JPH1087646A - ホモアリルアミンの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】生理活性化合物合成へと応用可能なホモアリル
アミンの製造法を提供すること。 【解決手段】光学活性Ｎ−スリフィニルイミンへアリル
試薬の付加反応により、対応するホモアリルアミンの両
ジアステレオマーを高収率および最高９８％ｄｅ以上の
選択性で合成できた。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、４−（２−フリ
ル）−４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルフィニルアミノ）−
１−ブテン（ホモアリルアミンと言うこともある。）の
製造法に関する。この化合物は、アルカロイド合成にお
いて有用な合成中間体である。

【０００２】

【従来の技術】光学活性Ｎ−スルフィニルイミンを用い
る不斉アリル化反応において対応する両ジアステレオマ
ーを任意に合成している例はなく、また、イミノ基のα
位にフェニル基などの芳香環を有するため、後の官能基
変換に制限がある。本発明者らはイミノ基のα位の置換
基を有効に利用できる光学活性Ｎ−スルフィニルイミン
へのエステルエノラートの付加反応においてエノラート
の金属種を適切に選択することにより、β−アミノエス
テル３位の立体化学を任意に制御できることを見出して
いる。

【０００３】

【化３】

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、生理活性化
合物合成において有用な合成中間体であるβ−アミノエ
ステルの製造法を提供することである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は式
（１）

【０００６】

【化４】

【０００７】の化合物に、アリルＧｒｉｇｎａｒｄ試
薬、または三フッ化ホウ素エーテル錯体もしくは塩化セ
リウムとアリルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を反応させること
を特徴とする式（２）

【０００８】

【化５】

【０００９】化合物の製造法である。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明において、アリルＧｒｉｇ
ｎａｒｄ試薬は、次の式で示されるものである。

【００１１】

【化６】

【００１２】ここで、Ｘは塩素、臭素が例示される。三
フッ化ホウ素エーテル錯体、塩化セリウムなどを用いた
場合、反応系内で、トリアリルホウ素、トリアリルセリ
ウムなどを形成しているものと思われる。反応溶媒とし
ては、ジエチルエーテルなどのエーテル類、塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素が用いられる。反応温度は
−７８℃から室温で行われる。いずれの場合も反応終了
後は通常の後処理を行うことにより目的物を得ることが
できる。化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲ等から決定し
た。

【００１３】

【実施例】次に実施例、参考例を挙げ、本発明を更に詳
しく説明するが、本発明はこれにより何ら限定されるも
のでない。

【００１４】参考例１ （Ｓ）−（＋）−２−Ｎ−ｐ−トルエンスルフィニルイ
ミノメチルフランの合成

【００１５】

【化７】

【００１６】よく乾燥した１００ｍｌ二口ナス型フラス
コにアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ５ｍｌを入れ、０℃に冷
却した。ヘキサメチルジシラザン3.２３ｍｌ（１5.３ｍ
ｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した後、1.４４Ｎ、ｎ−ブ
チルリチウムヘキサン溶液１0.６ｍｌ（１5.３ｍｍｏ
ｌ）をゆっくりと滴下した。室温で３０分攪拌した後、
（Ｓ）−（−）−メンチルスルフィナート３ｇ（１0.２
ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液１５ｍｌをゆっくりと滴下した。
０℃まで徐々に昇温しながら反応を行い、氷浴を除去
し、室温で２時間攪拌した。０℃に冷却後、直前に蒸留
したフルフラール1.２７ｍｌ（１5.３ｍｍｏｌ）を加
え、続いてフッ化セシウムを素早く加えた。室温まで徐
々に昇温した後、５時間攪拌した。氷浴で冷却し、リン
酸緩衝溶液で反応を停止後、酢酸エチルで抽出した。無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーター
で濃縮し、粗生成物を得た。５％トリエチルアミンヘキ
サン溶液でコンディショニングしたシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：エーテル＝
１：１）により、精製を行い、黄白色の結晶の（Ｓ）−
（＋）−２−Ｎ−ｐ−トルエンスルフィニルイミノメチ
ルフランを得た。 収量 1.９９ｇ（8.５ｍｍｏｌ），収率 ８４％ Ｒｆ 0.４（ヘキサン：エーテル＝１：２）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ 2.40(s,3
H),6.47(dd,1H,J=2.0,2.0Hz),6.98(d,1H,J=4.0Hz),7.23
(d,2H,J=8.2Hz),7.57(d,1H,J=2.0Hz),7.58(d,2H,J=8.2H
z) ＩＲ（neat) 1610, 1540, 1470, 1170, 790, 550cm ^-1 ［α］_D ²³ ＋８2.０（ｃ 0.93,ＣＨＣｌ₃)

