JPS6197283A - ピペリジン誘導体、その製造法およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
ピペリジン誘導体、その製造法およびそれらを含有する医薬組成物Info
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- JPS6197283A JPS6197283A JP60230894A JP23089485A JPS6197283A JP S6197283 A JPS6197283 A JP S6197283A JP 60230894 A JP60230894 A JP 60230894A JP 23089485 A JP23089485 A JP 23089485A JP S6197283 A JPS6197283 A JP S6197283A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ピペリジン誘導体、その製造方法およびそれ
らを含有する医薬組成物に関するものである。
らを含有する医薬組成物に関するものである。
本発明は、式山；
〔式中、Ａ謬およびＡｒ２は個別にハロゲン原子で置換
されていることもあるフェニル基、チェニル基またはピ
リジニル基を表し、Ａは炭素原子数２〜６のアルキレン
基を表し、ＸはＣＯ基または結合を表し、Ｒ１は水素原
子または炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、艮 お
よび艮 は、Ｒ２が水素原子を表しＲ３が水素原子また
はヒドロキシ基を表すか、またはＲ２とＲ３が合して結
合な形成していてもよく、Ｒ４は水素またはハロゲン原
子を表す〕 で示される化合物であるピペリジン誘導体またはその薬
学的に許容し得る酸付加塩を提供するものである。
されていることもあるフェニル基、チェニル基またはピ
リジニル基を表し、Ａは炭素原子数２〜６のアルキレン
基を表し、ＸはＣＯ基または結合を表し、Ｒ１は水素原
子または炭素原子数１〜４のアルキル基を表し、艮 お
よび艮 は、Ｒ２が水素原子を表しＲ３が水素原子また
はヒドロキシ基を表すか、またはＲ２とＲ３が合して結
合な形成していてもよく、Ｒ４は水素またはハロゲン原
子を表す〕 で示される化合物であるピペリジン誘導体またはその薬
学的に許容し得る酸付加塩を提供するものである。
本発明の好ましいピペリジン誘導体は、Ａｒ１およびＡ
ｒ２が個別に２−チェニル、２−ピリジニル、フェニル
または４−フルオロフェニル基ヲ表シ、Ｒ４が水素原子
を表し、他の記号は上記の定義に従う誘導体である。
ｒ２が個別に２−チェニル、２−ピリジニル、フェニル
または４−フルオロフェニル基ヲ表シ、Ｒ４が水素原子
を表し、他の記号は上記の定義に従う誘導体である。
Ｋ が水素であり、Ｒ３がヒドロキシ基であるのが好ま
しいａ Ａ ｒ ”が４−フルオロフェニル基をｆｉＬ
、Ａｒ２が４−フルオロフェニル基または２−ピリジニ
ル基を表す誘導体も好ましい。
しいａ Ａ ｒ ”が４−フルオロフェニル基をｆｉＬ
、Ａｒ２が４−フルオロフェニル基または２−ピリジニ
ル基を表す誘導体も好ましい。
本発明によれば、これらのピペリジン誘導体は式（ＩＩ
）： 〔式中の記号は前記と同意義である〕 で示される化合物を、式（■）： ■ Ｃ式中、Ｙはハロゲン原子または不安定な基であり、他
の種々の記号は前記の定義に従う〕で示される化合物と
プロトン性または非プロトン性溶媒中、２５〜１２０℃
の温度で反応させ、所望なら得られた式ｆＩｌで示され
る化合物を自体既仰の方法で酸付加塩に変換することに
よって製造することができる。
）： 〔式中の記号は前記と同意義である〕 で示される化合物を、式（■）： ■ Ｃ式中、Ｙはハロゲン原子または不安定な基であり、他
の種々の記号は前記の定義に従う〕で示される化合物と
プロトン性または非プロトン性溶媒中、２５〜１２０℃
の温度で反応させ、所望なら得られた式ｆＩｌで示され
る化合物を自体既仰の方法で酸付加塩に変換することに
よって製造することができる。
Ｙが不安定基である場合は、トシルまたはメシルである
のが好ましい。好適なプロトン性溶媒はアルコール類で
あり、好適な非プロトン性溶媒にはメチルイソブチルケ
トンが含まれる。
のが好ましい。好適なプロトン性溶媒はアルコール類で
あり、好適な非プロトン性溶媒にはメチルイソブチルケ
トンが含まれる。
式（ＩＩ）で示される化合物の内には米国特許第２゜８
