JPH0977742A - 新規なベンズアミド誘導体 - Google Patents
新規なベンズアミド誘導体Info
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- JPH0977742A JPH0977742A JP7259319A JP25931995A JPH0977742A JP H0977742 A JPH0977742 A JP H0977742A JP 7259319 A JP7259319 A JP 7259319A JP 25931995 A JP25931995 A JP 25931995A JP H0977742 A JPH0977742 A JP H0977742A
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- lower alkyl
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ５−ＨＴ4 刺激作用と消化管平滑筋直接作用
とを併せ持つ消化管運動調節剤を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で表わされる新規なベンズ
アミド誘導体、その薬理的に許容できる酸付加塩、及び
その製造方法並びにそれらを有効成分とする消化管運動
調節剤。 〔式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基等を；Ｒ2 は
低級アルコキシ基、フッ素原子を；Ｒ3 は水素原子、低
級アルキル基を；Ｒ4 は低級アルキル基を；Ｘは単結
合、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−，−Ｏ−ＣＯ
−，−ＮＨ−ＣＯ−等を；Ａはエチレン基、１，４−フ
エニレン基等を；ｍは１〜３，ｎは０〜２，ｐは０〜
３，ｇは１〜３，ｒは０〜２の整数を；それぞれ表す〕
とを併せ持つ消化管運動調節剤を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で表わされる新規なベンズ
アミド誘導体、その薬理的に許容できる酸付加塩、及び
その製造方法並びにそれらを有効成分とする消化管運動
調節剤。 〔式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基等を；Ｒ2 は
低級アルコキシ基、フッ素原子を；Ｒ3 は水素原子、低
級アルキル基を；Ｒ4 は低級アルキル基を；Ｘは単結
合、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，−ＣＯ−，−Ｏ−ＣＯ
−，−ＮＨ−ＣＯ−等を；Ａはエチレン基、１，４−フ
エニレン基等を；ｍは１〜３，ｎは０〜２，ｐは０〜
３，ｇは１〜３，ｒは０〜２の整数を；それぞれ表す〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、５−ＨＴ4 刺激作
用と消化管平滑筋直接作用を併せ持つベンズアミド誘導
体及び薬理的に許容できる酸付加塩、及びその製造方法
並びにそれらを有効成分とする消化管運動調節剤に関す
る。
用と消化管平滑筋直接作用を併せ持つベンズアミド誘導
体及び薬理的に許容できる酸付加塩、及びその製造方法
並びにそれらを有効成分とする消化管運動調節剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［（２−
ジエチルアミノ）エチル］−２−メトキシベンズアミド
（一般名メトクロプラミド：Merck Index, 10,6019 (19
83) 参照）が、1960年代半ばに制吐剤あるいは消化管運
動亢進剤として開発されて以来、種々の置換ベンズアミ
ド誘導体が合成され、その薬理学的性質が研究されると
共に臨床の場に供されてきた。
ジエチルアミノ）エチル］−２−メトキシベンズアミド
（一般名メトクロプラミド：Merck Index, 10,6019 (19
83) 参照）が、1960年代半ばに制吐剤あるいは消化管運
動亢進剤として開発されて以来、種々の置換ベンズアミ
ド誘導体が合成され、その薬理学的性質が研究されると
共に臨床の場に供されてきた。
【０００３】一方セロトニン（５−ＨＴ）受容体には、
近年複数のサブタイプが存在することが認識されてお
り、５−ＨＴ1 、５−ＨＴ2 、５−ＨＴ3 及び５−ＨＴ
4 受容体として分類されている。このうち５−ＨＴ4 受
容体は、中枢及び末梢神経系、更に消化器系などに広く
分布し、特にシサプリドやレンザプリドに代表される５
−ＨＴ4 刺激剤は、アセチルコリンを遊離する事により
間接的に消化管運動を促進させる事が知られている。
近年複数のサブタイプが存在することが認識されてお
り、５−ＨＴ1 、５−ＨＴ2 、５−ＨＴ3 及び５−ＨＴ
4 受容体として分類されている。このうち５−ＨＴ4 受
容体は、中枢及び末梢神経系、更に消化器系などに広く
分布し、特にシサプリドやレンザプリドに代表される５
−ＨＴ4 刺激剤は、アセチルコリンを遊離する事により
間接的に消化管運動を促進させる事が知られている。
【０００４】現在高齢化及び各種ストレス等で、潰瘍に
加え非潰瘍性の胃腸症状（腹部膨満感、腹痛、胃もたれ
等）、いわゆる不定愁訴が内外共に増加しつつある。こ
れらの症状を改善する薬剤が消化管運動調節剤であり、
上述のシサプリドやトリメブチンが繁用されている。し
かしながら特に高齢者の場合、消化管壁在神経の機能低
下という問題もあり、いずれの薬剤も改善率が低いのが
現状である。
加え非潰瘍性の胃腸症状（腹部膨満感、腹痛、胃もたれ
等）、いわゆる不定愁訴が内外共に増加しつつある。こ
れらの症状を改善する薬剤が消化管運動調節剤であり、
上述のシサプリドやトリメブチンが繁用されている。し
かしながら特に高齢者の場合、消化管壁在神経の機能低
下という問題もあり、いずれの薬剤も改善率が低いのが
現状である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、不十
分な臨床効果しか得られない消化管運動調節剤の現状を
考慮し、５−ＨＴ4 刺激作用及び消化管平滑筋直接作用
の相異なる２個以上の作用点を併せ持つ、安全性の高い
消化管運動調節剤を提供することにある。
分な臨床効果しか得られない消化管運動調節剤の現状を
考慮し、５−ＨＴ4 刺激作用及び消化管平滑筋直接作用
の相異なる２個以上の作用点を併せ持つ、安全性の高い
消化管運動調節剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を鑑み鋭意研究を重ねた結果、本発明のベンズアミド誘
導体とその酸付加塩に優れた消化管運動調節作用がある
ことを見出した。即ち、本発明によって一般式（Ｉ） （式中Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アシル基を表し、Ｒ2 は、低級
アルコキシ基、フッ素原子を表し、Ｒ3 は、水素原子、
低級アルキル基を表し、Ｒ4 は、同一又は相異なって低
級アルキル基を表し、Ｘは、単結合、又は で表される基を表し、Ａは、−（ＣＨ2 ）s −、 を表し、ｍは１〜３までの整数であり、ｎは０〜２まで
の整数であり、ｐは０〜３までの整数であり、ｑは１〜
３までの整数であり、ｒは０〜２までの整数であり、ｓ
は２〜４までの整数である）で表されるベンズアミド誘
導体又はその薬理的に許容される酸付加塩に、驚くべき
優れた消化管運動調節作用があることを見出し、本発明
を完成するに至ったものである。
を鑑み鋭意研究を重ねた結果、本発明のベンズアミド誘
導体とその酸付加塩に優れた消化管運動調節作用がある
ことを見出した。即ち、本発明によって一般式（Ｉ） （式中Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アシル基を表し、Ｒ2 は、低級
アルコキシ基、フッ素原子を表し、Ｒ3 は、水素原子、
低級アルキル基を表し、Ｒ4 は、同一又は相異なって低
級アルキル基を表し、Ｘは、単結合、又は で表される基を表し、Ａは、−（ＣＨ2 ）s −、 を表し、ｍは１〜３までの整数であり、ｎは０〜２まで
の整数であり、ｐは０〜３までの整数であり、ｑは１〜
３までの整数であり、ｒは０〜２までの整数であり、ｓ
は２〜４までの整数である）で表されるベンズアミド誘
導体又はその薬理的に許容される酸付加塩に、驚くべき
優れた消化管運動調節作用があることを見出し、本発明
を完成するに至ったものである。
【０００７】本発明において、「低級アルキル」とは、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル等の直
鎖若しくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、
「低級アルコキシカルボニル」とは、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル等の炭素数１〜４のものが挙げ
