JPH1087607A - 含フッ素プロスタグランジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】医薬品の中間体用の１５位にフッ素原子を有す
る含フッ素プロスタグランジン誘導体、およびそのフッ
素化製造方法を提供する。 【解決手段】一般式２のプロスタグランジン類をフッ素
化剤でフッ素化し一般式１の含フッ素プロスタグランジ
ン誘導体を製造する方法、および含フッ素プロスタグラ
ンジン誘導体。 一般式２と１の化合物の具体例にはそれぞれ次のものが
ある： （１５ＲＳ）−１６−［３−（メチル）フェニル］−９
−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２αメチルエステル （１５ＲＳ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１６
−［３−（メチル）フェニル］−９−アセチル−１１−
（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αメチルエステ
ル

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は１５位にフッ素原子
を有する含フッ素プロスタグランジン誘導体をフッ素化
により製造する方法、その方法で得られた含フッ素プロ
スタグランジン誘導体、およびフッ素化される特定の原
料プロスタグランジン類に関する。

【０００２】

【従来の技術】天然のプロスタグランジン（ＰＧ）類は
生体内において合成される一群の生理活性物質で、種々
の生理活性を有する局所ホルモンとして生体各組織の細
胞機能を調節している。天然型ＰＧの一種であるＰＧＦ
類は、子宮収縮作用、抗妊娠作用や性周期調節作用を有
することから、分娩誘発剤や、動物の性周期同調剤とし
て用いられている。そこで、これら医薬品としてより効
果が高く、副作用のないＰＧＦ誘導体の開発が内外で鋭
意検討されている。

【０００３】天然型の骨格を有するＰＧＦ２αの１５位
にフッ素を導入した誘導体である１５−フルオロ−１５
−デオキシＰＧＦ２αは、Bezglov らによって報告され
ている。１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２α
は、呼吸器系の平滑筋に対し天然のＰＧＦ２αの１００
倍の収縮活性と１０００倍の弛緩活性を示し、消化器系
および循環器系の平滑筋に対しては天然ＰＧＦ２αと同
様の作用を示すという注目すべき薬理作用が報告されて
いる（Izv.Akad.Nauk SSSR,Ser.Biol.,6,831(1989)）。

【０００４】しかし、１５−フルオロ−１５−デオキシ
ＰＧＦ２αの合成は、天然ＰＧＡ２の１５位をフッ素化
したのち、１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＥ２に
変換し、９位のカルボニル基を還元して１５−フルオロ
−１５−デオキシＰＧＦ２αへと導くというきわめて非
実用的な方法により行われている（Dokl.Akad.Nauk,SSS
R,250,468(1980))。また、１５−フルオロ−１５−デオ
キシＰＧＦ２α以外に１５位にフッ素原子を有するＰＧ
Ｆ誘導体は全く知られておらず、非天然型の側鎖を有す
る１５−フルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２α誘導体も
合成可能な汎用性のある製造方法が強く望まれていた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、プロスタグ
ランジンの１５位にフッ素原子を有するプロスタグラン
ジン誘導体の汎用的かつ実用的な製造方法を提供する。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、１５位に水酸
基を有する原料プロスタグランジン類の水酸基をフッ素
化剤によりフッ素化することによる含フッ素プロスタグ
ランジンＦ誘導体の製造方法に関する下記発明である。
また本発明はこの製造方法で得られる含フッ素プロスタ
グランジンＦ誘導体、および１５位に水酸基を有する原
料プロスタグランジン類のうちの特定化合物に関する。

【０００７】下記一般式（２）で表されるプロスタグラ
ンジン類をフッ素化することにより、下記一般式（１）
で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体を製造す
る方法。下記一般式（１）で表される含フッ素プロスタ
グランジン誘導体。

【０００８】下記一般式（２）で表されるプロスタグラ
ンジン類のうち、Ｒ¹ が−ＣＨ₂ ＯＡｒ（ただし、Ａｒ
は２個以上の置換基を有するフェニル基あるいはヘテロ
芳香環を表す）であるプロスタグランジン類。

【０００９】

【化４】

【００１０】（一般式（１）、（２）において、 Ａ：エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、−ＯＣＨ
₂ −、または−ＳＣＨ₂ −、 Ｒ¹ ：置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキル
基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルケニル
基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキニル
基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のシクロアルキ
ル基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、または、
置換あるいは非置換のアリールオキシアルキル基、

【００１１】Ｒ² 、Ｒ³ ：それぞれ独立に、水素原子、
またはアシル基以外の水酸基の保護基（ただし、少なく
とも一方は水素原子ではない）、 Ｘ：−ＣＨ₂ −、−Ｏ−、または−Ｓ−、 Ｚ：−ＯＲ⁴ 、−ＮＨＣＯＲ⁵ 、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁶ 、ま
たは−ＳＲ⁷ 、 Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ ：それぞれ独立に、水素原子、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
キル基、アリール基、またはアルアルキル基、 実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、または
トランス二重結合、を表す。）

【００１２】

【発明の実施の形態】本明細書の以下の説明において、
有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味する。よ
り好ましい低級の有機基は炭素数１〜４の有機基であ
る。「アルキル基」は直鎖状または分岐状のいずれでも
よく、特に言及しない限り低級アルキル基が好ましい。
その適当な例としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。ま
た、「アルケニル基」としては、特に言及しない限り低
級アルケニル基が好ましく、さらに好ましくは炭素数２
〜６、不飽和基１個の直鎖状または分岐状のアルケニル
基であり、その適当な例としては、ビニル基、アリル
基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、３−ブテニ
ル基、３−ペンテニル基、４−ヘキセニル基等が挙げら
れる。

【００１３】「アルキニル基」としては、特に言及しな
い限り低級アルキニル基が好ましく、さらに好ましくは
炭素数２〜６、不飽和基１個の直鎖状または分岐状のア
ルキニル基であり、その適当な例としては、１−プロピ
ニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、３−ペン
チニル基、４−ヘキシニル基等が挙げられる。

【００１４】「アルコキシ基」としては、広く一般のア
ルコキシ基が用いられるが、低級アルコキシ基が好まし
く、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状または分岐
状のアルコキシ基であり、その適当な例としては、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが
挙げられる。

【００１５】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「アリール
基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基（例え
ば低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、
低級アルキルアミノ基など）を有していてもよく、好ま
しくはフェニル基やその誘導体であり、例えば、フェニ
ル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基（例えばｐ−クロ
ロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基など）、アルコキ
シフェニル基（例えばメトキシフェニル基、エトキシフ
ェニル基など）などが挙げられる。また「アルアルキル
基」とはアリール基置換アルキル基をいい、置換基とし
てのアリール基としては上記のものが挙げられ、またア
ルキル基の炭素数は１〜４が好ましい。その適当な例と
しては、ベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、
フェネチル基などが挙げられる。

【００１６】「シクロアルキル基」は非置換または置換
の３〜８員環のシクロアルキル基を表す。置換されてい
る場合、置換基としては低級アルキル基、ハロゲン原
子、アルコキシ基などが挙げられる。例えばシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロヘプチル基、メチルシクロヘキシル
基、ジメチルシクロペンチル基、ジメチルシクロヘキシ
ル基、クロロシクロヘキシル基、ジクロロシクロヘキシ
ル基などが挙げられる。