０４．２２２号およびダンカフ （Ｄｕｎｃａｎ）等の
文献、ジャーナルｅオブ・メディカル・ケミヌトリ＋
（Ｊ 、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、）１３、ｌ５１９７０
に記載されているものもある。
０４．２２２号およびダンカフ （Ｄｕｎｃａｎ）等の
文献、ジャーナルｅオブ・メディカル・ケミヌトリ＋
（Ｊ 、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、）１３、ｌ５１９７０
に記載されているものもある。
Ａｒ またはＡｒ２がピリジニルまたはフェニル基を
表す化合物（ＩＩ）は、式（■）：〔式中、Ｒはアセチ
ルまたはベンジルのような保護基である〕 で示される化合物を、式（Ｖ）： ＡｒＬｉ１たはＡｒ２ＭｇＸ （ｖ）で示される有
機金属化合物と反応させ、次いで、生成した式（■）： Ａｒ’ で示される化合物を加水分解または水素添加分解して化
合物（ＩＩ）を得ることにより製造できる。
表す化合物（ＩＩ）は、式（■）：〔式中、Ｒはアセチ
ルまたはベンジルのような保護基である〕 で示される化合物を、式（Ｖ）： ＡｒＬｉ１たはＡｒ２ＭｇＸ （ｖ）で示される有
機金属化合物と反応させ、次いで、生成した式（■）： Ａｒ’ で示される化合物を加水分解または水素添加分解して化
合物（ＩＩ）を得ることにより製造できる。
化合物（ＩＩＩ）は、ヴアーニン（Ｖｅｒｎｉｎ）等の
文献、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミス
トリー（Ｊ、Ｈｅｔ、 Ｃｈｅｍ、 ）、１８．８５（
１９８１）に記載されている。
文献、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミス
トリー（Ｊ、Ｈｅｔ、 Ｃｈｅｍ、 ）、１８．８５（
１９８１）に記載されている。
Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈである式（Ｉｌの化合物も、Ｒ２＝Ｈで
ありＲ３−０Ｒである式（Ｉ）の化合物を水素添加分解
するか、またはＲおよびＲ３が合して結合を形成してい
る式（Ｉ） の化合物に水素添加することによって得
ることができる。
ありＲ３−０Ｒである式（Ｉ）の化合物を水素添加分解
するか、またはＲおよびＲ３が合して結合を形成してい
る式（Ｉ） の化合物に水素添加することによって得
ることができる。
Ｘがｃｏ、艮＝＝ｔ−ｉＳＡが−（ｃ Ｈ２） ２−で
ある式（Ｉ）の化合物は、式（■）： で示される化合物をトルエンまたはメチルイソブチルケ
トンのような溶媒中で式（■）の化合物よ応させて製造
することができる。
ある式（Ｉ）の化合物は、式（■）： で示される化合物をトルエンまたはメチルイソブチルケ
トンのような溶媒中で式（■）の化合物よ応させて製造
することができる。
式（■）の化合物は文献に記載されている。
以下の実施例は本発明を例示するものである。
化合物の構造は元素分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトル
によって確認した。
によって確認した。
実施例１ １−（２−（：４−（ヒドロキシジフェニル
メチル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−１，３−ジヒ
ドロ−２（２Ｈ）−ベンズイミダシロン メチルイソブチルケトン７Ｓｗｚｌ中に入れたアルファ
、アルファージフェニル−４−ピペリジンメタノール２
．７ ｇ（０，０１モル）、１−（１−ブロモ−２−エ
チル）−２−ベンズイミダシロン２．４ｇ（０，０１モ
ル）、炭酸ナトリウム（Ｎ ａ ２ ＣＯａ ）１．２
ｆおよびヨウ化す） ＩＪウムの結晶の混合物を１８時
間、還流温度で加熱する。
メチル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−１，３−ジヒ
ドロ−２（２Ｈ）−ベンズイミダシロン メチルイソブチルケトン７Ｓｗｚｌ中に入れたアルファ
、アルファージフェニル−４−ピペリジンメタノール２
．７ ｇ（０，０１モル）、１−（１−ブロモ−２−エ
チル）−２−ベンズイミダシロン２．４ｇ（０，０１モ
ル）、炭酸ナトリウム（Ｎ ａ ２ ＣＯａ ）１．２
ｆおよびヨウ化す） ＩＪウムの結晶の混合物を１８時
間、還流温度で加熱する。
この混合物を冷却し、次いで、蒸発乾固させる。
蒸発残留物を水とクロロホルムの混合物に取り、有機相
