JPH1095782A

JPH1095782A - ベンズイミダゾール誘導体

Info

Publication number: JPH1095782A
Application number: JP9137444A
Authority: JP
Inventors: Wauwe Jean P F Van; ジヤン・ピエール・フランス・バン・ワウエ; Alfons H M Raeymaekers; アルフオンス・ヘルマン・マルガレータ・レイメカース
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1988-11-29
Filing date: 1997-05-13
Publication date: 1998-04-14
Anticipated expiration: 2017-05-13
Also published as: EP0609963A1; IE63877B1; HK114895A; JPH0320273A; DE68918809T2; ATE213941T1; ZA899074B; AU623454B2; AU1071692A; IE893781L; CA2002859C; EP0371559B1; EP0371559A3; ES2065369T3; CY1867A; DK599589A; EP0371559A2; NZ231405A; SG50466A1; DE68918809D1

Abstract

(57)【要約】【課題】細胞の増殖がレチノイドに感受性である疾患
を処置することのできる新規化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ−ａ）：【化１】上式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、−Ａ¹＝Ａ²−Ａ³＝Ａ⁴−及びＡ
は特定の基を表す、のベンズイミダゾール誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、レチノイドの代謝
を抑制する適当に置換されたベンズイミダゾール誘導体
に関する。

【０００２】

【従来の技術】レチノイド、特にレチノイン酸及びその
誘導体は、広い範囲の生物学的活性を有することが知ら
れた化合物である。更に特にこれらの物質は種々の細胞
種の分化、維持及び増殖に影響する。レチノイド例えば
オール−トランス−レチノイン酸、１３−シス−レチノ
イン酸及びその誘導体の、上皮又は間葉細胞器官のもの
であるいくつかの細胞種の分化を調整する能力は非常に
研究されており、Ｊ．クリン・ケム・クリン・バイオケ
ム（Ｃlin．Ｃhem．Ｕin．Ｂiochem.）２６、４７９〜
４８８（１９８３）；ファーマコロジカル・レビュー
（ＰharmacologicalＲeview）、３６、９３５〜１００
５（１９８４）及びアーク・デマトール（Ａrch．Ｄema
tol.）、１１７、１６０〜１８０（１９８１）に集録さ
れている。

【０００３】ある種のレチノイド特にレチノイン酸が米
国特許第３，７２９，５６８号に記述されているように
ニキビの処置のために局所的に使用されることは公知で
ある。レチノイン酸の他の公知の用途はＪ．アム・アカ
ド・デルマトル（Ａm．Ａcad．Ｄermatol.）、４、５０
５〜５１６（１９８１）及びＪ．メド・ケム（Ｍed．Ｃ
hem.）、２５、１２６９〜１２７７（１９８２）に総説
が書かれておりそしてニキビの処置のほかに、老冷面
胞、あざ面胞、直線的いぼ状あざ、足底のいぼ、擬毛包
炎、表皮角化、手足の日光による角化、皮膚硬化、手の
ひら及び足底の角化、ダリエル病(Ｄarier'sdiseas
e）、魚鱗癬、乾癬、アカンソシス・ニグリカンス（aca
nthosis nigricans）、リチェン・プラナス（lichen pl
anus）、伝染性軟疣、反応性穿孔性コラゲノシス、メラ
スマ（melasma）、角膜（corneal）上皮摩耗症、フォッ
クス−フォアデイ（Ｆox-Ｆordyce）病、皮膚転位性黒
色腫及びケロイド又は肥大性瘢痕を含む。

【０００４】レチノイド、例えばオール−トランス−レ
チノイン酸、１３−シス−レチノイン酸及びその誘導体
はガン腫の処置にも使用されてきた。

【０００５】しかしながらレチノイドの治療学的使用に
は多くの欠点が付随する。一方でレチノイドの局所的使
用は、適用しなければならないレチノイドの濃度が比較
的高濃度であるために、かなりの刺激と表皮の剥離をも
たらす。他方で全身的使用は投与されるレチノイドの毒
性及び迅速な分解によって制限される。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は内生
の又は外部から投与されたレチノイン酸の代謝を抑制す
ることによって公知のレチノイド治療に関連する問題を
克服する。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明に関連する発明
は、上皮細胞の増大した増殖及び／又は異常な分化が特
徴の変調に悩む哺乳動物に、内生の又は外部から投与さ
れたレチノイン酸の血漿排除を抑制する適当に置換され
たベンズイミダゾール又はベンゾトリアゾールの有効量
を全身的又は局所的に投与することによって該哺乳動物
を処置する方法を提供する。多くの適当に置換されたベ
ンズイミダゾール又はベンゾトリアゾールは本発明者の
米国特許第４，８５９，６８４号及びヨーロッパ特許第
２９３，９７８号に対応する米国特許願第２２３，４８
６号に開示されている。かかる処置に用いることのでき
る具体的な化合物は式

【０００８】

【化３】

【０００９】［式中、式（I）のＲ、Ｒ¹、Ｒ²、−Ａ¹＝
Ａ²−Ａ³＝Ａ⁴−及びＡは次の意味を有する： −Ａ¹＝Ａ²−Ａ³＝Ａ⁴−は式 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｘ）； −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ− （ｙ）；又は −ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ− （ｚ）；の２価の基であり；Ｒは水素又はＣ_1〜6アルキルであ
り；Ｒ¹は水素；Ｃ_1〜10アルキル；Ｃ_3〜7シクロアルキ
ル；Ａｒ¹又はＡｒ¹−Ｃ_1〜6アルキルであり;Ｒ²は水
素；Ｃ_3〜7シクロアルキル；Ar¹；C_1〜10アルキル；Ａ
ｒ¹又はＣ_3〜7シクロアルキルで置換されたＣ_1〜6アル
キル；ヒドロキシ;Ｃ_1〜10アルキロキシ；Ａｒ¹又はＣ
_3〜7シクロアルキルで置換されたＣ_1〜6アルコキシ；随
時Ａｒ²で置換されたＣ_3〜6アルケニロキシ；随時Ａｒ²
で置換されたＣ_3〜6アルキニロキシ；或いはＡｒ¹−オ
キシであり；Ａは式 −ＣＲ³＝Ｎ− （ａ）又は