【００１７】「ハロゲン化アルキル基」としては１個以
上のハロゲン原子でハロゲン化された低級のハロゲン化
アルキル基を表す。フルオロメチル基、ジフルオロメチ
ル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、
ペンタフルオロエチル基、クロロメチル基、ジクロロメ
チル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基などが挙
げられる。

【００１８】「アシル基」とはカルボン酸の全てのカル
ボキシル基から水酸基を除いてできる一価あるいは多価
の基を表す。上記カルボン酸としては飽和あるいは不飽
和の脂肪族カルボン酸、炭素環カルボン酸、複素環カル
ボン酸を含む。炭素環カルボン酸としては飽和あるいは
不飽和の環状脂肪族カルボン酸および芳香族カルボン酸
を表す。

【００１９】上記一般式（１）で表される含フッ素プロ
スタグランジン誘導体（以下、含フッ素プロスタグラン
ジン誘導体（１）ともいう）としては、この化合物より
最終的に得られる含フッ素プロスタグランジン誘導体の
生理活性や物性の観点より以下のような化合物が好まし
い。また、上記一般式（２）で表されるプロスタグラン
ジン類（以下、プロスタグランジン類（２）ともいう）
も、この含フッ素プロスタグランジン誘導体（１）のフ
ッ素化前の化合物であることより同様に以下のような化
合物が好ましい。

【００２０】Ａとしてはビニレン基またはエチレン基が
好ましく、特にビニレン基が好ましい。ビニレン基はシ
スおよびトランスのビニレン基を包含する。特にトラン
スのビニレン基が好ましい。Ｘとしては−ＣＨ₂ −が特
に好ましい。実線と破線の重複部分はシス二重結合であ
ることが最も好ましい。

【００２１】Ｒ¹ としては、天然型ＰＧＦ２αのω鎖部
分に対応する有機基や種々のＰＧＦ２α類のω鎖部分に
対応する有機基が好ましい。このような有機基としては
炭素数３〜８のアルキル基、炭素数３〜８のアルケニル
基、炭素数３〜８のアルキニル基、環の炭素数３〜８の
シクロアルキル基、アルアルキル基、フェニル基などの
アリールを有するアリールオキシ基、および種々の置換
基を有するこれらの基がある。

【００２２】アルキル基には置換基としてシクロアルキ
ル基などの環を有する有機基を有していてもよく、アル
ケニル基やアルキニル基には置換基としてアリール基や
シクロアルキル基などの環を有する有機基を有していて
もよい。例えば、シクロアルキル基置換アルキル基、シ
クロアルキル基置換アルケニル基、アリール基置換アル
ケニル基などであってもよい。また、アルキル基などの
鎖状有機基の炭素原子は酸素原子や硫黄原子に置換され
てもよく、鎖状有機基の炭素原子間にシクロアルキレン
基やアリーレン基などの環を有する有機基が挿入されて
もよい。さらに、シクロアルキル基、アルアルキル基、
アリールオキシ基、および置換基としてのこれら環を有
する有機基において、その環はアルキル基などの鎖状有
機基を置換基として有していてもよい。Ｒ¹ における置
換基としては上記の置換基のほかハロゲン原子、酸素原
子含有置換基、硫黄原子含有置換基、窒素原子含有置換
基、その他のものがある。

【００２３】置換あるいは非置換の鎖状のＲ¹ として
は、特に炭素数５〜６の直鎖状のアルキル基、アルケニ
ル基およびアルキニル基、並びに、それらのモノメチル
置換体およびジメチル置換体が好ましい。具体的な鎖状
のＲ¹ としては、下記の基がある。そのうちでも、ｎ−
ペンチル基、２−メチルヘキシル基、１−メチル−３−
ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、１，１
−ジメチル−３−ヘキシニル基が特に好ましい。

【００２４】ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチ
ル基、ｎ−デシル基、１−メチルペンチル基、１，１−
ジメチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチ
ルペンチル基、２−メチルヘキシル基、３−ペンテニル
基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−３−
ヘキセニル基、１，１−ジメチル−３−ペンテニル基、
１，１−ジメチル−３−ヘキセニル基、２−メチル−３
−ペンテニル基、２−メチル−３−ヘキセニル基、３−
ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メ
チル−３−ヘキシニル基、２−メチル−３−ペンチニル
基、２−メチル−３−ヘキシニル基、１，１−ジメチル
−３−ペンチニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニ
ル基。

【００２５】置換あるいは非置換のシクロアルキル基で
あるＲ¹ としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基、
および１個以上の低級アルキル基で置換されらそのシク
ロアルキル基が好ましい。特に、非置換シクロペンチル
基、非置換シクロヘキシル基、炭素数１〜４のアルキル
基で置換されたシクロペンチル基、炭素数１〜４のアル
キル基で置換されたシクロヘキシル基が好ましい。

【００２６】置換あるいは非置換のアルアルキル基であ
るＲ¹ としては、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル
基、アルコキシ基、水酸基等で置換された、ベンゼン
環、フラン環、チオフェン環、ナフタレン環等を含むア
ルアルキル基が好ましい。アルアルキル基のアルキル部
分（即ち、アルキレン基）の炭素数は１〜４が好まし
い。特に好ましいアルアルキル基は、フェニル基を有す
る炭素数１〜２のアルキル基、または１〜２個の低級ア
ルキル基やハロゲン原子で置換されたフェニル基を有す
る炭素数１〜２のアルキル基である。

【００２７】具体的には、フェニルメチル基、２−フェ
ニルエチル基、３−メチルフェニルメチル基、２−（３
−メチルフェニル）エチル基、３−トリフルオロメチル
フェニルメチル基、２−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）エチル基、３−クロロフェニルメチル基、２−
（３−クロロフェニル）エチル基、３，５−ジクロロフ
ェニルメチル基、３，４−ジクロロフェニルメチル基な
どが好ましい。

【００２８】置換あるいは非置換のアリールオキシアル
キル基であるＲ¹ としては、ハロゲン原子、ハロゲン化
アルキル基、アルコキシ基、水酸基等でアリール基が置
換されていてもよい、ベンゼン環、フラン環、チオフェ
ン環、ナフタレン環等を含むアリールオキシアルキル基
が好ましい。アリール基としてはフェニル基が好まし
く、このフェニル基はハロゲン原子あるいはハロゲン化
アルキル基を１〜３個有していることが好ましい。アリ
ールオキシ基で置換されたアルキル基部分の炭素数は１
〜３が好ましい。特に好ましい具体的なアリールオキシ
アルキル基としては、フェノキシメチル基、３−クロロ
フェノキシメチル基、３−フルオロフェノキシメチル
基、３−トリフルオロメチルフェノキシメチル基、３，
５−ジクロロフェノキシメチル基、３，４−ジクロロフ
ェノキシメチル基、３，５−ジフルオロフェノキシメチ
ル基、３，４−ジフルオロフェノキシメチル基、３，５
−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基、
３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル
基などがある。

【００２９】上記以外のＲ¹ としては、置換基を有する
アルキル基の１種である前記シクロアルキル基で置換さ
れた炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。このシクロ
アルキル基としてはシクロペンチル基とシクロヘキシル
基が好ましく、このアルキル基としては炭素数１〜２の
アルキル基が好ましい。具体的なこの基としては、シク
ロペンチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、シ
クロヘキシルメチル基などがある。

