JPH1087624A - ２−クロロ−５−クロロメチルピリジンの製造法 - Google Patents

２−クロロ−５−クロロメチルピリジンの製造法

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JPH1087624A
JPH1087624A JP24183896A JP24183896A JPH1087624A JP H1087624 A JPH1087624 A JP H1087624A JP 24183896 A JP24183896 A JP 24183896A JP 24183896 A JP24183896 A JP 24183896A JP H1087624 A JPH1087624 A JP H1087624A
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孜郎 寺島
Tsuyoshi Kajiyashiki
強 鍛冶屋敷
Masaru Hashimoto
勝 橋本
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、医薬および農薬の製造中間体とし
て有用な２−クロロ−５−クロロメチルピリジンを工業
的にかつ安価に製造しうる方法を提供する。 【解決手段】 下記の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキ
ル基、シクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル
基、または、置換されてもよいアラルキル基を表す。）
で示される２−アルコキシ−５−メチルピリジン類に分
子状塩素を作用させ、次いで、酸塩化物および／または
リン塩化物を作用させるか、あるいは、一般式（ＩＶ）
（式中、Ｒ1は上記と同じである。）で示される２−ア
ルコキシ−５−クロロメチルピリジン類に酸塩化物およ
び／またはリン塩化物を作用させることを特徴とする、
２−クロロ−５−クロロメチルピリジンの製造法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬および農薬の
製造原料として有用な、２−クロロ−５−クロロメチル
ピリジンの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】医薬および農薬の製造中間体として有用
な２−クロロ−５−クロロメチルピリジンの一般的な製
造法としては、２−クロロ−５−メチルピリジン類の塩
素化により得る方法[DE-3630046(EP-A-0260485), 特公
平7-94441, 特開平5-230024, 特開平5-230025(EP-A-055
7967)]が知られている。その原料となる２−クロロ−５
−メチルピリジン類は、テトラヘドロン レターズ(Tetr
ahedron Letters, 1971年, 2807頁)記載の方法により３
−メチルピリジンを酸化して得られる３−メチルピリジ
ン Ｎ−オキシドを、ケミストリー オブ ヘテロサイク
リック コンパウンズ(Chemistry of Heterocyclic Comp
ounds, 14巻, 補巻2, 1974年)記載の方法により塩素化
して得られる。従って、２−クロロ−５−クロロメチル
ピリジンは３−メチルピリジンより３工程を経て製造さ
れており、工程全体を通算するとその収率は低い。
【０００３】また、２−クロロ−５−クロロメチルピリ
ジンは３−メチルピリジンの直接塩素化によっても製造
されている[USP-5247093(WO94/13640), USP-4577027, U
SP-4564681]。しかし、反応には300℃から500℃の高温
を要し、さらに、低収率であることから工業的製法とし
ては用いえない。
【０００４】また、EP-A-0393453記載の方法では３−メ
チルピリジンの塩素化により得られる３−ジクロロメチ
ルピリジンを２−メトキシ−５−メトキシメチルピリジ
ンとし、さらに酸塩化物および／またはリン塩化物によ
る塩素化を行うことにより２−クロロ−５−クロロメチ
ルピリジンを製造している。これらいずれの方法におい
ても２−クロロ−５−クロロメチルピリジンは３−メチ
ルピリジンより３工程を経て製造されるため、工程全体
としては低収率である。
【０００５】２−クロロ−５−クロロメチルピリジンの
他の製造原料として、EP-A-0477828記載の２−クロロ−
５−ヒドロキシメチルピリジンが挙げられるが、微生物
変換による製法のため生産効率の低さが問題になってい
る。すなわち、これまで、医薬および農薬の製造中間体
として有用な２−クロロ−５−クロロメチルピリジンを
