JPS6247190B2 - - Google Patents
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- JPS6247190B2 JPS6247190B2 JP114781A JP114781A JPS6247190B2 JP S6247190 B2 JPS6247190 B2 JP S6247190B2 JP 114781 A JP114781 A JP 114781A JP 114781 A JP114781 A JP 114781A JP S6247190 B2 JPS6247190 B2 JP S6247190B2
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- JP
- Japan
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- camptothecin
- group
- lower alkyl
- dxd
- acetylcamptothecin
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- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規なカンプトテシン誘導体およびそ
の製造法に関するものである。さらに詳しく説明
すれば本発明は一般式 （式中、R1は低級アルキル基又はアルケニル基又
はアラルキル基でありR2は低級アルキル基、ア
リル基、アラルキル基又は水素原子であり、R3
はアシル基又は水素原子である）で表わされる新
規なカンプトテシン誘導体およびその製造法に関
するものである。 カンプトテシンは落葉喬木喜樹（Camptotheca
acuminata.Nyssaceae）等から、抽出・単離され
たアルカロイドで、強力な核酸合成阻害作用を有
し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独
特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス
白血病L1210、ラツトウオーカー256肉腫など実験
移植癌に対して、強力な制ガン効果を示すことが
認められているが、毒性作用を有するために、医
薬品としての有用性が自ら、制限されている現状
にある。 そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物
質に変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。 しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その構造中に有するヘテロ環に由来して親電子置
換反応に対する抵抗性を有することなどの理由
で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。 本発明者等は先にカンプトテシンの５位に水酸
基を導入することに成功し、それにより、種々の
新規なカンプトテシン誘導体を製造したが、さら
に研究の結果、カンプトテシン（あるいはカンプ
トテシン誘導体）の５位にカルバニオンを生成せ
しめうる塩基、例えばNaH、BuLi、LDA（リチ
ウムジイソプロピルアミド）、ｔ−BuOK、と一
般式RX（式中Ｒは低級アルキル基又はアルケニ
ル基又はアラルキル基であり、Ｘはハロゲン原子
又はスルホン酸エステル基である。）で表わされ
る化合物とを用いてカンプトテシンあるいは20−
Ｏ−アシルカンプトテシンと反応させることによ
りカンプトテシン化合物の５位に低級アルキル
基、アルケニル基又はアラルキル基を導入するこ
とに成功した。従つて本発明は前記一般式（）
で表わされる新規なカンプトテシン誘導体とその
製造法を提供するものである。 本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体は、
制ガン作用を活用して、医薬およびその中間体と
して有用な用途を有する。 以下に本発明を詳細に説明する。本発明により
提供される前記一般式（）で表わされる新規な
カンプトテシン誘導体は、本発明の製造法により
以下のごとくして製造される。 本発明の製造法はカンプトテシンあるいは20−
Ｏ−アシルカンプトテシンを出発物質とし、好ま
しくは非プロトン性の溶媒、例えば、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、グライム、ジグラ
イム中にて、カンプトテシン（あるいはカンプト
テシン誘導体）に対してその５位の活性メチレン
化合物をカルバニオンに変換せしめうる様な塩
基、例えばNaH、BuLi、LDA、ｔ−BuOK、と
前記一般式RXで表わされる化合物とを用いて反
応させることにより、カンプトテシン（あるいは
カンプトテシン誘導体）の５位に低級アルキル
基、アルケニル基又はアラルキル基を導入するこ
とを特徴とするものである。 カンプトテシン及び20−Ｏ−アシルカンプトテ
シンの５位に１個の低級アルキル基、アルケニル
基又はアラルキル基を導入するには、その５位の
活性メチレンをカルバニオンに変換させる様な前
述の塩基を、カンプトテシンでは２倍モル量を使
用し、また、20位を保護したカンプトテシン誘導
体では対応モル量を使用し、さらに前述の一般式
RXで表わされる化合物をカンプトテシン及びカ
ンプトテシン誘導体に対して対応モル量又は小過
剰量使用する事により達成することができる。 カンプトテシン及び20−Ｏ−アシルカンプトテ
シンの５位に２個の同一の低級アルキル、アルケ
ニル基又はアラルキル基を導入するには前述の塩