【００１７】実施例１ ４−（２−フリル）−４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルフィ
ニルアミノ）−１−ブテンの合成

【００１８】

【化８】

【００１９】よく乾燥した３０ｍｌナス型フラスコに、
（Ｓ）−（＋）−２−Ｎ−ｐ−トルエンスルフィニルイ
ミノメチルフラン（以下、Ｎ−スルフィニルイミンとも
言う）３５ｍｇ（0.１５ｍｍｏｌ）のエーテル溶液５ｍ
ｌを入れ、−７８℃に冷却した。0.５２規定臭化アリル
マグネシウムエーテル溶液0.８１ｍｌ（0.４２ｍｍｏ
ｌ）をゆっくりと滴下し、室温まで徐々に昇温しながら
１２時間攪拌した。０℃に冷却し飽和塩化アンモニウム
水溶液１０ｍｌを加え、反応を停止した。酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリーエバ
ポレーターで濃縮後粗生成物を得た。リン酸緩衝溶液で
前処理したシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶
媒、ヘキサン：エーテル＝１：１、３回上げ）により単
離精製を行い、４−（２−フリル）−４−（Ｎ−ｐ−ト
ルエンスルフィニルアミノ）−１−ブテンを得た。選択
比の決定はＨｉｂａｒカラムを用いＨＰＬＣ分析により
おこなった。 収量 ３8.８ｍｇ（0.１４ｍｍｏｌ）， 収率 ９４％ Ｓ：Ｒ＝１５：８５ 保持時間２7.１（３Ｓ），２9.１（３Ｒ）分 （ＨＰＬＣ，Ｈｉｂａｒ，ヘキサン：イソプロパノール
＝１００：１） Ｒｆ 0.３（ヘキサン：エーテル＝１：２） Ｒ体¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ 2.40(s,3
H),2.55-2.60(m,2H),4.34(d,1H,J=5.9Hz),4.59(q,1H.J=
6.5Hz),5.04-5.19(m,2H),5.50-5.64(m,1H),6.33(m,2H),
7.29(d,2H,J=8.1Hz),7.40(m,1H),7,59(d,2H,J=8.1Hz) ＩＲ（neat) 3200, 1190, 1160, 920, 810, 740cm ^-1 Ｓ体¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ 2.39(s,3
H),2.63-2.80(m,2H),4.42(d,1H,J=6.9Hz),4.53(q,1H,J=
6.6Hz),5.05-5.20(m,2H),5.63-5.78(m,1H),6.12(m,1H),
7.26(m,3H),7.63(d,2H,J=8.3Hz)

【００２０】実施例２ ４−（２−フリル）−４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルフィ
ニルアミノ）−１−ブテンの合成

【００２１】

【化９】

【００２２】Ｎ−スルフィニルイミン３５ｍｇ（0.１５
ｍｍｏｌ）、エーテル５ｍｌ、0.４４規定塩化アリルマ
グネシウムエーテル溶液0.６８ｍｌ（0.３ｍｍｏｌ）を
用いて実施例１と同様の操作により反応を行った。０℃
まで昇温しながら５時間攪拌した。０℃で飽和塩化アン
モニウム水溶液１０ｍｌを加え、反応を停止した。以下
実施例１と同様の手法により処理、精製を行い、４−
（２−フリル）−４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルフィニル
アミノ）−１−ブテンを得た。 収量 ４1.１ｍｇ（0.１５ｍｍｏｌ），収率 ９９％ Ｓ：Ｒ＝１４：８６ Ｒｆ， ¹Ｈ−ＮＭＲ，ＩＲは実施例１に同じ。

【００２３】実施例３ ４−（２−フリル）−４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルフィ
ニルアミノ）−１−ブテンの合成

