JPH11100366A - 新規ｎ−置換環状アミン誘導体及びその製造法 - Google Patents
新規ｎ−置換環状アミン誘導体及びその製造法Info
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- JPH11100366A JPH11100366A JP28127597A JP28127597A JPH11100366A JP H11100366 A JPH11100366 A JP H11100366A JP 28127597 A JP28127597 A JP 28127597A JP 28127597 A JP28127597 A JP 28127597A JP H11100366 A JPH11100366 A JP H11100366A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 平滑筋ムスカリンレセプターに高選択的で強
力なムスカリンレセプター拮抗作用を有し、過敏性腸症
候群等の治療に有効な新規Ｎ−置換環状アミン誘導体を
提供する。 【解決手段】 一般式（１） 〔式中Ｒは水素原子、低級アルコキシ基またはハロゲン
原子を、ＸはＯＣＨ2 ，ＳＣＨ2 ，ＳＯＣＨ2 ，ＳＯ2
ＣＨ2 ，ＮＨＣＯ基またはＮＲ1 ＣＨ2 （ここでＲ1 は
水素原子または低級アシル基を示す）を、ｍは２または
３の整数を、ｎは１または２の整数を示す〕で表される
ことを特徴とする新規Ｎ−置換環状アミン誘導体及びそ
れらの製造法に関する。
力なムスカリンレセプター拮抗作用を有し、過敏性腸症
候群等の治療に有効な新規Ｎ−置換環状アミン誘導体を
提供する。 【解決手段】 一般式（１） 〔式中Ｒは水素原子、低級アルコキシ基またはハロゲン
原子を、ＸはＯＣＨ2 ，ＳＣＨ2 ，ＳＯＣＨ2 ，ＳＯ2
ＣＨ2 ，ＮＨＣＯ基またはＮＲ1 ＣＨ2 （ここでＲ1 は
水素原子または低級アシル基を示す）を、ｍは２または
３の整数を、ｎは１または２の整数を示す〕で表される
ことを特徴とする新規Ｎ−置換環状アミン誘導体及びそ
れらの製造法に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、心臓ムスカリン部
位よりも平滑筋ムスカリン部位に対し、高選択的で強力
なムスカリンレセプター拮抗作用を有し、過敏性腸症候
群、憩室病、尿失禁、食道弛緩不能症及び慢性閉塞性気
道病など変化した平滑筋の自動運動性及び／または緊張
を伴う疾患の治療薬として有用な新規Ｎ−置換環状アミ
ン誘導体及びそれらの製造法に関する。
位よりも平滑筋ムスカリン部位に対し、高選択的で強力
なムスカリンレセプター拮抗作用を有し、過敏性腸症候
群、憩室病、尿失禁、食道弛緩不能症及び慢性閉塞性気
道病など変化した平滑筋の自動運動性及び／または緊張
を伴う疾患の治療薬として有用な新規Ｎ−置換環状アミ
ン誘導体及びそれらの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】過敏性腸症候群治療薬の一つとして抗コ
リン薬が用いられているが、臓器選択性の不足もあり充
分な治療効果を示していない。また平滑筋ムスカリンレ
セプターに対し、選択的な拮抗作用を有するとされる化
合物（特開平2-282360号公報及び特開平7-149640号公
報）が知られているが、これらの化合物も散瞳等の副作
用を充分に解決していない。またこれらの化合物は、ジ
フェニルアルキル部位が環状アミンの炭素部位で結合し
ており、窒素部位で結合している本発明化合物とは構造
を異にするものである。
リン薬が用いられているが、臓器選択性の不足もあり充
分な治療効果を示していない。また平滑筋ムスカリンレ
セプターに対し、選択的な拮抗作用を有するとされる化
合物（特開平2-282360号公報及び特開平7-149640号公
報）が知られているが、これらの化合物も散瞳等の副作
用を充分に解決していない。またこれらの化合物は、ジ
フェニルアルキル部位が環状アミンの炭素部位で結合し
ており、窒素部位で結合している本発明化合物とは構造
を異にするものである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、平滑筋ムス
カリンレセプターに高選択的で強力な拮抗作用を有し、
過敏性腸症候群等の治療に有効な新規Ｎ−置換環状アミ
ン誘導体を提供することにある。
カリンレセプターに高選択的で強力な拮抗作用を有し、
過敏性腸症候群等の治療に有効な新規Ｎ−置換環状アミ
ン誘導体を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、平滑筋ム
スカリンレセプターに高選択的で強力な拮抗作用を有
し、かつ散瞳の副作用の少ない薬物に関して鋭意研究を
重ねた結果、下記一般式（１）で表される新規Ｎ−置換
環状アミン誘導体が安全性も高く、過敏性腸症候群等の
治療に有効であることを見出し、本発明を完成した。
スカリンレセプターに高選択的で強力な拮抗作用を有
し、かつ散瞳の副作用の少ない薬物に関して鋭意研究を
重ねた結果、下記一般式（１）で表される新規Ｎ−置換
環状アミン誘導体が安全性も高く、過敏性腸症候群等の
治療に有効であることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】即ち本発明は、一般式（１） 〔式中Ｒは水素原子、低級アルコキシ基またはハロゲン
原子を、ＸはＯＣＨ2 ，ＳＣＨ2 ，ＳＯＣＨ2 ，ＳＯ2
ＣＨ2 ，ＮＨＣＯ基またはＮＲ1 ＣＨ2 （ここでＲ1 は
水素原子または低級アシル基を示す）を、ｍは２または
３の整数を、ｎは１または２の整数を示す〕で表される
Ｎ−置換環状アミン誘導体及び薬理的に許容される塩、
ならびに少なくともそれら一種類以上を有効成分とする
過敏性腸症候群等の治療薬である。
原子を、ＸはＯＣＨ2 ，ＳＣＨ2 ，ＳＯＣＨ2 ，ＳＯ2
ＣＨ2 ，ＮＨＣＯ基またはＮＲ1 ＣＨ2 （ここでＲ1 は
水素原子または低級アシル基を示す）を、ｍは２または
３の整数を、ｎは１または２の整数を示す〕で表される
Ｎ−置換環状アミン誘導体及び薬理的に許容される塩、
