JPH02180873A - ４，５―ジクロロ―６―エチルピリミジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、殺虫剤、殺ダニ剤および防カビ剤として使用
される４−アミノ−５−クロロ−６−エチルピリミシン
（ＥＰ−Ａ−０２６４２１７）の重要な製造中間体でお
る、４，５−シクロロ−６−エチルピリミジンの製造方
法に関する。

４．５−シクロロ−６−アルキルピリミジンの従来の製
造方法は、対応する４−ヒドロキシ−６−アルキルピリ
ミジンを出発原料とし、これをまず塩素またはＮ−クロ
ロサクシンイミドと反応させ、５−クロロ−４−ヒドロ
キシ−６−アルキルピリミジンとする（ＪＰ−Ａ−２２
２０７０／８３）。　次いで、塩化フオスフオリルまた
は他の無機の酸クロライドと反応させて、４，５−ジク
ロロ化合物とする方法である。

この方法は、収率が良好で工業的に実施可能であるが、
必要とする４−ヒドロキシ−６−アルキルピリミジンが
入手しにくい点に問題がある。

その合成は、常法に従って対応する２−チオ−６−アル
キルウラシルをラネーニッケルを用いて脱硫することに
よって行なう。　２−チオ−６−アルキルウラシルは対
応する３−オキソカルボン酸エステルとチオ尿素とから
容易に製造できる（）ｌ、　Ｍ、ｌ”０ｓｔｅｒ　＆　
　Ｈ，Ｒ，５ｎＶｄｅｒ、　　Ｏｒ’ＣＩ。

５ｙｎｔｈ、、Ｃｏ１１．　　Ｖｏｌ、　ＩＶ、　　６
３８）。　しかし、ラネーニッケルによる脱硫は、工業
的製造方法には適しない。

本発明の課題は、工業的に有利に採用できる４゜５−シ
クロロ−６−エチルピリミジンの製造方法を提供するこ
とある。

本発明によれば、上記の課題は、−服代の２−クロロ−
３−オキソペンタン酸エステルを、プロティックな極性
溶媒中、塩基の存在下に、服代 ％式％（３） のフォルムアミジニウム塩と結合させて、５−クロロ−
６−エチル−４−ヒドロキシピリミジン（４）とし、こ
れを既知の方法で塩化フォスフォリルと反応させて目的
化合物とすることにより、達成される。

２−クロロ−３−オキソペンタン酸エステルとしては、
Ｒが炭素数１〜４のアルキル基である低級アルキルエス
テル化合物が適している。　たとえば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル。

ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル、またはｔ−ブチルエ
ステルが挙げられ、好ましくはメチルまたはエチルエス
テル、なかんづくメチルエステルである。　これらのエ
ステルは対応する３−オキソペンタン酸エステルの塩素
化、とくに塩化スルフリルとの処理により、容易に調製
できる。　３−オキソペンタン酸エステルの製造方法は
、ＣＨ−ＰＨ−６５５３０１により既知である。　推奨
される反応方法は、塩化スルフリルと処理して２クロロ
−３−オキソペンタン酸エステルとし、ガス状の反応生
成物を分離し、過剰の塩化スリフリルを留去した粗生成
物を、精製せずに用いることである。

フォルムアミジニウム塩としては、フォルムアミジンと
、塩酸または硫酸のような無機強酸または酢酸のような
低級脂肪族カルボン酸との塩が用いられる。　好ましい
フォルムアミジニウム塩は、フォルムアミジニウムクロ
ライドとフォルムアミジニウム酢酸塩である。　プロテ
ィックな極性溶媒としては、低級アルコール、とくに用
いた２−クロロ−３−オキソペンタン酸エステルに対応
するもの、とりわけメタノールまたはエタノールが好適
でおる。

塩基は、不都合な副反応が起らず、使用する溶媒に十分
溶けるものであれば、いずれも使用できる。　アルカリ
アルコラード リウムまたはカリウムと、低級アルコールとくに炭素数
１〜４のアルコールとのそれが用いられる。