基をカンプトテシンでは３倍モル量以上、20位を
アシル基で保護したカンプトテシン誘導体では２
倍モル量以上を使用しさらに前述の一般式RXで
表わされる化合物をカンプトテシン及び20−Ｏ−
アシルカンプトテシンに対して２倍モル量以上使
用することにより達成することができる。 さらに５位に異なつた２個の低級アルキル基、
アルケニル基又はアラルキル基を導入するには、
前述の様にして得られた５位に１個の低級アルキ
ル基、アルケニル基又はアラルキル基を有するカ
ンプトテシン誘導体を出発原料として、その５位
にカルバニオンを生ぜせしめる様な前述の塩基と
前述の一般式RXの化合物とを反応させることに
より効率よく達成することができる。 本発明に係る５−アルキル−カンプトテシン
は、５位におけるアルキル基、アルケニル基又は
アラルキル基の配位に関して、ジアステレオマー
が存在する。 この２種のジアステレオマーは、この５位置換
カンプトテシンを高速液体クロマトグラフイーに
付することにより、分離することができる。例え
ば、５−エチル−カンプトテシン（２種のジアス
テレオマーの混合物）を、10％アセトン−クロロ
ホルムを溶媒として用いて、カラムSI−608mmφ
×300mm流速５ml／minの条件下高速液体クロマ
トグラフイーにかけると、Rt値11.3min及びRt値
12.9minの各異性体に分離することができる。 この２種の異性体はNMRスペクトルにおいて
５位のメチンプロトン及び５位のエチル基のメチ
ルプロトンがそれぞれδ5.82、0.59、ppm及びδ
5.75、0.61、ppmに観測されるが、他の水素に基
づくピークには、ほとんど差異が認められない。 前述の如くして製造した５−エチルカンプトテ
シンは、高速液体クロマトグラムにおいて面積強
度が、ほぼ同一の２本のピークとして観測される
ことから、２種のジアステレオマーのほぼ１：１
の混合物であることがわかる。 本発明の製造方法において、カンプトテシンあ
るいはカンプトテシン誘導体のいずれも出発物質
として用いることができるが、カンプトテシンの
５位の活性メチレンの酸性度よりも20位の水酸基
の水素の酸性度が高いため20位を保護しないカン
プトテシンを使用した場合には20位の水酸基によ
り塩基が消費されるためカンプトテシンに対して
２倍モル量以上の塩基を必要とする。この20位の
水酸基を保護する方法は常法によりこれを行なう
ことができるが、アシル化特にアセチル化したカ
ンプトテシン誘導体はカンプトテシンに比べて溶
解度が高く、以後の操作が行ない易く又反応後、
必要に応じ20位の脱アセチル化も行ない易いの
で、好ましくはカンプトテシンの20位の水酸基を
保護した誘導体を出発物質とするのが良い。 すなわちカンプトテシンの20位をアセチル化し
た後非プロトン性の溶媒中にて、NaH、BuLi等
の塩基、及び前述の一般式RXで表わされる化合
物を用いて反応を行なわせ、カンプトテシンの５
位に低級アルキル基、アルケニル基又はアラルキ
ル基を導入した後、必要に応じ、常法により20位
のアセチル基を除いて本発明の新規なカンプトテ
シン誘導体を得るのが好ましい。以下実施例によ
り本発明をさらに説明するが本発明はこれらの実
施例により限定されるものではない。 実施例 １ 20−Ｏ−アセチルカンプトテシン（130mg0.33
ｍmole）を無水DMF（５ml）に溶解し、N2気流
下60％NaH（14.4mg0.36ｍmole）加え氷冷下10分
間撹拌する。この反応混合物にCH3T（28.0μ
約0.45ｍmole）を一気に加え、氷浴中30分間更に
室温で５時間撹拌を続ける。 この反応混合物を60℃で減圧下に、DMFを留
去し残留物を減圧乾燥後シリカゲル（10ｇ）カラ
ムクロマトグラフイにより精製すると５−メチル
−20−Ｏ−アセチルカンプトテシン49.5mg（単離
収率38.1％）が得られる。出発原料（4.7mg3.6
％）が回収される。 mp：265〜269℃ IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：2980、2930、1755、1743、1235
、
790、760、 NMR（CDCl3）δppm：0.98（1.5H、ｔ、Ｊ＝8.0
Hz）、1.0（1.5H、ｔ、Ｊ＝8.0Hz）、1.90
（1.5H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、1.91（1.5H、ｄ、Ｊ
＝6.0Hz）、2.20（1.5H、ｓ）、2.30（1.5H、
ｓ）、2.06〜2.28（2H、ｍ）、5.30、5.62
（two、1Hs、dxd、Ｊ＝18.0Hz）、5.70（1H、
ｑ、Ｊ＝8.0Hz）、7.10（1H、ｓ）、7.52〜8.10
（4H、ｍ）、8.20（1H、ｓ） MS ｍ／ｅ：404〔M+〕C23H20N2O5＝404.1372 実施例 ２ ５−メチル−20−Ｏ−アセチルカンプトテシン
（30mg）を１mlの水に懸濁し濃塩酸（５ml）を加
え溶解させる。室温で36時間撹拌を続けた後、80
mlの水に希釈しCHCl3（100ml×３）で抽出し、
クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。得られた蒸発残留物をエタノールにより再結
晶すると５−メチルカンプトテシンが淡黄白色の
針晶として得られる（定量的） mp：249〜255℃（メタノールより） IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3520、2975、2930、1750、1655
、
1595、1160、1035、790、760、 NMR（CDCl3）δppm：1.04（1.5H、ｔ、Ｊ＝5.9
Hz）、1.06（1.5H、ｔ、Ｊ＝5.9Hz）、1.91
