JPH1095729A - 活性成分として非ステロイド性抗炎症薬を含有する経皮デリバリーシステムの組成物 - Google Patents
活性成分として非ステロイド性抗炎症薬を含有する経皮デリバリーシステムの組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 皮膚透過効果が優れていて、良好な鎮痛効果
及び抗炎症効果を発揮する、活性成分としての非ステロ
イド性抗炎症薬を含有する経皮デリバリーシステムの組
成物を提供する。 【解決手段】 活性成分としての非ステロイド性抗炎症
薬及び高分子基剤を含有する経皮デリバリーシステムの
組成物であって、プロピオン酸誘導体から選ばれた１又
はそれ以上の該抗炎症薬が非極性粘着性高分子基剤中に
分散されていることを特徴とする組成物。
及び抗炎症効果を発揮する、活性成分としての非ステロ
イド性抗炎症薬を含有する経皮デリバリーシステムの組
成物を提供する。 【解決手段】 活性成分としての非ステロイド性抗炎症
薬及び高分子基剤を含有する経皮デリバリーシステムの
組成物であって、プロピオン酸誘導体から選ばれた１又
はそれ以上の該抗炎症薬が非極性粘着性高分子基剤中に
分散されていることを特徴とする組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、例えばケトプロフ
ェンといったプロピオン酸誘導体のような非ステロイド
性抗炎症薬を含有する経皮デリバリーシステムの組成物
に関するもので、より具体的には、前記のような非ステ
ロイド性抗炎症薬を非極性高分子に分散させて、その熱
力学的活性度を持続的に極大化させ、かつ必要な場合、
溶解補助剤あるいは吸収促進剤として脂肪酸、脂肪酸エ
ステル、脂肪酸アルコール、プロピレングリコール、プ
ロピレングリコール脂肪酸エステル、オレイン酸、オレ
インアルコール、エチレングリコールモノエチルエテー
ルあるいはその混合物を使用して活性成分の皮膚透過度
を増加させた、改善された経皮デリバリーシステムのた
めの組成物に関するものである。
ェンといったプロピオン酸誘導体のような非ステロイド
性抗炎症薬を含有する経皮デリバリーシステムの組成物
に関するもので、より具体的には、前記のような非ステ
ロイド性抗炎症薬を非極性高分子に分散させて、その熱
力学的活性度を持続的に極大化させ、かつ必要な場合、
溶解補助剤あるいは吸収促進剤として脂肪酸、脂肪酸エ
ステル、脂肪酸アルコール、プロピレングリコール、プ
ロピレングリコール脂肪酸エステル、オレイン酸、オレ
インアルコール、エチレングリコールモノエチルエテー
ルあるいはその混合物を使用して活性成分の皮膚透過度
を増加させた、改善された経皮デリバリーシステムのた
めの組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】ケトプロフェンは関節炎、骨関節炎、筋
肉痛等に使用される鎮痛作用を有する非ステロイド性抗
炎症薬である。しかしながら、ケトプロフェンを経口で
投与した場合、多くの患者から胃腸障害が発生し、及び
その生物学的半減期が短くて通常一日３〜４回投与しな
ければならない短所がある。特に、関節炎患者は、薬物
を持続的に長期間にわたって投与しなければならないの
で、副作用の発生頻度が高い。これらの副作用及び不便
さから、経口投与以外の適当な投与経路を開発する必要
性がある。一般に、活性成分が経皮的に運搬されるとき
には、胃腸障害を防止することが出来る。また、活性成
分が高分子マトリッスより一定速度で持続的に放出され
るので、その投与回数を減らすことが出来る。上述の利
点から、経皮デリバリーシステムが非ステロイド性抗炎
症薬以外の多様な薬物において適用されている。このよ
うな経皮デリバリーシステムは、さらに肝の初回通過効
果を避ける等という多くの長所を有しているが、生体防
御メカニズムとしての皮膚が薬物に対して低い透過度を
持っているので、薬効が比較的に強力な薬物だけに適用
されている。
肉痛等に使用される鎮痛作用を有する非ステロイド性抗
炎症薬である。しかしながら、ケトプロフェンを経口で
投与した場合、多くの患者から胃腸障害が発生し、及び
その生物学的半減期が短くて通常一日３〜４回投与しな
ければならない短所がある。特に、関節炎患者は、薬物
を持続的に長期間にわたって投与しなければならないの
で、副作用の発生頻度が高い。これらの副作用及び不便
さから、経口投与以外の適当な投与経路を開発する必要
性がある。一般に、活性成分が経皮的に運搬されるとき
には、胃腸障害を防止することが出来る。また、活性成
分が高分子マトリッスより一定速度で持続的に放出され
るので、その投与回数を減らすことが出来る。上述の利
点から、経皮デリバリーシステムが非ステロイド性抗炎
症薬以外の多様な薬物において適用されている。このよ
うな経皮デリバリーシステムは、さらに肝の初回通過効
果を避ける等という多くの長所を有しているが、生体防
御メカニズムとしての皮膚が薬物に対して低い透過度を
持っているので、薬効が比較的に強力な薬物だけに適用
されている。
【０００３】現在、経皮デリバリーシステムとして販売
されている薬物は、スコポラミン、ニトログリセリン、
クロニジン、フェンタニル、ニコチン、エストラジオー
ル等がある。これらのシステムは大きくマトリックス型
と貯蔵層（reservoir)型に分けられている。マトリック
ス型は、薬物を高分子マトリックスや粘着剤に分散させ
るもので、貯蔵層型は、制御膜を利用して薬物の放出を
調節する形式である。経皮デリバリーシステムのもっと
大きな短所は、前記で説明した通り、皮膚を通過する活
性薬物の透過率がかなり低いことである。そこで、この
剤形の開発のためには、透過率を増加させることが必要
である。特に、ケトプロフェン等のように比較的にその
１日使用量が高い非ステロイド性抗炎症薬においては、
その透過率を極大化させることがかなり重要であると見
られる。韓国特許公開第９２−２１１３７号では、吸水
能力の異なるアクリル樹脂を多層構造につくり、皮膚と
接触する粘着層に薬物を最大限に溶解させて製造した経