を乾燥させた後、押通して蒸発させる。こうして化合物
（Ｉ）が得られ、これを酢酸エチル／イソプロピルエー
テル（８５／１５）のＵＭより再結晶する。Ｍ、Ｐ、＝
１９３−１９６℃。
を乾燥させた後、押通して蒸発させる。こうして化合物
（Ｉ）が得られ、これを酢酸エチル／イソプロピルエー
テル（８５／１５）のＵＭより再結晶する。Ｍ、Ｐ、＝
１９３−１９６℃。
実施例２ １−［２−（４−（ジフェニルメチレン）−
１−ピペリジニル〕エチル） −１，３−ジヒドロ−２
（２Ｈ）−ベンズイミダシロンメチルインブチルケトン
、４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン１．０１０．
００４モル）、１−（ｉ−ブロモ−２−エチル）−２−
ベンズイミダシロン０．９６ｇ（０，００４モル）、Ｎ
ａ ２ ＧＯ３０，５３ｉ１０．００８モル）および少
量の・ＮａＩの結晶を還流温度で９時間加熱する。
１−ピペリジニル〕エチル） −１，３−ジヒドロ−２
（２Ｈ）−ベンズイミダシロンメチルインブチルケトン
、４−（ジフェニルメチレン）ピペリジン１．０１０．
００４モル）、１−（ｉ−ブロモ−２−エチル）−２−
ベンズイミダシロン０．９６ｇ（０，００４モル）、Ｎ
ａ ２ ＧＯ３０，５３ｉ１０．００８モル）および少
量の・ＮａＩの結晶を還流温度で９時間加熱する。
溶媒を留去して残留物を水および塩化メチレンに取り、
次いで、反応混合物を重力により分離し、有機相を乾燥
して蒸発させる。得られた黄色の固形物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付す〔溶離剤：ａ′ｌ２Ｃｅ
２／ＭＣ０Ｈ（９７／３）〕。蒸発後、固形物を集めて
酢酸エチルより再結晶する：Ｍ、Ｐ、＝２０２−２０３
℃。
次いで、反応混合物を重力により分離し、有機相を乾燥
して蒸発させる。得られた黄色の固形物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付す〔溶離剤：ａ′ｌ２Ｃｅ
２／ＭＣ０Ｈ（９７／３）〕。蒸発後、固形物を集めて
酢酸エチルより再結晶する：Ｍ、Ｐ、＝２０２−２０３
℃。
実１１１例３ １−（２−（４−ジフェニルメチル−−
２ （ ２ ８ ）−ベンズイミダシロンメタノール
１５０ｄに１−（２＝（４−ジフェニルメチレン−１−
ピペリジニル〕エチル）−１。
２ （ ２ ８ ）−ベンズイミダシロンメタノール
１５０ｄに１−（２＝（４−ジフェニルメチレン−１−
ピペリジニル〕エチル）−１。
３−ジヒドロ−２（２Ｈ）−ベンズイミダシロン４ｇを
入れた溶液にパール（ Ｐａｒｒ）装置を用いて、周囲
温度、水素圧５０ｐｓｉ，５％のパラジウム炭素の存在
下で水素添加する。水素の吸収が終了した後、触媒を沖
去してｒ液を蒸発させる。得られた生成物を酢酸エチル
より再結晶する？ Ｍ．Ｐ， ＝１９５−１９６℃。
入れた溶液にパール（ Ｐａｒｒ）装置を用いて、周囲
温度、水素圧５０ｐｓｉ，５％のパラジウム炭素の存在
下で水素添加する。水素の吸収が終了した後、触媒を沖
去してｒ液を蒸発させる。得られた生成物を酢酸エチル
より再結晶する？ Ｍ．Ｐ， ＝１９５−１９６℃。
実施例４ １−（２−（４−［：ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
１．３−ジヒドロ−２（２Ｈ）−ベンズイミダシロン メチルイソブチルケトン、１ − （ １−ブロモ−２
−エチル） − １．３−ジヒドロ−２（２Ｈ）−ベン
ズイミダシロン１．６ ｇ（ ０．（１ ０ ６モル）
、ビス（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジ
ン１、９ ｆｌ （ ０．００６６モル）、ＮａｚＣＯ
３０．８ ｇ（０．１１０７５モル）および少量のＮａ
Ｉの結晶を約６時間、還流温度で加熱する。溶媒を留去
し、残留物を二一テルと水の混合物に取り、反応混合物
を相分離させ、エーテル相を濾過して蒸発させる。得ら
れた油状物をイソプロピルエーテルより結晶化させる。
フェニル）メチル）−１−ピペリジニル〕エチル〕−
１．３−ジヒドロ−２（２Ｈ）−ベンズイミダシロン メチルイソブチルケトン、１ − （ １−ブロモ−２
−エチル） − １．３−ジヒドロ−２（２Ｈ）−ベン
ズイミダシロン１．６ ｇ（ ０．（１ ０ ６モル）
、ビス（４−フルオロフェニル）−４−メチルピペリジ
ン１、９ ｆｌ （ ０．００６６モル）、ＮａｚＣＯ
