オキ
ソ−４−フェニルチオ酪酸エチル（2.０ｇ，8.４ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（４２ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下し
た。１３時間後反応溶液に酢酸エチルとセライトを加
え、３０分間攪拌し、３時間静置した。セライト濾過を
行い、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、そ
の後玉蒸留により３−ヒドロキシ−４−フェニルチオ酪
酸エチルを得た。 収率 ６５％，収量 1.２７ｇ。 Ｒｆ 0.７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２） ｂｐ １４０／1.５ｍｍＨｇ（bulb to bulb) ［α］D 23 ＋5.７（ｃ 1.02,ＣＨＣｌ3 ）1 Ｈ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＣｌ4 ）δ 1.27(t,J=6.8
Hz,t),2.46(d,J=3.8Hz,1H),2.47(d,J=5Hz,1H),2.92(d,J
=5.6Hz,2H),3.07(broad,1H),3.90-4.0(m,1H),3.97(q,J=
6.8Hz,2H),6.9-7.4(m,5H) ＩＲ（neat) 3400, 2950,1740, 1500, 1200, 1038, 74
0, 695cm-1
４ｇ）と蒸留水（４２０ｍｌ）を３０℃で３０分間攪拌
し、予備発酵を行った。パン酵母の懸濁溶液に３−オキ
ソ−４−フェニルチオ酪酸エチル（2.０ｇ，8.４ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（４２ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下し
た。１３時間後反応溶液に酢酸エチルとセライトを加
え、３０分間攪拌し、３時間静置した。セライト濾過を
行い、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、そ
の後玉蒸留により３−ヒドロキシ−４−フェニルチオ酪
酸エチルを得た。 収率 ６５％，収量 1.２７ｇ。 Ｒｆ 0.７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２） ｂｐ １４０／1.５ｍｍＨｇ（bulb to bulb) ［α］D 23 ＋5.７（ｃ 1.02,ＣＨＣｌ3 ）1 Ｈ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＣｌ4 ）δ 1.27(t,J=6.8
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【００１９】本発明を含めてその他の例を表１に示し
た。
た。
【００２０】
【表１】
【００２１】応用例 １−メトキシ−４−フェニルチオメチル−２−アゼチジ
ノンの合成
ノンの合成
【００２２】
【化８】
【００２３】１）Ｎ−メトキシ ３−ヒドロキシ−４−
フェニルチオ酪酸アミドの合成 アルゴン雰囲気下１００ｍｌ２口ナスフラスコにｏ−メ
チルヒドロキシアミン塩酸塩（１７５ｍｇ，2.１ｍｍｏ
ｌ）をベンゼン（５ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、攪拌
した。その溶液にトリメチルアルミニウムの1.４規定ヘ
キサン溶液（1.５ｍｌ，2.１ｍｍｏｌ）を加え、２時間
攪拌した。３−ヒドロキシ−４−フェニルチオ酪酸エチ
ル（２００ｍｇ，0.８３ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍ
ｌ）溶液をゆっくりと滴下した。１１時間後、反応混合
物に１規定塩酸を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。粗生成
物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１：２，２回展開）により精製し、Ｎ−メト
キシ ３−ヒドロキシ−４−フェニルチオ酪酸アミドを
得た。 収率 ５６％，収量 １１２ｍｇ Ｒｆ 0.２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３） ［α］D 23 ＋１5.５（ｃ 0.40,ＴＨＦ）1 Ｈ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ 2.13-2.57
(m,2H),2.99(d,J=6.8Hz,2H),3.66(s,3H),3.8-4.5(broa
d,3H),7.07-7.57(m,5H) ＩＲ（ＣＨＣｌ3) 3350, 3000, 2940, 1680, 1480, 14
60, 1090cm-1
フェニルチオ酪酸アミドの合成 アルゴン雰囲気下１００ｍｌ２口ナスフラスコにｏ−メ
チルヒドロキシアミン塩酸塩（１７５ｍｇ，2.１ｍｍｏ
ｌ）をベンゼン（５ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、攪拌
した。その溶液にトリメチルアルミニウムの1.４規定ヘ
キサン溶液（1.５ｍｌ，2.１ｍｍｏｌ）を加え、２時間
攪拌した。３−ヒドロキシ−４−フェニルチオ酪酸エチ
ル（２００ｍｇ，0.８３ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍ
ｌ）溶液をゆっくりと滴下した。１１時間後、反応混合
物に１規定塩酸を加え、反応を停止し、酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。粗生成
物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１：２，２回展開）により精製し、Ｎ−メト
キシ ３−ヒドロキシ−４−フェニルチオ酪酸アミドを
得た。 収率 ５６％，収量 １１２ｍｇ Ｒｆ 0.２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３） ［α］D 23 ＋１5.５（ｃ 0.40,ＴＨＦ）1 Ｈ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＤ3 ＯＤ）δ 2.13-2.57
(m,2H),2.99(d,J=6.8Hz,2H),3.66(s,3H),3.8-4.5(broa
d,3H),7.07-7.57(m,5H) ＩＲ（ＣＨＣｌ3) 3350, 3000, 2940, 1680, 1480, 14
60, 1090cm-1
【００２４】２）１−メトキシ−４−フェニルチオメチ
ル−２−アゼチジノンの合成 アルゴン雰囲気下、Ｎ−メトキシ ３−ヒドロキシ−４
−フェニルチオ酪酸アミド（１５ｍｇ，0.０６２ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン（1.５ｍｌ）溶液を室温で攪拌した。
その溶液にトリフェニルホスフィン（１9.４ｍｇ，0.０