皮吸収製剤が提案されている。しかし、薬物の皮膚透過
性は単純にその溶解度を増加させて改善することはな
く、この韓国特許公報は、その粘着層において持続的に
薬物の飽和濃度を維持させる方法を開示していない。
されている薬物は、スコポラミン、ニトログリセリン、
クロニジン、フェンタニル、ニコチン、エストラジオー
ル等がある。これらのシステムは大きくマトリックス型
と貯蔵層（reservoir)型に分けられている。マトリック
ス型は、薬物を高分子マトリックスや粘着剤に分散させ
るもので、貯蔵層型は、制御膜を利用して薬物の放出を
調節する形式である。経皮デリバリーシステムのもっと
大きな短所は、前記で説明した通り、皮膚を通過する活
性薬物の透過率がかなり低いことである。そこで、この
剤形の開発のためには、透過率を増加させることが必要
である。特に、ケトプロフェン等のように比較的にその
１日使用量が高い非ステロイド性抗炎症薬においては、
その透過率を極大化させることがかなり重要であると見
られる。韓国特許公開第９２−２１１３７号では、吸水
能力の異なるアクリル樹脂を多層構造につくり、皮膚と
接触する粘着層に薬物を最大限に溶解させて製造した経
皮吸収製剤が提案されている。しかし、薬物の皮膚透過
性は単純にその溶解度を増加させて改善することはな
く、この韓国特許公報は、その粘着層において持続的に
薬物の飽和濃度を維持させる方法を開示していない。
【０００４】即ち、一般に皮膚を通ずる薬物の吸収過程
は単純拡散により起こる。その薬物吸収量は、一般的に
薬物の濃度勾配に比例するといわれているが、より正確
には次の式のような Fick の法則により、薬物の化学ポ
テンシャルに比例する。 Ｊ∝ｄμ／ｄｘ 式中、 Ｊ：単位時間と単位面積当り、透過された薬物の量； μ：薬物の化学ポテンシャル； ｘ：膜の厚さ。 また、化学ポテンシャルと熱力学的活性度の間に次のよ
うな関係が成立する。 μ＝μ°＋ RTlna 式中、 μ°：標準状態での化学ポテンシャル。 Ｒ：気体常数 Ｔ：絶対温度 ａ：熱力学的活性度。 さらに、熱力学的活性度と濃度との間に次のような関係
が成立する。 ａ＝γ’Ｃ 式中、γ’は活性度係数であり、Ｃは濃度である。
は単純拡散により起こる。その薬物吸収量は、一般的に
薬物の濃度勾配に比例するといわれているが、より正確
には次の式のような Fick の法則により、薬物の化学ポ
テンシャルに比例する。 Ｊ∝ｄμ／ｄｘ 式中、 Ｊ：単位時間と単位面積当り、透過された薬物の量； μ：薬物の化学ポテンシャル； ｘ：膜の厚さ。 また、化学ポテンシャルと熱力学的活性度の間に次のよ
うな関係が成立する。 μ＝μ°＋ RTlna 式中、 μ°：標準状態での化学ポテンシャル。 Ｒ：気体常数 Ｔ：絶対温度 ａ：熱力学的活性度。 さらに、熱力学的活性度と濃度との間に次のような関係
が成立する。 ａ＝γ’Ｃ 式中、γ’は活性度係数であり、Ｃは濃度である。
【０００５】上記式から薬物濃度が低いと、活性度係数
が１になり、熱力学的活性度と濃度との間に直線関係が
成立する。しかしながら、該薬物濃度がある程度に到達
すると、活性度係数が減少して直線関係が維持されなく
なる。薬物の熱力学的活性度は飽和溶液の場合に最大に
なり、この時の値は１である。従って、薬物の透過率を
極大化するためには、製剤を使用する期間に継続的に飽
和濃度を維持しなければならない。単純拡散以外に薬物
が皮膚を透過するもう１つの機転は、溶媒による運搬作
用である。このため、高い皮膚透過性と薬物の溶解性を
有する溶媒の適切な選択が必要となる。
が１になり、熱力学的活性度と濃度との間に直線関係が
成立する。しかしながら、該薬物濃度がある程度に到達
すると、活性度係数が減少して直線関係が維持されなく
なる。薬物の熱力学的活性度は飽和溶液の場合に最大に
なり、この時の値は１である。従って、薬物の透過率を
極大化するためには、製剤を使用する期間に継続的に飽
和濃度を維持しなければならない。単純拡散以外に薬物
が皮膚を透過するもう１つの機転は、溶媒による運搬作
用である。このため、高い皮膚透過性と薬物の溶解性を
有する溶媒の適切な選択が必要となる。
【０００６】その他、従来、非ステロイド性抗炎症薬を
経皮吸収製剤に適用させた例として、日本特許公開平７
−２３３０５０号は非ステロイド性抗炎症薬と筋肉弛緩
剤を活性成分とする外用局所貼付剤の組成物を開示して
いるが、使用する粘着剤の物理化学的特性による効能変
化について記していない。また、日本特許公開平６−１
３５８２８号は、粉末状ポリアクリル酸と水溶性高分子
を基剤とする外用局所貼付剤の組成物について記してい
るが、その特許では活性成分の熱力学的活性度を考慮し
ていないので、高い皮膚透過度を期待し難い。一方、Ｗ
ＯNo. ９３／０４６７７では、高分子基剤としてスチレ
ン−イソプレン−スチレン共重合体を使用し、Ｌ−メン
トールとロジンエステル誘導体の適切な混合物を非ステ
ロイド性抗炎症薬の溶解剤又は放出促進剤として使用す
ることが出来ることを記している。しかし、Ｌ−メント
ールにより皮膚刺激といった幾つかの副作用が誘導さ
れ、その組成物の治療効果は背面層のタイプによって変
動する可能性がある。
経皮吸収製剤に適用させた例として、日本特許公開平７
−２３３０５０号は非ステロイド性抗炎症薬と筋肉弛緩
剤を活性成分とする外用局所貼付剤の組成物を開示して
いるが、使用する粘着剤の物理化学的特性による効能変
化について記していない。また、日本特許公開平６−１
３５８２８号は、粉末状ポリアクリル酸と水溶性高分子
を基剤とする外用局所貼付剤の組成物について記してい
るが、その特許では活性成分の熱力学的活性度を考慮し
ていないので、高い皮膚透過度を期待し難い。一方、Ｗ
ＯNo. ９３／０４６７７では、高分子基剤としてスチレ
ン−イソプレン−スチレン共重合体を使用し、Ｌ−メン
トールとロジンエステル誘導体の適切な混合物を非ステ
ロイド性抗炎症薬の溶解剤又は放出促進剤として使用す
ることが出来ることを記している。しかし、Ｌ−メント
ールにより皮膚刺激といった幾つかの副作用が誘導さ