（1.5H、ｄ、Ｊ＝6.8Hz）、1.92（2H、ｑ、Ｊ＝
5.9Hz）、1.93（1.5H、ｄ、Ｊ＝6.8Hz）、5.28〜
5.74（two 1Hs、dxd、Ｊ＝16.6Hz）、5.75
（1H、ｑ、Ｊ＝6.8Hz）、7.56〜8.22（5H、ｍ）、
8.28（1H、ｓ） MS ｍ／ｅ：362〔M+〕C21H18N2O4＝362.1266 実施例 ３ 20−Ｏ−アセチルカンプトテシン（260mg0.67
ｍmol）を無水DMF（10ml）に溶解しN2気流下
60％NaH（28.8mg0.72ｍmole）を加え氷冷下10分
間撹拌する。反応混合物にCH3CH2I（72.0μ約
0.9ｍmole）を一気に加え、氷浴中で３時間、更
に室温で１時間撹拌を続ける。 反応混合物を60℃で減圧下DMFを留去し、残
留物を減圧乾燥後シリカゲル（25ｇ）カラムクロ
マトグラフイにより精製すると、５−エチル−20
−Ｏ−アセチルカンプトテシン88.4mg（単離収率
38.4）が得られる。出発原料（46.0mg17.7％）が
回収される。 mp：＞300℃（分解） IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：2970、2930、2870、1750、1730
、
1665、1620、1220、810、793、760、 NMR（CDCl3）δppm：0.61（1.5H、ｔ、Ｊ＝7.5
Hz）、0.67（1.5H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、0.97
（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、）2.22（1.5H、ｓ）、2.24
（1.5H、ｓ）、2.00〜2.85（4H、ｍ）、5.31
（0.5H、ｄ、Ｊ＝18.0Hz）、5.35（0.5H、ｄ、Ｊ
＝18.0Hz）、5.52（1H、ｄ、Ｊ＝18.0Hz）5.77
（1H、ｔ、Ｊ＝3.7Hz）、7.20（1H、ｓ）、7.66〜
8.19（4H、ｍ）、8.29（1H、ｓ） MS ｍ／ｅ：418〔M+〕C24H22N2O5＝418.1528 実施例 ４ 実施例２と同様にして、５−エチル−20−Ｏ−
アセチルカンプトテシンより５−エチルカンプト
テシンが得られる。 mp：〔〕209〜211℃（ジアステレオマー） 〔〕206℃（ジアステレオマー） IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3420、2970、2930、1745、1655
、
1605、1160、770、 NMR（CDCl3）δppm： 〔〕0.59（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.04（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.89（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、
2.23〜2.75（2H、ｍ）、3.73（1H、ｓ）、5.27、
5.73（two 1Hs、dxd、Ｊ＝16.6Hz）、5.82
（1H、ｔ、Ｊ＝3.4Hz）、7.58〜8.21（4H、ｍ）、
7.64（1H、ｓ）8.27（1H、ｓ） 〔〕0.61（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.04（3H、
ｔ、Ｊ＝7.8Hz）、1.93（2H、ｑ、Ｊ＝7.8Hz）、
2.20〜2.87（2H、ｍ）、3.70（1H、ｓ）5.28、
5.73（two 1Hs、dxd、Ｊ＝16.6Hz）、5.75
（1H、ｔ、Ｊ＝2.7Hz）、7.56〜8.20（4H、
ｍ）、7.66（1H、ｓ）、8.27（1H、ｓ） MS ｍ／ｅ：376〔M+〕C22H20N2O4＝376.1423 実施例 ５ 20−Ｏ−アセチルカンプトテシン（100mg0.26
ｍmole）を無水DMF（５ml）に溶解しN2気流下
60％NaH（12.3mg0.31ｍmole）を加え、氷冷下10
分間撹拌する。反応混合物にアリルブロマイド
（52.0μ0.60ｍmole）を20分間で滴下し氷浴中
1.5時間撹拌を続ける。反応混合物を60℃で減圧
下DMFを留去し、残留物を減圧乾燥後シリカゲ
ル（10ｇ）によるカラムクロマトグラフイーによ
り精製すると、５−アリル−20−Ｏ−アセチルカ
ンプトテシン57.1mg（単離収率63.0％）が得られ
る。出発原料（17.4mg17.4％）が回収される。
の製造法に関するものである。さらに詳しく説明
すれば本発明は一般式 （式中、R1は低級アルキル基又はアルケニル基又
はアラルキル基でありR2は低級アルキル基、ア
リル基、アラルキル基又は水素原子であり、R3
はアシル基又は水素原子である）で表わされる新
規なカンプトテシン誘導体およびその製造法に関
するものである。 カンプトテシンは落葉喬木喜樹（Camptotheca
acuminata.Nyssaceae）等から、抽出・単離され
たアルカロイドで、強力な核酸合成阻害作用を有
し、その作用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴
で、既存の制癌剤と交叉耐性を示さないという独
特な作用機作をもつ抗腫瘍性物質であり、マウス
白血病L1210、ラツトウオーカー256肉腫など実験
移植癌に対して、強力な制ガン効果を示すことが
認められているが、毒性作用を有するために、医
薬品としての有用性が自ら、制限されている現状
にある。 そこで、このカンプトテシンを化学的に他の物
質に変換することすなわち、カンプトテシン誘導
体に変えることにより、制ガン活性を保持しなが