３０．８ ｇ（０．１１０７５モル）および少量のＮａ
Ｉの結晶を約６時間、還流温度で加熱する。溶媒を留去
し、残留物を二一テルと水の混合物に取り、反応混合物
を相分離させ、エーテル相を濾過して蒸発させる。得ら
れた油状物をイソプロピルエーテルより結晶化させる。
純粋な白色生成物を押収して乾燥する： Ｍ、Ｐ、＝１
０４−１０６℃。
０４−１０６℃。
実施例ｓ １−［：３−（：４−（：ビスー（４−フ
ルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕ピペリジニル〕プ
ロピル）−１，３−ジヒドロ−２（２Ｈ）−ベンズイミ
ダシロン ４−〔ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル
コピペリジン２．１ｇ（０，００７モル）、１−（１−
ブロモ−３−プロピル）−１，３−ジヒドロ−２（２Ｈ
）−ベンズイミダシロン１．８ｇ（０，００７モ／ｌ／
）、Ｎａ２Ｇｏ３０．８５１ （０，００８モル）お
よび少量のＮａＩの結晶をメチルイソブチルケトン６０
ゴに入れ、還流温度で５時間加熱する。溶媒を蒸発させ
、残留物を水とＣＨｚ Ｃｌ ２の混合物に取り、有機
相を乾燥して蒸発させる。得られる固形残留物をシリカ
ゲル力ラムクロマトグラフイーニ付す〔ＣＨ２Ｃｅ２／
ＭｅＯ■（（９７／３．９ ｆｆ４、次いで９４／６
）で溶離する〕。精製物のフラクションを蒸発させ、蒸
発残留物をエーテルに取って白色の生成物を戸取し、酢
酸エチル９０ ｍｌより結晶化させる： Ｍ、Ｐ、＝１
４１−１４３℃。
ルオロフェニル）ヒドロキシメチル〕ピペリジニル〕プ
ロピル）−１，３−ジヒドロ−２（２Ｈ）−ベンズイミ
ダシロン ４−〔ビス（４−フルオロフェニル）ヒドロキシメチル
コピペリジン２．１ｇ（０，００７モル）、１−（１−
ブロモ−３−プロピル）−１，３−ジヒドロ−２（２Ｈ
）−ベンズイミダシロン１．８ｇ（０，００７モ／ｌ／
）、Ｎａ２Ｇｏ３０．８５１ （０，００８モル）お
よび少量のＮａＩの結晶をメチルイソブチルケトン６０
ゴに入れ、還流温度で５時間加熱する。溶媒を蒸発させ
、残留物を水とＣＨｚ Ｃｌ ２の混合物に取り、有機
相を乾燥して蒸発させる。得られる固形残留物をシリカ
ゲル力ラムクロマトグラフイーニ付す〔ＣＨ２Ｃｅ２／
ＭｅＯ■（（９７／３．９ ｆｆ４、次いで９４／６
）で溶離する〕。精製物のフラクションを蒸発させ、蒸
発残留物をエーテルに取って白色の生成物を戸取し、酢
酸エチル９０ ｍｌより結晶化させる： Ｍ、Ｐ、＝１
４１−１４３℃。
実施例６ １−（ｚ−（４−［（ｚ−ピリジニル）（フ
ェニル）ヒドロキシメチル〕ピペリジニル〕エチル］
−１，３−ジヒドロ−２（２Ｈ）−ベンズイミダシロン １．１． ４−（：（２−ピリジニル）（フェニル）ヒ
ドロキシメチルコピペリジン １．１．１．４−〔（２−ピリジニル）（フェニル）ヒ
ドロキシメチルクー１−ベンジルピペリジンテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ ） １０ｒａｌに入れた２−ブロモ
ピリジン２．１ｇ／（２，２１０モル）の溶ｆ夜を、−
６５℃に冷却したｎ −ＢｕＬｉ １５．６．ｃｌ（２
，５１０−２モル）およびＴＨＦ２０ｇ？の溶液に滴下
する。混合物を一６５℃で１７４時間攪拌し、次いで、
温度を一６５℃に維持しながらＴｌ−ｌＦ２０ｔｒｔｌ
中の１−ベンジル−４−ベンゾイルピペリジン５．６ｇ
（２ｉ１０−２モル）を滴下する。この混合水とエーテ
ルの混合物に取る。エーテル相を水で洗浄して乾燥し、
濾過して蒸発させる。シリカアルク０フトグラフイー〔
溶離剤： ＣＨ２（Ｊ２／ＭｅＯＨ（９５１５） ）を
行ない、石油エーテルより結晶化した生成物を集める：
Ｍ、Ｐ、＝１４２−１４３℃。
ェニル）ヒドロキシメチル〕ピペリジニル〕エチル］
−１，３−ジヒドロ−２（２Ｈ）−ベンズイミダシロン １．１． ４−（：（２−ピリジニル）（フェニル）ヒ
ドロキシメチルコピペリジン １．１．１．４−〔（２−ピリジニル）（フェニル）ヒ
ドロキシメチルクー１−ベンジルピペリジンテトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ ） １０ｒａｌに入れた２−ブロモ
ピリジン２．１ｇ／（２，２１０モル）の溶ｆ夜を、−
６５℃に冷却したｎ −ＢｕＬｉ １５．６．ｃｌ（２
，５１０−２モル）およびＴＨＦ２０ｇ？の溶液に滴下
する。混合物を一６５℃で１７４時間攪拌し、次いで、