れ、その組成物の治療効果は背面層のタイプによって変
動する可能性がある。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記のよう
な短所を補完するため、経皮吸収及び単純拡散による理
論的根拠のもとに、前記非ステロイド性抗炎症薬の活性
成分の経皮吸収を大きく増進させて、生体内利用率を向
上させることが出来る新たな経皮デリバリーシステムを
開発するように、非極性高分子を基剤とする粘着層に非
ステロイド性薬物を分散し、必要によりその活性薬物に
対する溶解度が５０mg／ml以上であり、皮膚透過度が比
較的に良好な溶媒を溶解補助および吸収補助剤としてさ
らに添加して、活性成分の経皮吸収を著しく増加させる
新規な経皮デリバリーシステムの組成物を提供すること
にその目的がある。
な短所を補完するため、経皮吸収及び単純拡散による理
論的根拠のもとに、前記非ステロイド性抗炎症薬の活性
成分の経皮吸収を大きく増進させて、生体内利用率を向
上させることが出来る新たな経皮デリバリーシステムを
開発するように、非極性高分子を基剤とする粘着層に非
ステロイド性薬物を分散し、必要によりその活性薬物に
対する溶解度が５０mg／ml以上であり、皮膚透過度が比
較的に良好な溶媒を溶解補助および吸収補助剤としてさ
らに添加して、活性成分の経皮吸収を著しく増加させる
新規な経皮デリバリーシステムの組成物を提供すること
にその目的がある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは経皮吸収或
いは単純拡散による理論的根拠のもとに、活性成分の生
体内利用率を促進するように設計された新規な経皮デリ
バリーシステムを開発するように努力した。その結果、
非極性高分子を基剤とする粘着剤が、熱力学的活性を極
大化することによって活性成分の経皮的吸収を改善する
と同時に、良好な皮膚粘着性、適切な内部凝集力、活性
成分に関する良好な安定性といった理想的な物理的特性
を有する鎮痛経皮デリバリーシステムを提供できること
が見出された。本発明は、活性成分として非ステロイド
性抗炎症薬を高分子基剤に含有させることからなる経皮
デリバリーシステムの組成物において、非極性粘着性高
分子基剤に、プロピオン酸誘導体の成分から選ばれた１
つ、或いはその以上の非ステロイド性抗炎症薬である活
性成分が分散されていることをその特徴とする。
いは単純拡散による理論的根拠のもとに、活性成分の生
体内利用率を促進するように設計された新規な経皮デリ
バリーシステムを開発するように努力した。その結果、
非極性高分子を基剤とする粘着剤が、熱力学的活性を極
大化することによって活性成分の経皮的吸収を改善する
と同時に、良好な皮膚粘着性、適切な内部凝集力、活性
成分に関する良好な安定性といった理想的な物理的特性
を有する鎮痛経皮デリバリーシステムを提供できること
が見出された。本発明は、活性成分として非ステロイド
性抗炎症薬を高分子基剤に含有させることからなる経皮
デリバリーシステムの組成物において、非極性粘着性高
分子基剤に、プロピオン酸誘導体の成分から選ばれた１
つ、或いはその以上の非ステロイド性抗炎症薬である活
性成分が分散されていることをその特徴とする。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明をもっと詳細に説明すれ
ば、次のようである。ケトプロフェン等のプロピオン酸
誘導体は非ステロイド性抗炎症薬の１種であり、その物
理化学的特性上、アクリル高分子を基剤とする接着剤に
対して比較的高い親和性、従って高い溶解性を持ち、そ
のアクリル高分子の内に残在しようとする傾向がある。
よって、アクリル高分子からのその放出速度は遅くな
り、皮膚を通じて運ばれる薬物の量は少なくなる。この
ような欠点に基づいて、活性成分を高分子基剤に適用す
る時、該活性成分の皮膚透過速度を改善するために、吸
収促進剤の使用が必要となる。しかしながら、単純に透
過促進剤を使用する場合でも、その効果に限界があっ
て、他の種類の高分子基剤を利用する必要がある。
ば、次のようである。ケトプロフェン等のプロピオン酸
誘導体は非ステロイド性抗炎症薬の１種であり、その物
理化学的特性上、アクリル高分子を基剤とする接着剤に
対して比較的高い親和性、従って高い溶解性を持ち、そ
のアクリル高分子の内に残在しようとする傾向がある。
よって、アクリル高分子からのその放出速度は遅くな
り、皮膚を通じて運ばれる薬物の量は少なくなる。この
ような欠点に基づいて、活性成分を高分子基剤に適用す
る時、該活性成分の皮膚透過速度を改善するために、吸
収促進剤の使用が必要となる。しかしながら、単純に透
過促進剤を使用する場合でも、その効果に限界があっ
て、他の種類の高分子基剤を利用する必要がある。
【００１０】従って、本発明では、従来と違って高分子
基剤として各種の成分を適用して研究した結果、非極性
高分子基剤を使用すればケトプロフェン等の活性成分の
熱力学的活性度が極大化され、高分子基剤との物理化学
的な性質の差によって高分子からの放出速度が極大化さ
れる。結果として、非ステロイド性薬物の経皮投与によ
る吸収率を予期しないほど向上させて高い生体内利用率
を得られた。本発明において使用できるプロピオン酸誘
導体の例としては、例えば、ケトプロフェンをはじめ、
フルビプロフェン、ロキソプロフェン、プラノプロフェ
ン等が用いられる。非極性高分子としては、官能基のな
い非極性高分子物質がその物理化学的の特性からもっと
望ましい。本発明において使用できる非極性高分子基剤
としては、例えば、天然ゴム、ブチルゴム、ポリイソブ
チレン等や、ポリスチレン、ポリイソプレン、ポリブタ
ジエン、ポリエチレン／ブチレンあるいはポリエチレン
／プロピレンやそれらの共重合体を利用することができ
る。その他にも、前記に示した高分子と溶解度常数が類
似する高分子も利用することができる。
基剤として各種の成分を適用して研究した結果、非極性
高分子基剤を使用すればケトプロフェン等の活性成分の
熱力学的活性度が極大化され、高分子基剤との物理化学