【００１０】

【化４】

【００１１】を有する２価の基であり、但し２価の基
（ａ）及び（ｂ）の炭素原子は−ＮＲ²に連結し；該Ｒ³
は水素；ハロ；４つまでのハロゲン原子で置換されたＣ
_1〜4アルキル；Ｃ_2〜7シクロアルキル；Ａｒ¹；キノリ
ニル；インドリニル；Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル；Ａｒ¹、Ｃ
_3〜7シクロアルキル、キノリニル、インドリニル又はヒ
ドロキシで置換されたＣ_1〜6アルキル；Ｃ_1〜10アルコ
キシ；Ａｒ¹又はＣ_3〜7シクロアルキルで置換されたＣ
_1〜6アルコキシ；随時Ａr¹で置換されたＣ_2〜6アルコキ
シ；Ａｒ²−オキシ；Ｃ_1〜6アルコキシカルボニル；カ
ルボキシルＣ_1〜6アルキルカルボニル；Ａｒ¹−カルボ
ニル又はＡｒ¹−（ＣＨＯＨ）−であり；該ＸはＯ又は
Ｓであり；該Ｒ⁴は水素、Ｃ_1〜6アルキル、又はＡr²-Ｃ
_1〜6アルキルであり；なおＡｒ¹はフェニル、置換フェ
ニル、ピリジニル、アミノピリジニル、イミダゾリル、
チエニル、ハロチエニル、フラニル、ハロフラニル又は
チアゾリルであり；そしてＡｒ²はフェニル又は置換フ
ェニルであり；Ａｒ¹及びＡｒ²の置換フェニルはそれぞ
れ独立にハロ、ヒドロキシ、トリフルオルメチル、Ｃ
_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、シアノ、アミノ、モ
ノ及びジ（Ｃ_1〜6アルキル）アミノ、ニトロ、カルボキ
シル、ホルミル及びＣ_1〜6アルキロキシカルボニルから
選択される１、２又は３つの置換基で置換されたフェニ
ルであり；また式（II）のＲ、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及び−Ａ¹
＝Ａ²−Ａ³＝Ａ⁴−は次の意味を有する； −Ａ¹＝Ａ²−Ａ³＝Ａ⁴−は式 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｘ）； −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ− （ｙ）；又は −ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ− （ｚ）；の２価の基であり；Ｒは水素又はＣ_1〜6アルキルであ
り；Ｒ⁵は水素；Ｃ_1〜10アルキル；Ｃ_3〜7シクロアルキ
ル；Ａｒ³；Ａｒ⁴−Ｃ_1〜6アルキル;Ｃ_2〜6アルケニロ
キシ又はＣ_2〜6アルキルであり；Ｒ⁶は水素；随時Ａ
ｒ³、Ｃ_3〜7シクロアルキル;ヒドロキシ又はＣ_1〜6アル
キロキシで置換されたＣ_1〜10アルキル；Ａｒ³；Ｃ_2〜6
アルケニル；Ｃ_2〜7アルキニル；Ｃ_3〜7シクロアルキ
ル；ビシクロ［２．２．１：ヘプタン−２−イル；２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル；１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレニル；又は式ＯＲ⁷の基であり；Ｒ⁷
は水素；随時Ａｒ⁴、Ｃ_2〜6アルキニルで置換されたＣ
_2〜6アルケニル；ピリミジニル、ジ（Ａｒ⁴）メチル；
１−Ｃ_1〜4アルキル−４−ピペリジニル；又は随時ハ
ロ、ヒドロキシ、C_1〜6アルコキシ、アミノ、モノ及び
ジ（Ｃ_1〜6アルキル）−アミノ、トリフルオルメチル、
カルボニル、Ｃ_1〜6アルキロキシカルボニル、Ａｒ³、
Ａｒ⁴−Ｏ−、Ａｒ⁴−Ｓ−、Ｃ_3〜7シクロアルキル、
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１Ｈ
−ベンズイミダゾリル、Ｃ_1〜4置換１Ｈ−ベンズイミダ
ゾリル、（１，１’−ビフェニル）−４−イル又は２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾリル
で置換されたＣ_1〜10アルキルであり；Ｒ⁸は水素、ニト
ロ、アミノ、モノ及びジ(C_1〜6アルキル）アミノ、ハ
ロ、Ｃ_1〜6アルキル、ヒドロキシ又はＣ_1〜6アルキロキ
シであり；但しＡｒ³はフェニル、置換フェニル、ナフ
タレニル、ピリジニル、アミノピリジニル、イミダゾリ
ル、トリアゾリル、チエニル、ハロチエニル、フラニ
ル、Ｃ_1〜6アルキルフラニル、ハロフラニル又はチアゾ
リルであり；Ａｒ⁴はフェニル、ハロフラニル又はチア
ゾリルであり；Ａr⁴はフェニル、置換フェニル又はピリ
ジニルであり；Ａｒ³及びＡｒ⁴の該置換フェニルはそれ
ぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリ
フルオルメチル、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルキロキ
シ、Ｃ_1〜6アルキロキシカルボニル、カルボキシル、ホ
ルミル、（ヒドロキシイミノ）メチル、シアノ、アミ
ノ、モノ及びジ（Ｃ_1〜6アルキル）アミノ並びにニトロ
から選択された３つまでの置換基で、好ましくはそれぞ
れ独立にハロ、C_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルキロキシ及
びトリフルオルメチルから選択された１又は２つの置換
基で置換されたフェニルである］の化合物、その製薬学
的に許容しうる酸付加塩又はその立体化学的異性体であ
る。

【００１２】これらの化合物のうち、下記式（Ｉ−ａ）
で示される化合物、並びにその製薬的に許容される酸付
加塩及びその立体化学的異性体は、新規化合物であり、
本発明によればかかる新規化合物が提供される。

【００１３】

【化５】

【００１４】上式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、−Ａ¹＝Ａ²−Ａ³
＝Ａ⁴−及びＡは次の意味を有する： −Ａ¹＝Ａ²−Ａ³＝Ａ⁴−は式 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｘ）； −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ− （ｙ）；又は −ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ− （ｚ）；の２価の基であり；Ｒは水素又はＣ_1〜6アルキルであ
り；Ｒ¹は水素；Ｃ_1〜10アルキル；Ｃ_3〜7シクロアルキ
ル；Ａｒ¹又はＡｒ¹−Ｃ_1〜6アルキルであり；Ｒ²は水
素；Ｃ_3〜7シクロアルキル；Ａr¹；Ｃ_1〜10アルキル；
Ａｒ¹もしくはＣ₃ _〜7シクロアルキルで置換されたＣ
_1〜6アルキル；ヒドロキシ;Ｃ_1〜10アルコキシ；Ａｒ¹
もしくはＣ_3〜7シクロアルキルで置換されたＣ_1〜6アル
コキシ；随時Ａｒ²で置換されたＣ_3〜6アルケニロキ
シ；随時Ａｒ²で置換されたＣ_3〜6アルキニロキシ；或
いはＡｒ¹−オキシであり；Ａは式 −ＣＲ³＝Ｎ− （ａ）又は

【００１５】

【化６】

【００１６】を有する２価の基であり、ここで２価の基
（ａ）及び（ｂ）の炭素原子は−ＮＲ²に連結してお
り；該Ｒ³は水素；ハロ；４つまでのハロゲン原子で置
換されたＣ_1〜4アルキル；Ｃ_3〜7シクロアルキル；Ａｒ
¹；キノリニル；インドリニル；Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル；Ａ
ｒ¹、Ｃ_3〜7シクロアルキル、キノリニル、インドリニ
ルもしくはヒドロキシで置換されたＣ_1〜6アルキル；Ｃ
_1〜10アルコキシ；Ａｒ¹もしくはＣ_3〜7シクロアルキル
で置換されたＣ_1〜6アルコキシ；随時Ａr¹で置換された
Ｃ_2〜6アルケニル；Ａｒ²−オキシ；Ｃ_1〜6アルコキシ
カルボニル；カルボキシル；Ｃ_1〜6アルキルカルボニ
ル；Ａｒ¹−カルボニル又はＡｒ¹−（ＣＨＯＨ）−であ
り；該ＸはＯ又はＳであり；該Ｒ⁴は水素、Ｃ_1〜6アル
キル、又はＡr²-Ｃ_1〜6アルキルであり；上記におい
て、Ａｒ¹はフェニル、置換フェニル、ピリジニル、ア
ミノピリジニル、イミダゾリル、チエニル、ハロチエニ
ル、フラニル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そ
してＡｒ²はフェニル又は置換フェニルであり；Ａｒ¹及
びＡｒ²の置換フェニルはそれぞれ独立にハロ、ヒドロ
キシ、トリフルオルメチル、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6ア
ルコキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1〜6ア
ルキル）アミノ、ニトロ、カルボキシル、ホルミル及び
Ｃ_1〜6アルコキシカルボニルから選択される１、２又は
３つの置換基で置換されたフェニルであるが、但し、−
Ａ¹＝Ａ²−Ａ³＝Ａ⁴−が式（ｘ）の２価の基である場合
には、Ｒは水素以外である。

【００１７】上述の定義に用いるハロとはフルオル、ク
ロル、ブロム、又はヨードの一般名であり；「Ｃ_1〜6ア
ルキル」とは、炭素数１〜６の直鎖及び分岐鎖の飽和炭
化水素基例えばメチル、エチル、１−メチルエチル、
１，１−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含み；「Ｃ
_1〜10アルキル」とは上述したようなＣ_1〜6アルキル
基、及びそれより高級の炭素数７〜１０の同族体を含
み；「Ｃ_3〜7シクロアルキル」とはシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシク
ロヘプチルに対する一般名である。「Ｃ_2〜6アルケニ
ル」は炭素数２〜６の１つの二重結合を有する直鎖及び
分岐鎖炭化水素基例えばエテニル、２−プロペニル、３
−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペン
テニル、３−メチル−２−ブテニルなどを規定し；そし
てＣ_2〜6アルケニルがヘテロ原子上に置換されている
時、該Ｃ_2〜6アルケニルの、該ヘテロ原子と結合する炭
素原子は飽和である。

【００１８】双方とも以下１Ｈ−アゾル−１−イルメチ
ル残基として言及される式（I）の

【００１９】

【化７】

【００２０】残基はベンズイミダゾール又はベンゾトリ
アゾール複素環族環の４、５、６又は７位、好ましくは
５又は６位、好適には５位が置換されていてよいことを
理解すべきである。

【００２１】式（I−ａ）の化合物はその構造中に互変
異性体形を含んでいてよいことは明らかであり、結果と
してこれらの化合物はその互変異性体形のいずれかで存
在することができる。