ならびに少なくともそれら一種類以上を有効成分とする
過敏性腸症候群等の治療薬である。
【０００６】本発明における一般式（１）で表される化
合物の薬理的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマール酸
塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、こはく酸塩及び酒石酸塩のような酸付加塩が
あげられる。また一般式（１）で表される化合物の水和
物も含まれるものとする。
合物の薬理的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、フマール酸
塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスル
ホン酸塩、こはく酸塩及び酒石酸塩のような酸付加塩が
あげられる。また一般式（１）で表される化合物の水和
物も含まれるものとする。
【０００７】本発明において「低級アルコキシ基」とは
メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の直鎖もしくは分岐
した炭素数１〜３のものがあげられる。「低級アシル
基」とはアセチル、プロピオニル、ブチリル等の直鎖も
しくは分岐した炭素数２〜４のものがあげられる。「ハ
ロゲン原子」とは塩素、臭素及びヨウ素原子があげられ
る。
メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の直鎖もしくは分岐
した炭素数１〜３のものがあげられる。「低級アシル
基」とはアセチル、プロピオニル、ブチリル等の直鎖も
しくは分岐した炭素数２〜４のものがあげられる。「ハ
ロゲン原子」とは塩素、臭素及びヨウ素原子があげられ
る。
【０００８】本発明によれば一般式（１）で表される化
合物は、以下の方法により製造することができる。 〔式中Ｒ，Ｘ，ｍ，ｎは前述の通りを示す〕
合物は、以下の方法により製造することができる。 〔式中Ｒ，Ｘ，ｍ，ｎは前述の通りを示す〕
【０００９】一般式（１）である化合物は、一般式
（４）で表される化合物を加水分解することによって製
造することができる。 〔式中Ｒ，Ｘ，ｍ，ｎは前述の通りを示す〕
（４）で表される化合物を加水分解することによって製
造することができる。 〔式中Ｒ，Ｘ，ｍ，ｎは前述の通りを示す〕
【００１０】加水分解は、酸触媒の場合、例えば濃硫酸
等の無機酸を用いて加熱下、好ましくは70〜110 ℃で行
うことが好ましい。一方アルカリ触媒の場合、例えばア
ルコール中水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物を用いて行うことができ、ター
シャリーブタノール中水酸化カリウムを用い加熱還流下
行うことが好ましい。
等の無機酸を用いて加熱下、好ましくは70〜110 ℃で行
うことが好ましい。一方アルカリ触媒の場合、例えばア
ルコール中水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等
のアルカリ金属水酸化物を用いて行うことができ、ター
シャリーブタノール中水酸化カリウムを用い加熱還流下
行うことが好ましい。
【００１１】一般式（４）である化合物は、一般式
（２）で表される化合物に一般式（３）で表される化合
物をＲ2 が水素原子の場合はそのまま、ターシャリーブ
トキシカルボニル基の場合は脱保護した後に、反応させ
ることにより製造することができる。 〔式中Ｙは、ハロゲン原子を、ｍは前述の通りを示す〕 〔式中Ｒ，Ｘ，ｎは前述の通りを、Ｒ2 は水素原子また
はターシャリーブトキシカルボニル基を示す〕
（２）で表される化合物に一般式（３）で表される化合
物をＲ2 が水素原子の場合はそのまま、ターシャリーブ
トキシカルボニル基の場合は脱保護した後に、反応させ
ることにより製造することができる。 〔式中Ｙは、ハロゲン原子を、ｍは前述の通りを示す〕 〔式中Ｒ，Ｘ，ｎは前述の通りを、Ｒ2 は水素原子また
はターシャリーブトキシカルボニル基を示す〕
【００１２】反応は常法に従い無機塩もしくは有機塩の
存在下、一般式（２）で表される化合物に一般式（３）
で表される化合物をそのまま反応させるか、もしくは保
護基をトリフルオロ酢酸等で処理することにより脱保護
し、反応させることにより行うことができる。脱保護に
際しては、反応後単離することなく次の反応に用いるこ
とができる。この際、塩基としてはトリエチルアミン等
の有機塩基が好ましい。また反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは
Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の不活性溶媒が使用でき
るが、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが好ましく、反応温
度は室温から 200℃、好ましくは 100℃から 150℃で撹
拌することが好ましい。
存在下、一般式（２）で表される化合物に一般式（３）
で表される化合物をそのまま反応させるか、もしくは保
護基をトリフルオロ酢酸等で処理することにより脱保護
し、反応させることにより行うことができる。脱保護に
際しては、反応後単離することなく次の反応に用いるこ
とができる。この際、塩基としてはトリエチルアミン等
の有機塩基が好ましい。また反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたは
Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の不活性溶媒が使用でき
るが、Ｎ−メチル−２−ピロリドンが好ましく、反応温
度は室温から 200℃、好ましくは 100℃から 150℃で撹
拌することが好ましい。
【００１３】また一般式（４）の一部である一般式（４
−ｂ）（４−ｃ）は、それぞれ一般式（４−ａ）及び一
般式（５）（６）から製造することができる。 〔式中Ｒ，ｍ，ｎは前述の通りを示す〕 〔式中Ｒ，ｍ，ｎは前述の通りを、ｐは１または２の整