その中でも、溶媒として用いたものと同じアルコールの
ナトリウムアルコラードがすぐれている。

副反応を抑制するうえで、アルカリアルコラードは反応
の進行度に応じてあらかじめ調製した２−クロロ−３−
オキソペンタン酸エステルとフォルムアミジニウム塩と
の混合物に、徐々に添加するのが有利であることがわか
った。

とくに好ましい反応方法は、塩基として炭酸カリウムを
、また溶媒としてメタノールを用いることである。　こ
こで、炭酸カリウムの溶解度は限られており反応混合物
中の塩基濃度が低くなるのではないかという心配がある
が、炭酸カリウムは全量を一度に添加することができ、
徐々に完全溶解するから差し支えない。

２−クロロ−３−オキソペンタン酸エステルとフォルム
アミジニウム塩との反応は、比較的低い反応温度、好ま
しくは０〜３０℃の間で行なう。

その際、フォルムアミジニウム塩は小過剰に、すなわち
理論要求量の１．５倍程度用いる。　また、塩基は１モ
ルの２−クロロ−３−ペンタン酸エステルに対して２当
量、または僅かに過剰に用いる。

５−クロロ−６−エチル−４−ヒドロキシ−ピリミジン
への反応終了俊、これを常法に従って処理し、必要なら
ば精製した後、既知の方法により塩化フォスフォリルと
反応させて４，５−シクロロ−６−エチルピリミシンと
する。

好ましい反応形態は、４−ヒドロキシ−化合物を分離し
ないで、反応混合物にガス状の塩化水素を反応液が明ら
かに酸性（ｐＨ≦３）になるまで吹き込むことである。

　続いて、好ましくは減圧下で、溶媒とくにメタノール
またはエタノールを留去する。　これに促進剤として作
用する高沸点の不活性溶媒を加え、残っているアルコー
ルと、場合により残存する水および（または）酢酸を留
去する。

この発明において、「不活性」とは、塩化フォスフォリ
ルとの最終反応に対し、妨害反応を起さない高沸点の溶
媒を意味する。

不活性の高沸点溶媒としては、たとえばトルエン、キシ
レンまたはエチルベンゼンのようなアルキル基を有する
芳香族炭化水素が適しており、とくにトルエンが好適で
ある。

本発明により裂取された５−クロロ−６−エチル−４−
ヒドロキシピリミジンの他の利用方法としては、既知の
方法と同様にパラジウム触媒を用いて、接触還元的に脱
ハロゲン化することができる。　これにより、前述した
欠点を伴なわずに６−エチル−４−ヒドロキシピリミジ
ンが得られる。

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。

亙塵■ユ ５−クロロ−６−エチル−４−ヒドロキシピリミジン ２−クロロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル（純
度９４％＞８．６ｇ（０，０４９モル）とフォルムアミ
ジニウムクロライド６．０４９（０，０７５モル）をメ
タノール１０ｒｄｌに溶解した溶液に、２０〜２２℃で
撹拌しながら、２時間かけてナトリウムメチラート２１
．６ｇ（３０％メタノール溶液、０．１２モル）を添加
した。

さらに３時間攪拌したのち濃塩酸で中和しくｐＨ４５＞
、ロータリーエバポレータで蒸発乾固した。　残渣に水
２０ｒＩｉＩｌを加えて、酢酸エチルで３回抽出した。

有機層を一体にして硫酸ナトリウムで乾燥したのち溶媒
を留去し、固形残渣を５０℃、１００Ｔ　ｏｒｒで乾燥
した。

収量：　７．４２ｇ（９３％） 融点：１４４〜１４５℃ １ト１−ＮＭＲ：　　　（ＣＤＣＦ　　３　、　　３０
０ＭＨｚ）δ＝１．３０　（ｔ、３Ｈ）、２．８５　（
０゜２Ｈ）、８．２０　（ｓ、ＩＨ＞、１３゜０５　（
ｂｒ、ｓ、　１　Ｈ＞ 実施例２ ２−クロロ−３−オキソペンタン酸メケルエステル（純
度９８，６％）５．０９　（０，０３０モル）、フォル
ムアミジニウムクロライド３．１４９　（０，０３９モ
ル）、炭酸カリウム９６１ｇ（０，０６６モル）および
メタノール２５ｇの混合液を、１０℃で５．５時間攪拌
した。　ついで、この混合液に濃塩酸を加えて酸性とし
くｐＨ岬５）、実施例１と同様の操作を行なった。