【００３０】Ｒ² 、Ｒ³ は、それぞれ独立に水素原子ま
たは水酸基の保護基であり、少なくとも一方は水素原子
ではない。フッ素化に際しこの部分の水酸基がフッ素化
されるおそれを避けるために、特に両方とも保護基であ
ることが好ましい。これらが水酸基の保護基である場
合、保護基としては特に限定されず、水酸基の保護基と
して用いられる公知ないしは周知の保護基が採用でき
る。Ｒ² とＲ³ における保護基は同一であっても異なっ
ていてもよい。保護基としては、例えば、トリオルガノ
シリル基、アシル基、アルキル基、アルアルキル基、環
状エーテル基などがある。また、１，３−ジオールの一
般的な保護基である環状アセタール、環状ケタール、環
状オルトエステル、環状シリルエーテル、環状カーボナ
ート、環状ボロナートなどを用いることもできる。

【００３１】トリオルガノシリル基は、アルキル基、ア
リール基、アルアルキル基、アルコキシル基などの有機
基がケイ素原子に３個結合した基であり、特に低級アル
キル基あるいはアリール基から選ばれる少なくとも１種
の基を３個有するトリオルガノシリル基が好ましい。具
体的には、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフ
ェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが好ま
しい。

【００３２】アシル基としては、アセチル基、トリフル
オロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基やｐ−フ
ェニルベンゾイル基が好ましく、環状エーテル基として
はテトラヒドロピラニル基やテトラヒドロフラニル基が
好ましい。また、置換基を有していてもよいアルキル基
やアルアルキル基としては、メトキシメチル基、１−エ
トキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基などの
アルコキシアルキル基、およびベンジル基、メトキシベ
ンジル基、トリチル基などがある。

【００３３】環状アセタール、環状ケタールとしてはメ
チレンアセタール、エチリデンアセタール、イソプロピ
リデンアセタールなどが好ましく、環状オルトエステル
としてはメトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチ
レンアセタールなどが好ましい。環状シリルエーテルと
しては、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピ
ルジシロキサニリデン）誘導体などが好ましく、環状ボ
ロナートとしてはフェニルボロナートなどが好ましい。

【００３４】上記のような水酸基の保護基は常法により
水酸基へ変換できる。例えば、「新実験化学講座１４有
機化合物の合成と反応（Ｉ）、（II）、（Ｖ）」（丸
善）、「プロテクティブ グループス イン オーガニ
ック シンセシス」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊ．Ｗ
ｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）等の成書に記載の方法により、容
易に水酸基へ変換できる。

【００３５】Ｚは、−ＯＲ⁴ 、−ＮＨＣＯＲ⁵ 、−ＮＨ
ＳＯ₂ Ｒ⁶ 、または−ＳＲ⁷ で表される基である。これ
らの基におけるＲ⁴ 〜Ｒ⁷ としては水素原子、アルキル
基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、
アリール基、アルアルキル基を用いうる。アルキル基、
アルケニル基、アルキニル基、およびアルアルキル基の
アルキル基部分は直鎖状であっても分岐状を有していて
もよく、ハロゲン原子などの種々の置換基を有していて
もよい。また、シクロアルキル基、アリール基、および
アルアルキル基の環にはアルキル基その他の置換基を有
していてもよい。これら置換基としては、例えば前記Ｒ
¹ の説明の項で記載した置換基がある。

【００３６】アルキル基、アルケニル基、アルキニル基
としては、それぞれ炭素数が８以下、特に６以下のもの
が好ましい。具体的なこれら鎖状炭化水素基としては、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、
ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基、１−
メチルペンチル基、１，１−ジメチルペンチル基、１−
メチルヘキシル基、２−メチルペンチル基、２−メチル
ヘキシル基などが挙げられる。アルケニル基としては、
アリル基、２−ブテニル基、３−ペンテニル基、１−メ
チル−３−ペンテニル基、１−メチル−３−ヘキセニル
基、１，１−ジメチル−３−ペンテニル基、１，１−ジ
メチル−３−ヘキセニル基などが挙げられる。アルキニ
ル基としては、プロパルギル基、３−ペンチニル基、１
−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシ
ニル基、１，１−ジメチル−３−ペンチニル基、１，１
−ジメチル−３−ヘキシニル基などが挙げられる。

【００３７】また、置換アルキル基としては、例えばハ
ロゲン原子置換アルキル基やシクロアルキル基置換アル
キル基があり、ハロゲン原子置換アルキル基の炭素数は
６以下が好ましく、シクロアルキル基置換アルキル基の
アルキル基部分の炭素数は１〜２が好ましい。ハロゲン
原子置換アルキル基としては、例えばトリフルオロメチ
ル基やペンタフルオロエチル基などが挙げられる。シク
ロアルキル基置換アルキル基としては、例えばシクロブ
チルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシ
ルメチル基などが挙げられる。

【００３８】シクロアルキル基としてはそれらの炭素数
は１０以下が好ましい。具体的にはシクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、３−シクロペ
ンテニル基、３−シクロヘキシニル基、シクロオクタニ
ル基などが挙げられる。

【００３９】アリール基としては置換または非置換のフ
ェニル基が好ましい。置換基としては、アルキル基（炭
素数４以下が好ましい）、ハロゲン化メチル基、ハロゲ
ン原子、アルコキシ基、アシル基、アシルアミノ基、ニ
トロ基などが好ましい。具体的には、フェニル基、４−
メチルフェニル基、４−（ｔ−ブチル）フェニル基、３
−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメ
チルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−アセチル
フェニル基、４−ベンゾイルフェニル基、４−アセチル
アミノフェニル基、４−ベンゾイルアミノフェニル基、
３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、などが
挙げられる。

【００４０】アルアルキル基としてはフェニル基を有す
る炭素数４以下（好ましくは１〜２）のアルキル基から
なるアルアルキル基が好ましい。それらにおけるフェニ
ル基にはアルキル基（炭素数４以下が好ましい）、ハロ
ゲン化メチル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、アシル
基、アシルアミノ基、ニトロ基などの置換基を有してい
てもよい。またアルアルキル基のアルキル基部分は分岐
を有していてもよい。

【００４１】具体的には、ベンジル基、フェネチル基、
ジフェニルメチル基、（３−メチルフェニル）メチル
基、（３−クロロフェニル）メチル基、（３−フルオロ
フェニル）メチル基、（３−ブロモフェニル）メチル
基、｛（３−トリフルオロメチル）フェニル｝メチル
基、１−（３−メチルフェニル）エチル基、１−（３−
クロロフェニル）エチル基、１−｛（−トリフルオロメ
チル）フェニル｝エチル基、１−（３−フルオロフェニ
ル）エチル基、１−（３−ブロモフェニル）エチル基、
２−（３−メチルフェニル）エチル基、２−（３−クロ
ロフェニル）エチル基、２−｛（３−トリフルオロメチ
ル）フェニル｝エチル基、２−（３−フルオロフェニ
ル）エチル基、２−（３−ブロモフェニル）エチル基、
１−メチル−２−（３−メチルフェニル）エチル基、１
−メチル−２−（３−クロロフェニル）エチル基、１−
メチル−２−｛（３−トリフルオロメチル）フェニル｝
エチル基、１−メチル−２−（３−フルオロフェニル）
エチル基、１−メチル−２−（３−ブロモフェニル）エ
チル基、などが挙げられる。