られ、「低級アシル」とは、アセチル、プロピオニル等
の炭素数１〜４のものが挙げられ、「低級アルコキシ」
とはメトキシ、エトキシ等の直鎖若しくは分岐した炭素
数１〜４のものが挙げられる。「アミノ基の保護基」と
は、例えば、アセチル、プロピオニルのような低級アシ
ル基、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル
のような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基等が
挙げられ、「Ｒ3 とＲ5 が一緒になってアミノ基の保護
基を形成」とは、例えば、フタロイル基等が挙げられ
る。「酸付加塩」とは、例えば塩酸、酢酸、硫酸等の無
機酸塩、及びクエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン
酸、酒石酸等の有機酸塩の様な、薬理的に許容できる塩
である。尚、本発明化合物が不斉炭素あるいは不斉硫黄
原子を有する場合光学異性体が存在し得るが、これらの
光学異性体、及びこれらの混合物は本発明化合物に包含
されるものである。
メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル等の直
鎖若しくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、
「低級アルコキシカルボニル」とは、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル等の炭素数１〜４のものが挙げ
られ、「低級アシル」とは、アセチル、プロピオニル等
の炭素数１〜４のものが挙げられ、「低級アルコキシ」
とはメトキシ、エトキシ等の直鎖若しくは分岐した炭素
数１〜４のものが挙げられる。「アミノ基の保護基」と
は、例えば、アセチル、プロピオニルのような低級アシ
ル基、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル
のような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基等が
挙げられ、「Ｒ3 とＲ5 が一緒になってアミノ基の保護
基を形成」とは、例えば、フタロイル基等が挙げられ
る。「酸付加塩」とは、例えば塩酸、酢酸、硫酸等の無
機酸塩、及びクエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン
酸、酒石酸等の有機酸塩の様な、薬理的に許容できる塩
である。尚、本発明化合物が不斉炭素あるいは不斉硫黄
原子を有する場合光学異性体が存在し得るが、これらの
光学異性体、及びこれらの混合物は本発明化合物に包含
されるものである。
【０００８】本発明化合物は、例えば次に示す製法によ
り合成できる。一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式(I
II) （式中Ｒ1 、Ｒ2 は前述の通り）で表される化合物
又はその反応性誘導体と、下記一般式（II）（式中
Ｒ3 、Ｒ4、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓは前述の
通り）で表される化合物とを、ベンゼン、トルエン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、
クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル等の適当な
溶媒中あるいは無溶媒中で、必要ならば重炭酸ナトリウ
ムや炭酸ナトリウム、炭酸カリウムあるいは水素化ナト
リウム等のような無機塩基や、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のよ
うな有機塩基の存在下、−20〜 150℃で１〜12時間反応
させることにより得ることができる。
り合成できる。一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般式(I
II) （式中Ｒ1 、Ｒ2 は前述の通り）で表される化合物
又はその反応性誘導体と、下記一般式（II）（式中
Ｒ3 、Ｒ4、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓは前述の
通り）で表される化合物とを、ベンゼン、トルエン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、
クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル等の適当な
溶媒中あるいは無溶媒中で、必要ならば重炭酸ナトリウ
ムや炭酸ナトリウム、炭酸カリウムあるいは水素化ナト
リウム等のような無機塩基や、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のよ
うな有機塩基の存在下、−20〜 150℃で１〜12時間反応
させることにより得ることができる。
【０００９】
【００１０】式(III) の化合物の「反応性誘導体」と
は、例えば低級アルキルエステル、活性エステル、酸無
水物、酸ハロゲン化物（特に酸塩化物）等を挙げること
ができる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロ
フェニルエステル、２，４，５−トリクロロフェニルエ
ステル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチル
エステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−
５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエステ
ル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシ
フェニルエステル、２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロ
フェニルエステル、２−ヒドロキシピリジンエステル、
２−ピリジンチオールエステル等が挙げられる。酸無水
物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が挙げら
れ、混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチ
ル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸ベンジルのよう
なクロロ炭酸アルキルエステルあるいはクロロ炭酸アラ
ルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニル
のようなクロロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水
物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混
合酸無水物が挙げられる。
は、例えば低級アルキルエステル、活性エステル、酸無
水物、酸ハロゲン化物（特に酸塩化物）等を挙げること
ができる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロ
フェニルエステル、２，４，５−トリクロロフェニルエ
ステル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチル
エステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ
−ヒドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−
５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエステ
ル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシ
フェニルエステル、２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロ
フェニルエステル、２−ヒドロキシピリジンエステル、
２−ピリジンチオールエステル等が挙げられる。酸無水
物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が挙げら
れ、混合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチ
ル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸ベンジルのよう
なクロロ炭酸アルキルエステルあるいはクロロ炭酸アラ
ルキルエステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニル
のようなクロロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水
物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混
合酸無水物が挙げられる。
【００１１】式(III) の化合物を用いる場合には、Ｎ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド・塩酸塩（ＥＤＣｌ）、Ｎ，Ｎ′−カルボニル
ジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤の存在下に反応さ
せることができる。この場合、Ｎ−ヒドロキシコハク酸
イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの反応
促進剤を添加して反応させてもよい。
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１
−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボ
ジイミド・塩酸塩（ＥＤＣｌ）、Ｎ，Ｎ′−カルボニル
ジイミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤の存在下に反応さ
せることができる。この場合、Ｎ−ヒドロキシコハク酸
イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの反応
促進剤を添加して反応させてもよい。
【００１２】また、一般式（II′）、（IV）の化合物
は、例えば次のスキームに従い合成できる。
は、例えば次のスキームに従い合成できる。
【００１３】即ち、上記化合物（１）（式中Ｘ、Ｒ4 、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）と上記化合物（２）（式
中Ａは前述の通りであり、Ｙは脱離基を表す）をテトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼ
ン、塩化メチレン、クロロホルム等の適当な溶媒中ある
いは無溶媒にて、必要ならば重炭酸ナトリウムや炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウム等の
ような無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基の存
在下、20〜 200℃で１〜20時間反応させて一般式（IV）
（式中Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通りで
あり、Ｒ5 は、水素原子、アミノ基の保護基を表し、あ
るいはＲ3とＲ5 が一緒になってアミノ基の保護基を形
成してもよい）の化合物とし、次いでメタノール、エタ
ール、酢酸エチル等の適当な溶媒下ヒドラジン水和物あ
るいは塩酸、硫酸等の無機酸と０〜 150℃で１〜10時間
反応させて一般式（II′）（式中Ｒ4 、Ｘ、Ａ、ｍ、
ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化合物が合成できる。
ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）と上記化合物（２）（式
中Ａは前述の通りであり、Ｙは脱離基を表す）をテトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼ
ン、塩化メチレン、クロロホルム等の適当な溶媒中ある
いは無溶媒にて、必要ならば重炭酸ナトリウムや炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウム等の
ような無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基の存
在下、20〜 200℃で１〜20時間反応させて一般式（IV）
（式中Ｒ3 、Ｒ4 、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通りで
あり、Ｒ5 は、水素原子、アミノ基の保護基を表し、あ
るいはＲ3とＲ5 が一緒になってアミノ基の保護基を形
成してもよい）の化合物とし、次いでメタノール、エタ
ール、酢酸エチル等の適当な溶媒下ヒドラジン水和物あ
るいは塩酸、硫酸等の無機酸と０〜 150℃で１〜10時間
反応させて一般式（II′）（式中Ｒ4 、Ｘ、Ａ、ｍ、
ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化合物が合成できる。
【００１４】また、一般式（II′）（式中Ｒ4 、Ｘ、
Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化合物を下記化合
物（３）（式中Ｒ6 は低級アルキル基を表し、Ｙは脱離
基を表す）とテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
酢酸エチル、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等
の適当な溶媒中あるいは無溶媒にて、必要ならば重炭酸
ナトリウムや炭酸ナトリウム、炭酸カリウムあるいは水
素化ナトリウム等のような無機塩基や、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン等の有機塩基の存在下−20〜 150℃で１〜10時間反応
させて（II″）（式中Ｒ4 、Ｒ6 、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、
ｐ、ｑは前述の通り）へ変換する事ができる。ここでい
う「脱離基」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素のようなハロゲン原子、Ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ基、メタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化合物を下記化合
物（３）（式中Ｒ6 は低級アルキル基を表し、Ｙは脱離
基を表す）とテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、
酢酸エチル、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等
の適当な溶媒中あるいは無溶媒にて、必要ならば重炭酸
ナトリウムや炭酸ナトリウム、炭酸カリウムあるいは水
素化ナトリウム等のような無機塩基や、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン等の有機塩基の存在下−20〜 150℃で１〜10時間反応
させて（II″）（式中Ｒ4 、Ｒ6 、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、
ｐ、ｑは前述の通り）へ変換する事ができる。ここでい
う「脱離基」とは、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素のようなハロゲン原子、Ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ基、メタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００１５】
【００１６】あるいは、下記のスキームの様に、通常の
還元的アルキル化の条件、即ち一般式（II′）（式中Ｒ
4 、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化合物と
アルデヒド体（４）（式中Ｒ6 は低級アルキル基を示
す）を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メ
タノール、トルエン等の溶媒中で水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤の存在
下、20℃〜溶媒の沸点で１〜６時間反応させるか、また
はエタノール、酢酸エチル、水等の適当な溶媒中、パラ
ジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の適当な触媒
存在下で、常圧〜高圧条件下接触還元にて１〜６時間反
応させて一般式（II″）（式中Ｒ4 、Ｒ6 、Ｘ、Ａ、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化合物とすることがで
きる。
還元的アルキル化の条件、即ち一般式（II′）（式中Ｒ
4 、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化合物と