ら、毒性の低下を図るという試みが従来なされて
来た。 しかしながら、カンプトテシンそれ自体が各種
有機溶剤に難溶であることや、カンプトテシンが
その構造中に有するヘテロ環に由来して親電子置
換反応に対する抵抗性を有することなどの理由
で、誘導体に変換するのにも、種々の障害があ
り、机上で企画するほどに新規な誘導体を得るこ
とは容易ではないのが実情である。 本発明者等は先にカンプトテシンの５位に水酸
基を導入することに成功し、それにより、種々の
新規なカンプトテシン誘導体を製造したが、さら
に研究の結果、カンプトテシン（あるいはカンプ
トテシン誘導体）の５位にカルバニオンを生成せ
しめうる塩基、例えばNaH、BuLi、LDA（リチ
ウムジイソプロピルアミド）、ｔ−BuOK、と一
般式RX（式中Ｒは低級アルキル基又はアルケニ
ル基又はアラルキル基であり、Ｘはハロゲン原子
又はスルホン酸エステル基である。）で表わされ
る化合物とを用いてカンプトテシンあるいは20−
Ｏ−アシルカンプトテシンと反応させることによ
りカンプトテシン化合物の５位に低級アルキル
基、アルケニル基又はアラルキル基を導入するこ
とに成功した。従つて本発明は前記一般式（）
で表わされる新規なカンプトテシン誘導体とその
製造法を提供するものである。 本発明に係る新規なカンプトテシン誘導体は、
制ガン作用を活用して、医薬およびその中間体と
して有用な用途を有する。 以下に本発明を詳細に説明する。本発明により
提供される前記一般式（）で表わされる新規な
カンプトテシン誘導体は、本発明の製造法により
以下のごとくして製造される。 本発明の製造法はカンプトテシンあるいは20−
Ｏ−アシルカンプトテシンを出発物質とし、好ま
しくは非プロトン性の溶媒、例えば、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、グライム、ジグラ
イム中にて、カンプトテシン（あるいはカンプト
テシン誘導体）に対してその５位の活性メチレン
化合物をカルバニオンに変換せしめうる様な塩
基、例えばNaH、BuLi、LDA、ｔ−BuOK、と
前記一般式RXで表わされる化合物とを用いて反
応させることにより、カンプトテシン（あるいは
カンプトテシン誘導体）の５位に低級アルキル
基、アルケニル基又はアラルキル基を導入するこ
とを特徴とするものである。 カンプトテシン及び20−Ｏ−アシルカンプトテ
シンの５位に１個の低級アルキル基、アルケニル
基又はアラルキル基を導入するには、その５位の
活性メチレンをカルバニオンに変換させる様な前
述の塩基を、カンプトテシンでは２倍モル量を使
用し、また、20位を保護したカンプトテシン誘導
体では対応モル量を使用し、さらに前述の一般式
RXで表わされる化合物をカンプトテシン及びカ
ンプトテシン誘導体に対して対応モル量又は小過
剰量使用する事により達成することができる。 カンプトテシン及び20−Ｏ−アシルカンプトテ
シンの５位に２個の同一の低級アルキル、アルケ
ニル基又はアラルキル基を導入するには前述の塩
基をカンプトテシンでは３倍モル量以上、20位を
アシル基で保護したカンプトテシン誘導体では２
倍モル量以上を使用しさらに前述の一般式RXで
表わされる化合物をカンプトテシン及び20−Ｏ−
アシルカンプトテシンに対して２倍モル量以上使
用することにより達成することができる。 さらに５位に異なつた２個の低級アルキル基、
アルケニル基又はアラルキル基を導入するには、
前述の様にして得られた５位に１個の低級アルキ
ル基、アルケニル基又はアラルキル基を有するカ
ンプトテシン誘導体を出発原料として、その５位
にカルバニオンを生ぜせしめる様な前述の塩基と
前述の一般式RXの化合物とを反応させることに
より効率よく達成することができる。 本発明に係る５−アルキル−カンプトテシン
は、５位におけるアルキル基、アルケニル基又は
アラルキル基の配位に関して、ジアステレオマー
が存在する。 この２種のジアステレオマーは、この５位置換
カンプトテシンを高速液体クロマトグラフイーに
付することにより、分離することができる。例え
ば、５−エチル−カンプトテシン（２種のジアス
テレオマーの混合物）を、10％アセトン−クロロ
ホルムを溶媒として用いて、カラムSI−608mmφ
×300mm流速５ml／minの条件下高速液体クロマ
トグラフイーにかけると、Rt値11.3min及びRt値
12.9minの各異性体に分離することができる。 この２種の異性体はNMRスペクトルにおいて
５位のメチンプロトン及び５位のエチル基のメチ
ルプロトンがそれぞれδ5.82、0.59、ppm及びδ
5.75、0.61、ppmに観測されるが、他の水素に基
づくピークには、ほとんど差異が認められない。 前述の如くして製造した５−エチルカンプトテ
シンは、高速液体クロマトグラムにおいて面積強
度が、ほぼ同一の２本のピークとして観測される
ことから、２種のジアステレオマーのほぼ１：１
の混合物であることがわかる。 本発明の製造方法において、カンプトテシンあ
るいはカンプトテシン誘導体のいずれも出発物質
として用いることができるが、カンプトテシンの
５位の活性メチレンの酸性度よりも20位の水酸基
の水素の酸性度が高いため20位を保護しないカン
プトテシンを使用した場合には20位の水酸基によ
り塩基が消費されるためカンプトテシンに対して
２倍モル量以上の塩基を必要とする。この20位の
水酸基を保護する方法は常法によりこれを行なう
ことができるが、アシル化特にアセチル化したカ
ンプトテシン誘導体はカンプトテシンに比べて溶
解度が高く、以後の操作が行ない易く又反応後、
必要に応じ20位の脱アセチル化も行ない易いの
で、好ましくはカンプトテシンの20位の水酸基を