７４ｍｍｏｌ）を加え、次いでジブチルアゾジカルボキ
シラート（１7.０ｍｇ，0.０７４ｍｍｏｌ）のジオキサ
ン（１ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下して加えた。５時間
後、反応混合物を減圧濃縮した。薄層クロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２，２回展開）により
精製を行い、１−メトキシ−４−フェニルチオメチル−
２−アゼチジノンを得た。 収率 ７２％，収量 １０ｍｇ Ｒｆ 0.２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３） ［α］D 23 −３８（ｃ 0.2 ,ＣＨＣｌ3 ）1 Ｈ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＣｌ4 ）δ 2.42(d,J=3H
z,1H),2.61(d,J=5Hz,1H),3.1(d,J=8Hz,1H),3.24(d,J=5H
z),3.82(s,3H),3.87-4.15(m,1H),7.12-7.57(m,5H) ＩＲ（neat) 2920, 1765, 1580, 1480, 1440, 1438, 7
40, 690cm -1
ル−２−アゼチジノンの合成 アルゴン雰囲気下、Ｎ−メトキシ ３−ヒドロキシ−４
−フェニルチオ酪酸アミド（１５ｍｇ，0.０６２ｍｍｏ
ｌ）のジオキサン（1.５ｍｌ）溶液を室温で攪拌した。
その溶液にトリフェニルホスフィン（１9.４ｍｇ，0.０
７４ｍｍｏｌ）を加え、次いでジブチルアゾジカルボキ
シラート（１7.０ｍｇ，0.０７４ｍｍｏｌ）のジオキサ
ン（１ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下して加えた。５時間
後、反応混合物を減圧濃縮した。薄層クロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２，２回展開）により
精製を行い、１−メトキシ−４−フェニルチオメチル−
２−アゼチジノンを得た。 収率 ７２％，収量 １０ｍｇ Ｒｆ 0.２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３） ［α］D 23 −３８（ｃ 0.2 ,ＣＨＣｌ3 ）1 Ｈ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＣｌ4 ）δ 2.42(d,J=3H
z,1H),2.61(d,J=5Hz,1H),3.1(d,J=8Hz,1H),3.24(d,J=5H
z),3.82(s,3H),3.87-4.15(m,1H),7.12-7.57(m,5H) ＩＲ（neat) 2920, 1765, 1580, 1480, 1440, 1438, 7
40, 690cm -1
【００２５】
【発明の効果】４位にスルフェニル基を有するアセト酢
酸エステル誘導体のパン酵母還元により、高エナンチオ
選択的に還元生成物を得ることができ、特に４−フェニ
ルチオアセト酢酸エチルを用いたときには、光学的に純
粋な形で、４−ベンゼンスルホニルアセト酢酸メチルの
パン酵母還元生成物の場合［従来の技術の３）］とは異
なって、Ｒ体の還元生成物を得ることができた。得られ
た還元生成物はβ−ヒドロキシアミドへと変換し、光延
反応により、β−ラクタム化合物へと誘導することがで
きる。
酸エステル誘導体のパン酵母還元により、高エナンチオ
選択的に還元生成物を得ることができ、特に４−フェニ
ルチオアセト酢酸エチルを用いたときには、光学的に純
粋な形で、４−ベンゼンスルホニルアセト酢酸メチルの
パン酵母還元生成物の場合［従来の技術の３）］とは異
なって、Ｒ体の還元生成物を得ることができた。得られ
た還元生成物はβ−ヒドロキシアミドへと変換し、光延
反応により、β−ラクタム化合物へと誘導することがで
きる。
Claims (1)
- 【請求項１】パン酵母還元をサッカロースの存在下で行
うに際し、一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は、置換されてもよいフェニル基またはＣ
7-10のフェニルアルキル基を示し、Ｒ2 はＣ1-4 アルキ
ル基を示す。）で表される３−オキソ−４−スルフェニ
ル置換アセト酢酸エステルを基質とすることを特徴とす
る一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 は前記と同じ意味を示す。）の光学
活性３−ヒドロキシ−４−スルフェニル置換アセト酢酸
エステルの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26348796A JPH1087603A (ja) | 1996-09-12 | 1996-09-12 | ３−ヒドロキシ−４−スルフェニル置換アセト酢酸エステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26348796A JPH1087603A (ja) | 1996-09-12 | 1996-09-12 | ３−ヒドロキシ−４−スルフェニル置換アセト酢酸エステルの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1087603A true JPH1087603A (ja) | 1998-04-07 |
Family
ID=17390204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26348796A Withdrawn JPH1087603A (ja) | 1996-09-12 | 1996-09-12 | ３−ヒドロキシ−４−スルフェニル置換アセト酢酸エステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1087603A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013519666A (ja) * | 2010-02-23 | 2013-05-30 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | Ｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害剤およびその調製のための方法 |
-
1996
- 1996-09-12 JP JP26348796A patent/JPH1087603A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2013519666A (ja) * | 2010-02-23 | 2013-05-30 | カディラ・ヘルスケア・リミテッド | Ｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼ阻害剤およびその調製のための方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20031202 |