アルデヒド体（４）（式中Ｒ6 は低級アルキル基を示
す）を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メ
タノール、トルエン等の溶媒中で水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤の存在
下、20℃〜溶媒の沸点で１〜６時間反応させるか、また
はエタノール、酢酸エチル、水等の適当な溶媒中、パラ
ジウム炭素、酸化白金、ラネーニッケル等の適当な触媒
存在下で、常圧〜高圧条件下接触還元にて１〜６時間反
応させて一般式（II″）（式中Ｒ4 、Ｒ6 、Ｘ、Ａ、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化合物とすることがで
きる。
【００１７】
【００１８】また、下記のように化合物（１）（式中
Ｘ、Ｒ4 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）と化合物
（５）（式中Ｒ3 、Ａ、Ｙは前述の通り）をテトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム等の適当な溶媒中あるいは無
溶媒にて、必要ならば重炭酸ナトリウムや炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウム等のような
無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基の存在下０
〜 150℃で１〜10時間反応させて一般式（II）（式中Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化
合物を合成する事ができる。
Ｘ、Ｒ4 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）と化合物
（５）（式中Ｒ3 、Ａ、Ｙは前述の通り）をテトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム等の適当な溶媒中あるいは無
溶媒にて、必要ならば重炭酸ナトリウムや炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウム等のような
無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基の存在下０
〜 150℃で１〜10時間反応させて一般式（II）（式中Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化
合物を合成する事ができる。
【００１９】
【００２０】また下記のように一般式（II′）（式中Ｒ
4 、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化合物
は、化合物（１）（式中Ｘ、Ｒ4 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前
述の通り）と化合物（６）（式中Ａ、Ｙは前述の通り）
をテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、
ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等の適当な溶媒
中あるいは無溶媒にて、必要ならば重炭酸ナトリウムや
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウ
ム等のような無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩
基の存在下−20〜 150℃で１〜10時間反応させて化合物
（７）（式中Ｒ4 、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通
り）とし、次いでこれをエタノール、酢酸エチル、水等
の適当な溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニ
ッケル等の適当な触媒存在下で常圧〜高圧条件下接触還
元にて、あるいはエーテル、テトラヒドロフラン、１，
４−ジオキサン、ベンゼン等の適当な触媒中で水素化リ
チウムアルミニウム、ボラン錯体（例えばボラン−テト
ラヒドロフラン錯体など）等の還元剤の存在下０℃〜溶
媒の沸点にて１〜10時間反応させて合成する事もでき
る。
4 、Ｘ、Ａ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）の化合物
は、化合物（１）（式中Ｘ、Ｒ4 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前
述の通り）と化合物（６）（式中Ａ、Ｙは前述の通り）
をテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、
ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム等の適当な溶媒
中あるいは無溶媒にて、必要ならば重炭酸ナトリウムや
炭酸ナトリウム、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウ
ム等のような無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩
基の存在下−20〜 150℃で１〜10時間反応させて化合物
（７）（式中Ｒ4 、Ａ、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通
り）とし、次いでこれをエタノール、酢酸エチル、水等
の適当な溶媒中、パラジウム炭素、酸化白金、ラネーニ
ッケル等の適当な触媒存在下で常圧〜高圧条件下接触還
元にて、あるいはエーテル、テトラヒドロフラン、１，
４−ジオキサン、ベンゼン等の適当な触媒中で水素化リ
チウムアルミニウム、ボラン錯体（例えばボラン−テト
ラヒドロフラン錯体など）等の還元剤の存在下０℃〜溶
媒の沸点にて１〜10時間反応させて合成する事もでき
る。
【００２１】
【００２２】更に、一般式（IV）（式中Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ
5 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通りであり、Ｘ′はＸ（但
し単結合を除く）を表す）の化合物は以下の様にしても
合成できる。
5 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通りであり、Ｘ′はＸ（但
し単結合を除く）を表す）の化合物は以下の様にしても
合成できる。
【００２３】即ち、まず化合物（２）（式中Ａは前述の
通りであり、Ｙは脱離基を表す）を化合物（８）（式中
Ｚは、ＯＨ，ＮＨＲ3 ，ＣＯ2 Ｈを表す）とテトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム等の適当な溶媒中あるいは無
溶媒にて、必要ならば重炭酸ナトリウムや炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウム等のような
無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基の存在下０
〜 200℃で８〜25時間反応させて化合物（９）（式中
Ａ、Ｚ、ｍ、ｎは前述の通り）とし、次いでＸ′に応じ
た反応条件（例えば、Ｘ′がエステル結合ならば通常の
エステル化の条件であり、Ｘ′がエーテル結合ならば通
常のエーテル化の条件であり、Ｘ′がアミド結合ならば
通常のアミド化の条件である）にて化合物（10）、ある
いは化合物（11）と反応させて、一般式（IV）（式中Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ′、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）
の化合物を合成する。
通りであり、Ｙは脱離基を表す）を化合物（８）（式中
Ｚは、ＯＨ，ＮＨＲ3 ，ＣＯ2 Ｈを表す）とテトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン、塩
化メチレン、クロロホルム等の適当な溶媒中あるいは無
溶媒にて、必要ならば重炭酸ナトリウムや炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウム等のような
無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基の存在下０
〜 200℃で８〜25時間反応させて化合物（９）（式中
Ａ、Ｚ、ｍ、ｎは前述の通り）とし、次いでＸ′に応じ
た反応条件（例えば、Ｘ′がエステル結合ならば通常の