【００２２】本発明の方法で用いるための特別な化合物
は、１Ｈ−アゾル−１−イルメチル残基がベンズイミダ
ゾール環の５又は６位のいいずれかにおいて置換され；
及び／又はＲが水素であり；及び／又はＲ¹が水素；Ｃ
_1〜6アルキル；Ｃ_3〜7シクロアルキル；フェニル；置換
フェニル；随時ハロで置換されたチエニル又はフラニ
ル；及び／又はＲ²が水素；Ｃ_3〜7シクロアルキル；フ
ェニル；置換フェニル；ピリジニル；随時フェニル、Ｃ
_3〜7シクロアルキル、ピリジニル又はチエニルでモノ置
換されたＣ_1〜6アルキル；ヒドロキシル；随時フェニ
ル、ピリジニル、チエニル又はＣ_3〜6シクロアルキルで
モノ置換されたＣ_1〜6アルコキシ；随時フェニルでモノ
置換されたＣ_3〜6アルケニロキシ；又はＣ_3〜6アルキニ
ロキシであり；及び／又はＲ³が水素；４つまでのハロ
原子で置換されたＣ_1〜4アルキル；Ｃ_3〜7シクロアルキ
ル、フェニル；置換フェニル；イミダゾリル；チアゾリ
ル;チエニル;フラニル；キノリニル；随時アミノ、Ｃ
_1〜10アルキルで置換されたピリジニル；随時フェニ
ル、ピリジニル、イミダゾリル、チエニル、インドリル
又はヒドロキシルでモノ置換されたＣ_1〜4アルキロキ
シ；随時フェニルでモノ置換されたＣ_1〜4アルキロキ
シ；随時ピリジニル、フラニル、イミダゾリル又はフェ
ニルでモノ置換されたＣ_2〜6アルケニル；カルボキシ
ル；Ｃ_1〜4アルコキシカルボニル；フェニルカルボニ
ル；又はヒドロキシ及びフェニルメチルであり；及び／
又はＲ⁴が水素又はＣ_1〜4フェニルＣ_1〜4アルキルであ
る式（I−ａ）の化合物である。

【００２３】本発明に関する特定の化合物は、Ｒ¹が水
素、Ｃ_1〜6アルキル、フェニル、置換フェニルチエニル
又はフラニルであり；Ｒ²が水素、Ｃ_1〜6アルキル又は
フェニルで置換されたＣ_1〜4アルキルであり；Ｒ³が水
素、Ｃ_1〜6アルキル、フェニル、ピリジニル、Ｃ_1〜6ア
ルキル、フェニルでモノ置換されたＣ_1〜6アルキル、又
は随時フラニル又はフェニルでモノ置換されたＣ_2〜6ア
ルケニルであり；そしてＲ⁴が水素である式（I−ａ）の
化合物である。

【００２４】本発明において好適な化合物は、Ｒ¹がＣ
_1〜4アルキル、フェニル、１又は２つのハロ、Ｃ_1〜4ア
ルキル又はＣ_1〜4アルキロキシ置換基で置換されたフェ
ニル、又はチエニルであり；Ｒ²が水素又はＣ_1〜4アル
キルであり；そしてＲ³が水素又はＣ_1〜4アルキルであ
る式（I−ａ）の特定の化合物である。

【００２５】本発明の方法に用いるためのより好適な化
合物は、Ｒ¹がフェニル又はハロフェニルであり、そし
てＲ²及びＲ³が両方とも独立に水素又はＣ_1〜4アルキル
である式（I）の好適な化合物である。

【００２６】式(I−ａ)の化合物は式(III)のアゾ−ル又
はそのアルカリ金属塩を式(IV)のベンズイミダゾ−ルで
Ｎ−アルキル化することによつて製造することができ
る。

【００２７】

【化８】

【００２８】式(IV)においてＷは適当な反応性脱離基例
えばハロ、例えばフルオル、クロル、ブロム、ヨード又
はスルホニロキシ基、例えば４−メチルベンゼンスルホ
ニロキシ、ベンゼンスルホニロキシ、２−ナフタレンス
ルホニロキシ、トリフルオルメタンスルホニロキシなど
の反応性脱離基を表わす。

【００２９】上述したＮ−アルキル化は、反応物を適当
な溶媒例えば芳香族炭化水素例えばベンゼン、メチルベ
ンゼン、ジメチルベンゼンなど；エステル例えば酢酸エ
チル、γ−ブチロラクトンなど；ケトン例えば２−プロ
パノン、４−メチル−２−ペンタノンなど；エーテル例
えば１，４−ジオキサン、１，１′−オキシビスエタ
ン、テトラヒドロフランなど；極性の中性溶媒例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピ
ロリジノン、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホルト
リアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラ
ヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、１，３−ジメチル
−２−イミダゾリジノン、ベンゾニトリルなど；及びそ
のような溶媒の混合物の存在下に撹拌することによつて
簡便に行なわれる。反応速度を高めるためにはある程度
の高温が適当であり、またいくつかの場合には反応混合
物の還流温度で反応を行なうことができる。反応の過程
で遊離する酸を捕捉するために、適当な塩基、例えばア
ルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩、水酸
化物、アミド又は水素化物例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなど、
或いは有機塩基例えばＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジナ
ミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタナミン又はＮ−
（１−メチルエチル）−２−プロパナミンを添加しても
よい。いくつかの場合には、アゾール(III)を過剰に使
用すること或いは(III)を上述したような適当な塩基と
反応させて該アゾールをその適当な塩の形例えばアルカ
リ又はアルカリ土類金属塩の形に先ず転化し、続いてこ
の塩の形を式(IV)のアルキル化剤との反応に用いること
は有利である。更に該Ｎ−アルキル化反応は、不活性な
雰囲気例えば酸素を含まないアルゴン又は窒素気体中で
行なうことが有利である。また該アルキル化は相間移動
触媒反応の公知の条件を適用して行なつてもよい。

【００３０】−Ｘ¹＝Ｘ²−が式(ｘ)の２価の基である式
(Ｉ)及び(II)の化合物、即ち式(I−ｘ)で表わされる化
合物は、(III)及び(IV)から出発して式(Ｉ−ａ)の化合
物を製造するために上述したＮ−アルキル化工程後に、
ベンズイミダゾール(IV)を式(III−ｘ)の１−保護イミ
ダゾールと反応させることによつて製造することもでき
る。

【００３１】

【化９】

【００３２】式(III−ｘ)において、Ｐ^１は保護基例え
ばＣ_1〜6アルキルカルボニル、Ｃ_1〜6アルキロキシカル
ボニル、アリールカルボニル又はトリ（Ｃ_1〜6アルキ
ル）シリル基を表わす。いくつかの場合、(III−ｘ)の
(IV)との反応は最初に式(VI−ａ)の１−保護イミダゾリ
ウム塩を与える。これはその場で又は所望により単離及
び更なる精製後に、水性塩基性溶液又は酸性溶液中で撹
拌することによつて脱保護基することができる。

【００３３】

【化１０】

【００３４】式(VI−ａ)において、Ｗ^-は酸例えば塩
酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、４−メチルベンゼ
ンスルホン酸などに由来するアニオンである。

【００３５】−Ｘ¹＝Ｘ²−が式(ｙ)の２価の基を表わす
式(I−ａ)の化合物、即ち式(I−ｙ)の化合物は、式(III
−ｙ)のトリアゾルアミンをベンズイミダゾール(IV)で
エンド−Ｎ−アルキル化し、次いでＷ^-が上述したアニ
オンである生成したトリアゾリウム塩を脱アミノ化する
ことによつて製造することができる。

【００３６】

【化１１】

【００３７】(III−ｙ)の(IV)でのエンド−Ｎ−アルキ
ル化は、(III)及び(II)か始めて式(I−ａ)の化合物を製
造するために、上述したような同様の方法に従つて行な
われる。該脱アミノ化反応は簡便には、適当な還元剤の
存在下に酸性亜硝酸溶液と反応させることにより或いは
アルキルナイトライト例えば１，１−ジメチルエチルナ
イトライト又はイソアミルナイトライトなどとの反応に
より簡便に行なわれる。好ましくは、該脱アミノ化反応
は還元剤例えば亜燐酸、ぎ酸の存在下に亜硝酸又は適当
な酸中亜硝酸塩の水溶液を低温で用いて行なわれる。

【００３８】式(I−ａ)の化合物は、式(VII)の中間体を
式(IX)の試剤例えば１，１′−カルボニルビス［１Ｈ−
イミダゾール］と反応させることによつても製造しう
る。

【００３９】

【化１２】

【００４０】該反応は適当な溶媒、例えばエーテル例え
ば１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン；ハロゲン
化炭化水素例えばジ又はトリクロルメタン；炭化水素、
例えばベンゼン、メチルベンゼン；Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、又はその
ような溶媒の混合物中で簡便に行なうことができる。反
応速度を高めるために、反応混合物を加熱することは有
利である。

【００４１】式(I−ａ)の化合物は式(X)のケトン又はア
ルデヒドを還元剤としてのぎ酸又はホルムアミドの存在
下にアゾール(III)と反応させることによつても製造し
うる。