収量：３．８ｇ（７，８％） Ｘ思■ユ ２−クロロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル（純
度９３．５％＞５．３５ｇ（０，０３０モル）、フォル
ムアミジニウムクロライド２．９３９（０，０３６モル
）のエタノール（５，’ＮＪ）溶液に、１９．１５ｇの
ナトリウムエチラート溶液（２２，５％エタノール溶液
、０．０６３モル）を、攪拌下に１０℃で３時間かけて
添加した。

そのほかは実施例１と同様に操作した。

収量：４．７４９（９５％） Ｘ癒？Ｊ　４ ２−クロロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル（９
３，５％＞５．３５ｇ（０，０３０モル）とフォルムア
ミジニウムクロライド２．９２ｇ（０，０３６モル）を
メタノール５．１ｇに溶解した溶液に、１０℃で攪拌し
ながら、４．５時間゛かけてトリエチルアミン３．０８
ｇ（０，０３０モル）　（３０％メタノール溶液）を添
加した。

そのほかは実施例１と同様に操作した。

収量：３．１４ｇ（６４％） Ｘ思■支 ２−クロロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル（純
度９８％）６．ｌ　（０，０４０モル）とフォルムアミ
ジニウム酢酸塩４．７９ｇ（０゜０４６モル）をメタ−
ノル５ｇに溶解した溶液に、１２℃で撹拌しながら、３
０分間かけてナトリウムメチラート溶液１４．＝１（３
０％のメタノール溶液、０．０８モル）を添加した。　
そのほかは実施例１と同様に操作した。

収量：５．４１ｇ（８２％） Ｘ思１ ２−クロロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル（純
度９２．２％＞５．４２ｇ（０，０３０モル）とホルム
アミジニウム流酸塩３．７５ｇ（０，０１８モル）をメ
タノール５Ｊに溶解した溶液に、１０℃で攪拌しながら
、３０分間かけてナトリウムメチラート溶液１１４ｇ（
３０％メタノール溶液、０．０６３モル）を添加した。

そのほかは実施例１と同様に操作した。

収量：２．０６ｇ（４２％） 火凰叢１ ４．５−シクロロ−６−エチルピリミジン５−クロロ−
４−エチル−６−ヒドロキシピリミシン３．１９ｇ（０
，０２０モル）、塩化フォスフォリル１５．．３３ｇ（
０，１０モル）とトルエン４５９の混合液を１００℃に
加温し、この温度で８０分間攪拌した。　過剰の塩化フ
ォスフォリルとトルエンを留去し、残渣にジクロロメタ
ン３０ｄと水２０ｄを加えた。　この混合液を３０分間
加熱還流したのち、ジクロロメタン３Ｘ３０ｍｌで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。　ジクロロメタン溶液
を濃縮し、残りをクーゲルロール装置で１２５℃／１２
丁ｏｒｒで蒸沼した。

収量：２．７７ｇ（７７％） 沸　点二８９〜９４℃／”１２Ｔｏｒｒ’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤ（Ｊ３．３００）ＩＨｚ）δ＝１．３６　（ｔ、３
Ｈ）、３．００　（Ｑ。

２Ｈ）、８．７９　（ｓ、１Ｈ） 実施例８ ４．５−シクロロ−６−エチルピリミジン３−オキソペ
ンタン酸メチルエステル５３．６９　（０，４０モル）
に、塩化スリフリル５６．８９　（０，４１６モル）を
、攪拌下に１２℃で、２５分間かけて添加した。　発生
したガス（ＨＣｌ２゜５０２）を水に吸収させた。　次
いで、過剰の塩化スリフリルを残ったガス状の生成物と
ともに減圧除去し、残渣にフォルムアミジニウム酢酸塩
５６．２ｇ（０，５４モル）とメタノール５０ｙを混合
した。　これに１２〜１６℃でナトリウムメチラート溶
液１７２９　（３０％メタノール溶液。