エステル化の条件であり、Ｘ′がエーテル結合ならば通
常のエーテル化の条件であり、Ｘ′がアミド結合ならば
通常のアミド化の条件である）にて化合物（10）、ある
いは化合物（11）と反応させて、一般式（IV）（式中Ｒ
3 、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｘ′、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは前述の通り）
の化合物を合成する。
【００２４】ここでいう「通常のエステル化」「通常の
アミド化」とは、例えば、化合物（10）（式中Ｒ4 、
Ｘ′、ｐ、ｑは前述の通り）で表される化合物又はその
反応性誘導体と、化合物（９）（式中Ａ、Ｚ、ｍ、ｎは
前述の通り）で表される化合物とを、ベンゼン、トルエ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、
酢酸エチル、アセトニトリル等の適当な溶媒中あるいは
無溶媒中で、必要ならば重炭酸ナトリウムや炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウム等のよう
な無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のような有機塩基の
存在下、−20〜 150℃で１〜12時間反応させることを意
味する。
アミド化」とは、例えば、化合物（10）（式中Ｒ4 、
Ｘ′、ｐ、ｑは前述の通り）で表される化合物又はその
反応性誘導体と、化合物（９）（式中Ａ、Ｚ、ｍ、ｎは
前述の通り）で表される化合物とを、ベンゼン、トルエ
ン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロロホルム、
酢酸エチル、アセトニトリル等の適当な溶媒中あるいは
無溶媒中で、必要ならば重炭酸ナトリウムや炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウム等のよう
な無機塩基や、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のような有機塩基の
存在下、−20〜 150℃で１〜12時間反応させることを意
味する。
【００２５】化合物（10）の「反応性誘導体」とは、例
えば低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、
酸ハロゲン化物（特に酸塩化物）等を挙げることができ
る。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、２，４，５−トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチルエス
テル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエステル、
８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェ
ニルエステル、２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェ
ニルエステル、２−ヒドロキシピリジンエステル、２−
ピリジンチオールエステル等が挙げられる。酸無水物と
しては、対称酸無水物又は混合酸無水物が挙げられ、混
合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロ
ロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸ベンジルのようなクロロ
炭酸アルキルエステルあるいはクロロ炭酸アラルキルエ
ステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニルのような
クロロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉
草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物
が挙げられる。
えば低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、
酸ハロゲン化物（特に酸塩化物）等を挙げることができ
る。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、２，４，５−トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチルエス
テル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒ
ドロキシフタルイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−
ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドエステル、
８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェ
ニルエステル、２−ヒドロキシ−４，５−ジクロロフェ
ニルエステル、２−ヒドロキシピリジンエステル、２−
ピリジンチオールエステル等が挙げられる。酸無水物と
しては、対称酸無水物又は混合酸無水物が挙げられ、混
合酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロ
ロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸ベンジルのようなクロロ
炭酸アルキルエステルあるいはクロロ炭酸アラルキルエ
ステルとの混合酸無水物、クロロ炭酸フェニルのような
クロロ炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉
草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物
が挙げられる。
【００２６】化合物（10）を用いる場合には、Ｎ，Ｎ′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジ
イミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤の存在下に反応させ
ることができる。この場合、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの反応促
進剤を添加して反応させてもよい。また、「通常のエー
テル化の条件」とは、例えば、化合物（９）（式中Ａ、
Ｚ、ｍ、ｎは前述の通り）と化合物（11）（式中Ｒ4 、
Ｙ、ｐ、ｑは前述の通り）を、ベンゼン、トルエン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、
クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル等の適当な
溶媒中あるいは無溶媒中で、必要ならば重炭酸ナトリウ
ムや炭酸ナトリウム、炭酸カリウムあるいは水素化ナト
リウム等のような無機塩基や、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のよ
うな有機塩基の存在下、−20〜 150℃で１〜12時間反応
させることを意味する。
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジ
イミダゾール（ＣＤＩ）等の縮合剤の存在下に反応させ
ることができる。この場合、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの反応促
進剤を添加して反応させてもよい。また、「通常のエー
テル化の条件」とは、例えば、化合物（９）（式中Ａ、
Ｚ、ｍ、ｎは前述の通り）と化合物（11）（式中Ｒ4 、
Ｙ、ｐ、ｑは前述の通り）を、ベンゼン、トルエン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、
クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル等の適当な
溶媒中あるいは無溶媒中で、必要ならば重炭酸ナトリウ
ムや炭酸ナトリウム、炭酸カリウムあるいは水素化ナト
リウム等のような無機塩基や、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等のよ
うな有機塩基の存在下、−20〜 150℃で１〜12時間反応
させることを意味する。
【００２７】ここでいう一般式（１）の化合物の一部は
公知であり、J. Med. Chem., 14(4), 357(1971) 、Che
m. Pharm. Bull., 42(3), 541(1994)、仏国特許2350341
、特開平6-340626号公報、特開平6-211839号公報、特