【００２４】

【化１０】

【００２５】よく乾燥した３０ｍｌ二口ナス型フラスコ
に真空ポンプで減圧下１４０℃で乾燥した無水塩化セリ
ウム７3.９ｍｇ（0.３０ｍｍｏｌ）を入れ、エーテル２
ｍｌを加え、−７８℃に冷却した。0.５２規定臭化アリ
ルマグネシウムエーテル溶液0.５８ｍｌ（0.３０ｍｍｏ
ｌ）をゆっくりと滴下し攪拌した。−７８℃で懸濁溶液
にＮ−スルフィニルイミン３５ｍｇ（0.１５ｍｍｏｌ）
のエーテル溶液をゆっくりと滴下し、０℃まで徐々に昇
温しながら６時間攪拌した。以下、実施例１と同様の手
法により処理、精製を行い、４−（２−フリル）−４−
（Ｎ−ｐ−トルエンスルフィニルアミノ）−１−ブテン
を得た。 収量 ３8.８ｍｇ（0.１４ｍｍｏｌ），収率 ９４％ Ｓ：Ｒ＝１３：８７ Ｒｆ， ¹Ｈ−ＮＭＲ，ＩＲは実施例１に同じ。

【００２６】実施例４ ４−（２−フリル）−４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルフィ
ニルアミノ）−１−ブテンの合成

【００２７】

【化１１】

【００２８】よく乾燥した３０ｍｌ二口ナス型フラスコ
に真空ポンプで減圧下１４０℃で乾燥した無水塩化セリ
ウム７3.９ｍｇ（0.３０ｍｍｏｌ）を入れ、エーテル２
ｍｌを加え、−７８℃に冷却した。0.４４規定塩化アリ
ルマグネシウムエーテル溶液0.６８ｍｌ（0.３０ｍｍｏ
ｌ）をゆっくりと滴下し１時間攪拌した。−７８℃で懸
濁溶液にＮ−スルフィニルイミン３５ｍｇ（0.１５ｍｍ
ｏｌ）のエーテル溶液をゆっくりと滴下し、０℃まで徐
々に昇温しながら５時間攪拌した。以下、実施例１と同
様の手法により処理、精製を行い、４−（２−フリル）
−４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルフィニルアミノ）−１−
ブテンを得た。 収量 ３5.５ｍｇ（0.１３ｍｍｏｌ），収率 ８６％ Ｓ：Ｒ＝１７：８３ Ｒｆ， ¹Ｈ−ＮＭＲ，ＩＲは実施例１に同じ。

【００２９】実施例５ ４−（２−フリル）−４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルフィ
ニルアミノ）−１−ブテンの合成

【００３０】

【化１２】

【００３１】ジムロート冷却器を取り付けた３０ｍｌナ
ス型フラスコにアルゴン雰囲気下、０℃でエーテル３ｍ
ｌ、三フッ化ホウ素エーテル錯体0.０３７ｍｌ（0.３０
ｍｍｏｌ）を入れ、0.５２規定臭化アリルマグネシウム
エーテル溶液1.７３ｍｌ（0.９０ｍｍｏｌ）をゆっくり
と滴下した。１時間加熱還流した後、−７８℃に冷却
し、Ｎ−スルフィニルアミン３５ｍｇ（0.１５ｍｍｏ
ｌ）のエーテル溶液をゆっくりと滴下し、−７８℃で５
分間攪拌し後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停
止し、以下、実施例１と同様の手法により処理、精製を
行い、４−（２−フリル）−４−（Ｎ−ｐ−トルエンス
ルフィニルアミノ）−１−ブテンを得た。 収量 １2.６ｍｇ（0.０４６ｍｍｏｌ），収率 ３１％ Ｓ：Ｒ＝９２：８ Ｒｆ， ¹Ｈ−ＮＭＲ，ＩＲは実施例１に同じ。

【００３２】実施例６ ４−（２−フリル）−４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルフィ
ニルアミノ）−１−ブテンの合成

【００３３】

【化１３】

【００３４】ジムロート冷却器を取り付けた３０ｍｌナ
ス型フラスコにアルゴン雰囲気下、０℃でエーテル３ｍ
ｌ、三フッ化ホウ素エーテル錯体0.０３７ｍｌ（0.３０
ｍｍｏｌ）を入れ、0.４４規定塩化アリルマグネシウム
エーテル溶液2.０４ｍｌ（0.９０ｍｍｏｌ）をゆっくり
と滴下した。１時間加熱還流した後、−７８℃に冷却
し、Ｎ−スルフィニルアミン３５ｍｇ（0.１５ｍｍｏ
ｌ）のエーテル溶液をゆっくりと滴下し、−４０℃まで
徐々に昇温しながら２時間攪拌した。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液で反応を停止し、以下、実施例１と同様の手
法により処理、精製を行い、４−（２−フリル）−４−
（Ｎ−ｐ−トルエンスルフィニルアミノ）−１−ブテン
を得た。 収量 ３4.４ｍｇ（0.１２ｍｍｏｌ），収率 ８３％ Ｓ：Ｒ＝＞９９：１ Ｒｆ， ¹Ｈ−ＮＭＲ，ＩＲは実施例１に同じ。