的な性質の差によって高分子からの放出速度が極大化さ
れる。結果として、非ステロイド性薬物の経皮投与によ
る吸収率を予期しないほど向上させて高い生体内利用率
を得られた。本発明において使用できるプロピオン酸誘
導体の例としては、例えば、ケトプロフェンをはじめ、
フルビプロフェン、ロキソプロフェン、プラノプロフェ
ン等が用いられる。非極性高分子としては、官能基のな
い非極性高分子物質がその物理化学的の特性からもっと
望ましい。本発明において使用できる非極性高分子基剤
としては、例えば、天然ゴム、ブチルゴム、ポリイソブ
チレン等や、ポリスチレン、ポリイソプレン、ポリブタ
ジエン、ポリエチレン／ブチレンあるいはポリエチレン
／プロピレンやそれらの共重合体を利用することができ
る。その他にも、前記に示した高分子と溶解度常数が類
似する高分子も利用することができる。
【００１１】また本発明によると、前記に説明したよう
に、非極性高分子の使用により生体内利用率が大きく増
加されるが、もっと驚くべきことには、これに加えて活
性成分に対する溶解度が５０mg／ml以上であり、それ自
体の皮膚透過度も比較的に良好な溶媒を添加すると、非
ステロイド性薬物の溶解度を向上させるだけでなく、溶
媒による運搬作用により薬物の吸収率をも高めて生体内
利用率をより増進することが出来る。このように溶解補
助剤及び／又は吸収補助剤として使用することが出来る
適当な溶媒の例としては、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂
肪アルコール、プロピレングリコル或いはその脂肪酸エ
ステルおよびエチレングリコールモノエチルエーテルか
らなる群から選択された１又は２以上のものが挙げられ
る。加えて、活性成分に対して５０mg／ml以上の溶解度
を示す任意の親油性の溶媒もまた使用することが出来
る。
に、非極性高分子の使用により生体内利用率が大きく増
加されるが、もっと驚くべきことには、これに加えて活
性成分に対する溶解度が５０mg／ml以上であり、それ自
体の皮膚透過度も比較的に良好な溶媒を添加すると、非
ステロイド性薬物の溶解度を向上させるだけでなく、溶
媒による運搬作用により薬物の吸収率をも高めて生体内
利用率をより増進することが出来る。このように溶解補
助剤及び／又は吸収補助剤として使用することが出来る
適当な溶媒の例としては、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂
肪アルコール、プロピレングリコル或いはその脂肪酸エ
ステルおよびエチレングリコールモノエチルエーテルか
らなる群から選択された１又は２以上のものが挙げられ
る。加えて、活性成分に対して５０mg／ml以上の溶解度
を示す任意の親油性の溶媒もまた使用することが出来
る。
【００１２】本発明では、生体内利用率をもっと増加す
るために、当技術分野でよく知られている種々の吸収補
助剤を組成物に添加することができる。上述の吸収補助
剤の例としては、アルキルスルフォキシド、アゾン（az
one)及びその誘導体、ピロリドン及びその誘導体、非イ
オン性およびイオン性界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸エス
テル、尿素及びその誘導体、アルコール類及びグリコー
ル等が挙げられる。また、使用される高分子の種類によ
り加塑剤や粘着付与剤を使用することが出来る。当技術
分野で公知の任意の加塑剤や粘着付与剤を本発明に使用
することができるが、加塑剤は、製剤中において使用さ
れる高分子と溶解度常数が類似しなければならない。可
塑剤の例としては、ポリブテン、パラフィンワックス、
石油オイル、コールタール蒸留液、ロジン、塩素化炭化
水素及びエステル、長脂肪族側鎖を有するフタル酸エス
テル等が挙げられる。粘着付与剤も広く知られた成分を
使用することができ、その例としては、ロジンおよびそ
の誘導体、炭化水素樹脂、芳香族樹脂、樹脂混合物、ア
ルキル化フェノール、テルペン樹脂、テルペンフェノー
ル樹脂、エステルガム、水素化エステル及び低分子量の
ポリイソブチレン等が挙げられる。このように本発明に
より構成された成分の混合物は、経皮デリバリーシステ
ムの製造に利用されている市場で入手可能な背面層や離
形紙に適用する。
るために、当技術分野でよく知られている種々の吸収補
助剤を組成物に添加することができる。上述の吸収補助
剤の例としては、アルキルスルフォキシド、アゾン（az
one)及びその誘導体、ピロリドン及びその誘導体、非イ
オン性およびイオン性界面活性剤、脂肪酸、脂肪酸エス
テル、尿素及びその誘導体、アルコール類及びグリコー
ル等が挙げられる。また、使用される高分子の種類によ
り加塑剤や粘着付与剤を使用することが出来る。当技術
分野で公知の任意の加塑剤や粘着付与剤を本発明に使用
することができるが、加塑剤は、製剤中において使用さ
れる高分子と溶解度常数が類似しなければならない。可
塑剤の例としては、ポリブテン、パラフィンワックス、
石油オイル、コールタール蒸留液、ロジン、塩素化炭化
水素及びエステル、長脂肪族側鎖を有するフタル酸エス
テル等が挙げられる。粘着付与剤も広く知られた成分を
使用することができ、その例としては、ロジンおよびそ
の誘導体、炭化水素樹脂、芳香族樹脂、樹脂混合物、ア
ルキル化フェノール、テルペン樹脂、テルペンフェノー
ル樹脂、エステルガム、水素化エステル及び低分子量の
ポリイソブチレン等が挙げられる。このように本発明に
より構成された成分の混合物は、経皮デリバリーシステ
ムの製造に利用されている市場で入手可能な背面層や離
形紙に適用する。
【００１３】本発明で使用される各成分の使用量につい
て、以下により具体的に説明する。活性成分であるプロ
ピオン酸誘導体の濃度範囲は、背面層及び離形紙を除い
た全組成物の重量の0.１〜３０重量％であり、好ましく
は0.５〜２０重量％である。活性成分の含量が0.１％よ
り少ないと、十分な臨床効果を期待し難いし、３０％を
超えてもそれ以上の臨床効果を期待することが出来な