工業的にかつ安価に製造しうる方法は存在しなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、医薬、およ
び、農薬の製造中間体として有用な２−クロロ−５−ク
ロロメチルピリジンを工業的にかつ安価に製造しうる方
法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の目
的を達成するために種々の検討を行い、その結果、２−
アルコキシ−５−メチルピリジン類に分子状塩素を作用
させ、次いで、酸塩化物および／またはリン塩化物を作
用させると２−クロロ−５−クロロメチルピリジンが選
択的に製造しうること、ならびに、２−アルコキシ−５
−クロロメチルピリジン類に酸塩化物および／またはリ
ン塩化物を作用させると２−クロロ−５−クロロメチル
ピリジンが選択的に製造しうることを見いだし、本発明
を完成するに至った。
【０００８】すなわち本発明は、下記の一般式
【０００９】
【化１０】
【００１０】（式中、Ｒ1は低級アルキル基、ハロゲン
化低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されてもよ
いアルケニル基、または置換されてもよいアラルキル基
を表す。）で示される２−アルコキシ−５−メチルピリ
ジン類に分子状塩素を作用させ、次いで、酸塩化物およ
び／またはリン塩化物を作用させることを特徴とする、
下記の式（ＩＩ）
【００１１】
【化１１】
【００１２】で示される２−クロロ−５−クロロメチル
ピリジンの製造法に関する。
【００１３】また、本発明は、下記の一般式（ＩＩＩ）
【００１４】
【化１２】
【００１５】（式中、Ｒ1は低級アルキル基、シクロア
ルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換さ
れてもよいアラルキル基を表す。）で示されるスルホニ
ルシアニドと、下記の一般式（ＩＶ）
【００１６】
【化１３】
【００１７】（式中、Ｒ3はアシロシキ基を表す。）で
示される１−アシロキシ−２−メチル−１，３−ブタジ
エンとを反応させることにより、下記の一般式（Ｖ）
【００１８】
【化１４】
【００１９】（式中、Ｒ2は低級アルキル基、シクロア
ルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換さ
れてもよいアラルキル基を表す。）で示される５−メチ
ル−２−スルホニルピリジン類を製造し、さらに、得れ
らた上記一般式（Ｖ）で示される５−メチル−２−スル
ホニルピリジン類に、一般式：Ｒ1ＯＭ（式中、Ｒ1は低
級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアル
キル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換さ
れてもよいアラルキル基を表し、Ｍはアルカリ金属原
子、アルカリ土類金属原子、または置換されてもよいア
ンモニウムを表す。）で示されるアルコール塩を作用さ
せることにより、下記の一般式（Ｉ）
【００２０】
【化１５】
【００２１】（式中、Ｒ1は低級アルキル基、ハロゲン
化低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されてもよ
いアルケニル基、または置換されてもよいアラルキル基
を表す。）で示される２−アルコキシ−５−メチルピリ
ジン類を製造し、次いで、得られた２−アルコキシ−５
−メチルピリジン類に分子状塩素を作用させ、次いで、
酸塩化物および／またはリン塩化物を作用させることを
特徴とする、下記の式（ＩＩ）
【化１６】 で示される２−クロロ−５−クロロメチルピリジンの製
造法に関する。
【００２２】さらに、本発明は、下記の一般式（ＶＩ）
【化１７】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキ
ル基、シクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル
基、または置換されてもよいアラルキル基を表す。）で
示される２−アルコキシ−５−クロロメチルピリジン類
に酸塩化物および／またはリン塩化物を作用させること
特徴とする、下記の式（ＩＩ）
【化１８】 で示される２−クロロ−５−クロロメチルピリジンの製
造法に関する。
【００２３】
【発明の実施の形態】上記一般式中、低級アルキル基と
しては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基などが挙げられ、ハロゲン化低級アル
キル基としては、２，２，２−トリフルオロエチル基、