【００３５】次に、上記実施例を含めて、他の例も表１
に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】次に参考例２〜１１に関連するインドリチ
ジン（Ｉｎｄｒｉｚｉｄｉｎｅ）２２３ＡＢの反応工程
を示す。

【００３８】

【化１４】

【００３９】参考例２ ４−（２−フリル）−４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル）アミノ−１−ブテンの合成 ３０ｍｌ二口ナス型フラスコに８０％ｍ−クロロ過安息
香酸（以下、ｍＣＰＢＡと略す）９９ｍｇ（0.５７ｍｍ
ｏｌ）を入れ、アルゴン置換した。塩化メチレン５ｍｌ
を加え、−３０℃に冷却し、４−（２−フリル）−４−
（Ｎ−ｐ−トルエンスルフィニルアミノ）−１−ブテン
（＞９８％ｄｅ、Ｓ）１２３ｍｇ（0.４４ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン溶液５ｍｌをゆっくりと滴下した。０℃ま
でゆっくりと昇温し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用
いて反応を停止し、水層を分離した後、油層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し、
粗生成物を得た。リン酸緩衝溶液で前処理したシリカゲ
ル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：エー
テル＝３：２、３回上げ）を用いて精製し、４−（２−
フリル）−４−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル）アミノ
−１−ブテンを得た。 収量 １１2.７ｍｇ（0.３９ｍｍｏｌ），収率 ８８％ Ｒｆ 0.４（ヘキサン：エーテル＝１：２）¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＣｌ₄ ）δ 2.38(s,3H),
2.57(d,2H,J=6.2Hz),4.45(q,1H,J=7.1Hz),4.80-6.16(m,
6H),7.03-7.28(m,3H),7.67(d,2H,J=8.0Hz) ＩＲ（ＣＨＣｌ₃) 3250, 1500, 1450, 1320, 1160, 9
20, 660cm ^-1 ［α］_D ²³−７4.８（C 0.78, ＣＨＣｌ₃)

【００４０】参考例３ １−（２−フリル）−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニ
ル）アミノブタンの合成 発煙硝酸で前処理した３０ｍｌ二口ナス型フラスコに１
０％パラジウム／炭素を3.６ｍｇ入れ、アルゴン置換し
た。４−（２−フリル）−４−（Ｎ−ｐ−トルエンスル
ホニル）アミノ−１−ブテン１４０ｍｇ（0.４８ｍｍｏ
ｌ）のエタノール溶液３ｍｌを加え、水素置換した。室
温で６時間攪拌した後セライト濾過し、ロータリーエバ
ポレーターを用いて濃縮し、粗生成物を得た。リン酸緩
衝溶液で前処理したシリカゲル薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒、ヘキサン：エーテル＝３：２、３回上げ）
を用いて精製し、１−（２−フリル）−１−（Ｎ−ｐ−
トルエンスルホニル）アミノブタンを得た。 収量 １４１ｍｇ（0.４８ｍｍｏｌ），収率 ９９％ Ｒｆ 0.４（ヘキサン：エーテル＝１：２）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ 0.84(t,3
H,J=7.3Hz),1.06-1.37(m,2H),1.74(q,2H,J=7.6Hz),2.36
(s,3H),4.40(q,1H,J=7.8Hz),5.44(d,1H,J=8.6Hz),5.89
(d,1H,J=3.3Hz),6.07(dd,1H,J=1.8,3.1Hz),7.10-7.18
(m,3H),7.62(d,2H,J=8.6Hz) ＩＲ（ＣＨＣｌ₃) 2850, 1590, 1460, 1340, 1320, 9
80cm ^-1 ［α］_D ²³−５7.５（C 2.8,ＥｔＯＨ）

