JPH1087664A

JPH1087664A - プリン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH1087664A
Application number: JP23903196A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Shiragami; 浩白神; Yumiko Uchida; 裕美子内田; Kunisuke Izawa; 邦輔井澤
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1996-09-10
Filing date: 1996-09-10
Publication date: 1998-04-07

Abstract

(57)【要約】【課題】７−ベンジルプリンリン誘導体の工業的な製
造方法を提供する。【解決手段】プリンヌクレオシドまたはそのアルカリ
塩から合成されるトリアセチル或いはテトラアセチルプ
リンヌクレオシドにハロゲン化ベンジルを作用させ７位
をベンジル化し、引き続き酸を加えグリコシド結合を加
水分解し、最後に晶析溶媒を加え晶析単離する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗ウイルス作用、抗
ガン作用を有する、医薬品として有用なプリン誘導体の
製造方法に関する。更に詳しくは、本発明は発酵法によ
り工業的に得られるプリンヌクレオシドを原料とする７
−ベンジルプリン誘導体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ウイルスの複製阻害作用を有するヌクレ
オシド誘導体は、その選択的抗ウイルス作用からヘルペ
スウイルス、帯状疱疹、エイズ、肝炎、サイトメガロウ
イルス等のウイルス感染疾患に対する治療薬として重要
な化合物群である。特にプリン系の核酸塩基の９位に置
換基を有するプリン誘導体には、アシクロビル、ガンシ
クロビル、ペンシクロビル、ファムシクロビル等、既に
医薬品として認可されているものを始め開発中の誘導体
を含めると、数多くの重要な抗ウイルス作用を有する化
合物が知られている。

【０００３】これらプリン誘導体の製造方法としては、
通常プリン塩基に対して側鎖と呼ばれる置換基を付加さ
せる方法がとられるが、その際プリン塩基の目的とする
位置のみに選択的に側鎖を導入することが非常に困難で
あり、その解決のために精力的に研究が行われてきた。
しかし通常既知の方法では、７位付加体に代表される位
置異性体の生成を完全に抑えることはできなかった。

【０００４】この問題に対し、本発明者らは、下記式で
示される７−ベンジルプリン誘導体（２）

【０００５】

【化４】

【０００６】（但し式中Ｘは水素、水酸基、Ｃ１〜Ｃ８
の飽和或いは不飽和の低級アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８の
飽和或いは不飽和の低級アシロキシ基、シロキシ基、フ
ルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アミノ基、
１個または２個のＣ１〜Ｃ８のアシル基、Ｃ１〜Ｃ８の
アルコキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基から
選ばれる保護基で保護されたアミノ基、Ｃ１〜Ｃ８の飽
和或いは不飽和の低級アルキル基を表し、Ｙは水素、水
酸基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和或いは不飽和の低級アルコキシ
基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和或いは不飽和の低級アシロキシ
基、シロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨ
ード基、アミノ基、１個または２個のＣ１〜Ｃ８のアシ
ル基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシカルボニル基、アリロキ
シカルボニル基から選ばれる保護基で保護されたアミノ
基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和或いは不飽和の低級アルキル基を
表し、Ｚは水素、或いはＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、ア
ミノ基、スルホン酸基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシカルボニル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ
基、ヨード基を表す。）

【０００７】を塩基側の原料として用いることにより、
目的とする置換基を９位に選択的に導入し、７位体の生
成を完全に抑える方法を報告した（特願平８−１０７１
０）。上記方法は、抗ウイルス作用を有する９位に置換
基を持つプリン誘導体の選択的合成方法として広く応用
することが可能であり、また工業的製造法としても用い
られる。

【０００８】これまで、上記製法の原料として用いる７
−ベンジルプリン誘導体（２）の製造方法としては以下
の例がある。１ジメチルスルホキシド溶媒中グアノシンに臭化ベン
ジルを反応させ、引き続き酸で処理することにより７−
ベンジルグアニンを合成する方法(J.CHEM.SOC.(C) 202
6, 1968., SYNTHETIC COMMUN., 20(16), 2459 1990)。２ジメチルスルホキシド溶媒中イノシンに臭化ベンジ
ルを反応させ、引き続き酸処理を行い、７−ベンジルヒ
ポキサンチンを得る方法(J. Heterocyclic Chem., 25,
1179, 1988.)。３アデニンから３ステップで７−ベンジルアデニンを
合成する方法(Synthesis 154, 1988.)。