２，２，３，３−テトラフルオロプロピル基などが挙げ
られる。シクロアルキル基としては、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げら
れる。低級アルケニル基としては、アリル基、１−プロ
ペニル基などが挙げられ、これらはメチル基、エチル基
などの低級アルキル基、メトキシ基、プロポキシ基など
の低級アルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
などのハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基などにより適
宜置換されても良い。また、アリール基としてはフェニ
ル基、ナフチル基などが挙げられ、これらは上記置換基
により適宜置換されても良い。そして、アラルキル基と
しては、ベンジル基、フェネチル基などが挙げられ、こ
れらは上記置換基により適宜置換されてもよい。
【００２４】本発明の２−クロロ−５−クロロメチルピ
リジンの製造法は下記のスキームで示される。
【００２５】
【化１９】
【００２６】（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は上記と同
じである。）
【００２７】本発明の第一の方法における出発物質であ
る上記一般式（Ｉ）で示される２−アルコキシ−５−メ
チルピリジン類は、ジャーナル オブ ケミカル ソサイ
エティー パーキン トランスアクション Ｉ（Journal o
f Chemical Society PerkinTransaction Ｉ, 1984年, 1
839頁）記載の方法により製造することができ、また、
上記一般式（Ｖ）で示される５−メチル−２−スルホニ
ルピリジン類に一般式：Ｒ1ＯＭ（式中、Ｒ1は低級アル
キル基、ハロゲン化低級アルキル基、シクロアルキル
基、置換されてもよい低級アルケニル基、または置換さ
れてもよいアラルキル基を表し、Ｍはアルカリ金属原
子、アルカリ土類金属原子、または置換されてもよいア
ンモニウム）で示されるアルコール塩を作用させること
により製造することができる。
【００２８】一般式Ｒ1ＯＭで示されるアルコール塩の
原料となるアルコールとしては、メタノール、エタノー
ル、プロピルアルコールなどの低級アルキルアルコー
ル、２，２，２−トリフルオロエタノール、２，２，
３，３−テトラフルオロプロピルアルコールなどのハロ
ゲン化低級アルキルアルコール、アリルアルコール、イ
ソプロペニルアルコールなどの置換されてもよい低級ア
ルケニルアルコール、シクロヘキサノール、そして、ベ
ンジルアルコール、ｐ−フルオロベンジルアルコールな
どの置換されてもよいアラルキルアルコールが挙げられ
る。また、アルコールの塩としては、アルカリ金属塩、
アルカリ土類金属塩、または、置換されてもよいアンモ
ニウム塩が挙げられる。
【００２９】アルカリ金属塩としてはリチウム塩、ナト
リウム塩、カリウム塩などが挙げられ、アルカリ土類金
属塩としてはマグネシウム塩、カルシウム塩などが挙げ
られる。また、アンモニウム塩としては、アンモニウム
塩、エチルアンモニウム塩などのアルキルアンモニウム
塩、ジブチルアンモニウム塩などのジアルキルアンモニ
ウム塩、トリメチルアンモニウム塩などのトリアルキル
アンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩などのテ
トラアルキルアンモニウム塩、ベンジルアンモニウム塩
などのアラルキルアンモニウム塩、ジベンジルアンモニ
ウム塩などのジアラルキルアンモニウム塩、ベンジルメ
チルアンモニウム塩などのアラルキルアルキルアンモニ
ウム塩、ベンジルジメチルアンモニウム塩などのアラル
キルジアルキルアンモニウム塩、そして、ベンジルトリ
メチルアンモニウム塩などのアラルキルトリアルキルア
ンモニウム塩が挙げられる。これらのうち、好ましくは
アルカリ金属塩が用いられ、より好ましくはナトリウム
塩が挙げられる。
【００３０】反応に際して、溶媒を用いることができ
る。溶媒としてはアルコール塩に対応するアルコール類
を用いることができ、さらに、反応に関与しないもので
あればいかなるものでも用いうるが、例えば、ヘキサ
ン、オクタンなどの炭化水素、ジクロロメタン、１，２
−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素などが挙げられ
る。また、反応は、一般に、20℃から120℃で行われ、
より好ましくは、60℃から80℃で行われる。
【００３１】分子状塩素による塩素化に用いる塩素化剤
としては、ラジカル発生条件下で分子状塩素（塩素ラジ
カル）を発生するものであればいかなるものであっても