数を示す〕 〔式中ｍ，ｎは前述の通りを、Ｂｏｃはターシャリーブ
トキシカルボニル基を示す〕 〔式中Ｒは前述の通りを、Ｙ1 はハロゲン原子を示す〕 〔式中Ｒ，ｍ，ｎは前述の通りを示す〕
−ｂ）（４−ｃ）は、それぞれ一般式（４−ａ）及び一
般式（５）（６）から製造することができる。 〔式中Ｒ，ｍ，ｎは前述の通りを示す〕 〔式中Ｒ，ｍ，ｎは前述の通りを、ｐは１または２の整
数を示す〕 〔式中ｍ，ｎは前述の通りを、Ｂｏｃはターシャリーブ
トキシカルボニル基を示す〕 〔式中Ｒは前述の通りを、Ｙ1 はハロゲン原子を示す〕 〔式中Ｒ，ｍ，ｎは前述の通りを示す〕
【００１４】反応は一般式（４−ｂ）の場合、一般式
（４−ａ）で表される化合物を酸化剤、過酸化水素水、
ｍ−クロロ過安息香酸等の存在下（好ましくは後者）氷
冷下〜室温撹拌により行うことができる。一般式（４−
ｃ）の場合は、一般式（５）で表される化合物をトリフ
ルオロ酢酸で氷冷下処理、脱保護した後、無機塩基、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムの存
在下（好ましくは炭酸カリウム）一般式（６）の化合物
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を溶媒として室温中
で反応させることにより行うことができる。
（４−ａ）で表される化合物を酸化剤、過酸化水素水、
ｍ−クロロ過安息香酸等の存在下（好ましくは後者）氷
冷下〜室温撹拌により行うことができる。一般式（４−
ｃ）の場合は、一般式（５）で表される化合物をトリフ
ルオロ酢酸で氷冷下処理、脱保護した後、無機塩基、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムの存
在下（好ましくは炭酸カリウム）一般式（６）の化合物
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を溶媒として室温中
で反応させることにより行うことができる。
【００１５】
【実施例】次に本発明を具体例によって説明するが、こ
れらの例によって本発明が限定されるものではない。ま
た本発明化合物は、ピロリジン、ピペリジンの２，３位
不斉炭素及びスルフィニル基に基づく光学異性体が存在
するが、これらも全て包含するものである。さらに本発
明化合物は水和物についても同様に、これらも全て本発
明の範囲に包含する。なお本発明で使用する略号は、以
下の意味を表す。 ＭＳ 質量スペクトル ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン ＦＡＢ ＭＳ 高速原子衝撃質量スペクトル ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
れらの例によって本発明が限定されるものではない。ま
た本発明化合物は、ピロリジン、ピペリジンの２，３位
不斉炭素及びスルフィニル基に基づく光学異性体が存在
するが、これらも全て包含するものである。さらに本発
明化合物は水和物についても同様に、これらも全て本発
明の範囲に包含する。なお本発明で使用する略号は、以
下の意味を表す。 ＭＳ 質量スペクトル ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン ＦＡＢ ＭＳ 高速原子衝撃質量スペクトル ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【００１６】実施例１ ４−［３−（４−クロロベンジルチオ）ピロリジン−１
−イル］−２，２−ジフェニルブチロニトリルの製造
−イル］−２，２−ジフェニルブチロニトリルの製造
【００１７】１−ターシャリーブトキシカルボニル−３
−（４−クロロベンジルチオ）ピロリジン7.25ｇに氷冷
撹拌下トリフルオロ酢酸20mlを加え、０℃にて30分間撹
拌、過剰のトリフルオロ酢酸を減圧留去した。残渣に４
−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル6.63ｇ、
トリエチルアミン3.36ｇ、及びＮＭＰ20mlを加え 140℃
にて 1.5時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得ら
れた残渣に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有
機層を芒硝乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１）にて精製、褐色油状物として目的物6.30ｇを得た。 ＦＡＢ ＭＳ： ４４７［Ｍ＋Ｈ］+
−（４−クロロベンジルチオ）ピロリジン7.25ｇに氷冷
撹拌下トリフルオロ酢酸20mlを加え、０℃にて30分間撹
拌、過剰のトリフルオロ酢酸を減圧留去した。残渣に４
−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニトリル6.63ｇ、
トリエチルアミン3.36ｇ、及びＮＭＰ20mlを加え 140℃
にて 1.5時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得ら
れた残渣に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有
機層を芒硝乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１）にて精製、褐色油状物として目的物6.30ｇを得た。 ＦＡＢ ＭＳ： ４４７［Ｍ＋Ｈ］+
【００１８】実施例２，３ 実施例１と同様にして下記化合物を得た。
【００１９】
【表１】
【００２０】実施例４ ５−［３−（３−クロロベンジルオキシ）ピロリジン−
１−イル］−２，２−ジフェニルペンタノニトリルの製
造
１−イル］−２，２−ジフェニルペンタノニトリルの製
造
【００２１】５−ブロモ−２，２−ジフェニルペンタノ
ニトリル 318mgをＤＭＦ10mlに溶解し、炭酸カリウム 1
69mgを加え、３−（３−クロロベンジルオキシ）ピロリ