い。溶解補助剤および吸収補助剤として使用する溶媒の
濃度範囲は、背面層及び離形紙を除いた全組成物の重量
の0.０１〜３５重量％であり、好ましくは0.１〜１５重
量％を含有することが出来る。溶媒量が0.０１％未満で
あれば、皮膚透過の増進効果が十分でない、３５重量％
を超えると、粘着力が低下してその商品価値が劣る。加
塑剤の濃度範囲は、高分子基剤の特性によりその量を適
切に調節しなければならないが、通常は背面層及び離形
紙を除いた全組成物の重量の0.１〜６０重量％であり、
好ましくは１〜４０重量％である。加塑剤の量が0.１重
量％未満であると高分子基剤の柔軟性が無くなり、６０
重量％を超えると皮膚付着性が不適合になる。
て、以下により具体的に説明する。活性成分であるプロ
ピオン酸誘導体の濃度範囲は、背面層及び離形紙を除い
た全組成物の重量の0.１〜３０重量％であり、好ましく
は0.５〜２０重量％である。活性成分の含量が0.１％よ
り少ないと、十分な臨床効果を期待し難いし、３０％を
超えてもそれ以上の臨床効果を期待することが出来な
い。溶解補助剤および吸収補助剤として使用する溶媒の
濃度範囲は、背面層及び離形紙を除いた全組成物の重量
の0.０１〜３５重量％であり、好ましくは0.１〜１５重
量％を含有することが出来る。溶媒量が0.０１％未満で
あれば、皮膚透過の増進効果が十分でない、３５重量％
を超えると、粘着力が低下してその商品価値が劣る。加
塑剤の濃度範囲は、高分子基剤の特性によりその量を適
切に調節しなければならないが、通常は背面層及び離形
紙を除いた全組成物の重量の0.１〜６０重量％であり、
好ましくは１〜４０重量％である。加塑剤の量が0.１重
量％未満であると高分子基剤の柔軟性が無くなり、６０
重量％を超えると皮膚付着性が不適合になる。
【００１４】また、使用する高分子基剤の種類により、
適当な粘着力を提供するように粘着付与剤を添加する必
要がある。粘着付与剤の濃度範囲は、背面層及び離形紙
を除いた全組成物の重量の0.１〜７０重量％であり、好
ましくは0.１〜６０重量％である。粘着付与剤が0.１重
量％未満であると、粘着力が劣って皮膚によく貼れない
し、７０重量％を超えると、皮膚から取り外すことが難
しく、皮膚に残留する可能性があって不適切である。高
分子基剤および活性成分の酸化による分解を防止するた
め、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニ
ソール、トコフェロール等のすでによく知られた市場で
入手可能な抗酸化剤を添加することができる。抗酸化剤
の濃度範囲は、背面層及び離形紙を除いた全組成物の重
量の0.００１〜５重量％であり、好ましくは0.０１〜２
重量％である。抗酸化剤の量が0.００１重量％より少な
いと、十分な抗酸化効果を期待し難いし、５％を超える
と、その以上の抗酸化効果は見られない。
適当な粘着力を提供するように粘着付与剤を添加する必
要がある。粘着付与剤の濃度範囲は、背面層及び離形紙
を除いた全組成物の重量の0.１〜７０重量％であり、好
ましくは0.１〜６０重量％である。粘着付与剤が0.１重
量％未満であると、粘着力が劣って皮膚によく貼れない
し、７０重量％を超えると、皮膚から取り外すことが難
しく、皮膚に残留する可能性があって不適切である。高
分子基剤および活性成分の酸化による分解を防止するた
め、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニ
ソール、トコフェロール等のすでによく知られた市場で
入手可能な抗酸化剤を添加することができる。抗酸化剤
の濃度範囲は、背面層及び離形紙を除いた全組成物の重
量の0.００１〜５重量％であり、好ましくは0.０１〜２
重量％である。抗酸化剤の量が0.００１重量％より少な
いと、十分な抗酸化効果を期待し難いし、５％を超える
と、その以上の抗酸化効果は見られない。
【００１５】前記に説明した成分の他、非極性の高分子
基剤を使用して全体を１００重量％になるようにする。
もし粘着性高分子基剤の重量％が低すぎると、粘着力が
低下され、及び活性成分の貯蔵能力が低くなって望まし
くない。従ってこの望ましくない問題を克服するため及
び本発明の目的を達成するために、高分子基剤の重量比
率を増加させるべきである。本発明により選択された成
分を混合した後、その混合物を、図１及び図２に示され
るように、離形紙（１）、（11) 及び背面層（２）、
（12) の間に単層として又は２〜５層の積層構造として
適用し、基質層（３）、（13a)、(13b) 、(13c) を形成
する。積層させた多層構造で製造する時には、活性成分
を単一の層だけに添加することができるし、幾層にも入
れることもできる。
基剤を使用して全体を１００重量％になるようにする。
もし粘着性高分子基剤の重量％が低すぎると、粘着力が
低下され、及び活性成分の貯蔵能力が低くなって望まし
くない。従ってこの望ましくない問題を克服するため及
び本発明の目的を達成するために、高分子基剤の重量比
率を増加させるべきである。本発明により選択された成
分を混合した後、その混合物を、図１及び図２に示され
るように、離形紙（１）、（11) 及び背面層（２）、
（12) の間に単層として又は２〜５層の積層構造として
適用し、基質層（３）、（13a)、(13b) 、(13c) を形成
する。積層させた多層構造で製造する時には、活性成分
を単一の層だけに添加することができるし、幾層にも入
れることもできる。
【００１６】基質層（３）、（１３ａ）、（１３ｂ）、
（１３ｃ）を形成する方法をより詳細に説明する。適用
しようとする選択された成分の混合物を、脂肪族炭化水
素およびトルエン、ハロゲン化された溶媒、又はそれら
の混合物に溶かし、あるいは加熱して溶かす。その混合
物を、予め決めた厚さで離形紙（１）に塗布して、適当
な乾燥の後、背面層（２）へ転写する。その混合物はま
た、背面層（２）へ直接に塗布することもできる。多層
構造で製造する時には、上述の操作を繰り返すことがで
きる。あらゆる場合において、背面層（２、１２）の反
対側は、図１および図２に示したように、離形紙（１、
