JPH10120682A - プリン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ９位に置換基を有するプリン誘導体を選択的
に合成する。 【解決手段】 発酵法で得られる天然のプリンヌクレオ
シドまたはその誘導体から容易に得られる７位ベンジル
置換プリン誘導体の９位に、シクロプロパンジカンルボ
ン酸型の化合物を反応させ、引き続き７位の置換基を除
去することにより、９位のみに目的とする置換基の導入
されたプリン誘導体を合成する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は抗ウイルス作用、抗
ガン作用を有する、有用なプリン誘導体の製造方法に関
する。更に詳しくは７−ベンジルプリン誘導体の９位へ
の選択的な付加反応による位置選択的プリン誘導体の製
造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】プリン系の核酸塩基の９位に置換基を有
するプリン誘導体には、ペンシクロビル、ファムシクロ
ビル等、ヘルペスウイルス、帯状疱疹、エイズ、肝炎、
サイトメガロウイルス等のウイルス感染疾患治療薬とし
て有用な化合物が数多く知られている。これらプリン誘
導体の製造方法として、通常プリン塩基に対して側鎖と
呼ばれる置換基を付加させる方法がとられている。その
際プリン塩基の目的とする９位のみに置換基を導入する
ことは非常に困難で、目的の位置以外の７位に置換基が
導入されてしまい、付加反応の後に異性化を行うことが
必要であったり、また副生物を除去するための工程を導
入しなければならなかった。

【０００３】例えば、ペンシクロビルの合成においてグ
アニンやＮ−アセチルグアニンを原料として用いたり(C
hinese J. of Chem., 9, 536, 1991)、２−アミノ−６
−クロロプリンを臭素化された側鎖と反応させたり(TET
RAHEDRON LETT. 26(35) 4265, 1985)、２−アミノ−６
−ベンジルオキシプリンと側鎖のトシレートとを反応さ
せた例が知られているが(J.HETEROCYCLIC CHEM. 26(5),
1261, 1989)、いずれも煩雑な精製工程を要するのが現
状であった。

【０００４】また、ファムシクロビル合成において２−
アミノ−６−クロロプリンをヨウ素化された側鎖と反応
させたり(TETRAHEDRON LETT. 46(19), 6903, 1990)、側
鎖前駆体とマイケル型付加を行ったりした例がしられて
いるが（TETRAHEDRON LETT.33(32) 4609, 1992)、これ
らの場合においても煩雑な処理工程が必要な点等の問題
があった。

【０００５】上記に記載した文献において、プリン塩基
に導入する側鎖部分は主にアルキルハライド型であった
が、それ以外にシクロプロパンジカンルボン酸型の化合
物と２−アミノ−６−クロロプリンとを炭酸カリウムを
塩基として用いて、付加反応させることにより目的の化
合物を得ている(Nucleosides & Nucleotides,15(5),98
1,1996)。しかしながら、この方法においても目的とす
る９位付加体の収率は６０％に留まり、７位付加体が大
量に副生しており、処理工程が必要であった（３４
％）。いずれにせよ、これらの反応はプリンの９位の２
級のアミンのアミノプロトンに塩基を加えて脱離させ、
アミノ基にアニオンを発生させそこに側鎖部分との反応
を行っている。

【０００６】この課題を解決する方法として、発明者ら
は７−ベンジルプリン誘導体にアルキルハライド型の側
鎖を中性条件下、必要であれば加熱して反応せしめるこ
とにより、９位に選択的に付加反応が進行することを見
いだした。また得られた化合物を脱ベンジル化反応に付
すことにより９位のみに目的とする置換基を導入したプ
リン誘導体を合成できることを見いだした（特願平8-10
710）。