開昭60-146872 号公報、特開平5-58999 号公報、J. Me
d. Chem., 11(5), 1034(1968)等に従って合成できる。
公知であり、J. Med. Chem., 14(4), 357(1971) 、Che
m. Pharm. Bull., 42(3), 541(1994)、仏国特許2350341
、特開平6-340626号公報、特開平6-211839号公報、特
開昭60-146872 号公報、特開平5-58999 号公報、J. Me
d. Chem., 11(5), 1034(1968)等に従って合成できる。
【００２８】また、Ｙが であり、ｍが２であり、ｎが１であり、ｐが０の場合、
例えば次に示す製法に従って合成できる。即ち、特開昭
60-58981号公報等に従って合成した化合物（12）（式中
Ｒ4 、ｑは前述の通り）をエタノール、酢酸エチル、水
等の溶媒中、パラジウム−炭素、酸化白金、ロジウム−
アルミナ、ラネーニッケル等の適当な触媒存在下、常圧
〜高圧条件で接触還元を行い化合物（１′）（式中
Ｒ4 、ｑは前述の通り）へ変換できる。
例えば次に示す製法に従って合成できる。即ち、特開昭
60-58981号公報等に従って合成した化合物（12）（式中
Ｒ4 、ｑは前述の通り）をエタノール、酢酸エチル、水
等の溶媒中、パラジウム−炭素、酸化白金、ロジウム−
アルミナ、ラネーニッケル等の適当な触媒存在下、常圧
〜高圧条件で接触還元を行い化合物（１′）（式中
Ｒ4 、ｑは前述の通り）へ変換できる。
【００２９】
【００３０】あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、以下
に示す経路によっても合成できる。即ち、まず一般式(I
II) （式中Ｒ1 、Ｒ2 は前述の通り）で表される化合物
又はその反応性誘導体と化合物（13）（式中Ａは前述の
通りであり、Ｒ8 、Ｒ9 はアルデヒド基の保護基を表
す）とを、通常のアミド化の方法に従ってアミド（14）
とする。次いでアセタール基をベンゼン、トルエン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、
クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノー
ル、エタノール等の適当な溶媒中あるいは無溶媒中で、
塩酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸ある
いはその他の触媒を用いてアルデヒド（15）とする。こ
れを化合物（１）と通常の還元的アルキル化の条件、即
ち、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノ
ール、トルエン等の溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、
水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、20
℃〜溶媒の沸点で１〜６時間反応させるか、またはエタ
ノール、酢酸エチル、水等の適当な溶媒中、パラジウム
−炭素、酸化白金、ロジウム−アルミナ、ラネーニッケ
ル等の適当な触媒存在下で、常圧〜高圧条件下接触還元
にて１〜６時間反応させて一般式（Ｉ）の化合物とする
ことができる。ここでいう「アルデヒド基の保護基」と
は、例えば、環状又は非環状アセタール、環状又は非環
状ジチオアセタール等が挙げられる。
に示す経路によっても合成できる。即ち、まず一般式(I
II) （式中Ｒ1 、Ｒ2 は前述の通り）で表される化合物
又はその反応性誘導体と化合物（13）（式中Ａは前述の
通りであり、Ｒ8 、Ｒ9 はアルデヒド基の保護基を表
す）とを、通常のアミド化の方法に従ってアミド（14）
とする。次いでアセタール基をベンゼン、トルエン、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、
クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノー
ル、エタノール等の適当な溶媒中あるいは無溶媒中で、
塩酸、硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸ある
いはその他の触媒を用いてアルデヒド（15）とする。こ
れを化合物（１）と通常の還元的アルキル化の条件、即
ち、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノ
ール、トルエン等の溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム、
水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、20
℃〜溶媒の沸点で１〜６時間反応させるか、またはエタ
ノール、酢酸エチル、水等の適当な溶媒中、パラジウム
−炭素、酸化白金、ロジウム−アルミナ、ラネーニッケ
ル等の適当な触媒存在下で、常圧〜高圧条件下接触還元
にて１〜６時間反応させて一般式（Ｉ）の化合物とする
ことができる。ここでいう「アルデヒド基の保護基」と
は、例えば、環状又は非環状アセタール、環状又は非環
状ジチオアセタール等が挙げられる。
【００３１】
【００３２】次に一般式(III) （式中Ｒ1 、Ｒ2 は前述
の通り）の化合物は、例えばJ. Med. Chem., 34(2), 61
6(1991) 等に従って合成できる。この場合、Ｒ1 が水素
原子であり、Ｒ2 がフッ素原子である化合物は新規化合
物である。
の通り）の化合物は、例えばJ. Med. Chem., 34(2), 61
6(1991) 等に従って合成できる。この場合、Ｒ1 が水素
原子であり、Ｒ2 がフッ素原子である化合物は新規化合
物である。
【００３３】上記製法により生成する一般式（Ｉ）の化
合物は、一般的な精製法、例えばクロマトグラフィー、
再結晶、再沈殿等の常法により、単離精製される。一般
式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定・反応・処理条
件等により遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸
付加塩は、常法例えば、炭酸アルカリ、水酸化アルカリ
の様な塩基で処理することにより、遊離塩基に換えるこ
とができる。一方、薬理的に許容される酸付加塩が必要
とされる場合、遊離塩基は常法に従って、塩酸等の無機
酸やコハク酸等の有機酸と処理することにより酸付加塩
に導くことができる。
合物は、一般的な精製法、例えばクロマトグラフィー、
再結晶、再沈殿等の常法により、単離精製される。一般
式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定・反応・処理条
件等により遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸
付加塩は、常法例えば、炭酸アルカリ、水酸化アルカリ
の様な塩基で処理することにより、遊離塩基に換えるこ
とができる。一方、薬理的に許容される酸付加塩が必要
とされる場合、遊離塩基は常法に従って、塩酸等の無機
酸やコハク酸等の有機酸と処理することにより酸付加塩
に導くことができる。
【００３４】
【実施例】以下に本発明化合物の実施例を記載し、本発
明を更に詳細に説明する。
明を更に詳細に説明する。
【００３５】（実施例１） ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［２−
［４−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−
１−ピペリジル］エチル］ベンズアミド
［４−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキシ）−
１−ピペリジル］エチル］ベンズアミド
【００３６】300ml ナスコル中の１−（２−フタロイル
エチル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジルオ
キシ）ピペリジン6.34ｇ（13.95mmol)のエタノール 200
ml溶液に、ヒドラジン１水和物を約10ml加えて室温で３
時間攪拌した。反応混合物を吸引濾過し、濾液を減圧濃
縮し、希水酸化ナトリウム水溶液を 150ml加えて塩化メ
チレン30mlで５回抽出した。有機層をあわせて無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して4.57ｇの１
−（２−アミノエチル）−４−（３，４，５−トリメト
キシベンジルオキシ）ピペリジンを得た。 300ml３頚コ
ルベン中の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息
香酸2.84ｇ（14.1mmol）の塩化メチレン100ml 懸濁液