１１）が付着していて、使用する時に離形紙（１、１
１）を取り外して皮膚に付着する。このように、本発明
により製造された経皮投与製剤の最終製品の形態は、離
形紙（１、１１）と背面層（２、１２）の間に薬物、あ
るいは薬物と適当な添加物の含まれた高分子マトリッス
形態の基質層（３、１３ａ、１３ｂ、１３ｃ）が介する
構造からなっている。以下、本発明を実施例に基づいて
詳細に説明する。本発明はこれらの実施例によって限定
されるものではない。
（１３ｃ）を形成する方法をより詳細に説明する。適用
しようとする選択された成分の混合物を、脂肪族炭化水
素およびトルエン、ハロゲン化された溶媒、又はそれら
の混合物に溶かし、あるいは加熱して溶かす。その混合
物を、予め決めた厚さで離形紙（１）に塗布して、適当
な乾燥の後、背面層（２）へ転写する。その混合物はま
た、背面層（２）へ直接に塗布することもできる。多層
構造で製造する時には、上述の操作を繰り返すことがで
きる。あらゆる場合において、背面層（２、１２）の反
対側は、図１および図２に示したように、離形紙（１、
１１）が付着していて、使用する時に離形紙（１、１
１）を取り外して皮膚に付着する。このように、本発明
により製造された経皮投与製剤の最終製品の形態は、離
形紙（１、１１）と背面層（２、１２）の間に薬物、あ
るいは薬物と適当な添加物の含まれた高分子マトリッス
形態の基質層（３、１３ａ、１３ｂ、１３ｃ）が介する
構造からなっている。以下、本発明を実施例に基づいて
詳細に説明する。本発明はこれらの実施例によって限定
されるものではない。
【００１７】
【実施例１】３ｇのケトプロフェン、低分子量（分子量
範囲40,000〜60,000) と中間分子量（分子量範囲1,000,
000 〜1,500,000)の60：40混合物のグレードのポリイソ
ブチレンを２８ｇ、１４ｇの液体パラフィン、1.５ｇの
プロピレングリコールモノラウレート、２８mgのブチル
ヒドロキシトルエンをヘキサン／トルエン混合物に溶解
して、完全に溶解するまで攪拌した。この混合物を離形
紙に塗布して５０℃で３０分間乾燥して厚さが７０μm
になるようにした（層Ａ）。層Ａと同様の操作で、ケト
プロフェンを除く上述の全ての成分をヘキサンに溶かし
た。その混合物を離形紙に塗布して５０℃で３０分間乾
燥して厚さが７０μm になるようにした（層Ｂ）。層Ｂ
と同様の操作で、低分子量と中間分子量の50：50混合物
のグレードのポリイソブチレンを使用した以外は層Ｂの
全ての成分を溶解した。その混合物を、離形紙に塗布し
て５０℃で３０分間乾燥して厚さが７０μm になるよう
にした（層Ｃ）。層Ｃを背面層へロールで転写して、離
形紙をその後除いた。次いで層Ｂを層Ｃの上へ積層し、
次いで層Ａを層Ｂ上へ積層した。層Ａ上に付着している
離形紙は、製品を使用するまで除かなかった。７０cm2
の大きさにカットすることによって、３０ｇのケトプロ
フェンを含む最終製品を得た。
範囲40,000〜60,000) と中間分子量（分子量範囲1,000,
000 〜1,500,000)の60：40混合物のグレードのポリイソ
ブチレンを２８ｇ、１４ｇの液体パラフィン、1.５ｇの
プロピレングリコールモノラウレート、２８mgのブチル
ヒドロキシトルエンをヘキサン／トルエン混合物に溶解
して、完全に溶解するまで攪拌した。この混合物を離形
紙に塗布して５０℃で３０分間乾燥して厚さが７０μm
になるようにした（層Ａ）。層Ａと同様の操作で、ケト
プロフェンを除く上述の全ての成分をヘキサンに溶かし
た。その混合物を離形紙に塗布して５０℃で３０分間乾
燥して厚さが７０μm になるようにした（層Ｂ）。層Ｂ
と同様の操作で、低分子量と中間分子量の50：50混合物
のグレードのポリイソブチレンを使用した以外は層Ｂの
全ての成分を溶解した。その混合物を、離形紙に塗布し
て５０℃で３０分間乾燥して厚さが７０μm になるよう
にした（層Ｃ）。層Ｃを背面層へロールで転写して、離
形紙をその後除いた。次いで層Ｂを層Ｃの上へ積層し、
次いで層Ａを層Ｂ上へ積層した。層Ａ上に付着している
離形紙は、製品を使用するまで除かなかった。７０cm2
の大きさにカットすることによって、３０ｇのケトプロ
フェンを含む最終製品を得た。
【００１８】
【実施例２】プロピレングリコールモノラウレートのか
わりに1.５ｇのプロピレングリコールを使用した以外
は、実施例１と同じ操作を行った。
わりに1.５ｇのプロピレングリコールを使用した以外
は、実施例１と同じ操作を行った。
【実施例３】プロピレングリコールモノラウレートのか
わりに1.５ｇのイソプロピルミリステートを使用した以
外は、実施例１と同じ操作を行った。
わりに1.５ｇのイソプロピルミリステートを使用した以
外は、実施例１と同じ操作を行った。
【実施例４】プロピレングリコールモノラウレートのか
わりに1.５ｇのエチレングリコールモノエチルエーテル
を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行った。
わりに1.５ｇのエチレングリコールモノエチルエーテル
を使用した以外は、実施例１と同じ操作を行った。
【実施例５】液体パラフィンのかわりに１４ｇのポリブ
テンを使用した以外は、実施例１と同じ操作を行った。
テンを使用した以外は、実施例１と同じ操作を行った。
【実施例６】層Ｃを使用しなかった以外は、実施例１と
同じ操作を行った。
同じ操作を行った。
【００１９】
【実験例】前記実施例１〜６で製造したケトプロフェン
を含有する経皮デリバリーシステム及び対照として市販
の製品（ケトプロフェンデリバリーシステムプラスタ
ー、ケトトップ（KETOTOP)) を、それぞれ、無毛マウス
の皮膚を利用して皮膚透過度を測定した。この実験で
は、約８〜１２週齢の無毛マウスを用い、その皮膚を
“Flow-through”拡散セルに搭載した。実験しようとす
る製品をその面積が２cm2になるように円形に切って皮
膚に付着させた。レシーバーセルの媒体として燐酸塩緩
衝液（pH7.４）を使用し、温度は３７℃で維持した。2.