【００４２】Ｒ⁴ 〜Ｒ⁷ としては、それぞれ、置換基を
有していてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、お
よびアルアルキル基であることが好ましい。置換基とし
てはハロゲン原子または環に結合した炭素数４以下のア
ルキル基が好ましい。さらに好ましいＲ⁴ 〜Ｒ⁷ はそれ
ぞれアルキル基であり、加えてＲ⁶ はハロゲン原子で置
換されたアルキル基である。

【００４３】Ｚとしては、特に−ＯＲ⁴ で表される基で
あることが好ましい。この場合のＲ⁴ は炭素数４以下の
アルキル基であることが最も好ましい。

【００４４】前記一般式（１）で表される含フッ素プロ
スタグランジン誘導体は新規な化合物である。加えて、
前記一般式（２）で表されるプロスタグランジン類のう
ち、Ｒ¹ が−ＣＨ₂ ＯＡｒ（ただし、Ａｒは２個以上の
置換基を有するフェニル基あるいはヘテロ芳香環を表
す）であるプロスタグランジン類も新規な化合物であ
る。この新規なプロスタグランジン類は下記一般式
（２’）で表されるプロスタグランジン類である。

【００４５】

【化５】

【００４６】一般式（２’）において、Ｒ¹ を除く、
Ａ、Ｘ、Ｚ、Ｒ² 〜Ｒ⁷ 、および実線と破線の重複部分
は前記したものと同じものである。これらの好ましいも
のも前記した通りである。Ａｒにおけるヘテロ芳香環と
しては、ピリジン環、フラン環、チオフェン環などがあ
る。Ａｒとしては特に２個以上の置換基を有するフェニ
ル基が好ましい。

【００４７】Ａｒにおける置換基としてはハロゲン原
子、低級アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキ
ル基、ハロゲン化アルキルオキシ基、アルキルチオ基、
ハロゲン化アルキルチオ基、アシルアミノ基などが好ま
しい。特に好ましくは、ハロゲン原子とハロゲン化アル
キル基であり、なかでも塩素原子、フッ素原子、および
トリフルオロメチルが好ましい。Ａｒにおける２個以上
の置換基は異なっていてもよいが、いずれも同じ置換基
であることが好ましい。特に好ましい具体例としては、
３，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニ
ル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロ
フェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，４−
ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル
基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基、
３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基などが
挙げられる。

【００４８】含フッ素プロスタグランジン誘導体（１）
の具体例は下記に示すが、これらに限定されない。

【００４９】１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１
１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）プロスタグラン
ジンＦ２α メチルエステル。１５−デオキシ−１５−
フルオロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニ
ル）プロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１５
−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（２−テ
トラヒドロピラニル）プロスタグランジンＦ２α イソ
プロピルエステル。１６−（３，５−ジクロロフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビ
ス（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエ
ステル。１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（２−テ
トラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１
６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ
−１５−フルオロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロ
ピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロ
スタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。

【００５０】１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（２
−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−
テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステ
ル。１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デ
オキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（２−テトラ
ヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１６−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラ
ニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α イソプロピルエステル。１６−（３
−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオ
ロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α メチルエステル。

【００５１】１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−
デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（２−テト
ラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１６
−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α イソプロピルエステル。１６−（３，
５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α メチルエステル。１６−（３，５−ジ
フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオ
ロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α エチルエステル。１６−（３，５−ジフルオロ
フェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，
１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
イソプロピルエステル。

【００５２】１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス
（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエス
テル。１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（２−テ
トラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１
６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキ
シ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（２−テトラヒド
ロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。１６
−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５
−フルオロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α メチルエステル。

【００５３】１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（２−テ
トラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１
６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラ
ニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α イソプロピルエステル。１６−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（２
−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−
テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステ
ル。１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェ
ノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１
−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチ
ルエステル。

【００５４】１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α イソプロピルエステル。１６−［３，４−ビス（ト
リフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラ
ニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α メチルエステル。１６−［３，４−
ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオ
キシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（２−テトラヒ
ドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタグランジンＦ２α エチルエステル。

【００５５】１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α イソプロピルエステル。１６−［３−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フル
オロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α メチルエステル。１６−［３−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フル
オロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α エチルエステル。１６−［３−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フル
オロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α イソプロピルエステル。

【００５６】１６−［３−（メチル）フェニル］−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（２−テ
トラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。１
６−［３−（メチル）フェニル］−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラ
ニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α エチルエステル。１６−［３−（メ
チル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α イソプロピルエステル。１６−［３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオ
ロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α メチルエステル。

【００５７】１６−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−
ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチ
ルエステル。１６−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−
ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソ
プロピルエステル。１６−フェニル−１５−デオキシ−
１５−フルオロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピ
ラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α メチルエステル。１６−フェニル
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス
（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエス
テル。

【００５８】１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α イソプロピルエステル。１７−フェニ
ル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス
（２−テトラヒドロピラニル）−１８，１９，２０−ト
リノルプロスタグランジンＦ２αメチルエステル。１７
−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１
１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１８，１９，
２０−トリノルプロスタグランジンＦ２αエチルエステ
ル。１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ
−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１
８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２αイ
ソプロピルエステル。１５−デオキシ−１５−フルオロ
−１３，１４−ジヒドロ−９，１１−ビス（２−テトラ
ヒドロピラニル）プロスタグランジンＦ２α メチルエ
ステル。

【００５９】１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，
１４−ジヒドロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピ
ラニル）プロスタグランジンＦ２α エチルエステル。
１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒド
ロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）プロ
スタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。１６−
（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−９，１１−ビス
（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエス
テル。１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−
デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−
９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α エチルエステル。

【００６０】１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒド
ロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α イソプロピルエステル。１６−（３，４−ジク
ロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
１３，１４−ジヒドロ−９，１１−ビス（２−テトラヒ
ドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタグランジンＦ２α メチルエステル。１６−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−９，１１−ビス
（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエス
テル。１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−
デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−
９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α イソプロピルエステル。

【００６１】１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−
デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−
９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α メチルエステル。１６−（３−クロロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジヒ
ドロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α エチルエステル。１６−（３−クロロフェノ
キシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４
−ジヒドロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α イソプロピルエステル。１７−フェニ
ル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１４−ジ
ヒドロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）
−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２
α メチルエステル。

【００６２】１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−１３，１４−ジヒドロ−９，１１−ビス（２
−テトラヒドロピラニル）−１８，１９，２０−トリノ
ルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１７−
フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１３，１
４−ジヒドロ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラ
ニル）−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジ
ンＦ２α イソプロピルエステル。１６−（３，５−ジ
クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ
−３−オキサ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラ
ニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α メチルエステル。１６−（３，５−
ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオ
ロ−３−オキサ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピ
ラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α エチルエステル。１６−（３，５
−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フル
オロ−３−オキサ−９，１１−ビス（２−テトラヒドロ
ピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロ
スタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。