よいが、反応効率およびコストの点で、塩素または塩化
スルフリルが好ましい。塩素化剤は、反応中に連続的に
もしくは逐次的に加えることが好ましい。
【００３２】分子状塩素を発生させるためには、ラジカ
ル開始剤を使用することができる。かかるラジカル開始
剤としては、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリ
ル）、１，１’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニト
リル）などのニトリル類、過酸化ベンゾイル、過酸化ア
セチルなどの過酸化物が挙げられる。ラジカル開始剤
は、反応前および／または反応中に連続的にもしくは逐
次的に添加することができる。ラジカル開始剤の添加量
は0.001当量から3.0当量であり、好ましくは0.05当量か
ら1.0当量である。また、光照射等によっても、分子状
塩素を発生させることができる。
【００３３】本反応は好ましくは溶媒中で行われ、溶媒
としては反応に関与しないものであればいかなるもので
も用いられるが、例えばアセトニトリル、二硫化炭素、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−
ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素、酢酸、クロロベンゼン、ジ
クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素、ピリジンなどの
含窒素芳香族炭化水素、ヘキサンなどの炭化水素などが
挙げられ、これらは混合して用いることもできる。
【００３４】また、反応は、20℃から溶媒還流温度で行
われることが好ましく、60℃から120℃がより好まし
い。
【００３５】酸塩化物および／またはリン塩化物による
塩素化に用いる酸塩化物としては、オキシ塩化リン、塩
化チオニル、オキザリルクロリドなどが挙げられ、塩化
リンとしては五塩化リン、三塩化リンなどが挙げられ
る。酸塩化物および／またはリン塩化物は、反応前およ
び／または反応中に連続的にもしくは逐次的に添加する
ことができる。酸塩化物および／またはリン塩化物の添
加量は1当量から20当量であり、より好ましくは2当量か
ら10当量である。
【００３６】本反応に際して、溶媒を用いることもでき
る。上記酸塩化物および／またはリン塩化物を溶媒とし
て用いることができるが、その他反応に関与しないもの
であればいかなる溶媒でも用いられ、例えばテトラクロ
ロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素、トル
エン、クロロベンゼンなどの置換芳香族炭化水素などが
あげられる。
【００３７】本反応には塩化水素の存在が好ましく、塩
化水素は反応前および／または反応中に連続的にもしく
は逐次的に添加することができる。塩化水素の添加量は
溶媒に対する飽和量でよいが、好ましくは、1当量から1
0当量である。
【００３８】本反応は封管中などの閉鎖系で行うことが
好ましいが、開放系で行うこともできる。また、反応
は、20℃から200℃で行われることが好ましく、60℃か
ら150℃がより好ましい。
【００３９】本発明の第二の方法における出発物質であ
るスルホニルシアニド（ＩＩＩ）は、対応するスルフィ
ン酸ナトリウムよりオーガニック シンセシス(Organic
Synthesis, 57巻, 88頁, 1977年)記載の方法で得ること
ができる。他方の出発物質である１−アシロキシ−２−
メチル−１，３−ブタジエン（ＩＶ）は、例えば、イン
ダストリアル アンド エンジニアリング ケミストリー
(Industrial and Engineering Chemistry, 41巻, 12号,
2920頁, 1949年)記載の方法で得ることができる。
【００４０】反応に供するスルホニルシアニド（ＩＩ
Ｉ）の具体例としては、メタンスルホニルシアニド、プ
ロパンスルホニルシアニドなどの低級アルカンスルホニ
ルシアニド、シクロヘキサンスルホニルシアニド、シク
ロオクタンスルホニルシアニドなどのシクロアルカンス
ルホニルシアニド、ベンゼンスルホニルシアニド、ｐ−
トルエンスルホニルシアニドなどのアレンスルホニルシ
アニド、そして、フェニルメタンスルホニルシアニドな
どのアリールアルカンスルホニルシアニドが挙げられ
る。
【００４１】反応に供する、一般式（ＩＶ）で示される
１−アシロキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンのア
シロキシ基としては、アセトキシ基、プロパノイルオキ
