JPH1095767A - 新規なるイミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 副作用の少ない向精神性物質の提供。 【解決手段】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルカノイル基を表
し、ｎは３または４を表し、Ａｒは芳香族複素環基また
は芳香族炭化水素基を表す。当該芳香族複素環基および
芳香族炭化水素基は少なくとも１つの低級アルキル、低
級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよ
い。）で表されるイミド誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は向精神性物質として
有用な新規イミド誘導体およびその薬学上許容される塩
に関する。詳しくいえば、本発明の向精神性物質（抗精
神病作用および（または）不安解消作用を持つ物質）
は、精神分裂病、老年性精神疾患、そううつ病、神経症
等の治療薬として有用である。

【０００２】

【従来の技術】向精神性作用を持つイミド誘導体は例え
ば表１、表２に示されるものが知られている。

【表１】

【表２】 しかし、イミド部分が水酸基によって置換された化合物
は唯一、特開昭６３−１８３５７６号公報に報告された
化合物以外には知られていない。

【０００３】従来の抗精神病薬は、概してドーパミン２
（Ｄ₂ ）受容体拮抗作用を有するものであり、これらは
分裂病の陽性症状には有効であるが、分裂病の陰性症状
には効力が弱く、しかも錐体外路系の副作用が付随して
おり、臨床上大きな問題点〔ネイチャー P. Seeman et
al., Nature(London),261, 717 (1976); F. J. White,
et al., ニューロファーマコロジー Neuropharmacol
ogy, 25, 995 (1986);アニュアル レビュー オブ ニ
ューロサイエンス R. L. Baldessarini, etal., Annu.
Rev. Neurosci., 3, 23 (1980)〕となっていた。一
方、臨床試験により、選択的なセロトニン（５−Ｈ
Ｔ₂ ）受容体拮抗薬が、従来のＤ₂ 受容体拮抗型の抗精
神病薬が概して効かない分裂病の陰性症状に有効性を示
し、また、錐体外路系の副作用を軽減すること〔サイコ
ファーマコロジー D. L. S. Ceulemans, et al., Psyc
hopharmacology(Berlin), 85, 329 (1985)〕が示され
た。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、副作
用が少なく、優れた抗精神病特性を有する物質を提供す
ることにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意検討
を重ねた結果、イミド部分が水酸基によって置換された
ことを特徴とする新規イミド誘導体が目的とした薬理的
諸作用を有することを見出し本発明を完成するに至っ
た。

【０００６】本発明は、 一般式（１）

【化３】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルカノイル基を表
し、ｎは３または４を表し、Ａｒは芳香族複素環基また
は芳香族炭化水素基を表す。当該芳香族複素環基および
芳香族炭化水素基は少なくとも１つの低級アルキル、低
級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよ
い。）で表されるイミド誘導体またはその薬学上許容さ
れる塩、 Ａｒが二環性の芳香族複素環基またはナフチル（当
該二環性の芳香族複素環基およびナフチルは少なくとも
１つの低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原
子で置換されていてもよい。）を表す記載のイミド誘
導体またはその薬学上許容される塩、 Ａｒがベンゼン環と縮環した芳香族複素環基を表す
か、またはナフチル（当該ベンゼン環と縮環した芳香族
複素環基およびナフチルは少なくとも１つの低級アルキ
ル、低級アルコキシまたはハロゲン原子により置換され
ていてもよい。）を表し、ｎは４を表す記載のイミド
誘導体またはその薬学上許容される塩、および、

【０００７】 一般式（２）

【化４】 で表される記載のイミド誘導体またはその薬学上許容
される塩に関する。

【０００８】以下に本発明で使われている基について詳
しく説明する。低級アルカノイル基としては、例えば炭
素数４個以下の直鎖または分岐鎖のアルカノイル基が挙
げられ、具体的にはブチリル、プロピオニル、アセチル
等が挙げられる。芳香族炭化水素基としては例えば炭素
数１０個以下の芳香族炭化水素基が挙げられ、具体的に
はフェニル、ナフチル等が挙げられる。