【００４１】参考例４ ５，６−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−プロピル−Ｎ
−トシルピリジン−３−（２Ｈ）−オンの合成 よく乾燥した３０ｍｌ二口ナス型フラスコに、１−（２
−フリル）−１−（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル）アミ
ノブタン１５ｍｇ（0.１５ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン
置換した。塩化メチレン２ｍｌを加え、０℃に冷却し、
ｍＣＰＢＡ３9.６ｍｇ（0.１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン溶液３ｍｌをゆっくりと滴下した。室温まで徐々に昇
温しながら３時間攪拌した。０℃に冷却し飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で反応を停止し、以下、参考例２と同
様の処理、精製を行い、５，６−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−プロピル−Ｎ−トシルピリジン−３−（２
Ｈ）−オンを得た。 収量 ３4.３ｍｇ（0.１１ｍｍｏｌ）、収率 ７４％ Ｒｆ 0.１（ヘキサン：エーテル＝１：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ 0.92(t,3
H,J=7.3Hz),1.29-2.04(m,4H),2.39(s,3H),4.31(dd,1H,J
=6.8,8.4Hz),5.84-5.92(m,2H),6,77(dd,1H,J=4.5,10.4H
z),7.26(d,2H,J=8.3Hz),7.60(d,2H,J=8.3Hz) ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ) 2650, 1730, 1580, 1360, 1000, 90
0cm ^-1 ［α］_D ²³ ＋１１6.６（ｃ 0.69,ＥｔＯＨ）

【００４２】参考例５ ６−エトキシ−５、６−ジヒドロ−２−プロピル−Ｎ−
トシルピリジン−３−（２Ｈ）−オンの合成 ５０ｍｌ二口ナス型フラスコに、モレキュラーシーブス
４Å５ｇを入れ、真空ポンプで減圧下乾燥し、アルゴン
置換した。５，６−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−プ
ロピル−Ｎ−トシルピリジン−３−（２Ｈ）−オン４１
7.５ｍｇ（1.３５ｍｍｏｌ）のエ−テル溶液２５ｍｌ、
オルトギ酸トリエチル1.１ｇ（7.４６ｍｍｏｌ）を加
え、０℃に冷却した。三フッ化ホウ素エーテル錯体を触
媒量（７滴）加え、室温まで徐々に昇温しながら攪拌し
た。室温で３時間攪拌した後、０℃に冷却し、三フッ化
ホウ素エーテル錯体に対し過剰量のトリエチルアミンを
加えることで反応を停止した。セライトを用いてモレキ
ュラーシーブスを濾過し、酢酸エチルで洗浄した。飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレ
ーターを用いて濃縮し、粗生成物を得た。リン酸緩衝溶
液で前処理したシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展
開溶媒、ヘキサン：エーテル＝３：２、３回上げ）用い
て精製し、６−エトキシ−５、６−ジヒドロ−２−プロ
ピル−Ｎ−トシルピリジン−３−（２Ｈ）−オンを得
た。 収量 ４５５ｍｇ（1.３４ｍｍｏｌ），収率 ９９％ Ｒｆ 0.４（ヘキサン：エーテル＝１：２）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ 0.96(t,3
H,J=7.3Hz),1.26(t,3H,J=6.9Hz),1.45-2.04(m.3H),2.38
(s,3H),3.66-3.78(m,1H),4.01-4.12(m,1H),4.25(dd,1H,
J=4.8,10.1Hz),5.59-5.75(m,1H),6.69(dd,1H,J=4.5,10.
4Hz),7.23(d,2H,J=8.1Hz),7.54(d,2H,J=8.1Hz) ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ) 2950, 1680, 1340, 1170, 1020, 58
0cm ^-1