【００６３】１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−３−オキサ−９，１
１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メ
チルエステル。１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−３−オキサ−９，
１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
エチルエステル。１６−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−３−オキサ−
９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α イソプロピルエステル。１６−（３−クロロフェノ
キシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−３−オキサ
−９，１１−ビス（２−テトラヒドロピラニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α メチルエステル。

【００６４】１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−
デオキシ−１５−フルオロ−３−オキサ−９，１１−ビ
ス（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエ
ステル。１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオ
キシ−１５−フルオロ−３−オキサ−９，１１−ビス
（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピ
ルエステル。１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ア
セチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）プロスタ
グランジンＦ２α メチルエステル。１５−デオキシ−
１５−フルオロ−９−アセチル−１１−（２−テトラヒ
ドロピラニル）プロスタグランジンＦ２α エチルエス
テル。１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル
−１１−（２−テトラヒドロピラニル）プロスタグラン
ジンＦ２α イソプロピルエステル。１６−（３，５−
ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオ
ロ−９−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピラニ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α メチルエステル。

【００６５】１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１１
−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエ
ステル。１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１１−
（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピ
ルエステル。１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１１
−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエ
ステル。１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１１−
（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエス
テル。

【００６６】１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１１
−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロ
ピルエステル。１６−（３−クロロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１１−
（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエス
テル。１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキ
シ−１５−フルオロ−９−アセチル−１１−（２−テト
ラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１６
−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−９−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピ
ラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α イソプロピルエステル。１６−
（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−
１５−フルオロ−９−アセチル−１１−（２−テトラヒ
ドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタグランジンＦ２α メチルエステル。

【００６７】１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１
１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチ
ルエステル。１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１
１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソ
プロピルエステル。１６−（３，４−ジフルオロフェノ
キシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチ
ル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
メチルエステル。１６−（３，４−ジフルオロフェノ
キシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチ
ル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
エチルエステル。

【００６８】１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１
１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソ
プロピルエステル。１６−（３−フルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１
１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチ
ルエステル。１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１１−
（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエス
テル。１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオ
キシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１１−（２−テ
トラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステ
ル。

【００６９】１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α メチルエステル。１６−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−９−アセチル−１１−（２−テトラヒド
ロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１６−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１１
−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロ
ピルエステル。

【００７０】１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α メチルエステル。１６−［３，４−ビス（ト
リフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−９−アセチル−１１−（２−テトラヒド
ロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１６−
［３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１１
−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロ
ピルエステル。１６−［３−（トリフルオロメチル）フ
ェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ア
セチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α メチルエステル。

【００７１】１６−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセ
チル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
エチルエステル。１６−［３−（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α イソプロピルエステル。１６−［３−（メチ
ル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９
−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α メチルエステル。１６−［３−（メチル）フェ
ニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチ
ル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
エチルエステル。

【００７２】１６−［３−（メチル）フェニル］−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１１−
（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピ
ルエステル。１６−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチ
ル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
メチルエステル。１６−［３−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９
−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α エチルエステル。１６−［３−（トリフルオロ
メチル）フェニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ
−９−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α イソプロピルエステル。１６−フェニル−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１１
−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエ
ステル。

【００７３】１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−９−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピ
ラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α エチルエステル。１６−フェニル
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１
１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソ
プロピルエステル。１７−フェニル−１５−デオキシ−
１５−フルオロ−９−アセチル−１１−（２−テトラヒ
ドロピラニル）−１８，１９，２０−トリノルプロスタ
グランジンＦ２α メチルエステル。１７−フェニル−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−アセチル−１１
−（２−テトラヒドロピラニル）−１８，１９，２０−
トリノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。

【００７４】１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−９−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピ
ラニル）−１８，１９，２０−トリノルプロスタグラン
ジンＦ２α イソプロピルエステル。１５−デオキシ−
１５−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）プロスタグランジンＦ２α メチルエステル。
１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）プロスタグランジンＦ２α
エチルエステル。１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）プロスタ
グランジンＦ２α イソプロピルエステル。１６−
（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α メチルエステル。１６−（３，５−
ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオ
ロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α エチルエステル。

【００７５】１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−１７，１８，１９，２０−
テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエ
ステル。１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。１
６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ
−１５−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロ
スタグランジンＦ２α エチルエステル。１６−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フ
ルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α イソプロピルエステル。

【００７６】１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−
デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチ
ルジメチルシリル）−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。１６
−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α エチルエステル。１６−（３−クロロ
フェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，
１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
イソプロピルエステル。１６−（３，５−ジフルオロ
フェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，
１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
メチルエステル。１６−（３，５−ジフルオロフェノ
キシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチ
ルエステル。

【００７７】１６−（３，５−ジフルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピ
ルエステル。１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエス
テル。１６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル。１
６−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１５−デオキ
シ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。

【００７８】１６−（３−フルオロフェノキシ）−１５
−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブ
チルジメチルシリル）−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。１
６−（３−フルオロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α エチルエステル。１６−（３−フル
オロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α イソプロピルエステル。１６−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α メチルエステル。１６−［３，５−
ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオ
キシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタグランジンＦ２α エチルエステル。

【００７９】１６−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α イソプロピルエステル。１６−［３，４−ビス（ト
リフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１
５−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α メチルエステル。１６−［３，４−
ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１５−デオ
キシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタグランジンＦ２α エチルエステル。

【００８０】１６−［３，４−ビス（トリフルオロメチ
ル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α イソプロピルエステル。１６−［３−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フル
オロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α メチルエステル。１６−［３−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フル
オロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α エチルエステル。１６−［３−（トリフルオ
ロメチル）フェノキシ］−１５−デオキシ−１５−フル
オロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α イソプロピルエステル。

【００８１】１６−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチ
ルエステル。１６−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチ
ルエステル。１６−［３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル］−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソ
プロピルエステル。１６−フェニル−１５−デオキシ−
１５−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α メチルエステル。

【００８２】１６−フェニル−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α エチルエステル。１６−フェニル−１
５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−
ブチルジメチルシリル）−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエス
テル。１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−フルオ
ロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−１
８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２αメ
チルエステル。１７−フェニル−１５−デオキシ−１５
−フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジン
Ｆ２αエチルエステル。

【００８３】１７−フェニル−１５−デオキシ−１５−
フルオロ−９，１１−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジン
Ｆ２αイソプロピルエステル。１５−デオキシ−１５−
フルオロ−９，１１−ジアセチルプロスタグランジンＦ
２α メチルエステル。１５−デオキシ−１５−フルオ
ロ−９，１１−ジアセチルプロスタグランジンＦ２α
エチルエステル。１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９，１１−ジアセチルプロスタグランジンＦ２α イソ
プロピルエステル。１６−（３，５−ジクロロフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ジ
アセチル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α メチルエステル。