保護した誘導体を出発物質とするのが良い。 すなわちカンプトテシンの20位をアセチル化し
た後非プロトン性の溶媒中にて、NaH、BuLi等
の塩基、及び前述の一般式RXで表わされる化合
物を用いて反応を行なわせ、カンプトテシンの５
位に低級アルキル基、アルケニル基又はアラルキ
ル基を導入した後、必要に応じ、常法により20位
のアセチル基を除いて本発明の新規なカンプトテ
シン誘導体を得るのが好ましい。以下実施例によ
り本発明をさらに説明するが本発明はこれらの実
施例により限定されるものではない。 実施例 １ 20−Ｏ−アセチルカンプトテシン（130mg0.33
ｍmole）を無水DMF（５ml）に溶解し、N2気流
下60％NaH（14.4mg0.36ｍmole）加え氷冷下10分
間撹拌する。この反応混合物にCH3T（28.0μ
約0.45ｍmole）を一気に加え、氷浴中30分間更に
室温で５時間撹拌を続ける。 この反応混合物を60℃で減圧下に、DMFを留
去し残留物を減圧乾燥後シリカゲル（10ｇ）カラ
ムクロマトグラフイにより精製すると５−メチル
−20−Ｏ−アセチルカンプトテシン49.5mg（単離
収率38.1％）が得られる。出発原料（4.7mg3.6
％）が回収される。 mp：265〜269℃ IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：2980、2930、1755、1743、1235
、
790、760、 NMR（CDCl3）δppm：0.98（1.5H、ｔ、Ｊ＝8.0
Hz）、1.0（1.5H、ｔ、Ｊ＝8.0Hz）、1.90
（1.5H、ｄ、Ｊ＝6.0Hz）、1.91（1.5H、ｄ、Ｊ
＝6.0Hz）、2.20（1.5H、ｓ）、2.30（1.5H、
ｓ）、2.06〜2.28（2H、ｍ）、5.30、5.62
（two、1Hs、dxd、Ｊ＝18.0Hz）、5.70（1H、
ｑ、Ｊ＝8.0Hz）、7.10（1H、ｓ）、7.52〜8.10
（4H、ｍ）、8.20（1H、ｓ） MS ｍ／ｅ：404〔M+〕C23H20N2O5＝404.1372 実施例 ２ ５−メチル−20−Ｏ−アセチルカンプトテシン
（30mg）を１mlの水に懸濁し濃塩酸（５ml）を加
え溶解させる。室温で36時間撹拌を続けた後、80
mlの水に希釈しCHCl3（100ml×３）で抽出し、
クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥させ
る。得られた蒸発残留物をエタノールにより再結
晶すると５−メチルカンプトテシンが淡黄白色の
針晶として得られる（定量的） mp：249〜255℃（メタノールより） IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3520、2975、2930、1750、1655
、
1595、1160、1035、790、760、 NMR（CDCl3）δppm：1.04（1.5H、ｔ、Ｊ＝5.9
Hz）、1.06（1.5H、ｔ、Ｊ＝5.9Hz）、1.91
（1.5H、ｄ、Ｊ＝6.8Hz）、1.92（2H、ｑ、Ｊ＝
5.9Hz）、1.93（1.5H、ｄ、Ｊ＝6.8Hz）、5.28〜
5.74（two 1Hs、dxd、Ｊ＝16.6Hz）、5.75
（1H、ｑ、Ｊ＝6.8Hz）、7.56〜8.22（5H、ｍ）、
8.28（1H、ｓ） MS ｍ／ｅ：362〔M+〕C21H18N2O4＝362.1266 実施例 ３ 20−Ｏ−アセチルカンプトテシン（260mg0.67
ｍmol）を無水DMF（10ml）に溶解しN2気流下
60％NaH（28.8mg0.72ｍmole）を加え氷冷下10分
間撹拌する。反応混合物にCH3CH2I（72.0μ約
0.9ｍmole）を一気に加え、氷浴中で３時間、更
に室温で１時間撹拌を続ける。 反応混合物を60℃で減圧下DMFを留去し、残
留物を減圧乾燥後シリカゲル（25ｇ）カラムクロ
マトグラフイにより精製すると、５−エチル−20
−Ｏ−アセチルカンプトテシン88.4mg（単離収率
38.4）が得られる。出発原料（46.0mg17.7％）が
回収される。 mp：＞300℃（分解） IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：2970、2930、2870、1750、1730
、
1665、1620、1220、810、793、760、 NMR（CDCl3）δppm：0.61（1.5H、ｔ、Ｊ＝7.5
Hz）、0.67（1.5H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz）、0.97
（3H、ｔ、Ｊ＝7.5Hz、）2.22（1.5H、ｓ）、2.24
（1.5H、ｓ）、2.00〜2.85（4H、ｍ）、5.31
（0.5H、ｄ、Ｊ＝18.0Hz）、5.35（0.5H、ｄ、Ｊ
＝18.0Hz）、5.52（1H、ｄ、Ｊ＝18.0Hz）5.77
（1H、ｔ、Ｊ＝3.7Hz）、7.20（1H、ｓ）、7.66〜
8.19（4H、ｍ）、8.29（1H、ｓ） MS ｍ／ｅ：418〔M+〕C24H22N2O5＝418.1528 実施例 ４ 実施例２と同様にして、５−エチル−20−Ｏ−
アセチルカンプトテシンより５−エチルカンプト
テシンが得られる。 mp：〔〕209〜211℃（ジアステレオマー） 〔〕206℃（ジアステレオマー） IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3420、2970、2930、1745、1655
、
1605、1160、770、 NMR（CDCl3）δppm： 〔〕0.59（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.04（3H、
ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.89（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、
2.23〜2.75（2H、ｍ）、3.73（1H、ｓ）、5.27、
5.73（two 1Hs、dxd、Ｊ＝16.6Hz）、5.82
（1H、ｔ、Ｊ＝3.4Hz）、7.58〜8.21（4H、ｍ）、
7.64（1H、ｓ）8.27（1H、ｓ） 〔〕0.61（3H、ｔ、Ｊ＝7.3Hz）、1.04（3H、
ｔ、Ｊ＝7.8Hz）、1.93（2H、ｑ、Ｊ＝7.8Hz）、
2.20〜2.87（2H、ｍ）、3.70（1H、ｓ）5.28、
5.73（two 1Hs、dxd、Ｊ＝16.6Hz）、5.75
（1H、ｔ、Ｊ＝2.7Hz）、7.56〜8.20（4H、
ｍ）、7.66（1H、ｓ）、8.27（1H、ｓ） MS ｍ／ｅ：376〔M+〕C22H20N2O4＝376.1423 実施例 ５ 20−Ｏ−アセチルカンプトテシン（100mg0.26
ｍmole）を無水DMF（５ml）に溶解しN2気流下
60％NaH（12.3mg0.31ｍmole）を加え、氷冷下10
分間撹拌する。反応混合物にアリルブロマイド
（52.0μ0.60ｍmole）を20分間で滴下し氷浴中
1.5時間撹拌を続ける。反応混合物を60℃で減圧
下DMFを留去し、残留物を減圧乾燥後シリカゲ
ル（10ｇ）によるカラムクロマトグラフイーによ
り精製すると、５−アリル−20−Ｏ−アセチルカ
ンプトテシン57.1mg（単離収率63.0％）が得られ
る。出発原料（17.4mg17.4％）が回収される。
【表】
実施例 ６
20−Ｏ−アセチルカンプトテシン（195mg0.50
ｍmole）を無水DMF（10ml）に溶解しN2気流下
60％NaH（240mg0.60ｍmole）を加え氷冷下10分
間撹拌する。反応混合物にベンジルブロマイド
（71.4μ0.60ｍmole）を約10分間で滴下し、氷
浴中、２時間撹拌を続ける。反応混合物を60℃で
減圧下DMFを留去し、残留物を減圧乾燥後シリ
カゲル（10ｇ）カラムクロマトグラフイーにより
精製すると、５−ベンジル−20−Ｏ−アセチルカ
ンプトテシン200.7mg（単離収率84.4％）が得ら
れる。出発原料（2.1mg1.1％）が回収される。 mp：152〜153℃ IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：2920、1745、1660、1613、1230
、
755、700、 NMR（CDCl3）δppm： 〔〕0.96（3H、ｔ、Ｊ＝7.7Hz）、2.21（2H、
ｑ、Ｊ＝7.7Hz）、2.20（3H、ｓ）、3.04（1H、
dxd、Jgem＝13.2Hz Jvic＝8.8Hz）、4.17
（1H、dxd、Jgem＝13.2Hz、Jvic＝2.9Hz）、
5.39、5.73（two 1Hs、dxd、Ｊ＝17.6Hz）、
5.95（1H、dxd、Jvic＝8.8and2.9Hz）、6.90〜
7.35（5H、ｍ）、7.11（1H、ｓ）、7.48〜8.22
（5H、ｍ）、 〔〕0.91（3H、ｔ、Ｊ＝7.6Hz）、2.18（2H、
ｑ、Ｊ＝7.6Hz）、2.18（3H、ｓ）、3.38（1H、
dxd、Jgem＝13.2Hz、Jvic＝7.8Hz）、3.99
（1H、dxd、Jgem＝13.2Hz、Jvic＝3.4Hz）、
5.42、5.70（two 1Hs、dxd、Ｊ＝17.6Hz）5.94
（1H、dxd、Jvic＝7.8and3.4Hz）、6.82〜7.16
（5H、ｍ）、7.14（1H、ｓ）、7.52〜8.21（5H、
ｍ） MS ｍ／ｅ：480〔M+〕C29H24N2O5＝480.1685 実施例 ７ 実施例２と同様にして５−ベンジル−20−Ｏ−
アセチルカンプトテシンより５−ベンジルカンプ
トテシンが得られる。
ｍmole）を無水DMF（10ml）に溶解しN2気流下
60％NaH（240mg0.60ｍmole）を加え氷冷下10分
間撹拌する。反応混合物にベンジルブロマイド
（71.4μ0.60ｍmole）を約10分間で滴下し、氷
浴中、２時間撹拌を続ける。反応混合物を60℃で
減圧下DMFを留去し、残留物を減圧乾燥後シリ
カゲル（10ｇ）カラムクロマトグラフイーにより
精製すると、５−ベンジル−20−Ｏ−アセチルカ
ンプトテシン200.7mg（単離収率84.4％）が得ら
れる。出発原料（2.1mg1.1％）が回収される。 mp：152〜153℃ IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：2920、1745、1660、1613、1230
、
755、700、 NMR（CDCl3）δppm： 〔〕0.96（3H、ｔ、Ｊ＝7.7Hz）、2.21（2H、
ｑ、Ｊ＝7.7Hz）、2.20（3H、ｓ）、3.04（1H、
dxd、Jgem＝13.2Hz Jvic＝8.8Hz）、4.17
（1H、dxd、Jgem＝13.2Hz、Jvic＝2.9Hz）、
5.39、5.73（two 1Hs、dxd、Ｊ＝17.6Hz）、
5.95（1H、dxd、Jvic＝8.8and2.9Hz）、6.90〜
7.35（5H、ｍ）、7.11（1H、ｓ）、7.48〜8.22
（5H、ｍ）、 〔〕0.91（3H、ｔ、Ｊ＝7.6Hz）、2.18（2H、
ｑ、Ｊ＝7.6Hz）、2.18（3H、ｓ）、3.38（1H、
dxd、Jgem＝13.2Hz、Jvic＝7.8Hz）、3.99
（1H、dxd、Jgem＝13.2Hz、Jvic＝3.4Hz）、
5.42、5.70（two 1Hs、dxd、Ｊ＝17.6Hz）5.94
（1H、dxd、Jvic＝7.8and3.4Hz）、6.82〜7.16