温度を一６５℃に維持しながらＴｌ−ｌＦ２０ｔｒｔｌ
中の１−ベンジル−４−ベンゾイルピペリジン５．６ｇ
（２ｉ１０−２モル）を滴下する。この混合水とエーテ
ルの混合物に取る。エーテル相を水で洗浄して乾燥し、
濾過して蒸発させる。シリカアルク０フトグラフイー〔
溶離剤： ＣＨ２（Ｊ２／ＭｅＯＨ（９５１５） ）を
行ない、石油エーテルより結晶化した生成物を集める：
Ｍ、Ｐ、＝１４２−１４３℃。
１．１．２． ４−（（２−ピリジニル）（フェニル）
ヒドロキンメチルコピペリジン 酢酸１ｘｔを含有するメタノール５０ｘｌ中に上で得た
誘導体５．４ｇ（１，５１０モル）を入れた溶液をパー
ル装置中、４０℃、パラジウム炭素の存在下、０．３５
Ｍｐａ で水素添加する。吸収が終了した後に触媒を戸
去し、次いで、混合物を蒸発乾固させる。
ヒドロキンメチルコピペリジン 酢酸１ｘｔを含有するメタノール５０ｘｌ中に上で得た
誘導体５．４ｇ（１，５１０モル）を入れた溶液をパー
ル装置中、４０℃、パラジウム炭素の存在下、０．３５
Ｍｐａ で水素添加する。吸収が終了した後に触媒を戸
去し、次いで、混合物を蒸発乾固させる。
残留物を少量の水に取って水酸化す） ＩＪウムでアル
カリ性にし、エーテルで抽出した後、乾燥して濾過し、
蒸発させる。
カリ性にし、エーテルで抽出した後、乾燥して濾過し、
蒸発させる。
イソプロピルエーテルより結晶化した生成物を粉砕する
：Ｍ、Ｐ、＝１２５−１２８℃。
：Ｍ、Ｐ、＝１２５−１２８℃。
１．２． １−［２−［４−［（２−ピリジニル）（フ
ェニル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル：］−］１．３−ジヒドロー２（２ｔ−ｔ ） −ベ
ンズイミダシロン ４− （＜ ２− ピリジニル）（フェニル）ヒドロキ
シメチルコピペリジン２．５９ （ｌ Ｏ−２モル）、
１−（１−ブロモ−２−エチル） −１，３−ジヒドロ
−２（２Ｈ）−ベンズイミダシロン２，５ ｆｆ （１
０−２モル）、Ｎａ ２ ＧＯ３１，２９、Ｎ ａ Ｉ
ノ結晶１［−ｊよびメチルイソブチルケトン７５ｍ？
’に丸底フラスコに入れる。
ェニル）ヒドロキシメチル〕−１−ピペリジニル〕エチ
ル：］−］１．３−ジヒドロー２（２ｔ−ｔ ） −ベ
ンズイミダシロン ４− （＜ ２− ピリジニル）（フェニル）ヒドロキ
シメチルコピペリジン２．５９ （ｌ Ｏ−２モル）、
１−（１−ブロモ−２−エチル） −１，３−ジヒドロ
−２（２Ｈ）−ベンズイミダシロン２，５ ｆｆ （１
０−２モル）、Ｎａ ２ ＧＯ３１，２９、Ｎ ａ Ｉ
ノ結晶１［−ｊよびメチルイソブチルケトン７５ｍ？
’に丸底フラスコに入れる。
この混合物を４時間、還流温度に保った後蒸発乾固する
；残留物を水と塩化メチレンの混合物に取り、有機相を
乾燥して濾過し、蒸発させる。得られた生成物をエーテ
ル中で粉砕し、次いで、メチルエチルケトンより再結晶
する： Ｍ、Ｐ、 −２０６−２０７℃。
；残留物を水と塩化メチレンの混合物に取り、有機相を
乾燥して濾過し、蒸発させる。得られた生成物をエーテ
ル中で粉砕し、次いで、メチルエチルケトンより再結晶
する： Ｍ、Ｐ、 −２０６−２０７℃。
実施例７ ３−［２−［：４−［ジフェニルヒドロキシ
メチル〕−１−ピペリジニル］エチル〕−２，４（ＬＨ
，３Ｈ）−キナゾリンジオン７．５Ｎ塩酸１滴を加え念
トルエン５０ Ｉｌｌ中の４−（ジフェニルヒドロキシ
メチル）ピペリジン２！ｆ（０，００７４８モル）およ
び２．３−ジヒドロ（２，５−ｂ）−（５Ｈ）オキサゾ
ロ−５−キノリノ７１．４ノ（０，００７４８−Ｅ−ル
）をｌ Ｑ Ｏｒｘｌの三口先底フラスコに入れる。こ
の混合物を１００−１２０℃で２８時間加熱する。
メチル〕−１−ピペリジニル］エチル〕−２，４（ＬＨ
，３Ｈ）−キナゾリンジオン７．５Ｎ塩酸１滴を加え念
トルエン５０ Ｉｌｌ中の４−（ジフェニルヒドロキシ
メチル）ピペリジン２！ｆ（０，００７４８モル）およ
び２．３−ジヒドロ（２，５−ｂ）−（５Ｈ）オキサゾ
ロ−５−キノリノ７１．４ノ（０，００７４８−Ｅ−ル
）をｌ Ｑ Ｏｒｘｌの三口先底フラスコに入れる。こ
の混合物を１００−１２０℃で２８時間加熱する。
生成した沈殿をＰ取し、少量のトルエンで洗浄して乾燥
する。この化合物をメタノールより再結晶する：Ｍ、Ｐ
、＝２０６−２０８℃。
する。この化合物をメタノールより再結晶する：Ｍ、Ｐ
、＝２０６−２０８℃。
実施例Ｆ３ １−（３−（４−（ジフェニルヒドロキシ