【００４２】

【化１３】

【００４３】式(I−ａ)の化合物は、他にベンゼンジア
ミン又はオルト−ニトロベンゼンアミンからのベンズイ
ミダゾールの製造（例えば米国特許第４,８５９,６８４
号）或いは適当なベンゼンジアミン又はハロニトロベン
ゼン誘導体からのベンゾトリアゾールの製造（例えばヨ
ーロツパ特許第２９３,９７８号に相当する米国特許第
２２３,４８６号）に対する技術に概述されている環化
法に従つて製造しうる。

【００４４】例えば式(I−ａ)のベンズイミダゾール
は、適当に置換された１，２−ベンゼンジアミンを、適
当な酸媒体中においてカルボン酸又はその誘導体例えば
ハライド、無水物、アミド及びエスで環化することによ
つて製造することができる。式(I−ａ)の化合物を製造
するための上述の及び同様の環化法は本明細書に参考文
献として引用される米国特許第４,８５９,６８４号に概
述されている。

【００４５】他に式(I−ａ)のいくつかの化合物は、ア
ゾールの製造に対して文献に記述されているものと同様
の方法に従い、適当な出発物質を環化させることによつ
て製造することができる。

【００４６】式(I−ｘ)の化合物は例えば(XII)の中間体
を環化し、そしてこのようにして得た式(XIV)の中間体
を脱硫することによつても製造しうる。

【００４７】

【化１４】

【００４８】式(XII)及び(XIV)において、Ｒ^９は水素又
はＣ_1〜6アルキルを表わし、またＲ^1４はＣ_1〜6アルキ
ルを表わし或いは両Ｒ^1０は一緒になつてＣ_2〜3アルカ
ンジイル基を形成する。

【００４９】該環化反応は中間体(XII)を水性酸溶媒中
例えば水性塩酸又は硫酸中で撹拌及び加熱することによ
り簡便に行なわれる。このようにして得た中間体(XIV)
は公知の方法に従つて、例えばアルカノール例えばメタ
ノール、エタノールなどの存在下におけるラネーニツケ
ルでの処理により或いは随時亜硝酸ナトリウムの存在下
における亜硝酸での処理により脱硫することができる。

【００５０】式(I−ｙ)の化合物は式(XVI)のヒドラジン
誘導体から、Ｊ．オルグ・ケム（Org. Chem.）、１９５
６、１０３７に記述されている方法に従つてｓ−トリア
ジンと反応させることによつて製造しうる。

【００５１】

【化１５】

【００５２】中間体ヒドラジン(XVI)及び対応する中間
体アミンは、引用することによって本明細書の内容とな
る米国特許第４,２６７,１７９号に記述されている方法
に従い、−Ａ¹＝Ａ²−Ａ³＝Ａ⁴−が式(ｘ)、(ｙ)又は
(ｚ)の２価の基であるアゾールに転化してもよい。

【００５３】前述の中間体及び出発物質は該化合物又は
同様の化合物を製造する技術的に公知の方法論に従つて
製造することができる。製造中の中間体及び出発化合物
は引用することによって本明細書の内容となる米国特許
第４,８５９,６８４号に特に記述されている。

【００５４】中間体ヒドラジン(XVI)及びアミンは、式
(X)のケトンから或いはその酸付加塩との又はヒドロキ
シルアミン又はヒドラジン或いはその酸付加塩又は溶媒
和物との反応及びこのようにして得たオキシム又はヒド
ラゾンの、例えば水素及び適当な水素化触媒例えばラネ
ーニツケルなどの存在下における接触水素化還元により
簡便に製造しうる。

【００５５】式(XII)の中間体は式(XVIII)の対応するア
ミンから、式(XX)の試剤との反応及び随意の得られたチ
オ尿素のＣ_1〜6アルキルハライドによるＳ−アルキル化
によつて製造することができる。

【００５６】

【化１６】

【００５７】式(I−ａ)から、本発明の化合物は、その
構造中にいくつかの不斉炭素原子を有することは明らか
である。これらのキラル中心の各はＲ及びＳ−配置で存
在できる。ここにこのＲ及びＳの命名はＲ．Ｓ．カーン
（Cahn)、Ｃ．インゴールド（Ingold)、及びＶ．プレロ
グ（Prelog)、アンゲブ・ヘム（Angew. Chem.，Int.Ed.
Engl.）５、３８５、５１１(１９６６)に記述されてい
る規則に従つた。

【００５８】式(I−ａ)の化合物の純粋な立体化学的異
性体形は技術的に公知の方法を適用することによつて得
ることができる。ジアステレオマーは物理的分離法例え
ば選択的結晶化及びクロマトグラフイー法例えば向流分
配により分離することができ、また対掌体は光学活性酸
とのジアステレオマー塩の選択的結晶化により互いに分
離することができる。

【００５９】純粋な立体化学的異性体は、反応が立体特
異的に起こるならば適当な出発物質の対応する純粋な立
体化学的異性体から誘導してもよい。

【００６０】式(I−ａ)の化合物の立体化学的異性体は
当然本発明の範囲内に包含される。

【００６１】本発明の更なる特徴は、−Ａ¹＝Ａ²−Ａ³
＝Ａ⁴−が式(ｙ)又は(ｚ)の２価の基である或いは−Ａ¹
＝Ａ²−Ａ³＝Ａ⁴−が、ＲがＣ_1〜6アルキルの式(ｘ)の
２価の基である式(I−ａ)の化合物、その製薬学的に許
容しうる酸付加塩、及びその立体化学的異性体が新規な
化合物であるという事実を含んでなる。

【００６２】特別な新規な化合物は、−Ａ¹＝Ａ²−Ａ³
＝Ａ⁴−が式(ｙ)又は(ｚ)の２価の基である新規な化合
物である。

【００６３】本発明の範囲内の好適な新規な化合物は、
−Ａ¹＝Ａ²−Ａ³＝Ａ⁴−が式(ｙ)の２価の基であり；及
び／又はＲ^１がフエニル又はハロフエニルであり；及び
／又はＲ^２が水素又はＣ_1〜4アルキルであり；及び／又
はＲ^３が水素又はＣ_1〜4アルキルである特定の化合物で
ある。

【００６４】本発明による組成物及び処理法における活
性成分として使用しうる式(I−ａ)の化合物のいくつか
を、例示の目的で且つ本発明を限定することなしに、次
の表に示す。

【００６５】

【表１】

【００６６】本発明の方法における式(I−ａ)の化合
物、その製薬学的に許容しる酸付加塩及びその可能な立
体化学的異性体形の使用は、レチノイド例えばオール−
トランス−レチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸及
びその誘導体の代謝を遅らせるその有用な性質に基づい
ている。後者はレチノイドのより持続された／より高い
組織濃度並びに種々の細胞種の分画及び生長の改良され
た抑制をもたらす。レチノイドの代謝を遅らせる該性質
は種々の生体内実験において容易に明らかにすることが
できる。特別な試験法は以下「内生の又は外部から投与
されたオール−トランス−レチノイン酸の代謝試験」と
して記述される。式(I−ａ)の化合物はそのままで正常
な、前新生物の、及び新生物の上皮細胞の生長及び分化
速度を抑制するために使用することができる。レチノイ
ド例えば１３−シス−レチノイン酸、オール−トランス
−レチノイン酸及びその誘導体の、いくつかの細胞種に
おける分化及び増殖の調整に対する能力は非常に研究さ
れ、Ｊ．クリソ・ケム・クリン・バイオケム、２６、４
７６〜４８８(１９８３)；フアーマコロジカル・レビユ
ー、３６，９３５〜１００５(１９８４)；アーク・デル
マトル、１１７、１６０〜１８０（１９８１）及びＪ．
メド・ケム（Med. Chem.）２５、１２６９〜１２７７
(１９８２)に集録されている。

【００６７】それ故に式(I−ａ)の化合物、その製薬学
的に許容しうる酸付加塩及びその可能な立体化学的異性
体は、上皮細胞の増大した増殖及び／又は異常な分化が
特徴の変調を処置するのに有用である。特に本発明の化
合物は上皮組織で起こる細胞分化の本質的に異常である
ガン腫の処置に使用することができる。本発明の化合物
は、エストロゲン又はアンドロゲン依存性のガン腫細胞
に対して抗ガン腫作用を示すばかりでなく、生長と分化
がアンドロゲン又はエストロゲンの作用によつて実質的
に中介されない又はそれらに鈍感である細胞に、特に生
長及び分化がレチノイドの作用に敏感である細胞に予期
を越えた作用を示す。他の用途は種々の角化の変調、例
えばニキビ、乾癬、魚鮮癬、足底疣贅、カロサイト（ca
llosites）、黒色棘細胞症、リチエン、プラナス（lich
en planus)、軟属腫、黒皮症、角膜上皮摩耗症、地図
舌、フオツクス−フオアデイス病、皮膚転位黒色腫及び
ケロイド、表皮剥脱性角化症、ダクエル病、毛孔性紅色
粃糖症、先天性魚鱗癬紅皮症、手のひら及び足底角化
症、及び同様の変調を治療し及び／又は減少させる能力
を含む。