ジン225mg を滴下した。室温にて８時間撹拌後、反応混
合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。水、飽
和食塩水で順次洗浄、芒硝乾燥後減圧濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝10：１）にて精製し、黄色油状物
として目的物 331mgを得た。ＭＳ： ４４４ Ｍ+
ニトリル 318mgをＤＭＦ10mlに溶解し、炭酸カリウム 1
69mgを加え、３−（３−クロロベンジルオキシ）ピロリ
ジン225mg を滴下した。室温にて８時間撹拌後、反応混
合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。水、飽
和食塩水で順次洗浄、芒硝乾燥後減圧濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ｎ−ヘキサン＝10：１）にて精製し、黄色油状物
として目的物 331mgを得た。ＭＳ： ４４４ Ｍ+
【００２２】実施例５ ４−［３−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−アセ
チルアミノ〕ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェ
ニルブチロニトリルの製造
チルアミノ〕ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェ
ニルブチロニトリルの製造
【００２３】１−ターシャリーブトキシカルボニル−３
−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−アセチルアミ
ノ〕ピロリジン3.20ｇを酢酸エチル20mlに溶解し、３Ｎ
塩酸−酢酸エチル9.51mlを加え、室温で１時間撹拌、過
剰の塩酸−酢酸エチルを減圧留去した。残渣をＤＭＦ15
mlに溶解し、炭酸カリウム6.58ｇ及び４−ブロモ−２，
２−ジフェニルブチロニトリル2.85ｇを加え、 100℃に
て６時間加熱撹拌後、反応混合物を氷水中に注ぎ、ジク
ロロメタンにて抽出した。有機層を芒硝乾燥後減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）にて精製し、黄色油状物として目的物 580mgを
得た。 ＦＡＢ ＭＳ： ４５６ ［Ｍ＋Ｈ］+
−〔Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−アセチルアミ
ノ〕ピロリジン3.20ｇを酢酸エチル20mlに溶解し、３Ｎ
塩酸−酢酸エチル9.51mlを加え、室温で１時間撹拌、過
剰の塩酸−酢酸エチルを減圧留去した。残渣をＤＭＦ15
mlに溶解し、炭酸カリウム6.58ｇ及び４−ブロモ−２，
２−ジフェニルブチロニトリル2.85ｇを加え、 100℃に
て６時間加熱撹拌後、反応混合物を氷水中に注ぎ、ジク
ロロメタンにて抽出した。有機層を芒硝乾燥後減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル）にて精製し、黄色油状物として目的物 580mgを
得た。 ＦＡＢ ＭＳ： ４５６ ［Ｍ＋Ｈ］+
【００２４】実施例６ ４−［３−（４−クロロベンジルスルフィニル）ピロリ
ジン−１−イル］−２，２−ジフェニルブチロニトリル
の製造
ジン−１−イル］−２，２−ジフェニルブチロニトリル
の製造
【００２５】実施例１で得た４−［３−（４−クロロベ
ンジルチオ）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェ
ニルブチロニトリルをジクロロメタン10mlに溶解し、氷
冷撹拌下ｍ−クロロ過安息香酸 771mgのジクロロメタン
20ml溶液をゆっくり滴下した。０℃にて30分間撹拌、ジ
クロロメタン50mlを加え、飽和重曹水で洗浄、芒硝乾燥
後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン：メタノール＝40：１→20：
１）にて精製し、黄色油状物として目的物 800mgを得
た。 ＭＳ： ４６２ Ｍ+
ンジルチオ）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェ
ニルブチロニトリルをジクロロメタン10mlに溶解し、氷
冷撹拌下ｍ−クロロ過安息香酸 771mgのジクロロメタン
20ml溶液をゆっくり滴下した。０℃にて30分間撹拌、ジ
クロロメタン50mlを加え、飽和重曹水で洗浄、芒硝乾燥
後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン：メタノール＝40：１→20：
１）にて精製し、黄色油状物として目的物 800mgを得
た。 ＭＳ： ４６２ Ｍ+
【００２６】実施例７ ４−［３−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニルアミ
ノ）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルブチ
ロニトリルの製造
ノ）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェニルブチ
ロニトリルの製造
【００２７】３−（Ｎ−ターシャリーブトキシカルボニ
ルアミノ）ピロリジン4.00ｇ、４−ブロモ−２，２−ジ
フェニルブチロニトリル6.45ｇ及びトリエチルアミン4.
50mlをＮＭＰ20mlに溶解し、 140℃にて２時間加熱撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、
塩化メチレンにて抽出した。有機層を芒硝乾燥後減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）にて精製、黄色油状物として目的物3.70ｇを
得た。 ＦＡＢ ＭＳ： ４０６ ［Ｍ＋Ｈ］+
ルアミノ）ピロリジン4.00ｇ、４−ブロモ−２，２−ジ
フェニルブチロニトリル6.45ｇ及びトリエチルアミン4.