【００８４】１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ジアセチ
ル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラ
ンジンＦ２α エチルエステル。１６−（３，５−ジク
ロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９，１１−ジアセチル−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステ
ル。１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デ
オキシ−１５−フルオロ−９，１１−ジアセチル−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α メチルエステル。１６−（３，４−ジクロロフ
ェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１
１−ジアセチル−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタグランジンＦ２α エチルエステル。

【００８５】１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ジアセチ
ル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラ
ンジンＦ２α イソプロピルエステル。１６−（３−ク
ロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−
９，１１−ジアセチル−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル。１
６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５
−フルオロ−９，１１−ジアセチル−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチ
ルエステル。１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−
デオキシ−１５−フルオロ−９，１１−ジアセチル−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α イソプロピルエステル。

【００８６】なお、含フッ素プロスタグランジン誘導体
（１）はその構造中に不斉炭素を有するため、各種の立
体異性体、光学異性体が存在するが、本発明のこの化合
物はこれらすべての立体異性体、光学異性体およびそれ
らの混合物を包含する。

【００８７】プロスタグランジン類（２）をフッ素化せ
しめて含フッ素プロスタグランジン誘導体（１）を製造
する方法においてはフッ素化剤が使用される。また、フ
ッ素化は不活性溶媒中で実施するのが好ましい。さら
に、フッ素化は塩基の存在下に行ってもよい。フッ素化
の反応温度は、通常の場合、−１５０〜＋１００℃程度
であり、−８０〜＋４０℃が好ましい。

【００８８】プロスタグランジン類（２）をフッ素化せ
しめて含フッ素プロスタグランジン誘導体（１）を製造
する方法において使用するフッ素化剤としては、特に限
定されず、公知ないしは周知の求核的フッ素化剤を使用
できる。例えば、北爪智也、石原孝、田口武夫著「フッ
素の化学」（講談社サイエンティフィック）などの成書
に記載の求核的フッ素化剤を使用できる。具体的には、
例えば、三フッ化ジアルキルアミノ硫黄誘導体、テトラ
フルオロフェニルホスホラン、ジエチルアミン−クロロ
トリフルオロエテン付加物やジエチルアミン−ヘキサフ
ルオロプロペン付加物などのフルオロアルキルアミン反
応剤、ＨＦ−ピリジンやＨＦ−トリエチルアミンなどの
フッ化水素アミン錯体類、四フッ化ケイ素や四フッ化硫
黄、フッ化カリウム、フッ化セシウムやフッ化銀などの
金属フッ化物、テトラブチルアンモニウムフルオリド、
テトラエチルアンモニウムフルオリドやテトラブチルフ
ルオロホスホランなどのアンモニウムやホスホニウム塩
類などが挙げられる。

【００８９】収率や選択性の点において、特に好ましい
求核的フッ素化剤は三フッ化ジアルキルアミノ硫黄誘導
体で、具体的には、モルホリノサルファトリフルオリ
ド、ピペリジノサルファトリフルオリド、ジエチルアミ
ノサルファトリフルオリド、ジメチルアミノサルファト
リフルオリドなどが好ましい。

【００９０】これらフッ素化剤によってプロスタグラン
ジン類（２）の水酸基を直接フッ素化してもよい。ま
た、フッ素化の反応性を高めたり副反応を抑制するため
に、水酸基をスルホナートやシリルエーテルなどの誘導
体に変換してからフッ素化してもよい。これらのスルホ
ナートとしては、メタンスルホナート、ｐ−トルエンス
ルホナート、ベンゼンスルホナート、トリフルオロメタ
ンスルホナートなどが、シリルエーテルとしてはトリメ
チルシリルエーテルなどが好ましい。

【００９１】フッ素化剤の量としては、通常の場合、基
質となるプロスタグランジン類（２）の１重量部に対し
て０．５〜２０重量部程度が適当であり、好ましくは１
〜５重量部程度がよい。

【００９２】不活性溶媒としてはハロゲン系溶媒、エー
テル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、またはこれら
の混合溶媒が好ましい。不活性溶媒の量としては、通常
の場合、プロスタグランジン類（２）の１重量部に対し
て５〜１０００重量部程度が適当で、好ましくは１０〜
１００重量部がよい。

【００９３】ハロゲン系溶媒としては、塩化メチレン、
クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、
クロロベンゼン、ジクロロペンタフルオロプロパン等が
好ましい。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン［ＴＨＦ］、１，４−ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメチル
エーテル等が好ましい。炭化水素系溶媒としては、ヘキ
サン、トルエン、ベンゼン、ペンタン、キシレン、石油
エーテル等が好ましい。極性溶媒としては、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド［ＨＭＰ
Ａ］、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン［ＤＭＰＵ］、１，３−
ジメチル−２−イミダゾリジノン［ＤＭＩ］、Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン［ＴＭＥＤ
Ａ］等が好ましい（［ ］内は略称）。

【００９４】また、フッ素化反応に使用できる塩基とし
ては、第三級アミンや芳香族アミンなどのアミン類、お
よびアルカリ金属やアルカリ土類金属の塩が好ましい。
具体的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルアミノ
ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。

【００９５】本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導
体（１）は、水酸基の保護基を公知の脱保護反応を用い
て取り除くことにより、生理活性を有する１５−デオキ
シ−１５−フルオロプロスタグランジンＦ誘導体に変換
できる。これら誘導体は、天然型プロスタグランジンＦ
２αに比較してほぼ同等の生理活性を有し、副作用は低
い。生体内においては加水分解や酸化などの代謝による
分解を受けにくく安定で、生体内吸収性が高いことなど
から医薬としての有用性が非常に高い。

【００９６】以下に参考例、実施例を挙げて本発明をさ
らに詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限られな
い。

【００９７】

【実施例】

［参考例１］ ７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−［２−（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ）メチル−５−ヒドロキシ−３
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）］シクロペンチ
ル］ヘキサ−５−エン酸メチルの合成。

【００９８】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ）−２−オキサ
−７−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−６−（ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）ビシクロ［３．３．
０］オクタン−３−オン（３．７１ｇ）のトルエン（３
０ｍｌ）溶液に−７８℃でジイソブチルアルミニウムヒ
ドリドのトルエン溶液（１Ｍ、１２ｍｌ）を加え、３０
分間撹拌したのち、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出
した。溶媒を留去してラクトールの粗製物を得た。

【００９９】４−カルボキシブチルトリフェニルホスホ
ニウムブロミド（１７．７ｇ）のＴＨＦ（１６０ｍｌ）
懸濁液にカリウムｔ−ブトキシド８．９８ｇを加え室温
で１時間撹拌した。これに上記ラクトール粗製物のＴＨ
Ｆ（２０ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水を加
えて反応を停止し、水層を酸性としたのち、ｔ−ブチル
メチルエーテルで抽出し、溶媒を留去しカルボン酸粗製
物８．１１ｇを得た。

【０１００】得られたカルボン酸粗製物８．１１ｇをジ
メチルスルホキシド（１００ｍｌ）に溶解し、その溶液
にジイソプロピルエチルアミン１５ｍｌとヨードメタン
１０ｍｌを加え１時間撹拌した。水を加えヘキサン：酢
酸エチル（１：１）で抽出し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル ３０／１−５／
１）で精製して、標題化合物７．３１ｇ（収率４３％）
を得た。

【０１０１】¹H NMR(CDCl₃):δ 0.03(s,6H),0.88(s,9
H),1.5-2.5(m,18H),3.5-3.6(m,2H),3.66(s,3H),3.7-3.9
(m,2H),4.1-4.2(m,2H),4.69(m,1H),5.3-5.4(m,2H).