【０００９】これらの方法は、１ｇ程度を合成するよう
な、実験室スケールでは、問題なく目的とする７−ベン
ジルプリン誘導体（２）を合成することができるが、し
かしながら上記の方法においてベンジル化が、グアノシ
ンの糖部の水酸基にも起こるので、大過剰の臭化ベンジ
ルを使用しなくてはならず、また大過剰に用いたとして
も収率は８０％程度に留まり、満足のいく方法ではなか
った。更にハロゲン化物との混合により暴走や爆発の可
能性のあるジメチルスルホキシドを溶媒として用い、し
かもここに臭化物を加える反応は１Ｋｇを越える工業ス
ケールでの製造方法としては適当ではなかった。またジ
メチルスルホキシド自体溶媒としては沸点も高く扱いに
くく高価である等、工業的な製造方法が提供されている
とは言えなかった。

【００１０】そこで、本発明者らはまず、既知の方法で
溶媒をジメチルスルホキシドから無溶媒や、或いは他の
溶媒に変更することを試みた。溶媒としてはジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、
Ｎ−メチルピロリジノン等を用いて検討を行った。しか
し室温でも、また加熱を行ってもベンジル化は良好に進
行せず、目的とする７−ベンジルプリン誘導体（３）は
１０％以下の低収率か或いはほとんど得られなかった。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】７−ベンジルプリン誘
導体（３）の製造において、ジメチルスルホキシドを溶
媒として用いず、ベンジル化剤の量を抑え、かつ高収
率、高純度で目的物を得るための簡便で安全な製造方法
を開発することである。

【００１２】

【課題を解決するための手段】発明者らは、ヌクレオシ
ドの糖部水酸基の保護体を簡単に合成できれば、ヌクレ
オシドそのものよりも溶媒への溶解度が高くなり、ジメ
チルスルホキシド以外の溶媒を用いることが出来、また
水酸基を保護することによりベンジル化剤の使用量も抑
制することができると考えた。

【００１３】そこで、トリアセチルプリンヌクレオシド
を、無溶媒もしくはジメチルスルホキシド以外の工業的
に使用可能な溶媒中ベンジルハライドと反応させ、さら
にベンジル化反応終了後反応液に直接酸を加えグリコシ
ド結合を加水分解することにより、７−ベンジルプリン
誘導体を高収率で、かつヌクレオシドを直接ベンジル化
する場合に比べ、ベンジルハライドの使用量を少なくし
て製造することが可能であることを見出し、本発明を完
成させるに至った。

【００１４】すなわち、本発明は下記一般式（１）で表
されるトリアセチルプリンヌクレオシドに、

【００１５】

【化５】

【００１６】（但し式中Ｘは水素、水酸基、Ｃ１〜Ｃ８
の飽和或いは不飽和の低級アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８の
飽和或いは不飽和の低級アシロキシ基、シロキシ基、フ
ルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アミノ基、
１個または２個のＣ１〜Ｃ８のアシル基で保護されたア
ミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシカルボニルアミノ
基、アリロキシカルボニルアミノ基、置換基を有しても
良いベンジルオキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ８の
飽和或いは不飽和の低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｙは水素、水酸基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和或いは不飽和の低
級アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和或いは不飽和の低級
アシロキシ基、シロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブ
ロモ基、ヨード基、アミノ基、１個または２個のＣ１〜
Ｃ８のアシル基で保護されたアミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０の
アルコキシカルボニルアミノ基、アリロキシカルボニル
アミノ基、置換基を有しても良いベンジルオキシカルボ
ニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和或いは不飽和の低級ア
ルキル基のいずれかを表す。）

【００１７】置換基を有しても良いベンジルハライドを
加えプリン７位をベンジル化し、さらに酸によりグリコ
シド結合を加水分解せしめる下記一般式（２）で表され
る７−ベンジルプリン誘導体の製造方法である。

【００１８】

【化６】

【００１９】（式中のＸ、Ｙは式（１）の定義と同じで
あり、Ｚは水素、或いはＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基、
Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、ア
ミノ基、スルホン酸基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アル
コキシカルボニル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ
基、ヨード基を表す。）