【００４３】参考例６ ６ーエトキシ−２−プロピル−Ｎ−トシルピペリジン−
３−オールの合成 よく乾燥した５０ｍｌナス型フラスコにアルゴン雰囲気
下６−エトキシ−５、６−ジヒドロ−２−プロピル−Ｎ
−トシルピリジン−３−（２Ｈ）−オン６１０ｍｇ（1.
８ｍｍｏｌ）のメタノール２５ｍｌを入れ、−６０℃に
冷却した。シリカゲル薄層クロマトグラフィーにより反
応を追跡しながら、水素化ホウ素ナトリウムをエノンが
確認できなくなるまで、少しずつ−３０℃以下で加え
た。低温のままアセトン１2.２ｍｌを加え、過剰の水素
化ホウ素ナトリウムを処理し反応を停止した。ロータリ
ーエバポレーターを用いて濃縮後、酢酸エチルを加え、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮
し粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒、ヘキサン：エーテル＝１：１）を用いて
精製し、飽和アルコール、不飽和アルコールの混合物を
得た（収量５７０ｍｇ）。発煙硝酸で前処理した１００
ｍｌ二口ナス型フラスコに１０％パラジウム／炭素を７
３ｍｇ入れ、アルゴン置換した。飽和アルコール、不飽
和アルコールの混合物５７０ｍｇのエタノール溶液３０
ｍｌを加え水素置換した。室温で２７時間攪拌した後、
セライト濾過し、ロータリーエバポレーターを用いて濃
縮し粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒、ヘキサン：エーテル＝１：１）を用い
て精製し、６ーエトキシ−２−プロピル−Ｎ−トシルピ
ペリジン−３−オールを得た。 収量 ５６4.７ｍｇ（1.６５ｍｍｏｌ），収率 ９２％
（二工程） Ｒｆ 0.３（ヘキサン：エ−テル＝１：２）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ 0.95(t,3
H,J=7.1Hz),1.19(t,3H,J=7.4Hz),1.23-1.90(m,9H),2.42
(s,3H),3.25(brs,1H),3.49-3.92(m,3H),5.12(d,1H,J=7.
4Hz),7.29(d,2H,J=8.1Hz),7.67(d,2H,J=8.1Hz) ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ) 3500, 2950, 2860, 1340, 1160, 1
000cm ^-1

【００４４】参考例７ Ｓ−メチル−Ｏ−（６−エトキシ−２−プロピル−Ｎ−
トシルピペリジン−３−イル）ジチオカーボネートの合
成 よく乾燥した１００ｍｌ二口ナス型フラスコにアルゴン
雰囲気下、７０％水素化ナトリウム３３７ｍｇ（9.８４
ｍｍｏｌ）を入れた。無水のヘキサンを用い、水素化ナ
トリウムを洗浄した。アルゴン置換した後、６ーエトキ
シ−２−プロピル−Ｎ−トシルピペリジン−３−オール
５６０ｍｇ（1.６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液４０ｍｌ、
イミダゾール３４ｍｇ（0.５ｍｍｏｌ）を加えた。油浴
を用いて、1.５時間加熱還流後、０℃に冷却し、二硫化
炭素0.４９（8.２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。３
０分加熱還流後、０℃に冷却し、ヨウ化メチル0.５３ｍ
ｌ（8.５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。３０分加熱
還流後０℃に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液をゆっ
くりと加え、反応を停止した。酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータリーエバポレーター
を用いて濃縮し粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：エーテル＝４：
１）を用いて精製し、Ｓ−メチル−Ｏ−（６−エトキシ
−２−プロピル−Ｎ−トシルピペリジン−３−イル）ジ
チオカーボネートを得た。 収量 ６９１ｍｇ（1.６ｍｍｏｌ），収率 ９８％ Ｒｆ 0.６（ヘキサン：エーテル＝１：２）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ 0.95(t,3
H,J=5.8Hz),1.20(t,3H,J=7.1Hz),1.34-2.19(m,8H),2.42
(s,3H),2.54(s,3H),3.54-3.60(m,1H),3.83-3.89(m,1H),
4.38-4.42(m,1H),5.02-5.11(m,1H),5.15(d,1H,J=3.3H
z),7.31(d,2H,J=8.3Hz),7.76(d,2H,J=8.3Hz) ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ) 2950, 1340, 1200, 1160, 1060, 9
60, 750cm ^-1

【００４５】参考例８ ６−エトキシ−２−プロピル−Ｎ−トシルピペリジンの
合成 よく乾燥した１００ｍｌナス型フラスコに、アルゴン雰
囲気下、トルエン１０ｍｌ、水素化トリブチルスズ0.７
５ｍｌ（2.８ｍｍｏｌ）、触媒量のアゾビスイソブチロ
ニトリル、Ｓ−メチル−Ｏ−（６−エトキシ−２−プロ
ピル−Ｎ−トシルピペリジン−３−イル）ジチオカーボ
ネート５５０ｍｇ（1.２７ｍｍｏｌ）のトルエン溶液２
０ｍｌを入れ、５時間加熱還流した。０℃に冷却し、飽
和塩化ナトリウム水溶液を加え、反応を停止した。酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ロータ
リーエバポレーターを用いて濃縮し粗生成物を得た。リ
ン酸緩衝溶液で前処理したシリカゲル薄層クロマトグラ
フィー（展開溶媒、ヘキサン：エーテル＝１２：１、多
重展開）を用いて精製し、６−エトキシ−２−プロピル
−Ｎ−トシルピペリジンを得た。 収量 ２５2.３ｍｇ（0.２８ｍｍｏｌ）， 収率 ６１
％ Ｒｆ 0.５（ヘキサン：エーテル＝１：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ 0.92(t,3
H,J=7.3Hz),1.20(t,3H,J=7.1Hz),1.24-1.92(m,10H),2.4
2(s,3H),3.47-3.59(m,1H),3.71-3.87(m,2H),5.23(d,2H,
J=2.3Hz),7.29(d,2H,J=8.1Hz),7.70(d,2H,J=8.1Hz) ＩＲ（ＣＨＣｌ₃ ) 2950, 1340, 1160, 920, 750, 660
cm ^-1