【０００９】芳香族複素環基としては例えば単環の芳香
族複素環基、二環性の芳香族複素環基が挙げられる。単
環の芳香族複素環基としては例えば炭素数６個以下の、
ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子
を１〜４個、同一または相異って含む基が挙げられ、具
体的にはピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フリル、
イミダゾリル等が挙げられる。二環性の芳香族複素環基
としては例えば炭素数１０個以下のヘテロ原子として窒
素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を１〜５個同一また
は相異って含む基が挙げられ、具体的にはベンズイソチ
アゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズフリル、キ
ノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル等のベンゼン環
と縮合した芳香族複素環基、ナフチリジニル、プテリジ
ニル、チエノフラニル、イミダゾチオフェン−イル、イ
ミダゾフラニル等が挙げられる。

【００１０】Ａｒで表される更に好ましい基としては、
具体的にはベンズイソチアゾリル、ベンズイソオキサゾ
リル、イソキノリル、ベンズフラニル、インダゾリルま
たはインドリル（当該ベンズイソチアゾリル、ベンズイ
ソオキサゾリル、イソキノリル、ベンズフラニル、イン
ダゾリルおよびインドリルは少なくとも１つの低級アル
キル、低級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されて
いてもよい。）が挙げられる。Ａｒで表される最も好ま
しい基としては、３−ベンズイソチアゾリル、３−ベン
ズイソオキサゾリル、３−インダゾリルまたは３−イン
ドリル（当該３−ベンズイソチアゾリル、３−ベンズイ
ソオキサゾリル、３−インダゾリルおよび３−インドリ
ルは少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシま
たはハロゲン原子で置換されていてもよい。）が挙げら
れる。

【００１１】低級アルキルとしては例えば炭素数４個以
下の直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的
にはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル
等が挙げられる。低級アルコキシとしては例えば炭素数
４個以下の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基が挙げら
れ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−
プロポキシ、ブトキシ等が挙げられる。ハロゲン原子と
しては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
る。

【００１２】薬学上許容される塩としては、例えば薬学
上許される無機酸、有機酸との付加塩が挙げられる。無
機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸等が挙げられる。有機酸としては例えば酢酸、シュ
ウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマ
ール酸等が挙げられる。また、ここでいう薬学上許容さ
れる塩には、水和物等の溶媒和物も含まれる。一般式
（１）で表される本発明化合物には立体異性体および
（または）光学異性体が存在する。本発明においては、
これらの異性体の混合物および単離された異性体を含
む。

【００１３】一般式（１）で表される本発明化合物は、
例えば、以下の反応式で表される方法により製造するこ
とができる。

【化５】 （式中、Ｒ、ｎおよびＡｒは前記の同義であり、Ｒ¹ は
水素原子または低級アルカノイル基を表す。） この製造法において使用される原料化合物（３）は例え
ば文献（ケミッシェ・ベリヒテ Chemische Berichte,
67, 1811 (1934) 等）記載の方法に従って得ることがで
きる。また、原料化合物（３）のかわりに、（３）から
公知の方法により容易に得られる（３）の酸無水物を使
用することもできる。原料化合物（４）は特開昭６３−
８３０８５号公報に記載の方法と同様の方法等で合成す
ることができる。

【００１４】一般式（１）の化合物は、不活性溶媒中、
化合物（３）またはその酸無水物と化合物（４）とを縮
合反応させることにより得られる。反応温度は溶媒の沸
点の付近が望ましい。不活性溶媒としては、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の高沸点の溶
媒が望ましい。また、一般式（１）の化合物は、必要に
応じて不活性溶媒中、塩基の存在下、加水分解すること
によって、Ｒが水素原子である一般式（１）の化合物を
得ることができる。反応温度は氷冷下から溶媒の沸点ま
で適用できるが室温で反応は十分進行する。不活性溶媒
としては、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサ
ン等親水性の溶媒が望ましい。