50mlをＮＭＰ20mlに溶解し、 140℃にて２時間加熱撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、
塩化メチレンにて抽出した。有機層を芒硝乾燥後減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）にて精製、黄色油状物として目的物3.70ｇを
得た。 ＦＡＢ ＭＳ： ４０６ ［Ｍ＋Ｈ］+
【００２８】実施例８ ４−［３−（４−フルオロベンジルアミノ）ピロリジン
−１−イル］−２，２−ジフェニルブチロニトリルの製
造
−１−イル］−２，２−ジフェニルブチロニトリルの製
造
【００２９】実施例７で得た４−［３−（Ｎ−ターシャ
リーブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イ
ル］−２，２−ジフェニルブチロニトリル3.00ｇに氷冷
撹拌下トリフルオロ酢酸10mlを加え、０℃にて30分間撹
拌、過剰のトリフルオロ酢酸を減圧留去した。残渣をＤ
ＭＦ10mlに溶解し、炭酸カリウム5.11ｇを加え、室温撹
拌下４−フルオロベンジルクロリド1.07ｇのＤＭＦ10ml
溶液を滴下し、室温にて20時間撹拌した。反応混合物を
氷水中に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出、芒硝乾燥後減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン：メタノール＝20：１→10：１）に
て精製、黄色油状物として目的物1.25ｇを得た。 ＦＡＢ ＭＳ： ４１４ ［Ｍ＋Ｈ］+
リーブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−イ
ル］−２，２−ジフェニルブチロニトリル3.00ｇに氷冷
撹拌下トリフルオロ酢酸10mlを加え、０℃にて30分間撹
拌、過剰のトリフルオロ酢酸を減圧留去した。残渣をＤ
ＭＦ10mlに溶解し、炭酸カリウム5.11ｇを加え、室温撹
拌下４−フルオロベンジルクロリド1.07ｇのＤＭＦ10ml
溶液を滴下し、室温にて20時間撹拌した。反応混合物を
氷水中に注ぎ、ジクロロメタンにて抽出、芒硝乾燥後減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ジクロロメタン：メタノール＝20：１→10：１）に
て精製、黄色油状物として目的物1.25ｇを得た。 ＦＡＢ ＭＳ： ４１４ ［Ｍ＋Ｈ］+
【００３０】実施例９ ４−［３−（４−クロロベンジルチオ）ピロリジン−１
−イル］−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造
−イル］−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造
【００３１】実施例１で得た４−［３−（４−クロロベ
ンジルチオ）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェ
ニルブチロニトリル1.00ｇに水酸化カリウム 628mg及び
ターシャリーブタノール20mlを加え、48時間加熱還流し
た。反応混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンにて抽
出、芒硝乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝2
0：１）にて精製、黄色アモルファスとして目的物 630m
gを得た。 ＦＡＢ ＭＳ： ４６５ ［Ｍ＋Ｈ］+
ンジルチオ）ピロリジン−１−イル］−２，２−ジフェ
ニルブチロニトリル1.00ｇに水酸化カリウム 628mg及び
ターシャリーブタノール20mlを加え、48時間加熱還流し
た。反応混合物を氷水中に注ぎ、ジクロロメタンにて抽
出、芒硝乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝2
0：１）にて精製、黄色アモルファスとして目的物 630m
gを得た。 ＦＡＢ ＭＳ： ４６５ ［Ｍ＋Ｈ］+
【００３２】 元素分析値 Ｃ27Ｈ29ＣｌＮ2 ＯＳ・１／４Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６９．０６ ６．３３ ５．９７ 実測値 ６９．１４ ６．３６ ５．９４
【００３３】実施例１０〜１３ 実施例９と同様にして下記化合物を得た。
【００３４】
【表２】
【００３５】実施例１４ ４−［３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）ピロリジ
ン−１−イル］−２，２−ジフェニルブタンアミドの製
造
ン−１−イル］−２，２−ジフェニルブタンアミドの製
造
【００３６】実施例９と同様にして下記化合物を得た。
【００３７】 元素分析値 Ｃ27Ｈ28ＦＮ3 Ｏ2 ・４／５Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ７０．５１ ６．４９ ９．１４ 実測値 ７０．７０ ６．７０ ８．８６
【００３８】実施例１５ ４−［３−（４−クロロベンジルスルホニル）ピロリジ
ン−１−イル］−２，２−ジフェニルブタンアミドの製
造
ン−１−イル］−２，２−ジフェニルブタンアミドの製
造
【００３９】実施例２で得た４−［３−（４−クロロベ
ンジルスルホニル）ピロリジン−１−イル］−２，２−
ジフェニルブチロニトリル1.10ｇに70％硫酸５mlを加
え、120 ℃にて30分間加熱撹拌した。反応液を氷水中に
注ぎ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和、ジクロロメ
タンにて抽出した。芒硝乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メ
タノール＝20：１）にて精製、微黄色結晶として目的物
600mgを得た。酢酸エチルから再結晶し、無色結晶とし
て 315mg得た。 ＦＡＢ ＭＳ： ４９７ ［Ｍ＋Ｈ］+
ンジルスルホニル）ピロリジン−１−イル］−２，２−
ジフェニルブチロニトリル1.10ｇに70％硫酸５mlを加
え、120 ℃にて30分間加熱撹拌した。反応液を氷水中に
注ぎ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和、ジクロロメ
タンにて抽出した。芒硝乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メ
タノール＝20：１）にて精製、微黄色結晶として目的物
600mgを得た。酢酸エチルから再結晶し、無色結晶とし