（5H、ｍ）、7.14（1H、ｓ）、7.52〜8.21（5H、
ｍ） MS ｍ／ｅ：480〔M+〕C29H24N2O5＝480.1685 実施例 ７ 実施例２と同様にして５−ベンジル−20−Ｏ−
アセチルカンプトテシンより５−ベンジルカンプ
トテシンが得られる。
【表】
【表】
実施例 ８
20−Ｏ−アセチルカンプトテシン（100mg0.256
ｍmole）を無水DMF（５ml）に溶解し、N2気流
下60％NaH（12.3mg、0.308ｍmole）を加え、氷
冷下10分間撹拌する。反応混合物に、ベンジルブ
ロマイド（75.6μ0.635ｍmole）を約10分間で
滴下し氷浴中１時間撹拌を続ける。反応混合物を
60℃で減圧下DMFを留去し残留物を減圧乾燥後
シリカゲル（７ｇ）カラムクロマトグラフイーに
より精製すると、５・５−ジベンジル−20−Ｏ−
アセチルカンプトテシン93.1mg（収率63.7％）及
び５−ベンジル−20−Ｏ−アセチルカンプトテシ
ン26.8mg（21.8％）が得られる。５・５−ジベン
ジル−20−Ｏ−アセチルカンプトテシン mp：241〜242℃（分解） IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：2975、1760、1740、1660、1605
、
1505、1245、1230、790、760、740、705、 NMR（CDCl3）δppm：0.75（3H、ｔ、Ｊ＝7.6
Hz）、2.06（2H、ｑ、Ｊ＝7.6Hz）、2.08（3H、
ｓ）、3.61、4.38（two 1Hs、dxd、Ｊ＝13.2
Hz）、3.74、4.55（two 1Hs、dxd、Ｊ＝13.2
Hz）、5.45、5.73（two 1Hs、dxd、Ｊ＝17.6
Hz）、6.64〜6.98（11H、ｍ）、7.60、8.01
（4H、ｍ）、8.08（1H、ｓ） MS ｍ／ｅ：570〔M+〕C36H30N2O5＝570.2154 実施例 ９ 実施例２と同様にして、５・５−ジベンジル−
20−Ｏ−アセチルカンプトテシンより５・５−ジ
ベンンジルカンプトテシンが得られる。 mp：243〜245℃ IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3420、2925、1755、1660、1590
、
1440、1235、1155、790、760、735、705、 NMR（CDCl3）δppm：0.86（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.77（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.53（1H、
ｓ）、3.63、4.51（two 1Hs、dxd、Ｊ＝13.7
Hz）、3.71、4.47（two 1Hs、dxd、Ｊ＝13.2
Hz）、5.31、5.80（two 1Hs、dxd、Ｊ＝16.6
Hz）、6.58〜6.97（10H、ｍ）、7.07（1H、ｓ）、
7.64〜8.03（4H、ｍ）、8.11（1H、ｓ） MS ｍ／ｅ：528〔M+〕C34H28N2O4＝528.2049
ｍmole）を無水DMF（５ml）に溶解し、N2気流
下60％NaH（12.3mg、0.308ｍmole）を加え、氷
冷下10分間撹拌する。反応混合物に、ベンジルブ
ロマイド（75.6μ0.635ｍmole）を約10分間で
滴下し氷浴中１時間撹拌を続ける。反応混合物を
60℃で減圧下DMFを留去し残留物を減圧乾燥後
シリカゲル（７ｇ）カラムクロマトグラフイーに
より精製すると、５・５−ジベンジル−20−Ｏ−
アセチルカンプトテシン93.1mg（収率63.7％）及
び５−ベンジル−20−Ｏ−アセチルカンプトテシ
ン26.8mg（21.8％）が得られる。５・５−ジベン
ジル−20−Ｏ−アセチルカンプトテシン mp：241〜242℃（分解） IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：2975、1760、1740、1660、1605
、
1505、1245、1230、790、760、740、705、 NMR（CDCl3）δppm：0.75（3H、ｔ、Ｊ＝7.6
Hz）、2.06（2H、ｑ、Ｊ＝7.6Hz）、2.08（3H、
ｓ）、3.61、4.38（two 1Hs、dxd、Ｊ＝13.2
Hz）、3.74、4.55（two 1Hs、dxd、Ｊ＝13.2
Hz）、5.45、5.73（two 1Hs、dxd、Ｊ＝17.6
Hz）、6.64〜6.98（11H、ｍ）、7.60、8.01
（4H、ｍ）、8.08（1H、ｓ） MS ｍ／ｅ：570〔M+〕C36H30N2O5＝570.2154 実施例 ９ 実施例２と同様にして、５・５−ジベンジル−
20−Ｏ−アセチルカンプトテシンより５・５−ジ
ベンンジルカンプトテシンが得られる。 mp：243〜245℃ IRνＫＢｒ ｎａｘcm-1：3420、2925、1755、1660、1590
、
1440、1235、1155、790、760、735、705、 NMR（CDCl3）δppm：0.86（3H、ｔ、Ｊ＝7.3
Hz）、1.77（2H、ｑ、Ｊ＝7.3Hz）、3.53（1H、
ｓ）、3.63、4.51（two 1Hs、dxd、Ｊ＝13.7
Hz）、3.71、4.47（two 1Hs、dxd、Ｊ＝13.2
Hz）、5.31、5.80（two 1Hs、dxd、Ｊ＝16.6
Hz）、6.58〜6.97（10H、ｍ）、7.07（1H、ｓ）、
7.64〜8.03（4H、ｍ）、8.11（1H、ｓ） MS ｍ／ｅ：528〔M+〕C34H28N2O4＝528.2049
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式、 （式中、R1は低級アルキル基、アルケニル基又は