【００１５】この製造法で得られる一般式（１）の化合
物は、結晶化溶媒中（例えば、アルコール、ジエチルエ
ーテル、酢酸エチル、ヘキサン、水またはこれらの混合
溶媒等）で再結晶、またはシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製できる。また一般式（１）の化合物は、薬
学上許容される塩とした後、結晶化溶媒中（例えば、ア
セトン、ジエチルエーテル、アルコール、水またはこれ
らの混合溶媒等）にて再結晶することによっても精製で
きる。

【００１６】一般式（１）の化合物を光学分割する場合
には以下の様にできる。一般式（１）の化合物を不活性
溶媒（例えばアセトニトリル、アルコール等が挙げられ
る）に溶解し、光学活性な酸（例えばＬ−酒石酸、Ｄ−
酒石酸、Ｄ−カンファー酸、Ｌ−マンデル酸、Ｌ−ピロ
グルタミン酸、Ｄ−１０−カンファースルホン酸、Ｄ−
キナ酸、Ｌ−リンゴ酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸等が
挙げられ、好ましくはＬ−酒石酸、Ｄ−酒石酸が挙げら
れる。）を加え塩を形成させる。塩を形成させる際の温
度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲で行うこと
ができるが、光学純度を向上させるために、一旦溶媒の
沸点近くまで加熱することが望ましい。析出した塩をろ
取する前に必要に応じ冷却し、収率を向上させることが
できる。光学活性な酸（分割剤）の使用量は、基質に対
して0.５〜2.０当量、好ましくは１当量前後の範囲が適
当である。必要に応じ、得られた結晶を結晶化溶媒中
（例えば、アルコール等が挙げられる。）で再結晶する
ことにより、高純度の光学活性な塩を得ることもでき
る。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で塩基と処理
することによって、一般式（１）の化合物の光学活性体
をフリー体として得ることができる。

【００１７】一般式（１）で表される本発明化合物及び
その薬学上許容される塩は、抗精神病薬として用いる場
合、経口的または非経口的に投与することができる。す
なわち通常用いられる投与形態例えば、錠剤，カプセル
剤，シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与できる。
あるいは、液剤の型にしたものを注射の型で非経口的に
投与できる。また、坐剤の型で、直腸投与することもで
きる。また、前記の適当な投与剤型は許容される通常の
担体・賦型剤・結合剤・安定剤等に一般式（１）で表さ
れる本発明化合物またはその薬学上許容される塩を配合
することにより製造することができる。また、注射剤型
として用いる場合には、許容される緩衝剤、溶解補助
剤、等張剤等を添加することもできる。投与量、投与回
数は、症状・年齢・体重・投与形態等によって異なる
が、通常は成人に対し、１日あたり概ね、経口の場合に
は１〜１０００mg、好ましくは５〜２００mgを、静注の
場合には０．１〜２００mg、好ましくは０．３〜１００
mgを１回または数回にわけて投与することができる。

【００１８】実験例１ ＜実験方法＞ （１） Ｄ₂ 受容体結合試験（in vitro） 一般に臨床における抗精神病作用とＤ₂ 受容体遮断作用
との間に相関性が認められている。Ｄ₂ 受容体作用のイ
ンビトロ試験法であるドーパミンＤ₂ 受容体に対するバ
インディングアッセイ法を用いた。〔 ³Ｈ〕スピロペリ
ドール(spiroperidol)を用い、 Japan J. Pharmacol.,
53, 321 (1990) などの記載の方法により、ラット線条
体膜標品への〔 ³Ｈ〕スピロペリドール(spiroperidol)
結合量を測定し、Ｋｉ値を求めた。その結果、化合物
（２）のＫｉ値は１５．９ｎＭであった。