【００６８】特にレチノイン酸に敏感な腫物における抗
腫瘍活性は、いくつかのレチノイン酸に敏感な細胞系統
及び頑強な腫瘍例えば雌のマウスの、Ta³-Haに誘導され
た乳腫瘍において示すことができる。組織の過度の増
殖及び／又は異常な分化が特色の変調を処置する専門家
は以下に示される試験結果から有効量を決定することが
できよう。一般に有効量は０.００１〜５０ｍｇ／体重k
ｇ、更に好ましくは０.０１〜１０ｍｇ／体重kｇである
と考えられる。

【００６９】本発明の方法で用いられる式(I−ａ)の化
合物は、最も好ましくは適当な組成物の形で適用され
る。適当な組成物として、薬剤を全身的又は局所的に普
通使用されるすべての組成物を挙げることができる。本
発明の製薬学的組成物を製造するために、随時酸付加塩
形の、活性成分としての特別な化合物の有効量を、投与
に所望の調製物の形態に依存して多種類の形をとること
のできる製薬学的に許容しうる相体と良く混合する。こ
れらの製薬学的組成物は特に経口的、直腸的、経皮的、
又は非経口注射による投与に適当な単位投薬形であるこ
とが望ましい。例えば、経口投薬形の組成物を製造する
場合、経口液体調製物例えば懸濁液、シロツプ、エリキ
サー及び溶液調製物では普通の製薬学的媒体のいずれ
か、例えば水、グリコール、油、アルコールなどが使用
でき、或いは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤では固体担
体例えば殿粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤な
どが用いられる。投与の容易さから、錠剤及びカプセル
は最も有利な経口投薬単位形であり、この場合には明ら
かに固体担体が使用される。非経口組成物の場合、担体
は普通少くとも大部分無菌水を含むであろうが、他の成
分例えば溶解を補助する成分も包含しうる。例えば注射
液は、担体が食塩溶液、グリコース溶液又は食塩水とグ
リコース溶液の混合物を含んで製造しうる。注射しうる
懸濁液も、適当な液体担体、懸濁剤などを用いて製造し
うる。また投与直前に液体形に転換することの意図され
た固体形調製物も包含される。経皮投与に適当な組成物
の場合、担体は随時浸透高揚剤及び／又は適当な湿潤剤
を、随時皮膚に重大な悪影響を及ぼさない少割合のいず
れかの性質の適当な添加剤と組合せて含んでなる。

【００７０】局所的施用に適当な組成物としては、普通
局所的に投与する薬剤に対して使用されるすべての組成
物例えばクリーム、ゼリー、ドレツシング、シヤンプ
ー、チンキ、塗布剤、軟こう、こうやく、粉末、液体又
は半液体処方物などを挙げることができる。該組成物の
適用は例えば窒素、二酸化炭素、フレオンを用いるエー
ロゾル或いは噴射剤を用いないポンプ噴霧によつてよ
く、また点滴、ローシヨン又は消毒剤によつて適用しう
る増粘組成物のような半固体によつてもよい。特別な組
成物において、半固体組成物例えばこうやく、クリー
ム、塗布剤、ゼリー、軟こうなどは簡便に使用されよ
う。

【００７１】上述した製薬学的組成物を、投与の容易さ
及び投薬の均一性のために投薬単位形で処方することが
特に有利である。本明細書及び特許請求の範囲で用いら
れる如き投薬単位形は単位投薬として適当である且つ所
望の治療学的効果をもたらすために予じめ決められた量
の活性成分を、必要とさる製薬学的担体と組合せて含有
する物理的に分離した単位に関するものである。そのよ
うな投薬単位形の例は錠剤（線入り又は被覆錠剤を含
む）、カプセル、丸薬、粉末、分色、ウエハス、注射用
溶液又は懸濁液、テイースプーンフル、テーブルスプー
ンフルなど、及びその分割マルチプルなどである。

【００７２】他のそのような組成物は化粧品型の調製物
例えば化粧品ウエハス、パツク、ローシヨン、スキンミ
ルク又はミルキーローシヨンである。該調製物は式(I−
ａ)の活性成分のほかに、そのような調製物に普通使用
される成分を含有する。そのような成分の例は油、脂
肪、ワツクス、表面活性剤、付湿剤、増粘剤、抗酸化
剤、粘度安定剤、キレート剤、緩衝剤、保存剤、香料、
染料、低級アルカノールなどである。所望により、更な
る成分例えば抗炎症剤、抗バクテリヤ剤、抗菌剤、殺菌
剤、ビタミン、サンスクリーン、抗生物質、又は他の抗
ニキビ剤を組成物中に導入してもよい。

【００７３】油の例は油脂例えばオリーブ油及び水素化
油；ワツクス例えば蜂ミツロウ及びラノリン；炭化水素
例えば液体パラフイン、セレシン、及びスクワレン；脂
肪酸例えばステアリン酸及びオレイン酸；アルコール例
えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、ラノリ
ンアルコール及びヘキサデカノール；及びエステル例え
ばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピ
ル及びステアリン酸ナトリウムを含んでなる。表面活性
剤の例としては、陰イオン性表面活性剤例えばステアリ
ン酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ポリオキシエ
チレンラウリルエーテルホスフエート、Ｎ−アシルグル
タミン酸ナトリウム；陽イオン性表面活性剤例えばステ
アリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド及びス
テフリルトリメチルアンモニウムクロライド；両性表面
活性剤例えばアルキルアミノエチルグリシン塩酸塩溶液
及びレシチン；及び非イオン性表面活性剤例えばグリセ
リンモノステアレート、ソルビタンモノステアレート、
スクロース脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ
ステアレート、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、
ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチ
レンヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、ポリオキシエ
チレンポリオキシプロピレングリコール［例えば商品名
「プルロニツク(Pluronic)」で市販されている物質］、
ポリオキシエチレンヒマシ油、及びポリオキシエチレン
ラノリンを挙げることができる。加湿剤の例はグリセリ
ン、１,３-ブチレングリコール、及びプロピレングリコ
ールを含み；低級アルコールの例はエタノール及びイソ
プロパノールを含み；増粘剤の例はキサンタンゴム、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール及びナトリウム
カルボキシメチルセルロースを含み；抗酸化剤の例は、
ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニ
ソール、プロピルガレートクエン酸及びエトキシキンを
含み；キレート剤の例はジナトリウムエデート及びエタ
ンヒドロキシジホスフエートを含み；緩衝剤の例はクエ
ン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ボラツクス、及び
燐酸水素二ナトリウムを含み；そして保存剤の例はパラ
ヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸エ
チル、デヒドロ酢酸、サリチル酸及び安息香酸を含む。

【００７４】軟こう、クリーム、化粧品ウエハス、スキ
ンミルクなどを製造する場合には、典型的には０.０１
〜１０％、特に０.１〜５％、更に特に０.２〜２.５％
の式(I−ａ)の活性成分が該組成物中に導入されるであ
ろう。軟こう又はクリームの場合、担体は例えば１〜２
０％、特に５〜１５％の付湿剤、０.１〜１０％、特に
０.５〜５％の増粘剤及び水からなり；或いは該担体は
７０〜９９％、特に２０〜９５％の表面活性剤、及び０
〜２０％、特に２.５〜１５％の脂肪；又は８０〜９９.
９％、特に９０〜９９％の増粘剤、又は５〜１５％の表
面活性剤、２〜１５％の付湿剤、０〜８０％の油、非常
に少量（＜２％）の保存剤、着色剤及び／又は香料及び
水からなる。化粧水の場合、担体は例えば２〜１０％の
低級アルコール、０.１〜１０％、特に０.５〜１％の表
面活性剤、１〜２０％、特に３〜７％の付湿剤、０〜５
％の緩衝剤、水及び少量（＜２％）の保存剤、染料及び
／又は香料からなる。スキンミルクの場合、担体は典型
的には１０〜５０％の油、１〜１０％の表面活性剤、５
０〜８０％の水、及び０〜３％の保存剤及び／又は香料
からなる。前述した調製物において、すべての％の表示
は重量％に関するものである。上記調製物において言及
される付湿剤、表面活性剤、油などは化粧品の技術に使
用されるようないずれかの成分であつてよく、好ましく
は上述した成分の１つ又はそれ以上であるであろう。更
に上記組成物において成分の１つ又はそれ以上が組成物
の主たる部分を構成する場合、他の成分は明らかに前述
した最大濃度で存在することはできす、従つて組成物の
残りを構成するであろう。