【０００７】一方、上記のシクロプロパンジカンルボン
酸型の化合物はアニリン(J.Am.Chem.Soc.,97(11),3239,
1975)、リジン誘導体(J.Org.Chem.,50,3631,1985)やヒ
ドラジン誘導体(Heterocycles,36(2),219,1993)のよう
な１級アミンと反応することが知られている。さらに、
ピペリジンのような２級アミンと反応してツビィッター
イオンが形成される事、さらにピリジンのような求核性
の弱い３級アミンとも反応して同様のイオン性化合物が
合成される事が知られている(J.Am.Chem.Soc.,97(11),3
239,1975)。７−ベンジルグアニン（プリン）により近
い構造を有するアミンと、シクロプロパンジカンルボン
酸型の化合物との反応例としては、イミダゾール誘導
体、ピロール誘導体、或いはプリン誘導体の反応が知ら
れていが、いずれも反応に塩基を必要としていた(J.Or
g.Chem.,47,1682,1982、Hisamitsu Pharmaceuticals: J
P87-227702)。

【０００８】以上のように、シクロプロパンジカルボン
酸型化合物の反応においては、例えばプリン塩基誘導体
のような環に２個以上の窒素原子を持つような化合物に
対しては、塩基性条件下での付加反応が知られているの
みであり、中性条件下での反応例は全く知られていなか
った。また、プリン塩基誘導体の３級窒素原子に対する
付加反応についても、全く知られていなかった。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】プリンの９位に側鎖を
有する化合物の選択的な製造方法を開発することであ
る。

【００１０】

【課題を解決するための手段】発明者らは７−ベンジル
プリン誘導体に対して、アルキルハライド以外の様々な
種類の側鎖についての反応性を詳細に試験した結果、驚
くべきことに塩基を用いない中性条件下、触媒や他の試
薬を一切添加することなく、溶媒中或いは無溶媒で、シ
クロプロパンジカンルボン酸型の化合物が７−ベンジル
プリン誘導体と良好に反応し、ツビッターイオン型の付
加体を高収率で与えることを見いだし本発明を完成する
に至った。

【００１１】すなわち、本発明は下記一般式（Ｉ）で表
される７−ベンジルプリン誘導体と

【００１２】

【化７】

【００１３】（式中、Ｒ¹は水素、水酸基、Ｃ１〜Ｃ８
の飽和もしくは不飽和の低級アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８
の飽和もしくは不飽和の低級アシロキシ基、シロキシ
基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アミ
ノ基、モノもしくはジのＣ１〜Ｃ８のアシルアミノ基、
Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシカルボニルアミノ基、アリロキ
シカルボニルアミノ基、またはＣ１〜Ｃ８の飽和もしく
は不飽和の低級アルキル基のいずれかを表し、Ｒ²は水
素、水酸基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和もしくは不飽和の低級ア
ルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和もしくは不飽和の低級ア
シロキシ基、シロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロ
モ基、ヨード基、アミノ基、モノもしくはジのＣ１〜Ｃ
８のアシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシカルボニ
ルアミノ基、アリロキシカルボニルアミノ基、またはＣ
１〜Ｃ８の飽和もしくは不飽和の低級アルキル基のいず
れかを表し、Ｒ³は水素、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル
基、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ
基、アミノ基、スルホン酸基、カルボキシル基、Ｃ１〜
Ｃ６のアルコキシカルボニル基、フルオロ基、クロロ
基、ブロモ基、またはヨード基のいずれかを表す。）

【００１４】下記一般式（ＩＩ）で表されるシクロプロ
パンカルボン酸型化合物とを反応させる、

【００１５】

【化８】

【００１６】（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は各々同種の置換基でも
異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖もしく
は分岐した、飽和または不飽和のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ
２０のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０のアシル基、Ｃ１〜
Ｃ１０のアシロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０
のアルコキシカルボニル基を表し、またＲ⁴〜Ｒ⁵間で３
〜８員環の環を形成していても良い。） 下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法であ
る。

【００１７】

【化９】

【００１８】（式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵の定義
は上記のそれと同じである。）

【００１９】本発明は、さらに上記で得られた上記一般
式（ＩＩＩ）で表される化合物を脱ベンジル化反応に付
す、下記一般式（ＩＶ）で表される９−置換プリン誘導
体の製造方法である。