【０１０２】［参考例２］ ７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−［２−ヒドロキシ
メチル−５−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）］シクロペンチル］ヘキサ−５−エン酸メ
チルの合成。

【０１０３】参考例１で合成したシリルエーテル（２．
０１ｇ）をピリジン８ｍｌに溶解し、無水酢酸８ｍｌと
ジメチルアミノピリジン５ｍｇを加え、室温で１時間撹
拌した。飽和重曹水を加えヘキサン−酢酸エチル（１：
１）で抽出したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去して２．４１ｇのアセテートを得た。こ
のアセテートをＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、テトラブチル
アンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、９．５４
ｍｌ）を加え室温で１８時間撹拌した。濃縮後、カラム
クロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル ５／１−１
／１）で精製して、標題化合物１．５４ｇ（収率９１
％）を得た。

【０１０４】¹H NMR(CDCl₃):δ 1.5-2.4(m,18H),2.04
(s,3H),3.5-3.6(m,2H),3.67(s,3H),3.8-4.2(m,3H),4.55
-4.71(m,1H),5.04(m,1H),5.37(m,2H).

【０１０５】［参考例３］ ７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−［２−ホルミル−
５−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）］シクロペンチル］ヘキサ−５−エン酸メチルの合
成。

【０１０６】参考例２で合成したアルコール（１．５２
ｇ）に、ベンゼン３０ｍｌ、ピリジン０．６８ｍｌ、ト
リフルオロ酢酸０．０８８ｍｌ、ジメチルスルホキシド
９ｍｌ、およびジシクロヘキシルカルボジイミド３．３
７ｇを加えた。室温で３時間撹拌し、濾過して不要物を
除いたのち酢酸エチルで洗った。水を加え、酢酸エチル
で抽出し、乾燥濃縮してアルデヒド粗製物２ｇを得た。

【０１０７】［参考例４］ １６−［３−（メチル）フェニル］−１５−デオキシ−
１５−オキソ−９−アセチル−１１−（２−テトラヒド
ロピラニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α メチルエステルの合成。

【０１０８】水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散、８
５ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（８５ｍｌ）懸濁
液に氷冷下２−オキソ−３−（３−メチル）フェニルプ
ロピルホスホン酸ジメチル５４８ｍｇの１，２−ジメト
キシエタン（３６ｍｌ）溶液を加えた。１時間撹拌した
のち、参考例３で合成したアルデヒド２ｇの１，２−ジ
メトキシエタン（３６ｍｌ）溶液を加えた。室温で１２
時間撹拌し、飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出後乾
燥濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキ
サン／酢酸エチル ３／１）で精製し、標題化合物０．
９６ｇを得た。

【０１０９】¹H NMR(CDCl₃):δ 1.3-2.8(m,24H),3.2-4.
1(m,5H),3.66(s,3H),4.45(m,1H),5.06(m,1H),5.19-5.36
(m,2H),6.26(m,1H),6.78(m,1H),7.0-7.2(m,4H).

【０１１０】［参考例５］ （１５ＲＳ）−１６−［３−（メチル）フェニル］−９
−アセチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α メチルエステルの合成。

【０１１１】参考例４で合成したエノン（８１５ｍｇ）
のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、三塩化セリウム７水
和物８６８ｍｇを加えた。−７８℃に冷却したのち、水
素化ホウ素ナトリウム８８ｍｇを加え３０分間撹拌した
のち、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル
３／１）で精製し標題化合物０．８０ｇを得た。

【０１１２】¹H NMR(CDCl₃):δ 1.4-2.6(m,25H),2.70-
2.88(m,2H),3.34-4.04(m,3H),3.66(s,3H),4.35(m,1H),
4.59(m,1H),5.04(m,1H),5.26-5.38(m,2H),5.49-5.78(m,
2H),7.0-7.2(m,4H).

【０１１３】［実施例１］ （１５ＲＳ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１６
−［３−（メチル）フェニル］−９−アセチル−１１−
（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエス
テルの合成。

【０１１４】参考例５で合成したアルコール（１０３ｍ
ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、モルホリノサ
ルファトリフルオリド１３２ｍｇを−７８℃で加えた。
１時間撹拌したのち、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサ
ン／酢酸エチル ５／１）で精製し標題化合物８９ｍｇ
を得た。

【０１１５】¹H NMR(CDCl₃):δ 1.4-2.6(m,24H),2.8-3.
1(m,2H),3.3-4.0(m,3H),3.65(s,3H),4.55(m,1H),4.9-5.
4(m,4H),5.56-5.78(m,2H),7.0-7.2(m,4H).¹⁹ F NMR(CDCl₃):-171.4(m),-170.4(m).

【０１１６】［実施例２］ （１５ＲＳ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１６
−［３−（メチル）フェニル］−９−アセチル−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α メチルエステルの合成。

【０１１７】実施例１で合成した含フッ素化合物（７２
ｍｇ）をメタノール２ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスル
ホン酸一水和物３ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。
飽和重曹水を加え反応を停止し酢酸エチルで抽出、水洗
したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して標題化合物６５ｍｇを得た。

【０１１８】¹H NMR(CDCl₃):δ 1.5-2.5(m,19H),2.83-
3.12(m,2H),3.65(s,3H),3.79(m,1H),4.9-5.8(m,6H),6.9
-7.2(m,4H).¹⁹ F NMR(CDCl₃):-171.6(m),-170.9(m).

【０１１９】［実施例３］ （１５ＲＳ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１６
−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９−アセ
チル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
メチルエステルの合成。

【０１２０】参考例３で合成した７−［（１Ｒ，２Ｒ，
３Ｒ，５Ｓ）−［２−ホルミル−５−アセトキシ−３−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）］シクロペンチ
ル］ヘキサ−５−エン酸メチルと２−オキソ−３−（３
−トリフルオロメチル）フェニルプロピルホスホン酸ジ
メチルより、参考例４、参考例５および実施例１と同様
にして標題化合物を合成した。

【０１２１】¹H NMR(CDCl₃):δ 1.4-2.6(m,21H),2.94-
3.17(m,1H),3.3-4.0(m,3H),3.65(s,3H),4.56(m,1H),4.9
-5.4(m,4H),5.6-5.8(m,2H),7.3-7.5(m,4H).¹⁹ F NMR(CDCl₃):-172.4(m),-171.2(m),-63.1(s).

【０１２２】［実施例４］ （１５ＲＳ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−１６
−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−９−アセ
チル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α メチルエステルの合成。

【０１２３】実施例３で合成した含フッ素化合物を用
い、実施例２と同様にして標題化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃):δ 1.5-2.5(m,16H),2.9-3.2(m,2H),3.65
(s,3H),3.86(m,1H),4.9-5.4(m,4H),5.5-5.8(m,2H),7.3-
7.5(m,4H).¹⁹ F NMR(CDCl₃):-172.7(m),-171.9(m),-63.1(s).