アラルキル基であり、R2は低級アルキル基、ア
ルケニル基、アラルキル基又は水素原子であり、
R3はアシル基又は水素原子である。）で表わされ
るカンプトテシン誘導体。 ２ カンプトテシンあるいはカンプトテシン誘導
体の５位にカルバニオンを生成させる塩基と一般
式RX（式中、Ｒは低級アルキル基、アルケニル
基又はアラルキル基であり、Ｘはハロゲン原子又
はスルホン酸エステル基である。）で表わされる
化合物とを用いてカンプトテシンあるいはカンプ
トテシン誘導体と反応させることを特徴とする一
般式 （式中、R1は低級アルキル基、アルケニル基又は
アラルキル基であり、R2は低級アルキル基、ア
ルケニル基、アラルキル基又は水素原子であり、
R3はアシル基又は水素原子である。）で表わされ
るカンプトテシン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP114781A JPS57116074A (en) | 1981-01-09 | 1981-01-09 | Novel camptothecin derivative and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP114781A JPS57116074A (en) | 1981-01-09 | 1981-01-09 | Novel camptothecin derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57116074A JPS57116074A (en) | 1982-07-19 |
| JPS6247190B2 true JPS6247190B2 (ja) | 1987-10-06 |
Family
ID=11493323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP114781A Granted JPS57116074A (en) | 1981-01-09 | 1981-01-09 | Novel camptothecin derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57116074A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63164287U (ja) * | 1987-04-16 | 1988-10-26 |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
| US5391745A (en) * | 1992-07-23 | 1995-02-21 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods of preparation of camptothecin analogs |
| US5446047A (en) * | 1992-07-23 | 1995-08-29 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Camptothecin analogues |
| US6214836B1 (en) * | 1995-06-06 | 2001-04-10 | Dr. Reddy's Research Foundation | Water soluble analogues of 20(S)-camptothecin |
| SG103322A1 (en) | 1996-10-30 | 2004-04-29 | Tanabe Seiyaku Co | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof |
| CA2401191C (en) | 2000-02-28 | 2006-05-02 | Aventis Pharma S.A. | A composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer |
| US6545010B2 (en) | 2000-03-17 | 2003-04-08 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a camptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer |
| US6486320B2 (en) | 2000-09-15 | 2002-11-26 | Aventis Pharma S.A. | Preparation of camptothecin and of its derivatives |
| AU1602902A (en) | 2000-10-27 | 2002-05-06 | Aventis Pharma Sa | A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer |
-
1981
- 1981-01-09 JP JP114781A patent/JPS57116074A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63164287U (ja) * | 1987-04-16 | 1988-10-26 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57116074A (en) | 1982-07-19 |
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