メチル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕−２，４−（
ＩＨ，３Ｈ）キナゾリンジオン４−（ジフェニルヒドロ
キシメチル）ピペリジン２．７９ （０，０１モル）お
よび１−（３−クロロプロピル）−２，４−（ｌＨ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン１．２ｇ（０，００５モル）を
エタノール７ｓｔｎｌ中に入れ、還流温度で７時間加熱
する。
メチル）−１−ピペリジニル〕プロピル〕−２，４−（
ＩＨ，３Ｈ）キナゾリンジオン４−（ジフェニルヒドロ
キシメチル）ピペリジン２．７９ （０，０１モル）お
よび１−（３−クロロプロピル）−２，４−（ｌＨ，３
Ｈ）−キナゾリンジオン１．２ｇ（０，００５モル）を
エタノール７ｓｔｎｌ中に入れ、還流温度で７時間加熱
する。
生成した沈殿を濾過し、水とＣＨＣｌ３ の混合物に取
って水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、半時間攪拌し
て濾過する。この化合物をピリジンより再結晶する：
Ｍ、Ｐ、＝２４８−２５０℃。
って水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、半時間攪拌し
て濾過する。この化合物をピリジンより再結晶する：
Ｍ、Ｐ、＝２４８−２５０℃。
実施例の方法に従って製造された化合物を以下の表に示
す。
す。
本発明のピペリジン誘導体なそのヒスタミンおよびセロ
トニンに対する拮抗薬活性を証明するために種々の薬理
試験にかけた。
トニンに対する拮抗薬活性を証明するために種々の薬理
試験にかけた。
１、 イン・ビトロにおける活性：摘出したモルモット
の回腸 本試験はサヴイニ（５ａｖｉｎｉ）により改良されたマ
グヌス法（Ｍａｇｎｕｓ ｍｅｔｈｏｄ ） （７−
ｆ ・イ：／）−７アーマコダ・イア （Ａｒｃｈ、
Ｉｎｃ、ｐＨａ’ｒｍａｃｏｄｙｎ、）、１１３．１５
７）に従い、１８時間絶食させた後の３色のオスのモル
モット（体重的３ｏｏｙ ）を使用して行なった。
の回腸 本試験はサヴイニ（５ａｖｉｎｉ）により改良されたマ
グヌス法（Ｍａｇｎｕｓ ｍｅｔｈｏｄ ） （７−
ｆ ・イ：／）−７アーマコダ・イア （Ａｒｃｈ、
Ｉｎｃ、ｐＨａ’ｒｍａｃｏｄｙｎ、）、１１３．１５
７）に従い、１８時間絶食させた後の３色のオスのモル
モット（体重的３ｏｏｙ ）を使用して行なった。
回腸の断片を切除し、炭酸ガス（９５％の０２．５％の
Ｃ０２）流を通した、最大張力を２．５ｇに調整、した
等張センサーに連結した３９℃のタイロード洛中に入れ
て３９℃に設定した。収縮をユーゴ書ベイシル・マイク
ロダイナモメータ（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｊｅｍｉｃｒｏｄ
ｙｎａｍｏｍｅｃｅｒ ）で記録した。
Ｃ０２）流を通した、最大張力を２．５ｇに調整、した
等張センサーに連結した３９℃のタイロード洛中に入れ
て３９℃に設定した。収縮をユーゴ書ベイシル・マイク
ロダイナモメータ（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｊｅｍｉｃｒｏｄ
ｙｎａｍｏｍｅｃｅｒ ）で記録した。
種々の痙章誘発剤によって収縮を惹起し、最大上反応を
惹起する濃度を求める（ヒスタミン：ｌ〜８ ．１０”
−８１７ｍｅ ）。本発明のピペリジン誘導体を蒸留水
または０．ＩＮメタンスルホン酸溶液に溶解し、痙彎誘
発物質を導入する１分前に回腸と接触させる。本発明の
ある種のピペリジン誘導体のＡ Ｃｓ ｏ値（ヒスタミ
ンによって惹起される収縮を５０％減少させる濃度）は
１０−７〜１０−８モルの範囲である。
惹起する濃度を求める（ヒスタミン：ｌ〜８ ．１０”
−８１７ｍｅ ）。本発明のピペリジン誘導体を蒸留水
または０．ＩＮメタンスルホン酸溶液に溶解し、痙彎誘
発物質を導入する１分前に回腸と接触させる。本発明の
ある種のピペリジン誘導体のＡ Ｃｓ ｏ値（ヒスタミ
ンによって惹起される収縮を５０％減少させる濃度）は
１０−７〜１０−８モルの範囲である。
２、イン・ビボにおける活性：ヒスタミンまたはセロト
ニンにより誘発される炎症 ヒスタミン（２００μｇ）ま之はセロトニン（ｌμｇ）
のラットの後ろ足のプラナム（ｐｌａｎａｒ） ７注射
によって誘発される浮腫を注射の１時間後に水銀Ｕｇｏ
Ｂａ５ｉｌｅプレチスモ計で測定する。
ニンにより誘発される炎症 ヒスタミン（２００μｇ）ま之はセロトニン（ｌμｇ）