５時間の間隔で２０時間、試料を収集して、高速液体ク
ロマトグラフィ（HPLC) を利用して定量した後、時間に
よる薬物透過量を計算した。高速液体クロマトグラフィ
の移動相としては、メタノール：水：燐酸（８００：１
９９：１）混合液を用い、固定相は Zorbax Rx C8 を使
用し、２５０nmの紫外部で測定した。このとき、始めの
１２時間における単位時間当たり及び単位面積当たり、
透過された薬物量の平均は次の表１のとおりである。
を含有する経皮デリバリーシステム及び対照として市販
の製品（ケトプロフェンデリバリーシステムプラスタ
ー、ケトトップ（KETOTOP)) を、それぞれ、無毛マウス
の皮膚を利用して皮膚透過度を測定した。この実験で
は、約８〜１２週齢の無毛マウスを用い、その皮膚を
“Flow-through”拡散セルに搭載した。実験しようとす
る製品をその面積が２cm2になるように円形に切って皮
膚に付着させた。レシーバーセルの媒体として燐酸塩緩
衝液（pH7.４）を使用し、温度は３７℃で維持した。2.
５時間の間隔で２０時間、試料を収集して、高速液体ク
ロマトグラフィ（HPLC) を利用して定量した後、時間に
よる薬物透過量を計算した。高速液体クロマトグラフィ
の移動相としては、メタノール：水：燐酸（８００：１
９９：１）混合液を用い、固定相は Zorbax Rx C8 を使
用し、２５０nmの紫外部で測定した。このとき、始めの
１２時間における単位時間当たり及び単位面積当たり、
透過された薬物量の平均は次の表１のとおりである。
【００２０】
【表１】 初めの１２時間のあいだに測定したケトプロフェンの平均皮膚透過液 (μg/cm2/ hr) ────────────────────────────────── 試料 平均皮膚透過速度 (μg/cm2/hr) --------------------------------------------------------------------- 実施例１ １7.７ 実施例２ １6.８ 実施例３ １8.０ 実施例４ １5.１ 実施例５ １6.５ 実施例６ １5.８ 市販の製品 ４．7 ──────────────────────────────────
【００２１】表１から判るように、本発明の非ステロイ
ド性抗炎症薬を含む経皮デリバリーシステムのための組
成物は、従来の製品と違って非極性ポリマーを基剤ポリ
マーとして使用しているので、市販の製品よりも優れた
皮膚透過性を有する。さらに必要とあれば、溶解補助
剤、吸収補助剤、加塑剤及び粘着付与剤からなる群から
選ばれる１又はそれ以上の成分を添加することで、従来
の製品と比較して活性成分の皮膚透過性を有意に増進さ
せることができる。
ド性抗炎症薬を含む経皮デリバリーシステムのための組
成物は、従来の製品と違って非極性ポリマーを基剤ポリ
マーとして使用しているので、市販の製品よりも優れた
皮膚透過性を有する。さらに必要とあれば、溶解補助
剤、吸収補助剤、加塑剤及び粘着付与剤からなる群から
選ばれる１又はそれ以上の成分を添加することで、従来
の製品と比較して活性成分の皮膚透過性を有意に増進さ
せることができる。
【００２２】
【発明の効果】前記に説明したように、本発明による活
性成分として非ステロイド性抗炎症薬を有する経皮デリ
バリーシステムの場合、従来の製品と異なってその高分
子基剤の成分として非極性高分子物質を使用することに
より皮膚透過効果が優れ、また必要に応じて添加剤とし
て溶解補助および吸収補助剤、加塑剤、粘着剤の中から
選択された１つ以上の成分を混合、使用して従来に比べ
て活性成分の皮膚透過度を著しく増加する効果がある。
本発明の経皮デリバリーシステムは、ケトプロフェンと
いった非ステロイド性抗炎症薬の１種であるプロピオン
酸誘導体の経皮吸収において、及びまた物理的特性にお
いて優れていて、良好な鎮痛効果及び抗炎症効果が得ら
れる。
性成分として非ステロイド性抗炎症薬を有する経皮デリ
バリーシステムの場合、従来の製品と異なってその高分
子基剤の成分として非極性高分子物質を使用することに
より皮膚透過効果が優れ、また必要に応じて添加剤とし
て溶解補助および吸収補助剤、加塑剤、粘着剤の中から
選択された１つ以上の成分を混合、使用して従来に比べ
て活性成分の皮膚透過度を著しく増加する効果がある。
本発明の経皮デリバリーシステムは、ケトプロフェンと
いった非ステロイド性抗炎症薬の１種であるプロピオン
酸誘導体の経皮吸収において、及びまた物理的特性にお
いて優れていて、良好な鎮痛効果及び抗炎症効果が得ら
れる。
【図１】本発明による経皮デリバリーシステムの単層マ
トリッス型組成物の一例を示す断面図である。
トリッス型組成物の一例を示す断面図である。
【図２】本発明による経皮デリバリーシステムの多層マ
トリッス型組成物の一例を示す断面図である。
トリッス型組成物の一例を示す断面図である。
１、１１ 離形紙 ２、１２ 背面層 ３、１３ａ、１３ｂ、１３ｃ 基質層
Claims (17)
- 【請求項１】 活性成分としての非ステロイド性抗炎症
薬及び高分子基剤を含有する経皮デリバリーシステムの
組成物であって、プロピオン酸誘導体から選ばれた１又
はそれ以上の該抗炎症薬が非極性粘着性高分子基剤中に
分散されていることを特徴とする組成物。 - 【請求項２】 非極性粘着性高分子基剤が官能基のない
非極性高分子物質であることを特徴とする、請求項１記
載の経皮デリバリーシステムの組成物。 - 【請求項３】 官能基のない非極性粘着性高分子基剤が
天然ゴム、ブチルゴム、ポリイソブチレン、ポリスチレ
ン、ポリイソプレン、ポリブタジエン、ポリエチレン／
ブチレン、ポリエチレン／プロピレン及びそれらの共重
合体、及び同様の溶解度常数を有する他のポリマーから
選択されることを特徴とする、請求項１又は２記載の経
皮デリバリーシステムの組成物。 - 【請求項４】 非ステロイド性抗炎症薬の総量が、離形
紙及び背面層を除いた組成物の総重量の0.５〜３０重量
％の範囲であることを特徴とする請求項１記載の経皮デ
リバリーシステムの組成物。 - 【請求項５】 プロピオン酸誘導体が、ケトプロフェ