に、０℃アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン1.96ml
（１eq.)次いでクロロギ酸エチル1.35ml（１eq.)を滴下
し30分攪拌した。同条件下、先の１−（２−アミノエチ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキ
シ）ピペリジン4.57ｇ（13.95mmol)の塩化メチレン50ml
溶液を滴下し、アルゴンフラッシュして室温で一晩放置
した。反応混合物を飽和食塩水洗浄(150ml) し、水層を
塩化メチレン20mlで３回抽出し、有機層をあわせて無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣を２回再結晶して、標題化合物の１番晶を1.68ｇ
（収率24％）得た。母液はあわせて減圧留去し、得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸エ
チル、次いで酢酸エチル：エタノール＝20：１）で精製
し、更に再結晶して２番晶を1.95ｇ（収率28％）得た。
エチル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジルオ
キシ）ピペリジン6.34ｇ（13.95mmol)のエタノール 200
ml溶液に、ヒドラジン１水和物を約10ml加えて室温で３
時間攪拌した。反応混合物を吸引濾過し、濾液を減圧濃
縮し、希水酸化ナトリウム水溶液を 150ml加えて塩化メ
チレン30mlで５回抽出した。有機層をあわせて無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して4.57ｇの１
−（２−アミノエチル）−４−（３，４，５−トリメト
キシベンジルオキシ）ピペリジンを得た。 300ml３頚コ
ルベン中の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息
香酸2.84ｇ（14.1mmol）の塩化メチレン100ml 懸濁液
に、０℃アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン1.96ml
（１eq.)次いでクロロギ酸エチル1.35ml（１eq.)を滴下
し30分攪拌した。同条件下、先の１−（２−アミノエチ
ル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンジルオキ
シ）ピペリジン4.57ｇ（13.95mmol)の塩化メチレン50ml
溶液を滴下し、アルゴンフラッシュして室温で一晩放置
した。反応混合物を飽和食塩水洗浄(150ml) し、水層を
塩化メチレン20mlで３回抽出し、有機層をあわせて無水
硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られ
た残渣を２回再結晶して、標題化合物の１番晶を1.68ｇ
（収率24％）得た。母液はあわせて減圧留去し、得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸エ
チル、次いで酢酸エチル：エタノール＝20：１）で精製
し、更に再結晶して２番晶を1.95ｇ（収率28％）得た。
【００３７】１番晶；mp.143〜144 ℃（ヘキサン−酢酸
エチル） 無色粉末状晶 元素分析（％） Ｃ25Ｈ34ＣｌＮ3 Ｏ6 として 計算値；Ｃ：59.11 Ｈ：6.75 Ｎ：8.27 実測値；Ｃ：58.84 Ｈ：6.81 Ｎ：8.42
エチル） 無色粉末状晶 元素分析（％） Ｃ25Ｈ34ＣｌＮ3 Ｏ6 として 計算値；Ｃ：59.11 Ｈ：6.75 Ｎ：8.27 実測値；Ｃ：58.84 Ｈ：6.81 Ｎ：8.42
【００３８】２番晶；mp.132〜134 ℃（ヘキサン−酢酸
エチル） 無色粉末状晶 元素分析（％） Ｃ25Ｈ34ＣｌＮ3 Ｏ6 として 計算値；Ｃ：59.11 Ｈ：6.75 Ｎ：8.27 実測値；Ｃ：59.21 Ｈ：6.45 Ｎ：8.01
エチル） 無色粉末状晶 元素分析（％） Ｃ25Ｈ34ＣｌＮ3 Ｏ6 として 計算値；Ｃ：59.11 Ｈ：6.75 Ｎ：8.27 実測値；Ｃ：59.21 Ｈ：6.45 Ｎ：8.01
【００３９】以下同様にして、実施例２〜58を表１〜表
７に示すように合成した。
７に示すように合成した。
【００４０】
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】
【表５】
【００４５】
【表６】
【００４６】
【表７】
【００４７】（実施例59） １−（２−フタロイルエチル）−４−（３，４，５−ト
リメトキシベンジルオキシ）ピペリジン 300ml ３頚コルベン中の４−（３，４，５−トリメトキ
シベンジルオキシ）ピペリジン7.01ｇ（24.92mmol)のア
セトニトリル 150ml溶液に、Ｎ−（２−ブロモエチル）
フタルイミド5.07ｇ（0.8eq.）と炭酸カリウム3.45ｇ
（１eq.)を加え、８時間加熱還流した。反応液を室温に
戻し、反応混合物をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮
し、得られた残留物をカラムクロマトグフィー（シリカ
ゲル、酢酸エチル）で精製し、黄色油状の１−（２−フ
タロイルエチル）−４−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジルオキシ）ピペリジン7.27ｇ（収率64％）を得た。
リメトキシベンジルオキシ）ピペリジン 300ml ３頚コルベン中の４−（３，４，５−トリメトキ
シベンジルオキシ）ピペリジン7.01ｇ（24.92mmol)のア
セトニトリル 150ml溶液に、Ｎ−（２−ブロモエチル）
フタルイミド5.07ｇ（0.8eq.）と炭酸カリウム3.45ｇ
（１eq.)を加え、８時間加熱還流した。反応液を室温に
戻し、反応混合物をセライト濾過した。濾液を減圧濃縮
し、得られた残留物をカラムクロマトグフィー（シリカ
ゲル、酢酸エチル）で精製し、黄色油状の１−（２−フ
タロイルエチル）−４−（３，４，５−トリメトキシベ
ンジルオキシ）ピペリジン7.27ｇ（収率64％）を得た。
【００４８】1Ｈ−ＮＭＲ（90ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ）；
1.41-2.38(6H,m) 2.62(2H,t,J=6.6)2.51-3.08(2H,m) 3.
23-3.59(1H,m) 3.82,3.86(9H+2H,s) 4.45(2H,s) 6.56(2
H,s)7.59-7.95(4H,m)
1.41-2.38(6H,m) 2.62(2H,t,J=6.6)2.51-3.08(2H,m) 3.
23-3.59(1H,m) 3.82,3.86(9H+2H,s) 4.45(2H,s) 6.56(2
H,s)7.59-7.95(4H,m)
【００４９】以下同様にして、一般式（IV）の化合物を
合成した。その中の数例を以下に示す。
合成した。その中の数例を以下に示す。
【００５０】
【表８】
【００５１】
【表９】
【００５２】試験方法 ○５−ＨＴ4 刺激作用 体重 200〜 500ｇのウィスター系雄性ラットを使用し
た。ラットの胸部より切り出した食道を、95％Ｏ2 −５
％ＣＯ2 を通じたタイロード液（37℃）中に移し、外側
の筋層部分を剥離してマグヌス装置に懸垂した。初期張
力を 0.5ｇとし、収縮力を等尺性に記録した。タイロー
ド液中にはクロミプラミン３×10-7Ｍ、パージリン10-5
Ｍを混入させた。被検薬物の弛緩作用は、カルバコール
10-6Ｍで収縮させた状態で発現させた。ＥＣ50（Ｍ）は
２例を平均し、用量反応曲線の50％をはさむ２点で直線
回帰を行って求めた。（参考文献：J. J. Reevesら、B
r. J. Pharmacol., 103, 1067(1991)., G. S.Baxter
ら、Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 343, 4
39(1991).)
た。ラットの胸部より切り出した食道を、95％Ｏ2 −５
％ＣＯ2 を通じたタイロード液（37℃）中に移し、外側
の筋層部分を剥離してマグヌス装置に懸垂した。初期張
力を 0.5ｇとし、収縮力を等尺性に記録した。タイロー
ド液中にはクロミプラミン３×10-7Ｍ、パージリン10-5
Ｍを混入させた。被検薬物の弛緩作用は、カルバコール
10-6Ｍで収縮させた状態で発現させた。ＥＣ50（Ｍ）は
２例を平均し、用量反応曲線の50％をはさむ２点で直線
回帰を行って求めた。（参考文献：J. J. Reevesら、B
r. J. Pharmacol., 103, 1067(1991)., G. S.Baxter
ら、Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 343, 4
39(1991).)