【００７５】本発明の方法で用いるための特定の組成物
は、式(I−ａ)の活性成分がリポソーム含有組成物中で
処方されたものである。リポソームは極性脂質のような
両親媒性分子例えばホスフアチジルコリン、エタノール
アミン及びセリン、スフインゴミエリン、カーデイオリ
ピン、プラスマロゲン、ホスフアチジル酸及びセレビオ
シドによつて形成される人工ベシクルである。リポソー
ムは、適当な両親媒性分子を水又は水性溶液中で膨潤さ
せて、普通互いに水性物質によつて分離された多層二重
層からなる多層構造の液晶（多重層リポソームとも言及
される）を生成せしめる場合に得られる。水性物質を内
包する一重２分子層からなることの知られる他の種類の
リポソームは一枚膜ベシクルと言及される。脂質の膨潤
中に水溶性物質が水性相に含まれるならば、それは液体
２分子層間の水性層中に内包されるようになる。

【００７６】水溶性の活性成分例えば式(I−ａ)の化合
物の塩形の多くは分子層間の水性空間中に内包される。
式(I−ａ)の脂質可溶性活性成分は主に脂質層内に導入
されるが、極性頭部は層から水性空間に突きでているか
も知れない。これらの化合物のカプセル化は多くの方法
によつて達成することができる。最も通常に使用される
方法は燐脂質の薄膜を有機溶媒の蒸発によつれフラスコ
壁上にキヤストすることを含む。このフイルムを適当な
水性媒体中に分散させると、多重層リポソームが生成す
る。適当な超音波処理により、この多重層リポソームは
より小さい同様に閉じたベシクルを形成する。

【００７７】水溶性活性成分は、普通キヤストフイルム
をその化合物の水溶液と共に分散させることによつて導
入される。次いでカプセル化されていない化合物を、遠
心分離、クロマトグラフイー、透析又は他の公知の適当
な手段によつて除去する。脂質可溶性の活性成分は、普
通これを燐脂質と共に有機溶媒に溶解し、次いでフイル
ムをキヤストすることによつて導入される。活性物質の
脂質相への溶解量が脂質に結合しうる溶解量を越えない
或いは存在量が該結合しうる溶解量以上でないならば、
これらの上述した方法で製造されるリポソームは普通結
合された脂質の殆んどを脂質２分子層内に含有し、リポ
ソームのカプセル化してない物質からの分離は必要なく
なる。

【００７８】式(I−ａ)の活性成分のリポソーム処方形
を製造するために特に簡便な方法は、ヨーロツパ特許第
２５３,６１９号に記述されている方法である。この方
法において、活性成分を内包する一枚膜リポソームは、
脂質成分を有機媒体に溶解し、脂質成分の有機溶液を、
有機及び水性成分を高速均質化剤又は混合手段で同時に
混合しながら、加圧下に水性成分中に注入して、リポソ
ームを自然に形成せしめることによつて製造される。

【００７９】式(I−ａ)の内包された活性成分を含有す
る一枚膜リポソームは直接使用することができ、或いは
それは局所的投与のために適当な製薬学的に許容しうる
担体中に使用してもよい。リポソームの粘度は、１種又
はそれ以上の適当な増粘剤例えばキサンタンゴム、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース及びこれらの混合物の添加によつて増大させ
ることができる。水性成分は水単独からなつてよく或い
はそれは電解質、緩衝系及び他の成分例えば保存剤を含
有してもよい。使用しうる適当な電解質は金属塩例えば
アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩を含む。好適な金
属塩は塩化カルシウム、塩化ナトリウム及び塩化カリウ
ムである。この電解質の濃度は０〜２６０mM、好ましく
は５〜１６０mMで変化させうる。水性成分を、有機成分
の注入中に多大な乱流を引き起こすことによつて均質化
させるのに適した容器中に入れる。２成分の均質化は該
容器内で達成することができ、或いは他に水性及び有機
成分を該容器の外部に位置する混合手段中に別々に注入
してもよい。後者の場合、リポソームは混合手段中で生
成し、次いでこれを集める目的で他の容器に移す。

【００８０】有機成分は適当な無毒性の製薬学的に許容
しうる溶媒例えばエタノール、グリコール、プロピレン
グリコール及びポリエチレングリコール、及び該溶媒に
溶解した適当な燐脂質からなる。使用しうる適当な燐脂
質はレシチン、ホスフアチジルコリン、ホスフアチジル
エタノールアミン、ホスフアチジルセリン、ホスフアチ
ジルイノシトール、リゾホスフアチジルコリン、及びホ
スフアチジルグリセロールなどを含む。他の親油性添加
剤は、リポソームの特性を選択的に改変するために使用
してもよい。そのような他の添加剤の例はステアリルア
ミン、ホスフアチジン酸、トコフエロール、コレステロ
ール及びラノリン抽出物を含む。

【００８１】式(I−ａ)の活性成分の微小化された形
態、即ち１０ミクロン以下の平均粒径を有する物質を用
いることは、高表面積はリポソーム成分の溶解を容易に
するから有利である。

【００８２】更に燐脂質を酸化を防ぐことのできる他の
成分を有機成分に添加してもよい。そのような他の成分
の例はトコフエロール、ブチル化ヒドロキシアニソー
ル、ブチル化ヒドロキシル化トルエン、アスコルビルパ
ルミテート及びアスコルビルオレエートを含む。保存剤
例えば安息香酸、メチルパラベン及びプロピルパラベン
も添加しうる。

【００８３】式(I−ａ)の活性成分のリポソーム処方物
形、特にそのようなリポソーム処方物形を製造する上述
した方法で得られるものは、そのままで或いは軟こう、
クリーム、ゼリー、化粧品ウエハスなどを製造するため
に上述した担体のいずれかと組合せて使用することがで
きる。

【００８４】上述した組成物とは別に、被覆物、例えば
上述したような組成物を適当な量で含有するプラスタ
ー、包帯、ドレツシング、ガーゼパツドなどを利用して
もよい。いくつかの場合には、活性剤を含有する液体処
方物、例えば無菌の水溶液を含浸させた又は噴霧した、
或いは粉末の固体組成物を散布した、或いは半液体組成
物を塗りつけ、被覆し、又はコーテイングしたプラスタ
ー、包帯、ドレツシング、ガーゼパツドを使用してもよ
い。

【００８５】本発明の更なる観点において、不活性な担
体、有効量の式(I−ａ)の化合物、その酸付加塩又は立
体化学的異性体、及び有効量のレチノイン酸、その誘導
体又は立体化学的異性体を含んでなる特別な製薬学的又
は化粧品的組成物が提供される。

【００８６】レチノイン酸及び式(I−ａ)の化合物は相
乗的に作用することを示すことができる。確かに両物質
の組合せられた効果は、別々に投与した時の各の効果の
合計よりも大きい。これは後に記述する「膣角化」試験
で得られるデータによつて明らかである。上述したレチ
ノイン酸含有組成物は、ニキビを処置するのに又は皮膚
の老化の影響を遅延させるのに特に有用であり、一般に
皮膚、特に人間の顔の皮膚の性質を改善する。レチノイ
ン酸又はその誘導体を活性成分として、上皮的に許容し
うる担体と良く混合して含有する製薬学的又は化粧品的
組成物は、通常の混合技術例えばレチノイン酸及びその
誘導体の局所的適用に対して公知の技術に従つて製造す
ることができる。レチノイン酸の局所的適用のための通
常の製薬学的混合技術は本明細書に参考文献として引用
される米国特許第３,９０６,１０８号及び第４,２４７,
５４７号に記述されている。局所的適用に好適な組成物
は、オール−トランス−レチノイン酸、１３−シス−レ
チノイン酸又はその誘導体を０.００５〜０.５％（特に
０.０１〜０.１％）及び式(I−ａ)の化合物その皮膚学
的に許容しうる酸付加塩又はその立体化学的異性体０.
１〜５％を半固体又は液体の希釈剤又は担体中に含んで
なるクリーム、軟こう又はローシヨンの形のものであ
る。

【００８７】これらの好適な組成物は好ましくは非刺激
性であるべきであり、またそれらはできる限り無臭及び
無毒性であるべきである。簡便のために皮膚に適用する
場合、本組成物は普通水又は有機溶媒のほかに、ある種
の有機軟化剤、組成物の水性及び／又は非水性相のため
の乳化剤、湿潤剤、保存剤及び活性成分の皮膚への浸透
及びそこでの保持を容易にする試剤を含有する。

【００８８】使用する場合、本発明のレチノイン酸含有
組成物は、処置又は保護すべき場所に局所的に、必要に
応じて規則的な間隔で、一般に週約７〜約２１回適用さ
れる。処置期間は処置すべき状態の性質及び深刻さ並び
に組成物の適用頻度に依存しよう。