のラットの後ろ足のプラナム（ｐｌａｎａｒ） ７注射
によって誘発される浮腫を注射の１時間後に水銀Ｕｇｏ
Ｂａ５ｉｌｅプレチスモ計で測定する。
蒸留水中の１％ツウイーン溶液に懸濁した本発明のピペ
リジン誘導体を起炎剤の注射の１時間前に経口投与（０
，５ゴ／１００Ｆ）する。
リジン誘導体を起炎剤の注射の１時間前に経口投与（０
，５ゴ／１００Ｆ）する。
Ａ Ｄ ４ Ｕ値（浮腫の容量を４０％減少させる用Ｒ
）を求める。
）を求める。
起炎剤がヒスタミンである場合には本発明のピペリジン
誘導体のＡ Ｄ 、ｉ ｏは１〜５１１Ｉｇ／ｋｇの範
囲にある。
誘導体のＡ Ｄ 、ｉ ｏは１〜５１１Ｉｇ／ｋｇの範
囲にある。
起炎剤がセロトニンである場合には、本発明のピペリジ
ン誘導体の中にはＡ Ｄ ４０ が０．２〜ｌＩＩｇ／
ｋｙの範囲であるものがある。
ン誘導体の中にはＡ Ｄ ４０ が０．２〜ｌＩＩｇ／
ｋｙの範囲であるものがある。
従って、本発明のピペリジン誘導体は鼻炎および花粉症
のような呼吸アレルギー、皮フ炎およびじんま疹のよう
な皮膚アレルギー、眼アレルギー、クインケ氏病（Ｑｕ
ｉｎｃｋｅｓ ｄｉｓｅａａｅ ）および種々のアレ
ルギー症状の治療のために抗アレルギー剤および抗掻痒
剤として使用することができる。
のような呼吸アレルギー、皮フ炎およびじんま疹のよう
な皮膚アレルギー、眼アレルギー、クインケ氏病（Ｑｕ
ｉｎｃｋｅｓ ｄｉｓｅａａｅ ）および種々のアレ
ルギー症状の治療のために抗アレルギー剤および抗掻痒
剤として使用することができる。
セロトニン拮抗剤としてのより特異的な活性を有する本
発明のピペリジン誘導体は、このメディエータ−の末梢
系または中枢系における望ましくないある種の作用を抑
えるために使用することができる。これらは特に偏頭痛
の治療に使用される。
発明のピペリジン誘導体は、このメディエータ−の末梢
系または中枢系における望ましくないある種の作用を抑
えるために使用することができる。これらは特に偏頭痛
の治療に使用される。
従って、本発明は鬼本発明のピペリジン誘導体の少くと
も１つを活性成分とし、薬学的に許容し与る担体を共に
倉荷してなるすべての医薬組成物を包含するものである
。
も１つを活性成分とし、薬学的に許容し与る担体を共に
倉荷してなるすべての医薬組成物を包含するものである
。
投与経路は経口投与であっても非経口投与であってもよ
い。
い。
１日の投与量は５〜２００ｑの範囲でよい。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ａｒ＾１およびＡｒ＾２は個別にハロゲン原子
で置換されていることもあるフェニル基、チエニル基ま
たはピリジニル基を表し、Ａは炭素原子数２〜６のアル
キレン基を表し、ＸはＣＯ基または結合を表し、Ｒ＾１
は水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基を表し
、Ｒ＾２およびＲ＾３は、Ｒ＾２が水素原子を表しＲ＾
３が水素原子またはヒドロキシ基を表すか、またはＲ＾
２とＲ＾３が合して結合を形成していてもよく、Ｒ＾４
は水素またはハロゲン原子を表す〕 で示される化合物であるピペリジン誘導体またはその薬
学的に許容し得る酸付加塩。 ２、第１項に記載のピペリジン誘導体の製造方法であつ
て、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物を、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で示される化合物と、プロトン性または非プロトン性溶
媒中、２５〜１２０℃で反応させ、所望なら得られた式
（ I ）で示される化合物を自体既知の方法で酸付加塩
に変換することから成る方法〔式中、Ｙはハロゲン原子
または不安定基であり、他の種々の記号は第１項の定義
に従う〕。 ３、第１項に記載のピペリジン誘導体を活性成分とし、
製薬上許容し得る賦形剤を共に含有して成る医薬組成物
。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8415847A FR2571722B1 (fr) | 1984-10-16 | 1984-10-16 | Derives de benzimidazolone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR8415847 | 1984-10-16 | ||