０．０９６モル）を４５分間かけて添加した。

ざらに２．５時間１２℃で攪拌したのち塩化水素ガスを
導入し、Ｉ）Ｈを約２としたく約２０分間）。

まず、９０℃でメタノールの大部分を留去し、トルエン
５００ｇを加えたのち、トルエンの留出温度（塔頂温度
的１１４°Ｃ）近くまでゆっくり昇温した。　８０℃に
冷却俊、塩化フォスフォリル２９１ｇ（１，８９モル）
を３０分間以内で加え、温度上昇を５℃以下に抑えた。

　次いで、混合液をざらに８０℃で４．５時間攪拌し、
過剰の塩化フォスフォリルをトルエンとともに分留し、
残った粘稠な液をトルエンで稀釈した。　このようにし
て得られた混合液を２０℃に冷却して、温度が４０″Ｃ
を超えないように十分注意して、水４００−を加えた。

　暗色の有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗浄したのち、硫酸ナトリウムで乾燥し、トルエンを留
去した。　残渣（約５２ｇ＞をアスピレータで分留した
。

収　量：４６．４ｇ（６５，５％、３−オキソペンタン
酸メチルエステル基準） 実施例９ ２−クロロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル（純
度９２．２％＞２８．Ｅｌ　（０，１６２モル）とホル
ムアミジニウム酢酸塩２２．５ｇ（０，２１モル）をメ
タノール２０９に溶解した溶液に、ナトリウムメチラー
ト溶液６９ｇ（３０％メタノール溶液、０．３８９モル
）を、攪拌下に１１℃で、２０分間かけて添加した。　
ざらに３時間１１℃で攪拌したのち塩化水素ガス２０ｇ
（０，５５モル）を導入し、ｌ）Ｈを約３に調整した。

メタノールを減圧下で留去しく４０〜４５℃、２５０Ｔ
Ｏｒｒ）、トルエン１８０ｄを加え、残りのメタノール
および副生物の水と酢酸を完全に留去した。　残った混
合液を８０℃に昇温して、塩化フォスフォリル１１５９
　（０，７５モル）を添加した。　ざらに４時間８０〜
９０’Ｃで攪拌後、過剰の塩化フォスフォリルを留去し
た（４２〜４５℃。

２５０Ｔｏｒｒ）。　残渣をトルエン１００ＩＩＪ！で
稀釈し、次いで１１〜２０℃で水１４０ｄをゆっくり添
加した。　有機層を分離し、各々２０ｇの炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液と水で洗浄し、真空分留した（　１
２　Ｔｏｒｒ）。

収　量：２２．１　（純度９５％）（収率７６％。

２−クロロ−３−オキソペンタン酸メチルエステル基準
） 丈凰叢ユ塁（生成物１ｏｏｏｇ基準） ３−オキソペンタン酸メチルエステル１ｏ９５３に塩化
スリフリル１１４８ｇを、攪拌下に１２℃で３０分間か
けて滴下した。　ざらに１時間反応を続けたのち、過剰
の塩化スリフリルをアスピレータで吸収除去し、反応混
合物を約５℃に冷却し、再び１０’Ｃにゆっくり昇温し
た。　次いで、まずフォルムアミジニウム酢酸塩１１６
５ｇをメタノール１０３６９に溶解した溶液を加え、そ
れからナトリウムメチラート１０７１ｇをメタノール２
５００ｇに溶解した溶液を滴下し、温度を約１６℃に昇
温した。　約２．５時間後、反応混合物に対して約８０
０９のＨＣρガスを約３０分間かけて導入し、ＯＨを３
とした。　温度は２１℃に昇温した。　続いて、４０〜
５０℃、５　Ｑ　Ｑ　Ｔｏｒｒで、メタノールとともに
副生じた水と酢酸を留去した。残りのメタノール／水／
酢酸の混合物にトルエン４５２０９を連続的に添加しな
がら相当する温度に加熱して、留出液に酢酸が認められ
なくなるまで共沸蒸留を行なった。　８８℃に冷却後、
塩化フォスフォリル６０３７ｇとトルエン４９６９の混
合液を３０分間で滴下した。　３時間の反応俊、過剰の
塩化フォスフォリルを６０℃、圧力をまず２００　Ｔｏ
ｒｒで、次いで徐々に５ＱＴＯｒｒまで下げて留去した
。　残渣をトルエン５４２７９で稀釈し、２０℃に冷却
し、注意深く水８．２９．ｆ！を加えた。　２０分間攪
拌したのち水層を分離し、有機層を１回、２１７６ｇの
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。　トルエン
を減圧下に６０′Ｃで留去し、最終的に１２Ｔｏｒｒと
した。　最後に、残渣を’１２Ｔｏｒｒで蒸留した（沸
点８９〜９４°Ｃ）。