【００２０】

【化１０】

【００２１】（式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴の定義は上記のそ
れと同じである。）

【００２２】なお、上記の反応は一般式（ＩＩＩ）で表
される化合物を単離することなく次の脱ベンジル化反応
に付して一般式（ＩＶ）で表される９−置換プリン誘導
体へ導くことも可能である。

【００２３】また、本発明において、一般式（Ｉ）にお
いて、Ｒ¹が水酸基、Ｒ²がアミノ基、モノもしくはジの
Ｃ１〜Ｃ８のアシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシ
カルボニルアミノ基、またはアリロキシカルボニルアミ
ノ基のいずれかであり、これと反応させる一般式（Ｉ
Ｉ）で表される化合物のＲ⁴、Ｒ⁵がメチル基であると
き、付加反応及び還元反応によって下記一般式（Ｖ）で
表される化合物が得られるが、

【００２４】

【化１１】

【００２５】この化合物は例えばＧｒａｈａｍ Ｒ．Ｇ
ｅｅｎらの方法(Nucleosides & Nucleotides,15(5),98
1,1996)を応用することによって、下記一般式（ＶＩ）
で示されるペンシクロビル誘導体や、（ＶＩＩ）で示さ
れるファムシクロビル誘導体の合成法として用いること
ができ、特に有用である。

【００２６】

【化１２】

【００２７】

【発明の実施の形態】本発明の原料として用いる上記一
般式（Ｉ）で表される化合物は、９位に糖鎖の置換した
プリンヌクレオシドまたはその誘導体を原料に合成する
ことができる。具体的にはグアノシン、イノシン、アデ
ノシン、９−（β−Ｄ−リボフラノシル）−２−アミノ
プリン等を原料に、ベンジルブロマイド、ベンジルクロ
ライド、パラ−ニトロベンジルブロマイド等のベンジル
ハライド類と反応させ、引き続き糖鎖を塩酸、硫酸等の
酸で加水分解する事により、７−ベンジルグアニン、７
−ベンジルアデニン、７−ベンジルヒポキサンチン、７
−ベンジル−２−アミノプリン、７−ベンジルキサンチ
ンやそれらの７位以外の修飾体等を合成する事ができ
る。

【００２８】７位に導入されるベンジル基としては、ベ
ンジル基のベンゼン環上のオルト、メタ、パラ位のいず
れかの位置に置換基があっても良く、置換基としてはメ
チル基、ニトロ基、メトキシ基、フルオロ基、クロロ
基、ブロモ基、ヨード基等があげられ、置換基の数は一
つでも複数でもかまわない。具体的にはベンジル基、パ
ラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基等があげ
られる。

【００２９】一般式（ＩＩ）で示される化合物は、Org.
Synth.60,66,1981やJ.Org.Chem.,40(20),2969,1975等に
記載された方法により合成することができる。通常ジブ
ロモエタンとマロン酸誘導体とを反応させ1,1-シクロプ
ロパンジカルボン酸を合成し、次にカルボン酸を環化し
保護反応を行い合成される。

【００３０】本発明の目的化合物である一般式（ＩＩ
Ｉ）で示される化合物は、一般式（Ｉ）で示される化合
物と一般式（ＩＩ）で示される化合物と反応せしめるこ
とにより得られる。一般式（Ｉ）で示される化合物はフ
リー体、或いは塩酸塩、硫酸塩といった塩としても用い
ることができるし、また場合により、プリン塩基に置換
するアミノ基を、アシル基等の通常核酸合成で用いるア
ミノ基の保護基で保護して用いてもよい。

【００３１】反応は溶媒中または無溶媒で行う。溶媒と
してはジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリジノン、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシ
レン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジオキサン等）、アルコール類
（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸メ
チル、酢酸イソブチル等）、ニトリル類（例えば、アセ
トニトリル等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチル
エチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、ハロゲン
系溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン等）の有
機溶媒の１種或いはその混合溶媒が用いられる。プリン
塩基の溶解性から、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリジノンを用いると反応が良好に進行す
ることが多い。また無溶媒で行っても問題はない。