【００１９】（２） ５−ＨＴ₂ 受容体結合試験（in v
itro） ５−ＨＴ₂ 受容体作用のインビトロ試験法であるセロト
ニン−２受容体に対するバインディングアッセイ法を用
いた。〔 ³Ｈ〕ケタンセリン（ketanserin）を用い、
Mol. Pharmacol., 21, 301 (1982) などの記載の方法に
より、ラット全脳膜標品への〔 ³Ｈ〕ケタンセリン（ke
tanserin）結合量を測定し、Ｋｉ値を求めた。その結
果、化合物（２）のＫｉ値は４．８９ｎＭであった。

【００２０】

【実施例】以下に実施例により本発明を具体的に説明す
るが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。 参考例１ １−ヒドロキシ−１，２−シクロヘキサンジ
カルボン酸（５）の合成

【化６】 ２−エトキシカルボニルシクロヘキサノン（２０．０
ｇ，０．１１８ｍｏｌ）中へ、氷冷攪拌下、シアン化ソ
ーダ（１０．０４ｇ，０．２０５ｍｏｌ）の水溶液を滴
下し、０〜−５℃で３時間攪拌した。−５℃〜５℃で、
濃塩酸（１７．０ｍｌ，０．２０５ｍｏｌ）を滴下した
のち、冷蔵庫で１週間放置した。その後、濃塩酸（１
２．５ｍｌ）を加え、６０℃で６時間保温した。析出し
た油状物と、水層からのエーテル抽出液を合わせ、無水
硫酸マグネシウムにて乾燥したのち、濃縮した。残渣を
エーテルとジイソプロピルエーテルから再結晶すること
により、目的の１−ヒドロキシ−１，２−シクロヘキサ
ンジカルボン酸（７．１７ｇ，３２．４％）を得た。

【００２１】参考例２ １−アセチルオキシ−１，２−
シクロヘキサンジカルボン酸無水物（６）の合成

【化７】 参考例１で得られた１−ヒドロキシ−１，２−シクロヘ
キサンジカルボン酸（５）（１．０ｇ，５．３ｍｍｏ
ｌ）に塩化アセチル（１．６６ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）
を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮するこ
とにより、目的の１−アセチルオキシ−１，２−シクロ
ヘキサンジカルボン酸無水物（１．２０ｇ）を油状物と
して得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨｚ） δ＝３．８−３．７５（１Ｈ，ｍ），２．３−２．１５
（１Ｈ，ｃｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．８−１．
４（６Ｈ，ｃｍ），１．４−１．２（１Ｈ，ｍ）

【００２２】実施例１ Ｎ−〔４−〔４−（１，２−ベ
ンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕
ブチル〕−１−ヒドロキシ−１，２−シス−シクロヘキ
サンジカルボキシイミド（２）の合成

【化８】 参考例１で得られた１−ヒドロキシ−１，２−シクロヘ
キサンジカルボン酸（５）（０．５８ｇ，３．１ｍｍｏ
ｌ）および４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチルアミン（７）
（０．８３ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０
ｍｌ）を４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残
渣をカラムクロマトにより精製することにより、目的の
Ｎ−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１−ヒドロキ
シ−１，２−シス−シクロヘキサンジカルボキシイミド
（２）（１．０６ｇ，７７％）を得た。 融点：１４３〜１４５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨｚ） δ＝７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９−７．４３
（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），７．３８−７．３２（１Ｈ，
ｔ−ｌｉｋｅ），３．６０−３．５０（６Ｈ，ｃｍ），
２．９０−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６７（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），２．２−２．１（１Ｈ，ｍ），１．９−１．
４（１１Ｈ，ｃｍ），１．３−１．１（１Ｈ，ｍ） ＭＳ（ＥＩ） ４４２（Ｍ⁺ ）