ン、フルビプロフェン、ロキソプロフェン及びプラノプ
ロフェンから選択されていることを特徴とする請求項１
記載の経皮デリバリーシステムの組成物。 - 【請求項６】 プロピオン酸誘導体がケトプロフェンで
あることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載
の経皮デリバリーシステムの組成物。 - 【請求項７】 組成物がさらに溶解補助剤、吸収補助
剤、加塑剤、粘着付与剤および抗酸化剤からなる群から
選択された１つあるいは２つ以上の添加剤を含むことを
特徴とする請求項１記載の経皮デリバリーシステムの組
成物。 - 【請求項８】 溶解補助剤又は吸収補助剤が、脂肪酸、
脂肪酸エステル、脂肪アルコール、プロピレングリコー
ル及びその脂肪酸エステル、エチレングリコールモノエ
チルエーテル、及び活性成分に対して５０mg/ml より大
きい溶解度を有する任意の親油性溶剤からなる群から選
択された１つあるいは２つ以上の混合物であることを特
徴とする請求項７記載の経皮デリバリーシステムの組成
物。 - 【請求項９】 溶解補助剤および吸収補助剤の含量が、
離形紙及び背面層を除いた組成物の総量の0.０１〜３５
重量％の範囲であることを特徴とする請求項７又は８記
載の経皮デリバリーシステムの組成物。 - 【請求項１０】 加塑剤が、ポリブテン、パラフィンワ
ックス、石油オイル、コールタール蒸留液、ロジン、塩
素化炭化水素及びエステル、及び長脂肪族側鎖を持つフ
タール酸エステルからなる群から選択されていることを
特徴とする請求項７記載の経皮デリバリーシステムの組
成物。 - 【請求項１１】 加塑剤の含量が、離形紙及び背面層を
除いた組成物の総量の0.１〜６０重量％の範囲であるこ
とを特徴とする請求項７又は１０に記載の経皮デリバリ
ーシステムの組成物。 - 【請求項１２】 粘着付与剤が、ロジンおよびその誘導
体、炭化水素樹脂、芳香族樹脂、混合性樹脂、アルキル
化フェノール、テルペン樹脂、テルペンフェノール樹
脂、エステルガム、水素化エステル、及び低分子量のポ
リイソブチレンからなる群から選択されていることを特
徴とする請求項７記載の経皮デリバリーシステムの組成
物。 - 【請求項１３】 粘着付与剤の含量が、離形紙及び背面
層を除いた組成物の総量の0.１〜７０重量％の範囲であ
ることを特徴とする請求項７又は１２に記載の経皮デリ
バリーシステムの組成物。 - 【請求項１４】 抗酸化剤が、ブチルヒドロキシトルエ
ン、ブチルヒドロキシアニソール及びトコフェロールか
らなる群から選択されていることを特徴とする請求項７
記載の経皮デリバリーシステムの組成物。 - 【請求項１５】 抗酸化剤の含量が、離形紙及び背面層
を除いた組成物の総量の0.００１〜５重量％の範囲であ
ることを特徴とする請求項７又は１４に記載の経皮デリ
バリーシステムの組成物。 - 【請求項１６】 請求項１記載の活性成分がマトリック
スの形態の基質層に分散されているか、あるいは該活性
成分に加えてさらに請求項７記載の１又はそれ以上の添
加剤が基質層に添加されている経皮デリバリーシステム
であって、該基質層が離形紙と背面層の間に適用され
て、該基質層が単層構造として又は２〜５層の多層構造
として適用された経皮デリバリーシステム。 - 【請求項１７】 ステロイド性抗炎症薬である活性成分
が、多層基質層のうち任意の１またはそれ以上の層に分
散されていることを特徴とする請求項１６記載の経皮デ
リバリーシステム。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019960038430A KR100228514B1 (ko) | 1996-09-05 | 1996-09-05 | 비스테로이드성 소염진통제를 활성성분으로 하는 경피흡수제제의 제조방법 |
| KR38430/1996 | 1996-09-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1095729A true JPH1095729A (ja) | 1998-04-14 |
Family
ID=19472846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9121002A Pending JPH1095729A (ja) | 1996-09-05 | 1997-05-12 | 活性成分として非ステロイド性抗炎症薬を含有する経皮デリバリーシステムの組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0827741A3 (ja) |
| JP (1) | JPH1095729A (ja) |
| KR (1) | KR100228514B1 (ja) |
| CN (1) | CN1181931A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000019986A1 (en) * | 1998-10-05 | 2000-04-13 | Yutoku Pharmaceutical Ind. Co. Ltd. | Tape material for transcutaneous absorption |
| JP2000178186A (ja) * | 1998-10-05 | 2000-06-27 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 経皮吸収テ―プ剤 |
| JP2002510627A (ja) * | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 抗酸化剤の特別な使用により医薬組成物を安定化するための方法 |
| JP2002128701A (ja) * | 2000-10-26 | 2002-05-09 | Sankyo Co Ltd | 外用消炎鎮痛剤組成物 |
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