シ基、ブタノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基などが
挙げられる。
【００４２】上記一般式（ＩＩＩ）で示されるスルホニ
ルシアニドと上記一般式（ＩＶ）で示される１−アシロ
キシ−２−メチル−１，３−ブタジエンとの反応は、デ
ィールス−アルダー反応条件下に行うことができ、重合
禁止剤の存在下、あるいは、非存在下に行われる。本反
応においては、一旦、ディールス−アルダー付加体が生
成した後、反応条件下で脱離反応が進行して、一般式
（Ｖ）で示される５−メチル−２−スルホニルピリジン
が得られるものと考えられる。
【００４３】重合禁止剤としては、４−メトキシフェノ
ール、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール
などのフェノール類、ヒドロキノン、ジ−ｔ−ブチルヒ
ドロキノンなどのヒドロキノン類、１−ナフトール、２
−ナフトールなどのナフトール類、そしてカテコール、
ｐ−ｔ−ブチルカテコールなどのカテコール類が挙げら
れる。重合禁止剤の添加量はジエンの重量の1/100000か
ら1/100であることが好ましく、1/10000から1/100であ
ることがより好ましい。
【００４４】反応に際して、溶媒を用いることもでき
る。溶媒としては反応に関与しないものであればいかな
るものでも用いうるが、例えば、ヘキサン、オクタンな
どの炭化水素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタ
ンなどのハロゲン化炭化水素、エチルエーテル、テトラ
ヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、キシレンな
どの芳香族炭化水素が挙げられる。
【００４５】反応は、一般に、20℃から120℃で行われ
ることが好ましく、60℃から100℃がより好ましい。
【００４６】本発明の第三の出発物質である２−アルコ
キシ−５−クロロメチルピリジン類（ＶＩ）は、例え
ば、ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー(Jour
nal ofOrganic Chemistry, 56巻, 15号, 4636頁, 1991
年)記載の方法、または、ジャーナル オブ メジシナル
ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry, 34巻,
1028頁, 1991年)記載の方法により得ることができる。
【００４７】反応に供する２−アルコキシ−５−クロロ
メチルピリジン類（ＶＩ）の具体例としては、５−クロ
ロメチル−２−メトキシピリジン、５−クロロメチル−
２−エトキシピリジン、５−クロロメチル−２−プロポ
キシピリジン、５−クロロメチル−２，２，２−トリフ
ルオロエトキシピリジン、５−クロロメチル−２，２，
３，３−テトラフルオロプロポキシピリジン、２−ベン
ジロキシ−５−クロロメチルピリジン、および、５−ク
ロロメチル−２−ｐ−フルオロベンジロキシピリジンが
挙げられる。
【００４８】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳しく説
明する。なお、本発明はこれらによって限定されるもの
ではない。
【００４９】実施例１ ５−メチル−２−フェニルスルホニルピリジンの合成
【００５０】
【化２０】
【００５１】室温下、４−メトキシフェノール(5.2mg,
0.04mmol)を加えた１−アセトキシイソプレン(17.3g,
0.14mol)にベンゼンスルホニルシアニド(14.4g, 85.7mm
ol)を加え80℃で1時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし室温まで放冷
した後、生じた固体を水(200ml)で二度洗浄し、続い
て、ジエチルエーテル(200ml)で洗浄し、減圧下に溶媒
を留去することにより下記の物性を有する５−メチル−
２−フェニルスルホニルピリジンを白色固体(19.0g, 8
1.5mmol, 収率95%)として得た。
【００５２】1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ : 2.40(s, 3H,
-CH3), 7.52-7.60(m, 3H, Ar-H), 7.70(dd, 1H, J =
1.8 and 8.6Hz, H-4), 8.03-8.07(m, 2H, Ar-H), 8.09
(d, 1H,J = 8.6Hz, H-3), 8.49(d, 1H, J = 1.8Hz, H-
6) CIMS(m/z) : 234(M++1), 169(M+-SO2) 融点 : 118℃〜120℃