【００２０】

【発明の実施の形態】本発明に用いるトリアセチルプリ
ンヌクレオシドは、プリンヌクレオシドを通常の方法で
アセチル化したものである。プリンヌクレオシドとして
は、グアノシン、アデノシン、イノシン、キサンチン
等、発酵法等工業的に得られるものが挙げられる。プリ
ン塩基部分は一部置換されていても良い。またこれらの
アルカリ塩も用いることができる。アルカリ塩としては
ナトリウム塩が最も通常に使われるが、カリウム塩、ア
ンモニウム塩等でも同様に使用できる。

【００２１】アセチル保護反応はプリンヌクレオシドの
アルカリ塩に直接無水酢酸を３〜１０当量程度加えるこ
とによって合成される。或いは、プリンヌクレオシドに
ピリジン、トリエチルアミン等の塩基存在下無水酢酸を
３〜１０当量程度加えることによって合成される。この
とき無水酢酸を特に５〜６当量用いると高収率が得られ
る。反応液のスラリー性を良くするために、酢酸を適量
共存させても良く、また反応に直接関与しない非活性な
溶媒を共存させても問題はないが、原料の溶解度に悪い
影響を与えるとかえって収率が低下する。反応温度は室
温から無水酢酸の沸点付近の間で行われ、ナトリウム塩
であれば発熱反応が自発的に進行し反応は短時間で完了
する。通常３０分〜１時間程度で十分であるが、加熱を
続けアセチル化を完了させることもできる。このアセチ
ル化反応の際に原料としてグアノシンを用いた場合、グ
アノシンの塩基部分（グアニン）は水酸基を有するので
反応後の生成物はテトラアセチルグアノシンとなり、テ
トラアセチル体となるがこの化合物も本発明ではトリア
セチルプリンヌクレオシドに含まれるものとする。

【００２２】上記方法によって得られるトリアセチルプ
リンヌクレオシド溶液に、直接ベンジルハライドを加え
加熱を行うことによりベンジル化が進行し、７−ベンジ
ルプリン誘導体が得られる。また、単離されたトリアセ
チルプリンヌクレオシドを、ベンジルハライドとを無溶
媒、或いは溶媒中反応させても７−ベンジルプリン誘導
体が得られる。使用するベンジルハライドは、塩化ベン
ジル、臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル等を単独或いは組
み合わせて使用しても良く、またベンゼン環上に置換基
を有していても良い。置換基としてはメチル基。エチル
基等の低級アルキル基、メトキシ基等の低級アルコキシ
基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、スルホン酸基、カル
ボキシ基、メトキシカルボニルキ基等のアルコキシカル
ボニル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基
等があげられる。使用するベンジルハライドの量は、ト
リアセチルプリンヌクレオシドに対して１〜５当量程度
用い、特に２〜３当量用いると反応が収率良く進行す
る。また溶媒を使用せず、１０当量程度用いることもで
きる。反応を完結するために、通常３０℃〜１００℃の
範囲で加熱を行う。特に５０℃〜７０℃の範囲が好まし
い。反応時間は原料の消失まで行うが、１０時間〜１０
０時間、通常１２時間〜２４時間程度で反応は終了す
る。

【００２３】反応終了後反応液に直接酸を加え、グリコ
シド結合の加水分解を行う。酸としては塩酸、硫酸等が
最も簡便に用いられ、使用する量は通常５〜５０当量の
範囲特に１０当量〜２０当量程度が好ましい。酸を加え
ると自然に発熱が起こるが、場合によっては冷却下に加
える。酸の滴下終了後３０分〜１時間で反応はほぼ終了
するが、加水分解を完結するために発熱が収まってから
５０℃程度で１〜５時間程度加熱を行っても良い。な
お、加水分解の進行と共に生成物７−ベンジルプリン誘
導体が結晶として析出してくることもある。

【００２４】加水分解終了後、反応液に晶析溶媒を加え
晶析を行う。晶析溶媒としてはメタノール、エタノー
ル、２−プロパノール等のアルコール系の溶媒が好まし
いが、晶析する基質によってアルコールと水の混合系、
その他の有機溶剤系を用いても良い。溶媒の量は反応液
に対して１倍〜２０倍量程度を加えて行うが通常２〜５
倍程度が適当である。溶媒は室温下攪拌しながら滴下し
加える。加える際にある程度高温で加えてから冷却し晶
析を行っても良い。溶媒滴下の後室温或いは０℃付近ま
で冷却し攪拌を３０分〜１時間程度行い結晶の分離を行
う。結晶は更に晶析溶媒等で洗浄した後乾燥し７−ベン
ジルプリン誘導体を結晶として単離する。