【００３２】反応は、通常０〜２００℃、作業の効率を
考えると１０〜１００℃の範囲で行うのが好ましい。反
応は通常０．５〜４８時間で終了する。反応の濃度は通
常０．１ｇ／ｄＬ以上の濃度か無溶媒で行われるが、好
ましくは、１ｇ／ｄＬ程度の濃度が良い。当量比は、通
常（Ｉ）と（ＩＩ）とをモル比で１対１で反応を行う
が、どちらか一方に対する収率を上げるため、他方を過
剰に用いることもできる。

【００３３】本発明では、７−ベンジルプリン誘導体を
原料に用いるので９位付加体のみが９０％を越える高収
率で得られ、７位付加体の生成は全くない。

【００３４】本反応で得られる一般式（ＩＩＩ）で示さ
れる化合物は新規化合物であり、プリンの９位に置換基
を有する、本発明の目的とする有用化合物の製造におい
て重要な中間体である。更には本発明の方法により初め
て容易に合成が可能となった化合物である。

【００３５】なお、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物
は分子内でツビッターイオンを形成している化合物で、
一般的には（ＩＩＩ）の構造を取ると考えられている
が、下記一般式（ＩＩＩ’）の構造を取る場合もありう
る。

【００３６】

【化１３】

【００３７】（ＩＩＩ）は溶媒に対する溶解度が非常に
低いことから、通常上記反応の進行と共に反応系外に晶
析してくる生成物をろ過することにより容易に単離する
ことが可能である。液のスラリー性を得るために酢酸エ
チルやクロロホルム等の溶剤を加えても良い。

【００３８】（ＩＩＩ）を脱ベンジル化反応に付すこと
により、ベンジル基もしくは置換ベンジル基を脱離させ
一般式（ＩＶ）で示される目的化合物を得ることができ
る。反応は、上記で単離した（ＩＩＩ）を用いて溶媒中
行っても良いが、（ＩＩＩ）を合成した反応液をそのま
まの状態か、あるいは必要な溶媒を加えて、脱ベンジル
化反応に付すこともできる。

【００３９】一般式（ＩＩＩ）で、７位にベンジル基が
置換している化合物やパラ位にニトロ基等の置換したベ
ンジル基が置換している化合物のベンジル基の脱離反応
には、水素雰囲気下にパラジウム触媒による還元、ギ酸
あるいはギ酸塩存在下にパラジウム触媒による還元、ナ
トリウムとアンモニアを用いる還元といった、一般的な
脱Ｎ−ベンジル基の方法を用いることが出来る。

【００４０】パラジウム触媒としては、炭素に担示され
たパラジウム、水酸化パラジウム、パラジウムブラッ
ク、リンドラー触媒、Ｐｄ−ＣａＣＯ₃、Ｐｄ−ＢａＣ
Ｏ₃等が用いられる。触媒量は基質に対して通常１〜１
０モル％用いられる。用いる水素は常圧でも反応できる
が、加圧する事によって反応速度を上げることができ
る。通常１〜５気圧程度の圧力下で行う。なお、３，４
−ジメトキシベンジル基、オルトニトロベンジル基、ジ
（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等の、酸性条件や光
等で脱離できる置換ベンジル基の場合は、それぞれ対応
する方法で脱離を行う。

【００４１】溶媒としては水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリジノン、芳香族炭化水素（例えば、トルエン、キシ
レン等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジオキサン等）、アルコール類
（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール等）、カルボン酸類（例えば酢酸、プロピオン酸
等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、
酢酸イソブチル等）、ニトリル類（例えば、アセトニト
リル等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトン等）の溶媒の１種或い
はその混合溶媒が用いられる。溶解性から、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリジノン、カルボン酸類（例えば酢酸、
プロピオン酸等）、アルコール類（例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等）を用いる
と反応が良好に進行することが多い。