【００４６】参考例９ ６−アリル−２−プロピル−Ｎ−トシルピペリジンの合
成 よく乾燥した１００ｍｌナス型フラスコに、アルゴン雰
囲気下、６−エトキシ−２−プロピル−Ｎ−トシルピペ
リジン２５０ｍｇ（0.７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶
液２０ｍｌ、アリルトリメチルシラン１８３ｍｇ（1.６
１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液１５ｍｌを入れ、−７
８℃に冷却した。三フッ化ホウ素エーテル錯体２２９ｍ
ｇ（1.６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液１2.５ｍｌを
ゆっくりと滴下し、−２０℃まで徐々に昇温しながら3.
５時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液で反応停止
後、エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
ロータリーエバポレーターを用いて濃縮し粗生成物を得
た。リン酸緩衝溶液で前処理したシリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：エーテル＝４：
１、５回上げ）を用いて精製し、６−アリル−２−プロ
ピル−Ｎ−トシルピペリジンを得た。 収量 ２１1.９ｍｇ（6.６ｍｍｏｌ）、収率 ８７％ Ｒｆ 0.５（ヘキサン：エーテル＝１：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ 0.93(t,3
H,J=7.3Hz),1.10-1.77(m,10H),2.33-2.54(m,2H),2.42
(s,3H),3.93-4.02(m,2H),5.03-5.09(m,2H),5.72-5.85
(m,1H),7.27(d,2H,J=8.1Hz),7.71(d,2H,J=8.1Hz) ＩＲ（neat) 2950, 2870, 1640, 1600, 1450, 1330, 1
160, 660cm ^-1 ［α］_D ²³ −7.５（ｃ 0.16,ＡｃＯＥｔ）

【００４７】参考例１０ ６−（２−ヘプテニル）−２−プロピル−Ｎ−トシルピ
ペリジンの合成 よく乾燥した３０ｍｌ二口ナス型フラスコに、６−アリ
ル−２−プロピル−Ｎ−トシルピペリジン８０ｍｇ（0.
２４９ｍｍｏｌ）、塩化メチレン５ｍｌを入れ。−７８
℃に冷却した。シリカゲル薄層クロマトグラフィーを用
いて反応を追跡しながら、原料のオレフィンが確認でき
なくなるまで、低温のままオゾンガスを吹き込んだ。ジ
メチルスルフィド0.０９２ｍｌ（1.２６ｍｍｏｌ）を用
いて反応を停止し、室温まで昇温した後、ロータリーエ
バポレーターおよび真空ポンプを用いて溶媒、過剰のジ
メチルスルフィドを留去し、６−ホルミルメチル−２−
プロピル−Ｎ−トシルピペリジンの粗生成物を得た（収
量９5.７ｍｇ）。よく乾燥した３０ｍｌ二口ナス型フラ
スコに、アルゴン雰囲気下、臭化ペンチルトリフェニル
ホスホニウム３５9.６ｍｇ（0.８７ｍｍｏｌ）を入れエ
ーテル５ｍｌを加えた。1.３１規定フェニルリチウムエ
ーテル溶液0.６６ｍｌ（0.８７ｍｍｏｌ）をゆっくりと
滴下し、２時間加熱還流することでペンチルトリフェニ
ルホスホランを調製した。０℃に冷却し、６−ホルミル
メチル−２−プロピル−Ｎ−トシルピペリジンの粗生成
物９5.７ｍｇのエーテル溶液５ｍｌをゆっくりと滴下し
た。４時間加熱還流した後、０℃に冷却し、蒸留水を用
いて反応を停止し、エーテルで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、ロータリーエバポレーターを用いて濃
縮し粗生成物を得た。リン酸緩衝溶液で前処理したシリ
カゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、ヘキサン：
エーテル＝１０：１、２回上げ）を用いて精製し、６−
（２−ヘプテニル）−２−プロピル−Ｎ−トシルピペリ
ジンを得た。 収量 ５5.９ｍｇ（0.１４８ｍｍｏｌ）、収率 ５９％
（二工程） Ｒｆ 0.３（ヘキサン：エーテル＝９：１）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ 0.86-0.9
6(m,6H),1.05-1.73(m,14H),1.98-2.05(m,2H),2.36-2.49
(m,2H),2.41(s,3H),3.86-3.99(m,2H),5.31-5.48(m,2H),
7.26(d,2H,J=8.3Hz),7.71(d,2H,J=8.3Hz) ＩＲ（neat) 2920, 1720, 1450, 1340, 1160, 750, 66
0cm ^-1 ［α］_D ²³ −２0.１（ｃ 0.37,ＣＨＣｌ₃ ）