| FR8510533 | 1985-07-10 | ||
| FR8510534 | 1985-07-10 | ||
| FR8510535 | 1985-07-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6197283A true JPS6197283A (ja) | 1986-05-15 |
Family
ID=9308700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60230894A Pending JPS6197283A (ja) | 1984-10-16 | 1985-10-15 | ピペリジン誘導体、その製造法およびそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6197283A (ja) |
| FR (1) | FR2571722B1 (ja) |
| ZA (1) | ZA857911B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02225481A (ja) * | 1989-01-10 | 1990-09-07 | Adir | 新規ビス（アリール）アルケン誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する医薬品組成物 |
| WO1994019342A1 (fr) * | 1993-02-18 | 1994-09-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Inhibiteur de l'incorporation d'adenosine |
| US7284867B2 (en) | 2003-12-25 | 2007-10-23 | Funai Electric Co., Ltd. | Projector |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4254127A (en) * | 1980-04-03 | 1981-03-03 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 1,3-Dihydro-1-[(1-piperidinyl)alkyl]-2H-benzimidazol-2-one derivatives |
| JPS58180481A (ja) * | 1982-04-15 | 1983-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なピペリジン誘導体 |
-
1984
- 1984-10-16 FR FR8415847A patent/FR2571722B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-10-15 JP JP60230894A patent/JPS6197283A/ja active Pending
- 1985-10-15 ZA ZA857911A patent/ZA857911B/xx unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02225481A (ja) * | 1989-01-10 | 1990-09-07 | Adir | 新規ビス（アリール）アルケン誘導体、それらの製造法ならびにそれらを含有する医薬品組成物 |
| WO1994019342A1 (fr) * | 1993-02-18 | 1994-09-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Inhibiteur de l'incorporation d'adenosine |
| US7284867B2 (en) | 2003-12-25 | 2007-10-23 | Funai Electric Co., Ltd. | Projector |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2571722B1 (fr) | 1986-12-26 |
| FR2571722A1 (fr) | 1986-04-18 |
| ZA857911B (en) | 1986-05-28 |
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