【０１２４】［実施例５］ （１５Ｓ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ア
セチル−１１−（２−テトラヒドロピラニル）プロスタ
グランジンＦ２α メチルエステルの合成。

【０１２５】参考例３で合成した７−［（１Ｒ，２Ｒ，
３Ｒ，５Ｓ）−［２−ホルミル−５−アセトキシ−３−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）］シクロペンチ
ル］ヘキサ−５−エン酸メチルと２−オキソヘプチルホ
スホン酸ジメチルより、参考例４、参考例５および実施
例１と同様にして含フッ素化合物を合成し、さらに１５
位異性体をカラム分離して標題化合物を合成した。

【０１２６】¹H NMR(CDCl₃):δ 0.90(t,J=7.5Hz,3H),1.
4-2.6(m,29H),3.35-4.03(m,3H),3.66(s,3H),4.60(m,1
H),4.8-5.4(m,4H),5.6-5.7(m,2H).¹⁹ F NMR(CDCl₃):-171.4(m),-170.4(m).

【０１２７】［実施例６］ （１５Ｓ）−１５−デオキシ−１５−フルオロ−９−ア
セチルプロスタグランジンＦ２α メチルエステルの合
成。

【０１２８】実施例５で合成した含フッ素化合物を用
い、実施例２と同様にして標題化合物を合成した。¹ H NMR(CDCl₃):δ 0.89(t,J=7.5Hz,3H),1.4-2.4(m,23
H),3.65(s,3H),3.85(m,1H),4.9-5.7(m,6H).¹⁹ F NMR(CDCl₃):-171.0(m).

【０１２９】［参考例６］ （１５Ｓ）−１５−デオキシ−１５−フルオロプロスタ
グランジンＦ２α メチルエステルの合成。

【０１３０】実施例６で合成したアセテートのメタノー
ル溶液に２８％ナトリウムメトキシド（メタノール溶
液）を氷冷下加え、室温で１時間撹拌した。飽和重曹水
を加えクロロホルムで抽出した。乾燥濃縮後、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル ２
／１）で精製し標題化合物を得た。

【０１３１】¹H NMR(CDCl₃):δ 0.90(t,J=7.5Hz,3H),1.
3-2.4(m,20H),3.65(s,3H),3.8-4.0(m,2H),4.9-5.7(m,5
H).¹⁹ F NMR(CDCl₃):-171.0(m).

【０１３２】

【発明の効果】本発明のフッ素化による１５位にフッ素
原子を有するプロスタグランジン誘導体の製造方法は、
厳しい反応条件や長時間の反応を必要せず、かつ、特別
な反応試薬や反応装置を必要としない優れた方法であ
る。さらに、原料となる化合物も比較的入手容易な１５
位に水酸基を有するプロスタグランジン類である。した
がって、本発明の製造方法は、汎用性の点においても優
れ、他の数多くの誘導体の合成にも適用できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松村 靖 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内 (72)発明者 森澤 義富 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社中央研究所内

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記一般式（２）で表されるプロスタグラ
   ンジン類をフッ素化することにより、下記一般式（１）
   で表される含フッ素プロスタグランジン誘導体を製造す
   る方法。 【化１】 （一般式（１）、（２）において、 Ａ：エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、−ＯＣＨ
   ₂ −、または−ＳＣＨ₂ −、 Ｒ¹ ：置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキル
   基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルケニル
   基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキニル
   基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のシクロアルキ
   ル基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、または、
   置換あるいは非置換のアリールオキシアルキル基、 Ｒ² 、Ｒ³ ：それぞれ独立に、水素原子、または水酸基
   の保護基（ただし、少なくとも一方は水素原子ではな
   い）、 Ｘ：−ＣＨ₂ −、−Ｏ−、または−Ｓ−、 Ｚ：−ＯＲ⁴ 、−ＮＨＣＯＲ⁵ 、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁶ 、ま
   たは−ＳＲ⁷ 、 Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ ：それぞれ独立に、水素原子、
   アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
   キル基、アリール基、またはアルアルキル基、 実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、または
   トランス二重結合、を表す。）
2. 【請求項２】Ａがビニレン基である、請求項１の製造方
   法。
3. 【請求項３】Ｘが−ＣＨ₂ −である、請求項１または２
   の製造方法。
4. 【請求項４】Ｚが−ＯＲ⁴ である、請求項１、２または
   ３の製造方法。
5. 【請求項５】Ｒ² 、Ｒ³ が、ともに水酸基の保護基であ
   る、請求項１、２、３または４の製造方法。
6. 【請求項６】下記一般式（１）で表される含フッ素プロ
   スタグランジン誘導体。 【化２】 （一般式（１）において、 Ａ：エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、−ＯＣＨ
   ₂ −、または−ＳＣＨ₂ −、 Ｒ¹ ：置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキル
   基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルケニル
   基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキニル
   基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のシクロアルキ
   ル基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、または、
   置換あるいは非置換のアリールオキシアルキル基、 Ｒ² 、Ｒ³ ：それぞれ独立に、水素原子、またはアシル
   基以外の水酸基の保護基（ただし、少なくとも一方は水
   素原子ではない）、 Ｘ：−ＣＨ₂ −、−Ｏ−、または−Ｓ−、 Ｚ：−ＯＲ⁴ 、−ＮＨＣＯＲ⁵ 、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁶ 、ま
   たは−ＳＲ⁷ 、 Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ ：それぞれ独立に、水素原子、
   アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
   キル基、アリール基、またはアルアルキル基、 実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、または
   トランス二重結合、を表す。）
7. 【請求項７】Ａがビニレン基である、請求項６の含フッ
   素プロスタグランジン誘導体。
8. 【請求項８】Ｘが−ＣＨ₂ −である、請求項６または７
   の含フッ素プロスタグランジン誘導体。
9. 【請求項９】Ｚが−ＯＲ⁴ である、請求項６、７または
   ８の含フッ素プロスタグランジン誘導体。
10. 【請求項１０】Ｒ² 、Ｒ³ が、ともにアシル基以外の水
    酸基の保護基である、請求項６、７、８または９の含フ
    ッ素プロスタグランジン誘導体。
11. 【請求項１１】下記一般式（２’）で表されるプロスタ
    グランジン類。 【化３】 （一般式（２’）において、 Ａ：エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、−ＯＣＨ
    ₂ −、または−ＳＣＨ ₂ −、 Ｒ¹ ：−ＣＨ₂ ＯＡｒ（ただし、Ａｒは２個以上の置換
    基を有するフェニル基あるいはヘテロ芳香環を表す）、 Ｒ² 、Ｒ³ ：それぞれ独立に、水素原子、またはアシル
    基以外の水酸基の保護基（ただし、少なくとも一方は水
    素原子ではない）、 Ｘ：−ＣＨ₂ −、−Ｏ−、または−Ｓ−、 Ｚ：−ＯＲ⁴ 、−ＮＨＣＯＲ⁵ 、−ＮＨＳＯ₂ Ｒ⁶ 、ま
    たは−ＳＲ⁷ 、 Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ ：それぞれ独立に、水素原子、
    アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
    キル基、アリール基、またはアルアルキル基、 実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、または
    トランス二重結合、を表す。）
12. 【請求項１２】Ａｒが３，５−ジクロロフェニル基また
    は３，４−ジクロロフェニル基である、請求項１１のプ
    ロスタグランジン類。