【００４８】参考例１１ ６−（２−ヘプテニル）−２−プロピルピペリジンの合
成 よく乾燥した３０ｍｌ二口ナス型フラスコにアルゴン雰
囲気下、６−（２−ヘプテニル）−２−プロピル−Ｎ−
トシルピペリジン５5.０ｍｇ（0.１４５ｍｍｏｌ）、ジ
メトキシエタン６ｍｌを入れ、−５５℃に冷却した。ア
ルゴン雰囲気下、ナトリウム４0.０ｍｇ（1.７４ｍｍｏ
ｌ）、ナフタレン２１５ｍｇ（2.０３ｍｍｏｌ）とから
調製した（室温２時間攪拌）ナトリウムナフタレニドジ
メトキシエタン溶液９ｍｌを、シリカゲル薄層クロマト
グラフィーにより反応を追跡しながら、原料が確認でき
なくなるまでゆっくりと滴下した。低温のまま１５分間
攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液0.９ｍｌを
加え、反応を停止した。炭酸カリウム６２０ｍｇを加
え、室温で２４時間攪拌した。セライトを用いて塩を除
去し、エーテルで洗浄した。ロータリーエバポレーター
を用いて濃縮し粗生成物を得、リン酸緩衝溶液で前処理
したシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、メ
タノール：塩化メチレン＝１：１０）を用いて精製し、
６−（２−ヘプテニル）−２−プロピルピペリジンを得
た。 収量 ２6.１ｍｇ（0.１１７ｍｍｏｌ）、収率 ８１％ Ｒｆ 0.４（メタノール：塩化メチレン＝１：１０）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δ 0.67-0.9
8(m,6H),0.99-1.11(m,2H),1.23-1.40(m,9H),1.61-1.75
(m,2H),1.80-1.81(m,2H),1.93-2.17(m,4H),2.41-2.53
(m,2H),5.28-5.39(m,1H),5.44-5.57(m,1H) ＩＲ（neat) 2920, 1450, 1370, 1330, 1120, 970cm
^-1 ［α］_D ²³ −１2.１（ｃ 0.12,ＣＨＣｌ₃ ）

【００４９】これから先は既に知られた手法によりイン
ドリチジン２２３ＡＢへと誘導できる。

【００５０】

【発明の効果】後の官能基変換に有効に利用できるフラ
ン環を有するＮ−スルフィニルイミンへの種々のアリル
化試薬の付加反応により、アリル化試薬の金属種および
反応溶媒を適切に選択することによって、対応するホモ
アリルアミンの両ジアステレオマーをそれぞれ高収率お
よび最高９８％ｄｅ以上の選択性で任意合成することが
できた。インドリチジンアルカロイド合成へと応用でき
る。なお、このインドリチジン２２３ＡＢは熱帯に生息
する矢毒ガエルの毒液成分から単離され、近年ニコチン
受容体チャンネルの拮抗物質として活性があるとして注
目されている、窒素を含む五・六員環構造のアルカロイ
ドの１種である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（１） 【化１】 の化合物に、アリルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬、または三フ
   ッ化ホウ素エーテル錯体もしくは塩化セリウムとアリル
   Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を反応させることを特徴とする式
   （２） 【化２】 の化合物の製造法。