【００５３】実施例２ ２−メトキシ−５−メチルピリジンの合成
【００５４】
【化２１】
【００５５】室温下、５−メチル−２−フェニルスルホ
ニルピリジン(100g, 0.43mol)のトルエン(100ml)溶液
に、メタノール(100ml)を加え、さらに、ナトリウム メ
トキシド(46.0g, 0.85mol)を加え、2時間加熱還流し
た。反応液を室温まで放冷後、生じた固体を濾別し、得
られた濾液より溶媒を留去した。得られた残渣を減圧蒸
留に付し63℃から65℃(18mmHg)の留分として下記の物性
を有する２−メトキシ−５−メチルピリジンを無色液体
(47.7g, 0.39mol, 収率91%)として得た。
【００５６】1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ : 2.23(s, 3H,
-CH3), 3.90(s, 3H, -OCH3), 6.65(d, 1H, J = 8.4Hz,
H-3), 7.36(dd, 1H, J = 1.1 and 8.4Hz, H-4), 7.96
(d, 1H, J = 1.1Hz, H-6)
【００５７】実施例３ ２−クロロ−５−クロロメチルピリジンの合成
【００５８】
【化２２】
【００５９】２−メトキシ−５−メチルピリジン(10.0
g, 81.3mmol)の四塩化炭素(150ml)溶液に２，２’−ア
ゾビス（イソブチロニトリル）(67.0mg, 0.41mmol)を加
え5分間加熱還流した。還流している反応液に塩素(毎分
30ml)を通じ、15分毎に２，２’−アゾビス（イソブチ
ロニトリル）(67.0mg, 0.41mmol)を加えながら2時間加
熱還流した。反応液を熱時氷(100g)に注ぎ込み飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液(50ml)を加え、アルカリ性とし
た。有機層を分離し、水層を四塩化炭素(20ml×3)で洗
浄し、これを先の有機層に加えた。得られた有機層を飽
和食塩水(200ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、四塩化炭素を留去した。得られた残渣を減圧蒸留に
付し、出発物質である２−メトキシ−５−メチルピリジ
ンを回収し、残渣(3.8g)を得た。ガスクロマトグラフィ
ーによる分析において、転化率は21%であった。
【００６０】室温下、得られた蒸留残渣(2.0g)のオキシ
塩化リン(10ml)溶液に塩化水素(毎秒0.3ml)を5分間通じ
た後、封管中120℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温ま
で放冷後、減圧下オキシ塩化リンを留去し、得られた残
渣を氷(100g)に注ぎ込み、炭酸ナトリウムをアルカリ性
となるまで加え、塩化メチレン(40ml×5)により抽出し
た。得られた有機層を飽和食塩水(200ml)で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、塩化メチレンを留去した。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢
酸エチル = 5/1)に付し、下記の物性値を有する２−ク
ロロ−５−クロロメチルピリジンを白色半固体(640mg,
4.0mmol)として得た。これは、出発物質である２−メト
キシ−５−メチルピリジン転化分の44%に相当する。
【００６１】1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ : 4.57(s, 2H,
-CH2-), 7.35(d, 1H, J = 8.1Hz, H-3), 7.50(dd, 1H,
J = 2.3 and 8.1Hz, H-4), 8.40(d, 1H, J = 2.3Hz, H
-6) EIMS(m/z) : 161(M+), 126(M+-Cl) 実施例４ ２−クロロ−５−クロロメチルピリジンの合成
【００６２】
【化２３】
【００６３】室温下、５−クロロメチル−２−メトキシ
ピリジン(1.02g, 6.5mmol)のオキシ塩化リン(3ml)溶液
に、塩化水素(毎秒0.3ml)を20秒間通じた後、封管中120
℃で1時間攪拌した。反応溶液を室温まで放冷後、氷(10
0g)に注ぎ込み、炭酸ナトリウムをアルカリ性となるま
で加え、塩化メチレン(40ml×5)により抽出した。得ら
れた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧下に溶媒を留去することにより２−クロ
ロ−５−クロロメチルピリジンを白色半固体(784mg, 4.