【００４２】反応は、通常０〜１５０℃、作業の効率を
考えると好ましくは１０〜８０℃の範囲で行うのが好ま
しい。反応は通常０．５〜４８時間で終了する。反応の
濃度は通常１〜１０ｇ／ｄＬの濃度で行われる。反応
後、触媒をろ過により除去し、必要であれば溶媒を濃縮
し、貧溶媒を加えるか或いは抽出操作を行い、目的生成
物を単離することが出来る。

【００４３】以上、本発明により医薬として極めて有用
な９位置換プリン誘導体の選択的合成が可能となった。
以下、実施例により詳細に説明する。

【００４４】

【実施例】

（合成例１）グアノシン２０．１ｇ（水分１１．５％，
６２．７mmol）をジメチルスルホキシド１００ｍｌに溶
解し、そこへベンジルブロミド２０ｍｌ（１６６mmol）
を２０分かけて滴下し、室温で２２時間攪拌した。反応
終了後、濃塩酸５０ｍｌを加え、その溶液をメタノ−ル
６００ｍｌ中に注ぎ、さらに濃塩酸２５ｍｌを加えて、
５０℃で１時間加熱した。その後加熱を止め３時間攪拌
し、析出した結晶をろ過し、メタノ−ルで十分洗浄した
後、減圧下５０度で乾燥を行うことにより、白色固体と
して７−ベンジルグアニン２塩酸塩１７．４ｇ（５５．
５mmol、８８．５％）を得た。

【００４５】¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶）：８．９０
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、７．４５−７．２９（ｍ，５
Ｈ，Ｐｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂ ） ＭＳ（ＥＳＩ、ＭＨ⁺）：２４２

【００４６】（実施例１）７−ベンジルグアニン２塩酸
塩４．３７ｇ（１３．９mmol）の酢酸（９ｍｌ）溶液中
に無水酢酸４．４４ｍｌ（４５．１mmol）とパラトルエ
ンスルホン酸１水和物１３２．８ｍｇ（０．６９８mmo
l）を加え、１０５℃で３時間反応し、その後放冷し
た。その反応溶液に、水１８０ｍｌを差し、５％重曹水
１５０ｍｌと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを
加えてｐＨ５．３に調製し、結晶をろ過し、水５０ｍｌ
で洗浄した後、その結晶を減圧下５５℃で５時間乾燥す
ることにより、白色固体としてＮ²−アセチル−７−ベ
ンジルグアニン３．７７ｇ（１３．３mmol、９５．７
％）を得た。

【００４７】¹ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶）：１２．１０
（ｂｒｓ，１Ｈ）、１１．５７（ｓ，１Ｈ）、８．３５
（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、７．４１−７．２５（ｍ，５
Ｈ，Ｐｈ）、５．５１（ｓ，２Ｈ，ＰｈＣＨ₂ ）、２．
１６（ｓ，３Ｈ，ＮＨＣＯＣＨ₃ ）

【００４８】

【実施例１】Ｎ²−アセチル−７−ベンジルグアニン４
７３．３ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ、純度９１．２ｗｔ
％）のＤＭＦ（２．２ｍｌ）溶液を６０度Ｃに加熱し、
ここに２，２−ジメチル−１，３−ジオキサスピロ
［５．２］オクタン−４，６−ジオン４８３．０ｍｇ
（２．８４ｍｍｏｌ）を１２時間かけて滴下し、更に６
０度Ｃで１２時間加熱攪拌した。反応開始直後均一であ
った反応液から反応の進行とともに固体が析出した。室
温まで放冷した後、反応液に酢酸エチル９．０ｍｌを加
えて析出した固体を懸濁させ、濾取した。その固体を５
０℃で２時間減圧乾燥し、５−（２−（２−アセチルア
ミノ−７−ベンジルグアニオ−９−イル）エチル）−
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサシクロヘキサン−
４，６−ジオニド５６２ｍｇ（収率９０％）を淡黄色固
体として得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶）：９．６２（ｓ，１Ｈ），
７．５１−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．６４（ｓ，２
Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６
４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３
Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ） ＭＡＳＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：４５４