特許出願人　　　ロング　リミテッド 代理人　　弁理士　　須　賀　総　夫

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）４，５−シクロロ−６−エチルピリミジン ▲数式、化学式、表等があります▼　￥１￥ の製造方法であつて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　￥２￥ 〔式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基をあらわす。〕 で示される２−クロロ−３−オキソペンタン酸エステル
   を、プロティックな極性溶媒中、塩基の存在下に、フオ
   ルムアミジニウム塩 〔Ｈ＿２Ｎ■ＣＨ■ＮＨ＿２〕＾＋Ｘ＾−　￥３￥〔式
   中、Ｘ＾−は強い無機酸または低級脂肪族カルボン酸の
   アニオンをあらわす。〕 と縮合させて５−クロロ−６−エチル−４−ヒドロキシ
   ピリミジン ▲数式、化学式、表等があります▼　￥４￥ とし、これを塩化フォスホリルと反応させて目的生成物
   ￥１￥とすることを特徴とする製造方法。
2. （２）塩基として一般式 ＭＯ−Ｒ′ 〔式中、Ｍはリチウム、ナトリウムまたはカリウムを、
   Ｒ′は炭素数１〜４のアルキル基を、それぞれあらわす
   。〕 のアルカリアルコラードを用い、溶媒に対応するアルコ
   ールを用いることを特徴とする請求項１の製造方法。
3. （３）アルカリアルコラードとしてナトリウムメチラー
   トまたはナトリウムエチラートを用いることを特徴とす
   る請求項２の製造方法。
4. （４）アルカリアルコラード溶液を、あらかじめ調製し
   た２−クロロ−３−オキソペンタン酸エステルとフオル
   ムアミジニウム塩の混合溶液に徐々に添加することを特
   徴とする請求項２または３の製造方法。
5. （５）塩基として炭酸カリウム、溶媒としてメタノール
   をそれぞれ用いることを特徴とする請求項１の製造方法
   。
6. （６）２−クロロ−３−オキソペンタン酸エステルとし
   て、そのメチルまたはエチルエステルを用いることを特
   徴とする請求項１の製造方法。
7. （７）フオルムアミジニウム塩として、酢酸塩または塩
   酸塩を用いることを特徴とする請求項１の製造方法。
8. （８）５−クロロ−６−エチル−４−ヒドロキシピリミ
   ジンの生成後、反応混合物を塩化水素ガスで酸性にし、
   高沸点の不活性溶媒を添加してメタノールまたはエタノ
   ールを完全に留去したのち、残つた混合物に他の操作を
   加えずに塩化フォスフォリルと反応させることを特徴と
   する請求項３または５の製造方法。
9. （９）高沸点の不活性溶媒としてトルエンを用いること
   を特徴とする請求項８の製造方法。
10. （１０）２−クロロ−３−オキソペンタン酸エステルと
    して、対応する３−オキソ−ペンタン酸エステルと塩化
    スリフリルとの反応により得られた粗生成物を、そのま
    ま用いることを特徴とする請求項１ないし９のいずれか
    の製造方法。