8mmol, 収率74%)として得た。
【００６４】
【発明の効果】本発明の製造方法により、医薬および農
薬の製造中間体として有用な２−クロロ−５−クロロメ
チルピリジンを工業的にかつ安価に製造しうる。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキ
    ル基、シクロアルキル基、置換されてもよい低級アルケ
    ニル基、または置換されてもよいアラルキル基を表
    す。）で示される２−アルコキシ−５−メチルピリジン
    類に分子状塩素を作用させ、次いで、酸塩化物および／
    またはリン塩化物を作用させることを特徴とする、下記
    の式（ＩＩ） 【化２】 で示される２−クロロ−５−クロロメチルピリジンの製
    造法。
  2. 【請求項２】 下記の一般式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ2は低級アルキル基、シクロアルキル基、置
    換されてもよいアリール基、または置換されてもよいア
    ラルキル基を表す。）で示されるスルホニルシアニド
    と、下記の一般式（ＩＶ） 【化４】 （式中、Ｒ3はアシロシキ基を表す。）で示される１−
    アシロキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンとを反応
    させることにより、下記の一般式（Ｖ） 【化５】 （式中、Ｒ2は低級アルキル基、シクロアルキル基、置
    換されてもよいアリール基、または置換されてもよいア
    ラルキル基を表す。）で示される５−メチル−２−スル
    ホニルピリジン類を製造し、得られた上記一般式（Ｖ）
    で示される５−メチル−２−スルホニルピリジン類に、
    一般式：Ｒ1ＯＭ（式中、Ｒ1は低級アルキル基、ハロゲ
    ン化低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されても
    よい低級アルケニル基、または置換されてもよいアラル
    キル基を表し、Ｍはアルカリ金属原子、アルカリ土類金
    属原子、または置換されてもよいアンモニウム）で示さ
    れるアルコール塩を作用させることにより、下記の一般
    式（Ｉ） 【化６】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキ
    ル基、シクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル
    基、または置換されてもよいアラルキル基を表す。）で
    示される２−アルコキシ−５−メチルピリジン類を製造
    し、次いで、得られた２−アルコキシ−５−メチルピリ
    ジン類に分子状塩素を作用させ、次いで、酸塩化物およ
    び／またはリン塩化物を作用させることを特徴とする、
    下記の式（ＩＩ） 【化７】 で示される２−クロロ−５−クロロメチルピリジンの製
    造法。
  3. 【請求項３】 下記の一般式（ＶＩ） 【化８】 （式中、Ｒ1は低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキ
    ル基、シクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル
    基、または、置換されてもよいアラルキル基を表す。）
    で示される２−アルコキシ−５−クロロメチルピリジン
    類に酸塩化物および／またはリン塩化物を作用させるこ
    と特徴とする、下記の式（ＩＩ） 【化９】 で示される２−クロロ−５−クロロメチルピリジンの製
    造法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US20130018193A1 (en) * 2007-09-10 2013-01-17 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated pirfenidone
CN109776426A (zh) * 2019-03-18 2019-05-21 河南中医药大学 一种利用紫外光催化反应制备2,4-二氯-5-氟嘧啶的方法

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US20130018193A1 (en) * 2007-09-10 2013-01-17 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated pirfenidone
CN109776426A (zh) * 2019-03-18 2019-05-21 河南中医药大学 一种利用紫外光催化反应制备2,4-二氯-5-氟嘧啶的方法
CN109776426B (zh) * 2019-03-18 2022-03-01 河南中医药大学 一种利用紫外光催化反应制备2,4-二氯-5-氟嘧啶的方法

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