【００４９】

【実施例２】５−（２−（２−アセチルアミノ−７−ベ
ンジルグアニオ−９−イル）エチル）−２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキサシクロヘキサン−４，６−ジオニ
ド１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール／水の
混合液 （混合比率４／１（ｖ／ｖ））４．０ｍｌに懸
濁し、これに５％Ｐｄ−Ｃ触媒５０．０ｍｇ（水分５
３．５％、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、ゴム風船によ
る常圧水素雰囲気下、６０℃で一晩加熱攪拌した。室温
まで放冷した後、触媒をセライト濾過し、メタノール／
水の混合液で洗浄した。この濾液を濃縮して得られた白
色結晶を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍｌに溶解
し、４０℃で１．５時間攪拌した。室温に戻した後、２
Ｎ塩酸でｐＨ４付近まで中和したところ、結晶が析出
し、これを濾取した（１次晶）。濾液を濃縮して得られ
た残渣に、更に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液と１Ｎ塩酸
を加えて、ｐＨ４付近に調製し、析出した結晶を濾取し
た（２次晶）。これらの結晶を５０℃で一晩減圧乾燥し
て９−（３，３−ジカルボキシプロパ−１−イル）グア
ニンの白色結晶を１次晶、２次晶合わせて５６．９ｍｇ
（収率９２％）得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶）：１０．５１（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ ｓ，
２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．
０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１１
（ｍ，２Ｈ）¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶）：１７０．２６，１５
６．７６，１５３．４８，１５１．１４，１３７．３
１，１１６．５４，４９．０４，４０．９４，２８．５
５ ＭＡＳＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：２８２

【００５０】

【実施例３】Ｎ²−アセチル−７−ベンジルグアニン７
１０．０ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ、純度９１．２ｗｔ
％）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を６０度Ｃに加熱し、こ
こに２，２−ジメチル−１，３−ジオキサスピロ［５．
２］オクタン−４，６−ジオン７２４．５ｍｇ（４．２
６ｍｍｏｌ）を１２時間かけて滴下し、更に６０度Ｃで
１２時間加熱攪拌した。反応開始直後均一であった反応
液から反応の進行とともに固体が析出した。室温まで放
冷した後メタノール／水の混合液 （混合比率４／１
（ｖ／ｖ））５０ｍｌを加え、これに５％Ｐｄ−Ｃ触媒
７５．０ｍｇ（水分５３．５％、０．０１７ｍｍｏｌ）
を加え、ゴム風船による常圧水素雰囲気下、６０℃で一
晩加熱攪拌した。室温まで放冷した後、触媒をセライト
濾過し、メタノール／水の混合液で洗浄した。この濾液
を濃縮して得られた白色結晶を２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液に溶解し、５０℃で２時間攪拌した。室温に戻した
後、２Ｎ塩酸でｐＨ４付近まで中和し析出した結晶を濾
取し５０℃で一晩減圧乾燥して９−（３，３−ジカルボ
キシプロパ−１−イル）グアニンの白色結晶を５００ｍ
ｇ（収率８６％）得た。¹ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶）：１０．５１（ｂｒ ｓ，
１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｂｒ ｓ，
２Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．
０７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１１
（ｍ，２Ｈ）¹³ ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ⁶）：１７０．２６，１５
６．７６，１５３．４８，１５１．１４，１３７．３
１，１１６．５４，４９．０４，４０．９４，２８．５
５ ＭＡＳＳ（ＥＳＩ ＭＨ＋）：２８２