て 315mg得た。 ＦＡＢ ＭＳ： ４９７ ［Ｍ＋Ｈ］+
【００４０】 元素分析値 Ｃ27Ｈ29ＣｌＮ2 Ｏ3 Ｓ・１／４Ｈ2 Ｏとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６４．６６ ５．９３ ５．５９ 実測値 ６４．４４ ６．０１ ５．４３
【００４１】実施例１６ ４−［３−（３−クロロベンジルオキシ）ピペリジン−
１−イル］−２，２−ジフェニルブチロニトリルの製造
１−イル］−２，２−ジフェニルブチロニトリルの製造
【００４２】４−ブロモ−２，２−ジフェニルブチロニ
トリル1.76ｇ、３−（３−クロロベンジルオキシ）ピペ
リジン1.32ｇ、トリエチルアミン0.89ｇをＮＭＰ20mlに
溶解し、 140℃にて計24時間加熱撹拌した。冷却後溶媒
を減圧留去し、得られた残渣に水を加え塩化メチレンに
て抽出した。有機層を芒硝で乾燥後減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：１）にて精製、褐色油状物として
目的物1.54ｇを得た。 ＦＡＢ ＭＳ： ４４５ ［Ｍ＋Ｈ］+
トリル1.76ｇ、３−（３−クロロベンジルオキシ）ピペ
リジン1.32ｇ、トリエチルアミン0.89ｇをＮＭＰ20mlに
溶解し、 140℃にて計24時間加熱撹拌した。冷却後溶媒
を減圧留去し、得られた残渣に水を加え塩化メチレンに
て抽出した。有機層を芒硝で乾燥後減圧濃縮し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：１）にて精製、褐色油状物として
目的物1.54ｇを得た。 ＦＡＢ ＭＳ： ４４５ ［Ｍ＋Ｈ］+
【００４３】実施例１７ ４−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ピペリジン−
１−イル］−２，２−ジフェニルブチロニトリルの製造
１−イル］−２，２−ジフェニルブチロニトリルの製造
【００４４】実施例16と同様にして、77％の収率で褐色
油状物の目的物を得た。 ＦＡＢ ＭＳ： ４４５ ［Ｍ＋Ｈ］+
油状物の目的物を得た。 ＦＡＢ ＭＳ： ４４５ ［Ｍ＋Ｈ］+
【００４５】実施例１８ ４−［３−（３−クロロベンジルオキシ）ピペリジン−
１−イル］−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造
１−イル］−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造
【００４６】実施例16で得た４−［３−（３−クロロベ
ンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジフ
ェニルブチロニトリル1.54ｇ、水酸化カリウム1.17ｇ、
ターシャリーブタノール15mlの混合液を48時間加熱還流
した。反応混合物を氷水 100ml中に注ぎ、塩化メチレン
にて抽出、芒硝乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール
＝10：１）にて精製、褐色油状物の目的物を得た。これ
をさらにクーゲロール蒸留(290℃、0.1mmHg)し黄色油状
物として0.68ｇの目的物を得た。
ンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジフ
ェニルブチロニトリル1.54ｇ、水酸化カリウム1.17ｇ、
ターシャリーブタノール15mlの混合液を48時間加熱還流
した。反応混合物を氷水 100ml中に注ぎ、塩化メチレン
にて抽出、芒硝乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール
＝10：１）にて精製、褐色油状物の目的物を得た。これ
をさらにクーゲロール蒸留(290℃、0.1mmHg)し黄色油状
物として0.68ｇの目的物を得た。
【００４７】
【００４８】実施例１９ ４−［４−（３−クロロベンジルオキシ）ピペリジン−
１−イル］−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造
１−イル］−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造
【００４９】実施例17で得た４−［４−（３−クロロベ
ンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジフ
ェニルブチロニトリルより実施例18と同様にして、最後
アセトニトリルにて再結晶することにより無色針状晶の
目的物を61％の収率で得た。ｍｐ 130〜133 ℃
ンジルオキシ）ピペリジン−１−イル］−２，２−ジフ
ェニルブチロニトリルより実施例18と同様にして、最後
アセトニトリルにて再結晶することにより無色針状晶の
目的物を61％の収率で得た。ｍｐ 130〜133 ℃
【００５０】
【００５１】実験例１ １．回腸のアセチルコリン収縮に対する拮抗作用 ハートレイ系雄性モルモットを屠殺した後、回腸を摘出
し、 1.5〜２cmの標本を作製した。標本は95％Ｏ2 、５
％ＣＯ2 を通気した28℃のタイロード液で満たした10ml
のマグヌス管中に懸垂した。張力を１ｇとし、収縮を等
張性に記録した。被験薬の作用はアセチルコリン10-9Ｍ
〜３×10-6Ｍの濃度反応曲線の右方移動の程度からシル
ドプロットによりｐＡ2 を求めた。
し、 1.5〜２cmの標本を作製した。標本は95％Ｏ2 、５
％ＣＯ2 を通気した28℃のタイロード液で満たした10ml
のマグヌス管中に懸垂した。張力を１ｇとし、収縮を等
張性に記録した。被験薬の作用はアセチルコリン10-9Ｍ
〜３×10-6Ｍの濃度反応曲線の右方移動の程度からシル
ドプロットによりｐＡ2 を求めた。
【００５２】２．瞳孔のアセチルコリン収縮に対する拮
抗作用 日本白色種雄性ウサギを屠殺した後、眼球を摘出し、瞳
孔括約筋標本を作製した。標本は95％Ｏ2 、５％ＣＯ2
を通気した30℃のクレブス液で満たした10mlのマグヌス
管中に懸垂した。初期張力を 0.2ｇとし、張力を等尺性
に記録した。被験薬の作用はアセチルコリン10-6Ｍ〜10
-2Ｍの濃度反応曲線の右方移動の程度からシルドプロッ
トによりｐＡ2 を求めた。
抗作用 日本白色種雄性ウサギを屠殺した後、眼球を摘出し、瞳
孔括約筋標本を作製した。標本は95％Ｏ2 、５％ＣＯ2
を通気した30℃のクレブス液で満たした10mlのマグヌス
管中に懸垂した。初期張力を 0.2ｇとし、張力を等尺性
に記録した。被験薬の作用はアセチルコリン10-6Ｍ〜10
-2Ｍの濃度反応曲線の右方移動の程度からシルドプロッ
トによりｐＡ2 を求めた。