【００２３】実施例２ Ｎ−〔４−〔４−（１，２−ベ
ンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕
ブチル〕−１−アセチルオキシ−１，２−シス−シクロ
ヘキサンジカルボキシイミド（８）の合成

【化９】 参考例２で得られた１−アセチルオキシ−１，２−シク
ロヘキサンジカルボン酸無水物（７）（０．６０ｇ，
２．８ｍｍｏｌ）および４−〔４−（１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル
アミン（１．００ｇ，３．４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液
（２０ｍｌ）を４．５時間加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し、残渣をカラムクロマトにより精製することによ
り、目的のＮ−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチア
ゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−１
−ヒドロキシ−１，２−シス−シクロヘキサンジカルボ
キシイミド（０．５４ｇ，３９．４％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，２７０ＭＨｚ） δ＝７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９−７．４３
（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），７．３８−７．３３（１Ｈ，
ｔ−ｌｉｋｅ），３．６０−３．５４（６Ｈ，ｃｍ），
３．３６−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．６７（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），２．３−２．１（１Ｈ，ｍ），２．１４（１
Ｈ，ｓ），１．８−１．４（１０Ｈ，ｃｍ），１．３−
１．１５（１Ｈ，ｍ）

【００２４】実施例３ Ｎ−〔４−〔４−（１，２−ベ
ンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕
ブチル〕−１−ヒドロキシ−１，２−シス−シクロヘキ
サンジカルボキシイミド（２）の合成 実施例２で得られたＮ−〔４−〔４−（１，２−ベンズ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチ
ル〕−１−アセチルオキシ−１，２−シス−シクロヘキ
サンジカルボキシイミド（８）（０．３０ｇ，０．６０
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０９ｇ，０．６５ｍｍ
ｏｌ）および水（２．０ｍｌ）のメタノール溶液（１０
ｍｌ）を約６時間室温攪拌した。その間に炭酸カリウム
（０．０９ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を追加した。反応液
を減圧濃縮し、残渣に水を加えたのち、クロロホルム抽
出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
濃縮した。残渣をカラムクロマトにより精製することに
より、目的のＮ−〔４−〔４−（１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−
１−ヒドロキシ−１，２−シス−シクロヘキサンジカル
ボキシイミド（２）（０．０２ｇ，７．３％）を得た。 融点：１４３〜１４５℃

【００２５】

【発明の効果】一般式（１）で表される本発明化合物お
よびその薬学上許容される塩は、Ｄ₂受容体およびセロ
トニン−２受容体の双方に結合し、優れた抗精神病活性
を示すことが明らかとなった。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/12 ２２１ Ｃ０７Ｄ 417/12 ２２１

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルカノイル基を表
   し、ｎは３または４を表し、Ａｒは芳香族複素環基また
   は芳香族炭化水素基を表す。当該芳香族複素環基および
   芳香族炭化水素基は少なくとも１つの低級アルキル、低
   級アルコキシまたはハロゲン原子で置換されていてもよ
   い。）で表されるイミド誘導体またはその薬学上許容さ
   れる塩。
2. 【請求項２】 Ａｒが二環性の芳香族複素環基またはナ
   フチル（当該二環性の芳香族複素環基およびナフチルは
   少なくとも１つの低級アルキル、低級アルコキシまたは
   ハロゲン原子で置換されていてもよい。）を表す請求項
   １記載のイミド誘導体またはその薬学上許容される塩。
3. 【請求項３】 Ａｒがベンゼン環と縮環した芳香族複素
   環基を表すか、またはナフチル（当該ベンゼン環と縮環
   した芳香族複素環基およびナフチルは少なくとも１つの
   低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲン原子によ
   り置換されていてもよい。）を表し、ｎが４を表す請求
   項１記載のイミド誘導体またはその薬学上許容される
   塩。
4. 【請求項４】 一般式（２） 【化２】 で表される請求項１記載のイミド誘導体またはその薬学
   上許容される塩。