【発明の効果】医薬として極めて有用な９位に置換基を
有するプリン誘導体を選択的に合成することが可能とな
った。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井澤 邦輔 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表される７−ベンジ
   ルプリン誘導体と、 【化１】 （式中、Ｒ¹は水素、水酸基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和もしく
   は不飽和の低級アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和もしく
   は不飽和の低級アシロキシ基、シロキシ基、フルオロ
   基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アミノ基、モノも
   しくはジのＣ１〜Ｃ８のアシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ８の
   アルコキシカルボニルアミノ基、アリロキシカルボニル
   アミノ基、またはＣ１〜Ｃ８の飽和もしくは不飽和の低
   級アルキル基のいずれかを表し、Ｒ²は水素、水酸基、
   Ｃ１〜Ｃ８の飽和もしくは不飽和の低級アルコキシ基、
   Ｃ１〜Ｃ８の飽和もしくは不飽和の低級アシロキシ基、
   シロキシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード
   基、アミノ基、モノもしくはジのＣ１〜Ｃ８のアシルア
   ミノ基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシカルボニルアミノ基、
   アリロキシカルボニルアミノ基、またはＣ１〜Ｃ８の飽
   和もしくは不飽和の低級アルキル基のいずれかを表し、
   Ｒ³は水素、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６
   の低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、ス
   ルホン酸基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ
   カルボニル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、また
   はヨード基のいずれかを表す。） 下記一般式（ＩＩ）で表されるシクロプロパンカルボン
   酸型化合物とを反応させる、 【化２】 （式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵は各々同種の置換基でも異なっていて
   もよく、水素、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖もしくは分岐した、
   飽和または不飽和のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルコ
   キシ基、Ｃ１〜Ｃ１０のアシル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアシ
   ロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシ
   カルボニル基を表し、またＲ⁴〜Ｒ⁵間で３〜８員環の環
   を形成していても良い。） 下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法。 【化３】 （式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は上記の定義と同じ
   である。）
2. 【請求項２】 請求項１記載の製造方法で得られた下記
   一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を脱ベンジル化反応
   に付す、 【化４】 （式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は上記の定義と同じ
   である。） 下記一般式（ＩＶ）で表される９−置換プリン誘導体の
   製造方法。 【化５】 （式中のＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴は上記のそれと同じである。）
3. 【請求項３】 下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合
   物。 【化６】 （式中Ｒ¹は水素、水酸基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和もしくは
   不飽和の低級アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８の飽和もしくは
   不飽和の低級アシロキシ基、シロキシ基、フルオロ基、
   クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アミノ基、モノもしく
   はジのＣ１〜Ｃ８のアシルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ８のアル
   コキシカルボニルアミノ基、アリロキシカルボニルアミ
   ノ基、またはＣ１〜Ｃ８の飽和もしくは不飽和の低級ア
   ルキル基のいずれかを表し、Ｒ²は水素、水酸基、Ｃ１
   〜Ｃ８の飽和もしくは不飽和の低級アルコキシ基、Ｃ１
   〜Ｃ８の飽和もしくは不飽和の低級アシロキシ基、シロ
   キシ基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、
   アミノ基、モノもしくはジのＣ１〜Ｃ８のアシルアミノ
   基、Ｃ１〜Ｃ８のアルコキシカルボニルアミノ基、アリ
   ロキシカルボニルアミノ基、またはＣ１〜Ｃ８の飽和も
   しくは不飽和の低級アルキル基のいずれかを表し、Ｒ³
   は水素、Ｃ１〜Ｃ６の低級アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６の低
   級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、スルホ
   ン酸基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカル
   ボニル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨ
   ード基のいずれかを表し、Ｒ⁴、Ｒ⁵は各々同種の置換基
   でも異なっていてもよく、水素、Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖も
   しくは分岐した、飽和または不飽和のアルキル基、Ｃ１
   〜Ｃ２０のアルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ１０のアシル基、Ｃ
   １〜Ｃ１０のアシロキシ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ
   １０のアルコキシカルボニル基を表し、またＲ⁴〜Ｒ⁵間
   で３〜８員環の環を形成していても良い）