【００５３】３．心房収縮のアセチルコリンによる抑制
に対する拮抗作用 ハートレイ系雄性モルモットを屠殺した後、心臓を摘出
し、心房標本を作製した。標本は95％Ｏ2 、５％ＣＯ2
を通気した32℃のクレブス−ヘンセライト液で満たした
10mlのマグヌス管中に懸垂した。初期張力を 0.5ｇと
し、張力を等尺性に記録した。被験薬の作用はアセチル
コリン10-9Ｍ〜３×10-6Ｍの濃度反応曲線の右方移動の
程度からシルドプロットによりｐＡ2 を求めた。
に対する拮抗作用 ハートレイ系雄性モルモットを屠殺した後、心臓を摘出
し、心房標本を作製した。標本は95％Ｏ2 、５％ＣＯ2
を通気した32℃のクレブス−ヘンセライト液で満たした
10mlのマグヌス管中に懸垂した。初期張力を 0.5ｇと
し、張力を等尺性に記録した。被験薬の作用はアセチル
コリン10-9Ｍ〜３×10-6Ｍの濃度反応曲線の右方移動の
程度からシルドプロットによりｐＡ2 を求めた。
【００５４】以上の方法により、心臓ムスカリン部位よ
りも平滑筋ムスカリン部位に対し高選択的で強力なムス
カリンレセプター拮抗作用を有し、過敏性腸症候群等の
治療薬として有用な新規Ｎ−置換環状アミン誘導体を見
出した。
りも平滑筋ムスカリン部位に対し高選択的で強力なムス
カリンレセプター拮抗作用を有し、過敏性腸症候群等の
治療薬として有用な新規Ｎ−置換環状アミン誘導体を見
出した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 高橋 雪絵 栃木県下都賀郡野木町友沼5982−１ (72)発明者 粟野 勝也 栃木県小山市喜沢352−22 (72)発明者 小林 文義 栃木県小山市乙女３−18−６
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（１） 〔式中Ｒは水素原子、低級アルコキシ基またはハロゲン
原子を、ＸはＯＣＨ2 ，ＳＣＨ2 ，ＳＯＣＨ2 ，ＳＯ2
ＣＨ2 ，ＮＨＣＯ基またはＮＲ1 ＣＨ2 （ここでＲ1 は
水素原子または低級アシル基を示す）を、ｍは２または
３の整数を、ｎは１または２の整数を示す〕で表される
Ｎ−置換環状アミン誘導体及び薬理的に許容される塩。 - 【請求項２】 一般式（１） 〔式中Ｒは水素原子、低級アルコキシ基またはハロゲン
原子を、ＸはＯＣＨ2 ，ＳＣＨ2 ，ＳＯＣＨ2 ，ＳＯ2
ＣＨ2 ，ＮＨＣＯ基またはＮＲ1 ＣＨ2 （ここでＲ1 は
水素原子または低級アシル基を示す）を、ｍは２または
３の整数を、ｎは１または２の整数を示す〕で表される
Ｎ−置換環状アミン誘導体及び薬理的に許容される塩の
少なくとも一種類以上を有効成分とする過敏性腸症候群
治療薬。 - 【請求項３】 一般式（２） 〔式中Ｙはハロゲン原子を、ｍは２または３の整数を示
す〕で表される化合物に一般式（３） 〔式中Ｒは水素原子、低級アルコキシ基またはハロゲン
原子を、ＸはＯＣＨ2 ，ＳＣＨ2 ，ＳＯＣＨ2 ，ＳＯ2
ＣＨ2 ，ＮＨＣＯ基またはＮＲ1 ＣＨ2 （ここでＲ1 は
水素原子または低級アシル基を示す）を、Ｒ2 は水素原
子またはターシャリーブトキシカルボニル基を、ｎは１
または２の整数を示す〕で表される化合物を、そのまま
もしくは脱保護した後、反応させることを特徴とする一
般式（４） 〔式中Ｒ，Ｘ，ｍ，ｎは前述の通りを示す〕で表される
化合物の製造法。 - 【請求項４】 一般式（４−ａ） 〔式中Ｒは水素原子、低級アルコキシ基またはハロゲン
原子を、ｍは２または３の整数を、ｎは１または２の整
数を示す〕で表される化合物を酸化することを特徴とす
る一般式（４−ｂ） 〔式中Ｒ，ｍ，ｎは前述の通りを、ｐは１または２の整
数を示す〕で表される化合物の製造法。 - 【請求項５】 一般式（５） 〔式中Ｂｏｃはターシャリーブトキシ基を、ｍは２また
は３の整数を、ｎは１または２の整数を示す〕で表され
る化合物を脱保護した後、一般式（６） 〔式中Ｒは水素原子、低級アルコキシ基またはハロゲン
原子を、Ｙ1 はハロゲン原子を示す〕で表される化合物
を反応させることを特徴とする一般式（４−ｃ） 〔式中Ｒ，ｍ，ｎは前述の通り〕で表される化合物の製
造法。 - 【請求項６】 一般式（４） 〔式中Ｒは水素原子、低級アルコキシ基またはハロゲン
原子を、ＸはＯＣＨ2 ，ＳＣＨ2 ，ＳＯＣＨ2 ，ＳＯ2
ＣＨ2 ，ＮＨＣＯ基またはＮＲ1 ＣＨ2 （ここでＲ1 は
水素原子または低級アシル基を示す）を、ｍは２または
３の整数を、ｎは１または２の整数を示す〕で表される
化合物を加水分解することを特徴とする一般式（１） 〔式中Ｒ，Ｘ，ｍ，ｎは前述の通りを示す〕で表される
化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28127597A JPH11100366A (ja) | 1997-09-29 | 1997-09-29 | 新規ｎ−置換環状アミン誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28127597A JPH11100366A (ja) | 1997-09-29 | 1997-09-29 | 新規ｎ−置換環状アミン誘導体及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11100366A true JPH11100366A (ja) | 1999-04-13 |
Family
ID=17636810
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28127597A Pending JPH11100366A (ja) | 1997-09-29 | 1997-09-29 | 新規ｎ−置換環状アミン誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11100366A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0948964A4 (en) * | 1996-12-02 | 2001-04-04 | Kyorin Seiyaku Kk | NEW DERIVATIVES OF N-SUBSTITUTED PYRROLIDINE DERIVATIVES AND THEIR PRODUCTION PROCESS |
| WO2005070919A1 (en) * | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Neuromed Pharmaceuticals Ltd. | N-type calcium channel blockers |