【００８９】次の実施例はすべての点において本発明の
範囲を例示するものであつて、本発明を限定することは
意図しない。

【００９０】

【実施例】実験の部Ａ．化合物の製造実施例１５−［クロル（３−クロルフエニル）メチル］−２−メ
チル−１Ｈ−ベンズイミダゾールモノ塩酸塩２９.４
部、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール１８.６部及びア
セトニトリル２４０部の混合物を還流温度で３時間撹拌
した。蒸発乾固後、残渣を水中に入れ、炭酸カリウムで
処理した。次いで生成物をジクロルメタンで３回抽出し
た。一緒にした抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発乾固し
た。この残渣を、ジクロルメタン及びメタノール（容量
比９５：５）の混合物を流出剤として用いるシリカゲル
でのカラムクロマトグラフイーで精製した。純粋な画分
を集め、流出液を蒸発させた。次いで残渣をエタノール
中エタンジオエートに転化した。塩を濾別し、エタノー
ル及び２−プロパノエートの混合物から再結晶させた。
生成物を濾別し、乾燥して、５−［（３−クロルフエニ
ル）（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）メチ
ル］−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールエタンジ
オエート（１：２）６.３部（１４.０％）を得た。融点
２０５.４℃（化合物３１）実施例２（参考例）１−メチル−α−フエニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−５−メタノール５.６ｇ、１．１−カルボニルビス
［１Ｈ−イミダゾール］４.０５部及びテトラヒドロフ
ラン５４部の混合物を還流温度で４時間撹拌した。テト
ラヒドロフラン層を蒸発させ、水を残渣に添加した。次
いで傾斜した油をジクロルメタンに溶解した。有機相を
乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、トリクロルメタ
ン、メタノール及びアンモニアを飽和させたメタノール
（容量比９０：５：５）の混合物を流出剤として用いる
シリカゲルでのカラムクロマトグラフイーにより精製し
た。純粋な画分を集め、流出液を蒸発させた。次いで残
渣を、ジクロルメタン及びメタノール（容量比９３：
７）の混合物を流出液として用いるシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフイーによつて更に精製した。純粋な画
分を集め、流出液を蒸発させた。残渣を２，２′−オキ
シビスプロパンで洗浄し、乾燥し、５−［（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）フエニルメチル］−１−メチル−
１Ｈ−ベンズイミダゾール２.９部（４２.９％）を得
た；融点１３８.７℃（化合物２１）。

【００９１】実施例３４−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メ
チルプロピル］−１，２−ベンゼンジアミン６.２部、
エチルエタンイミデート塩酸塩６.５部及びエタノール
８０部の混合物を還流温度で３時間撹拌した。蒸発乾固
した後、残渣を水及び炭酸ナトリウム中に入れた。生成
物をトリクロルメタン１２０部で３回抽出した。一緒に
した抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣
をトリクロルメタン及びメタノール（容量比９５：５）
の混合物を流出剤とするシリカゲルでのカラムクロマト
グラフイーで精製した。純粋な画分を集め、流出液を蒸
発させた。この残渣を２−プロパノン及びエタノールの
混合物中において塩酸塩に転化した。塩を濾別し、エタ
ノール及び２−プロパノンの混合物から結晶化させた。
生成物を濾別し、乾燥して、５−［１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）−２−メチルプロピル］−２−メチ
ル−１Ｈ−ベンズイミダゾール二塩酸塩一水和物４部
（４４％）；融点２１４.８℃（化合物２２）。

【００９２】実施例４（参考例）酢酸４.８部及び水２０部中４−［（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）フエニルメチル］−１，２−ベンゼンジ
アミン５.２部の撹拌及び冷却（５℃）溶液に、水１０
部中亜硝酸ナトリウム１.３８部の溶液を添加した。全
体を室温で１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナト
リウム溶液で処理し、生成物をジクロルメタンで抽出し
た。この抽出物を乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣を酢酸エチル６４部から結晶化させた。生成物を濾
別し、乾燥し、５［（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
フエニルメチル］−１Ｈ−ベンゾトリアゾール４.７部
（８５.３％）を得た；融点１７８.８℃（化合物３
５）。第I及びII表に示すすべての他の化合物も同様の
製造法によつて得ることができた。

【００９３】Ｂ．組成物実施例次の処方物は、本発明に従つて温血動物に全身的又は局
所的に投与するのに適当な投薬単位形の典型的な製薬学
的及び化粧品組成物を例示する。

【００９４】これらの実施例を通して使用される如き
「活性成分(Ａ.Ｉ.)は式(I−ａ)の化合物、その製薬学
的に許容しうる酸付加塩又は立体化学的異性体に関する
ものである。

【００９５】実施例５−経口用点滴剤Ａ.Ｉ. ５００ｇを２−ヒドロキシプロパン酸０.５ l及
びポリエチレングリコール１.５ lに６０〜８０℃で溶
解した。３０〜４０℃に冷却した後、ポリエチレングリ
コール３５ lを添加し、混合物を良く撹拌した。次いで
純水２.５ l中サツカリンナトリウム１７５０ｇを添加
し、撹拌しながら、ココア風味剤２.５l及び容量を５０
lにするのに十分なポリエチレングリコールを添加し、
Ａ.Ｉ.１０ｍｇ（１ｍｌ当り）を含有する経口点滴溶液
を得た。

【００９６】実施例６−経口溶液４−ヒドロキシ安息香酸メチル９ｇ及び４−ヒドロキシ
安息香酸プロピル１部を沸とうする純水４ lに溶解し
た。この溶液３ lに先ず２，３−ジヒドロキシブタンジ
オイン酸１０ｇ、次いでＡ.Ｉ. ２０ｇを溶解した。後
者の溶液を、前者の溶液の残りと一緒にし、１，２，３
−プロパントリオール１２ l及びソルビトール７０％溶
液３ lをこれに添加した。サツカリンナトリウム４０ｇ
を水０.５lに溶解し、そしてラズベリ２ｍｌ及びグーズ
ベリ２ｍｌのエツセンスを添加した。後者の溶液を前者
の溶液と一緒にし、水を容量２０ lにするのに十分な量
で添加して、Ａ.Ｉ.をテイースプーフル（５ｍｌ）当り
５ｍｇで含有する経口溶液を得た。得られた溶液を適当
な容器に充填した。

【００９７】実施例７−カプセルＡ.Ｉ. ２０ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム６ｇ、殿粉５
６ｇ、ラクトース５６ｇ、コロイド状二酸化珪素０.８
ｇ、及びステアリン酸マグネシウム１.２ｇを一緒に激
しく撹拌した。続いて得られた混合物を、１０００の適
当な硬質ゼラチンカプセルに、それぞれＡ.Ｉ.２０ｍｇ
を含有するように充填した。

【００９８】実施例８−フイルム被覆錠剤錠剤中心部の製造Ａ.Ｉ. １００ｇ、ラクトース５７０ｇ及び殿粉２００
ｇの混合物を良く混合し、次いで水約２００ｍｌ中ドデ
シル硫酸ナトリウム５ｇ及びポリビニルピロリドン［コ
リドン（Kollidon) K908^R]１０ｇの溶液で湿めらせた。
次いで微結晶セルロース［アビセル（Avicel^R)] １００
ｇ及び水素化植物油［ステロテツクス（Sterotex^R)] １
５ｇを添加した。全体を良く混合し、錠剤に圧縮成形し
て、それぞれ活性成分１０ｍｇを含んでなる錠剤１０,
０００個を得た。

【００９９】コーテイング変性エタノール７５ｍｌ中メチルセルロース［メトセル
（Methocel) 60HG^R]１０ｇの溶液に、ジクロルメタン１
５０ｍｌ中エチルセルロース［エトセル（Ethocel) 22
cps^R] ５ｇの溶液を添加した。次いでジクロルメタン７
５ｍｌ及び１，２，３−プロパントリオール２.５ｍｌ
を添加した。ポリエチレングリコール１０ｇを溶融し、
そしてジクロルメタン７５ｍｌに溶解した。この後者の
溶液を前者に添加し、次いでオクタデカン酸マグネシウ
ム２.５ｇ、ポリビニルポリドン５ｇ及び濃染料懸濁液
［オパスプレー(Opaspray) K-1-2109^R)３０ｍｌを添加
し、そして全体を均一にした。このようにして得た混合
物を用いて、錠剤の中心部をコーテイング装置中でコー
テイングした。