【００２５】以上、本発明により７−ベンジルプリン誘
導体の工業化製造が可能となった。以下、実施例により
詳細に説明する。

【００２６】（実施例１）トリアセチルグアノシンの
製造グアノシン・ナトリウム塩（分子量３０６．２３）９．
１９ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）に無水酢酸１２．７ｍｌ
（４．５当量）を加え、室温で攪拌した。約１０分後に
系内の温度は１００℃まで上昇し、反応液は均一に溶解
したが、次第に温度が下がりスラリーを生じた。つづけ
て６０℃を保ち２時間反応させた。（途中、攪拌性を改
善するため酢酸５ｍｌを添加した。）液体クロマトグラ
フィーで原料の消失を確認後室温に戻し、反応液を濃縮
乾固した。残渣にアセトニトリル３０ｍｌを加え、スラ
リー状態で１時間攪拌後ろ過した。固体をアセトニトリ
ル５ｍｌで２回洗浄後、５０℃で減圧乾燥して分析した
結果、ほとんど塩であることがわかった（トリアセチル
グアノシン０．７ｗｔ％）。母液中にトリアセチルグア
ノシンは２３．６％含まれ、これは収率９７．６％にあ
たる。この溶液を用い７−べンジルグアニンの合成を行
った。また、トリアセチルグアノシンの単離は以下の方
法で行った。母液を濃縮し、得られた残渣に水を加え
て、攪拌下１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した。半
透明のスラリー状溶液を約９０℃に加熱すると一瞬溶解
したがすぐに白色の固体が大量に析出した。室温に戻
し、スラリー状態で一晩攪拌後ろ過し、結晶を水２０ｍ
ｌで３回洗浄した。５０℃で５時間減圧乾燥してトリア
セチルグアノシン結晶１１．６６ｇを得た。晶析率９８．１％。１HＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６)：d １０．７３（ｓ，１
Ｈ，ＮＨ）、７．９２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、６．５３
（ｓ，２Ｈ，ＮＨ2）、５．９８（ｄ，１Ｈ，Ｈ−
１’）、５．７８（ｔ，１Ｈ，Ｈ−２’）、５．４８
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−３’）、４．３０（ｍ，３Ｈ，Ｈ−
５’、Ｈ−４’）、２．１０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、
２．０４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．０３（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ3）ＦＡＢ−ＭＳ（ＭＨ＋)＝４１０．３

【００２７】（実施例２）７−ベンジルグアニンの製
造実施例１で得られたトリアセチルグアノシン／アセトニ
トリル溶液４．２４ｇ（１．００ｇ、２．４５ｍｍｏｌ
相当）に臭化ベンジル０．７３ｍｌ（２．５０当量）を
加え、６０℃で１９時間反応させた。室温に戻し、濃塩
酸２．１ｍｌ（１０当量）を加え、２時間反応させた
（１時間半で固体が析出）。メタノール１０ｍｌを加
え、スラリー状態で２時間攪拌後ろ過し、結晶をメタノ
ール５ｍｌで２回洗浄した。５５℃で３時間減圧乾燥し
て、７−ベンジルグアニンの結晶０．６１ｇを得た。
収率８２．１％。１H−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６)：d ８．８７（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−８）、７．３５（ｍ，５Ｈ，Ｃ6Ｈ5）、５．５
２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2）ＦＡＢ−ＭＳ（ＭＨ＋)＝２４２．２

【００２８】（実施例３）７−ベンジルグアニンの製
造実施例１で得られたトリアセチルグアノシン／アセトニ
トリル溶液３．２１ｇ（０．７６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ
相当）に塩化ベンジル２．１４ｍｌ（１０．０当量）を
加え、７０℃で７１時間反応させた。室温に戻して、濃
塩酸３．１３ｍｌ（２０．０当量）を加え、３時間反応
させると固体が析出した。メタノール１０ｍｌを加え、
スラリー状態で２時間攪拌後ろ過し、結晶をメタノール
５ｍｌで２回洗浄した。５０℃で２時間減圧乾燥して、
結晶０．４１３ｇを得た。収率７１．９％