| WO2005087722A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Theravance, Inc. | Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| US7183292B2 (en) | 2003-06-13 | 2007-02-27 | Theravance, Inc. | Substituted pyrrolidine and related compounds |
| WO2007034325A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Pfizer Limited | Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7250414B2 (en) | 2004-03-11 | 2007-07-31 | Theravance, Inc. | Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| WO2008035157A1 (en) * | 2006-09-22 | 2008-03-27 | Pfizer Limited | Azetidine derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| WO2008135819A1 (en) | 2007-03-16 | 2008-11-13 | Pfizer Limited | Hydrochloride salt of 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2- diphenylhexanamide |
-
1997
- 1997-09-29 JP JP28127597A patent/JPH11100366A/ja active Pending
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| JP2007518742A (ja) * | 2004-01-22 | 2007-07-12 | ニューロメド ファーマスーティカルズ リミテド | Ｎ型カルシウムチャネル遮断薬としての３−アミノピロリジン誘導体 |
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| US7250414B2 (en) | 2004-03-11 | 2007-07-31 | Theravance, Inc. | Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| US7557126B2 (en) | 2004-03-11 | 2009-07-07 | Theravance, Inc. | Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| US7151115B2 (en) | 2004-03-11 | 2006-12-19 | Theravance, Inc. | Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| WO2005087722A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Theravance, Inc. | Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| US7071224B2 (en) | 2004-03-11 | 2006-07-04 | Theravance, Inc. | Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
| US8268881B2 (en) | 2005-09-21 | 2012-09-18 | Pfizer Limited | Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| EA013083B1 (ru) * | 2005-09-21 | 2010-02-26 | Пфайзер Лимитед | Карбоксамидные производные в качестве антагонистов мускариновых рецепторов |
| WO2007034325A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-29 | Pfizer Limited | Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| US7772223B2 (en) | 2005-09-21 | 2010-08-10 | Pfizer Inc. | Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists |
| NL2000241C2 (nl) * | 2005-09-21 | 2009-01-05 | Pfizer Ltd | Carboxamidederivaten als muscarine-receptorantagonisten. |
| US8486992B2 (en) | 2005-09-21 | 2013-07-16 | Pfizer Limited | Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists |
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| WO2008135819A1 (en) | 2007-03-16 | 2008-11-13 | Pfizer Limited | Hydrochloride salt of 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2- diphenylhexanamide |
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| US8263583B2 (en) | 2007-03-16 | 2012-09-11 | Pfizer Limited | Hydrochloride salt of 5-[3-(3-hydroxyphenoxy)azetidin-1-yl]-5-methyl-2,2-diphenylhexanamide |
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