【０１００】実施例９−注射溶液４−ヒドロキシ安息香酸メチル１.８ｇ及び４−ヒドロ
キシ安息香酸プロピル０.２ｇを注射のための沸とう水
０.５ lに溶解した。約５０℃まで冷却した後、乳酸４
ｇ、プロピレングリコール０.０５ｇ及びＡ.Ｉ. ４ｇを
撹拌しながら添加した。この溶液を室温まで冷却し、容
量１ lにするのに十分な注射用の水を補充し、Ａ.Ｉ.
４ｍｇ／ｍｌの溶液を得た。この溶液を濾過によつて無
菌にし（ｕ.ｓ.ｐ．XVII、８１１頁）、そして無菌の容
器に満した。

【０１０１】実施例１０：坐薬ポリエチレングリコール４００の２５ｍｌ中２，３−ジ
ヒドロキシジオイン酸３ｇの溶液にＡ.Ｉ.３ｇを溶解し
た。表面活性剤[スパン(Span^R)]１２ｇ及び３００ｇま
で十分な量のトリグリセリド［ワイトプソル（Witepso
l) 555^R］を一緒に溶融した。後者の混合物を前者の溶
液と良く混合した。このようにして得た混合物を３７〜
３８℃の温度で型に入れ、それぞれ活性成分３０ｍｇを
含有する坐薬１００個を得た。

【０１０２】実施例１１：２％クリームステアリルアルコール７５ｍｌ、セチルアルコール２ｍ
ｇ、ソルビタンモノステアレート２０ｍｇ及びイソプロ
ピルミリステート１０ｍｇを二重ジヤケツト付き容器に
導入し、そして混合物が完全に溶融するまで加熱した。
この混合物を、別に調製した水、プロピレングリコール
２００ｍｇ及びポリソルベート６０の１５ｍｇの、７０
〜７５℃の温度を有する混合物に液体に対する均質化機
を用いながら添加した。得られた溶液を連続的に混合し
ながら２５℃まで冷却させた。続いて乳化液に、式(I−
ａ)の活性成分２０ｍｇ、ポリソルベート８０の１ｍｇ
及び純水の溶液並びに純水中無水亜硫酸ナトリウム２ｍ
ｇの溶液を連続的に混合しながら添加した。クリーム
（１ｇ）を均質にし、適当なチユーブに入れた。

【０１０３】実施例１２：２％局所用ゲル純水中ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン２０
０ｍｇの溶液に、式(I−ａ)の活性成分２０ｍｇを撹拌
しながら添加した。完全に溶液となるまで塩酸を添加
し、次いで水酸化ナトリウムをpH６.０まで添加した。
この溶液を、プロピレングリコール５０ｍｇ中カラギー
ナンＰＪ１００ｍｇの分散液に混合しながら添加し
た。混合物をゆつくり混合しながら５０℃まで加熱し、
約３５℃まで冷却させ、次いで９５％エチルアルコール
５０ｍｇを添加した。純水の残りを１ｇにするのに十分
添加し、混合物を均一になるまで混合した。

【０１０４】実施例１３：２％局所用クリーム純水中ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン２０
０ｍｇの溶液に、式(I−ａ)の活性成分２０ｍｇを撹拌
しながら添加した。完全な溶液となるまで塩酸を添加
し、次にpH６.０まで水酸化ナトリウムを添加した。グ
リセロール５０ｍｇ及びポリソルベート６０の３５ｍｇ
を撹拌しながら添加し、混合物を７０℃まで加熱した。
得られた混合物を鉱油１００ｍｇ、ステアリルアルコー
ル２０ｍｇ、セチルアルコール２０ｍｇ、グリセロール
モノステアレート２０ｍｇ及びソルベート６０の１５ｍ
ｇの、７０℃の温度を有する混合物にゆつくり混合しな
がら添加した。２５℃以下まで冷却した後、純粋な水の
残りを１ｇにするのに十分な量添加し、混合物を均一に
なるまで混合した。

【０１０５】実施例１４：２％リポソーム処方物式(I−ａ)の活性成分の微細物２ｇ、ホスフアチジルコ
リン２０ｇ、コレステロール５ｇ、及びエチルアルコー
ル１０ｇの混合物を撹拌し、完全な溶液になるまで５５
〜６０℃に加熱し、そして純水中メチルパラベン０.２
ｇ、プロピルパラベン０.０２ｇ、ジナトリウムエデテ
ート０.１５ｇ及び塩化ナトリウム０.３ｇの溶液に均質
にしながら添加した。純水中ヒドロキシプロピルメチル
セルロース１.５ｇを１００ｇにするのに十分な量添加
し、膨潤が完了するまで混合を継続した。

【０１０６】実施例１５：２％リポソーム処方物エチルアルコール７.５ｇ中ホスフアチジルコリン１０
ｇ及びコレステロール１ｇの混合物を撹拌し、完全な溶
液になるまで４０℃に加熱した。式(I−ａ)の活性成分
微細物２ｇを、全体を４０℃に加熱しつつ混合すること
によつて純水に溶解した。このアルコール溶液を、１０
分間均一に保ちながら水溶液にゆつくり添加した。精製
水中ヒドロキシプロピルメチルセルロース１.５ｇを膨
潤が完了するまで混合しながら添加した。得られた溶液
を１Ｎ水酸化ナトリウムでpH 5.０まで調節し、１００
ｇになるまで純水の残りで希釈した。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者アルフオンス・ヘルマン・マルガレータ・レイメカースベルギー国ビー−2340−ビールセ・アーンベールドストラート１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（Ｉ−ａ）で示される化合物、或
いはその製薬学的に許容される酸付加塩又はその立体化
学的異性体。式（Ｉ−ａ）：【化１】上式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、−Ａ¹＝Ａ²−Ａ³＝Ａ⁴−及びＡ
は次の意味を有する：−Ａ¹＝Ａ²−Ａ³＝Ａ⁴−は式 −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ− （ｘ）； −ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝Ｎ− （ｙ）；又は −ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ− （ｚ）；の２価の基であり；Ｒは水素又はＣ_1〜6アルキルであ
り；Ｒ¹は水素；Ｃ_1〜10アルキル；Ｃ_3〜7シクロアルキ
ル；Ａｒ¹又はＡｒ¹−Ｃ_1〜6アルキルであり；Ｒ²は水
素；Ｃ_3〜7シクロアルキル；Ａr¹；Ｃ_1〜10アルキル；
Ａｒ¹もしくはＣ_3〜7シクロアルキルで置換されたＣ
_1〜6アルキル；ヒドロキシ;Ｃ_1〜10アルコキシ；Ａｒ¹
もしくはＣ_3〜7シクロアルキルで置換されたＣ_1〜6アル
コキシ；随時Ａｒ²で置換されたＣ_3〜6アルケニロキ
シ；随時Ａｒ²で置換されたＣ_3〜6アルキニロキシ；或
いはＡｒ¹−オキシであり；Ａは式 −ＣＲ³＝Ｎ− （ａ）又は【化２】を有する２価の基であり、ここで２価の基（ａ）及び
（ｂ）の炭素原子は−ＮＲ²に連結しており；該Ｒ³は水
素；ハロ；４つまでのハロゲン原子で置換されたＣ_1〜4
アルキル；Ｃ_3〜7シクロアルキル；Ａｒ¹；キノリニ
ル；インドリニル；Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル；Ａｒ¹、Ｃ_3〜7
シクロアルキル、キノリニル、インドリニルもしくはヒ
ドロキシで置換されたＣ_1〜6アルキル；Ｃ_1〜10アルコ
キシ；Ａｒ¹もしくはＣ_3〜7シクロアルキルで置換され
たＣ_1〜6アルコキシ；随時Ａr¹で置換されたＣ_2〜6アル
ケニル；Ａｒ²−オキシ；Ｃ_1〜6アルコキシカルボニ
ル；カルボキシル；Ｃ_1〜6アルキルカルボニル；Ａｒ¹
−カルボニル又はＡｒ¹−（ＣＨＯＨ）−であり；該Ｘ
はＯ又はＳであり；該Ｒ⁴は水素、Ｃ_1〜6アルキル、又
はＡr²-Ｃ_1〜6アルキルであり；上記において、Ａｒ¹は
フェニル、置換フェニル、ピリジニル、アミノピリジニ
ル、イミダゾリル、チエニル、ハロチエニル、フラニ
ル、ハロフラニル又はチアゾリルであり；そしてＡｒ²
はフェニル又は置換フェニルであり；Ａｒ¹及びＡｒ²の
置換フェニルはそれぞれ独立にハロ、ヒドロキシ、トリ
フルオルメチル、Ｃ_1〜6アルキル、Ｃ_1〜6アルコキシ、
シアノ、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ_1〜6アルキル）ア
ミノ、ニトロ、カルボキシル、ホルミル及びＣ_1〜6アル
コキシカルボニルから選択される１、２又は３つの置換
基で置換されたフェニルであるが、但し、−Ａ¹＝Ａ²−
Ａ³＝Ａ⁴−が式（ｘ）の２価の基である場合には、Ｒは
水素以外である。