【００２９】（実施例４）７−ベンジルグアニンの製
造トリアセチルグアノシン０．７５５ｇ（１．８４ｍｍｏ
ｌ）にアセトニトリル４ｍｌと臭化ベンジル０．５９ｍ
ｌ（２．７当量）を加え、５０℃で１６時間反応させ
た。次に、濃塩酸２．５ｍｌ（１６．１当量）を加え、
５０℃で５０分反応後、室温に戻すと固体が析出した。
メタノール１５ｍｌを加え、スラリー状態で１時間攪拌
後ろ過し、結晶をメタノール５ｍｌで２回洗浄した。５
０℃で２時間減圧乾燥して７−ベンジルグアニン結晶
０．４９６ｇを得た。収率９０．１％

【００３０】（実施例５）７−ベンジルグアニンの製
造トリアセチルグアノシン０．７５６ｇ（１．８５ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル６ｍｌに懸濁し、臭化ベンジル
０．２８ｍｌ（１．２５当量）と塩化ベンジル０．２７
ｍｌ（１．２５当量）を加え、５０℃で２４時間、６０
℃で２３時間反応させた。室温に戻し、濃塩酸１．５８
ｍｌ（１０．１当量）を加え、３時間反応させた。反応
開始後４０分後に固体が析出した。メタノール１５ｍｌ
を加え、スラリー状態で１時間半攪拌後ろ過し、結晶を
メタノール５ｍｌで２回洗浄した。５０℃で４時間減圧
乾燥して、７−ベンジルグアニン結晶０．４６８ｇ得
た。収率８７．２％

【００３１】（実施例６）７−ベンジルグアニンの製
造トリアセチルグアノシン０．７５８ｇ（１．８５ｍｍｏ
ｌ）にＮ，Ｎージメチルホルムアミド４ｍｌと塩化ベン
ジル０．５３ｍｌ（２．４９当量）を加え、６０℃で２
２時間反応させた。液体クロマトグラフィー分析で原料
が６９％残っていたため塩化ベンジル１．６０ｍｌ（合
計１０当量）を追加し６０℃で２３時間、７０℃で５時
間反応させた。室温に戻し、濃塩酸１．５７ｍｌ（１０
当量）を加え、２時間反応させたが糖部分の切断が完結
しなかったため、濃塩酸１．５８ｍｌ（合計２０当量）
を追加し室温で一晩攪拌した。スラリー状の反応液にメ
タノール１０ｍｌを加え、２時間攪拌後ろ過し、結晶を
メタノール５ｍｌで２回洗浄した。５０℃で５時間減圧
乾燥して、７−ベンジルグアニン結晶０．４４４ｇを得
た。収率８２．１％

【００３２】（実施例７）７−ベンジルグアニンの製
造トリアセチルグアノシン０．７５８ｇ（１．８５ｍｍｏ
ｌ）にアセトニトリル８ｍｌと塩化ベンジル２．１３ｍ
ｌ（１０当量）を加え、７０℃で４７時間反応させた。
室温に戻し、濃塩酸３．１３ｍｌ（２０当量）を加え、
４時間反応させた。反応開始後２時間後に固体が析出し
た。メタノール１０ｍｌを加え、スラリー状態で一晩攪
拌後ろ過し、結晶をメタノール５ｍｌで２回洗浄した。
５０℃で減圧乾燥して７−ベンジルグアニン結晶０．４
５６ｇを得た。収率８５．０％

【００３３】（実施例８）テトラアセチルグアノシン
の製造グアノシン・ナトリウム塩１５．３１ｇ（５０．０１ｍ
ｍｏｌ）に無水酢酸４１．５ｍｌ（８．８当量）を加
え、約１００℃で２２時間反応させた。液体クロマトグ
ラフィーで反応の完結を確認後、室温に戻し濃縮した。
残渣にクロロホルム１００ｍｌと飽和重曹水５０ｍｌを
加え抽出し、有機層をさらに重曹水５０ｍｌと水５０ｍ
ｌで洗浄した。有機層を濃縮しイソプロパノールで共沸
して結晶化させた。残渣をかきとり５５℃で減圧乾燥し
て、テトラアセチルグアノシンの結晶２２．８６ｇを得
た。収率９８．８％１H−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１２．００（ｓ，１Ｈ，Ｎ
Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７．７１（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−８）、５．９５（ｄ，１Ｈ，Ｈ−１’）、５．
９４（ｔ，１Ｈ，Ｈ−２’）、５．７２（ｔ，１Ｈ，Ｈ
−３’）、４．６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ−４’）、４．４６
（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５’）、２．３２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ
3）、２．１５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）、２．０９（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ3）、２．０９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3）ＦＡＢ−ＭＳ（ＭＨ＋)＝４５１．２

【００３４】（実施例９）７−ベンジルグアニンの製
造テトラアセチルグアノシン０．９０４ｇ（２．００ｍｍ
ｏｌ）をアセトニトリル２ｍｌに溶解し、臭化ベンジル
０．５９ｍｌ（２．４８当量）を加え、５０℃で１７時
間反応させた。ＨＰＬＣで原料の消失を確認後、濃塩酸
５ｍｌ（２９．６当量）を加え、５０℃で３時間攪拌す
ると反応液は黒く着色し、灰色の固体が析出した。室温
に戻し、メタノール５ｍｌを加えて、スラリー状態で２
０分攪拌後ろ過した。結晶をメタノール１０ｍｌで洗浄
後、５０℃で減圧乾燥して、灰色の結晶０．６９０ｇを
得た。収率５７．４％

【００３５】

【発明の効果】医薬として極めて有用な７−ベンジルプ
リンリン誘導体を工業的に製造することが可能となっ
た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）で表されるトリアセチ
ルプリンヌクレオシドに、【化１】（但し式中Ｘは水素、水酸基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和或いは
不飽和の低級アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和或いは不
飽和の低級アシロキシ基、シロキシ基、フルオロ基、ク
ロロ基、ブロモ基、ヨード基、アミノ基、１個または２
個のＣ１〜Ｃ８のアシル基で保護されたアミノ基、Ｃ１
〜Ｃ１０のアルコキシカルボニルアミノ基、アリロキシ
カルボニルアミノ基、置換基を有しても良いベンジルオ
キシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和或いは不飽
和の低級アルキル基のいずれかを表し、Ｙは水素、水酸
基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和或いは不飽和の低級アルコキシ
基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和或いは不飽和の低級アシロキシ
基、シロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨ
ード基、アミノ基、１個または２個のＣ１〜Ｃ８のアシ
ル基で保護されたアミノ基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシ
カルボニルアミノ基、アリロキシカルボニルアミノ基、
置換基を有しても良いベンジルオキシカルボニルアミノ
基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和或いは不飽和の低級アルキル基の
いずれかを表す。）置換基を有しても良いベンジルハラ
イドを加えプリン７位をベンジル化し、さらに酸により
グリコシド結合を加水分解せしめる下記一般式（２）で
表される７−ベンジルプリン誘導体の製造方法。【化２】（式中のＸ、Ｙは式（１）の定義と同じであり、Ｚは水
素、或いはＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の
低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、スル
ホン酸基、カルボキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボ
ニル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基を
表す。）
【請求項２】トリアセチルプリンヌクレオシド（１）
がトリアセチルグアノシン（式中Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝Ｎ
Ｈ₂）である請求項１記載の７−ベンジルプリン（２）
の製造方法。
【請求項３】トリアセチルプリンヌクレオシド（１）
がテトラアセチルグアノシン（式中Ｘ＝ＯＨ，Ｙ＝ＮＨ
ＣＯＣＨ₃）である請求項１記載の７−ベンジルプリン
（２）の製造方法。
【請求項４】ベンジルハライドのハライドがブロマイ
ド、イオダイド、クロライドのいずれかである請求項１
記載の７−ベンジルプリン（２）の製造方法。
【請求項５】トリアセチルプリンヌクレオシド（１）
が下記一般式（３）で表されるプリンヌクレオシドのア
ルカリ塩と、【化３】（式中のＸ、Ｙは式（１）の定義と同じである。無水酢
酸との反応液をそのまま用いることを特徴とする請求項
１記載の７−ベンジルプリン（２）の製造方法。
【請求項６】プリンヌクレオシド（１）がグアノシン
のナトリウム塩（Ｘ＝ＯＨ、Ｙ＝ＮＨ₂）である請求項
４記載の７−ベンジルプリン（２）の製造方法。