【００５３】○消化管平滑筋直接作用 体重 300〜 800ｇのハートレー系雄性モルモットを使用
した。モルモットの腹部より切り出した胃を、95％Ｏ2
−５％ＣＯ2 を通じた改変クレブス液中に移し、胃前庭
部を輪走筋方向に短冊状に切り取り、マグヌス装置に懸
垂した。初期張力を 0.5ｇとし、自動運動を等尺性に記
録した。効果は、自動運動に対する薬物添加後の頻度の
最大増加率を％で表し、２例を平均して求めた。実験
は、アトロピン（３×10-6Ｍ）、テトロドトキシン（10
-6Ｍ）の共存下（32℃）でコリン様及び神経系を介する
反応を除外して行った。（参考文献：竹永秀幸ら、日薬
誌、80, 163(1982).） 実施例の試験結果について、その一部を表10に示す。
した。モルモットの腹部より切り出した胃を、95％Ｏ2
−５％ＣＯ2 を通じた改変クレブス液中に移し、胃前庭
部を輪走筋方向に短冊状に切り取り、マグヌス装置に懸
垂した。初期張力を 0.5ｇとし、自動運動を等尺性に記
録した。効果は、自動運動に対する薬物添加後の頻度の
最大増加率を％で表し、２例を平均して求めた。実験
は、アトロピン（３×10-6Ｍ）、テトロドトキシン（10
-6Ｍ）の共存下（32℃）でコリン様及び神経系を介する
反応を除外して行った。（参考文献：竹永秀幸ら、日薬
誌、80, 163(1982).） 実施例の試験結果について、その一部を表10に示す。
【００５４】
【表１０】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 211/18 Ｃ０７Ｄ 211/18 211/22 211/22 211/26 211/26 211/32 211/32 211/36 211/36 211/40 211/40 211/42 211/42 211/56 211/56 211/60 211/60 223/12 223/12 401/04 ２０９ 401/04 ２０９
Claims (6)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） （式中Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アシル基を表し、Ｒ2 は、低級
アルコキシ基、フッ素原子を表し、Ｒ3 は、水素原子、
低級アルキル基を表し、Ｒ4 は、同一又は相異なって低
級アルキル基を表し、Ｘは、単結合、又は で表される基を表し、Ａは、−（ＣＨ2 ）s −、 を表し、ｍは１〜３までの整数であり、ｎは０〜２まで
の整数であり、ｐは０〜３までの整数であり、ｑは１〜
３までの整数であり、ｒは０〜２までの整数であり、ｓ
は２〜４までの整数である）で表されるベンズアミド誘
導体及びその酸付加塩類。 - 【請求項２】 一般式（II） （式中Ｒ3 は、水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ4
は、同一又は相異なって低級アルキル基を表し、Ｘは、
単結合、又は で表される基を表し、Ａは、−（ＣＨ2 ）s −、 を表し、ｍは１〜３までの整数であり、ｎは０〜２まで
の整数であり、ｐは０〜３までの整数であり、ｑは１〜
３までの整数であり、ｒは０〜２までの整数であり、ｓ
は２〜４までの整数である）で表される化合物と一般式
(III) （式中Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アシル基を表し、Ｒ2 は、低級
アルコキシ基、フッ素原子を表す）で表される化合物又
はその反応性誘導体とを適当な溶媒中で反応させること
を特徴とする一般式（Ｉ） （式中Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アシル基を表し、Ｒ2 は、低級
アルコキシ基、フッ素原子を表し、Ｒ3 は、水素原子、
低級アルキル基を表し、Ｒ4 は、同一又は相異なって低
級アルキル基を表し、Ｘは、単結合、又は で表される基を表し、Ａは、−（ＣＨ2 ）s −、 を表し、ｍは１〜３までの整数であり、ｎは０〜２まで
の整数であり、ｐは０〜３までの整数であり、ｑは１〜
３までの整数であり、ｒは０〜２までの整数であり、ｓ
は２〜４までの整数である）で表されるベンズアミド誘
導体及びその酸付加塩類の製造方法。 - 【請求項３】 一般式（IV） （式中Ｒ3 は、水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ5
は、水素原子、アミノ基の保護基を表し、あるいはＲ3
とＲ5 が一緒になってアミノ基の保護基を形成してもよ
く、Ｒ4 は、同一又は相異なって低級アルキル基を表
し、Ｘは、単結合、又は で表される基を表し、Ａは、−（ＣＨ2 ）s −、 を表し、ｍは１〜３までの整数であり、ｎは０〜２まで
の整数であり、ｐは０〜３までの整数であり、ｑは１〜
３までの整数であり、ｒは０〜２までの整数であり、ｓ
は２〜４までの整数である）で表される化合物及びその
酸付加塩類。 - 【請求項４】 ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［２−［２−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イルオキシメチル）−１−ピペリジル］エチル］ベンズ
アミドである請求項１記載の化合物及びその酸付加塩
類。 - 【請求項５】 ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ
−Ｎ−［２−［４−（３，４，５−トリメトキシベンジ
ルオキシ）−１−ピペリジル］エチル］ベンズアミドで
ある請求項１記載の化合物及びその酸付加塩類。 - 【請求項６】 一般式（Ｉ） （式中Ｒ1 は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシカルボニル基、低級アシル基を表し、Ｒ2 は、低級
アルコキシ基、フッ素原子を表し、Ｒ3 は、水素原子、
低級アルキル基を表し、Ｒ4 は、同一又は相異なって低
級アルキル基を表し、Ｘは、単結合、又は で表される基を表し、Ａは、−（ＣＨ2 ）s −、 を表し、ｍは１〜３までの整数であり、ｎは０〜２まで
の整数であり、ｐは０〜３までの整数であり、ｑは１〜
３までの整数であり、ｒは０〜２までの整数であり、ｓ
は２〜４までの整数である）で表されるベンズアミド誘
導体及びその酸付加塩類の一種以上を有効成分として含
有することを特徴とする消化管運動調節剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7259319A JPH0977742A (ja) | 1995-09-12 | 1995-09-12 | 新規なベンズアミド誘導体 |
| AU69445/96A AU6944596A (en) | 1995-09-12 | 1996-09-12 | Novel benzamide derivatives |
| PCT/JP1996/002605 WO1997010207A1 (fr) | 1995-09-12 | 1996-09-12 | Nouveaux derives de benzamide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7259319A JPH0977742A (ja) | 1995-09-12 | 1995-09-12 | 新規なベンズアミド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0977742A true JPH0977742A (ja) | 1997-03-25 |
Family
ID=17332435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7259319A Pending JPH0977742A (ja) | 1995-09-12 | 1995-09-12 | 新規なベンズアミド誘導体 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0977742A (ja) |
| AU (1) | AU6944596A (ja) |
| WO (1) | WO1997010207A1 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998042668A1 (en) * | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compounds and medicinal use thereof |
| WO2000058305A1 (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US7265227B2 (en) | 2001-07-23 | 2007-09-04 | Astrazeneca Ab | Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity |
| US7304077B2 (en) | 2000-09-04 | 2007-12-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7348341B2 (en) | 2000-05-31 | 2008-03-25 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6339087B1 (en) | 1997-08-18 | 2002-01-15 | Syntex (U.S.A.) Llc | Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists |
| IL125658A0 (en) | 1997-08-18 | 1999-04-11 | Hoffmann La Roche | Ccr-3 receptor antagonists |
| KR20010081034A (ko) | 1998-11-20 | 2001-08-25 | 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 | 피페리딘 씨씨알-3 수용체 길항제 |
| GB9912410D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| SE9902987D0 (sv) * | 1999-08-24 | 1999-08-24 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB0104050D0 (en) | 2001-02-19 | 2001-04-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0107228D0 (en) | 2001-03-22 | 2001-05-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP2002338537A (ja) * | 2001-05-16 | 2002-11-27 | Mitsubishi Pharma Corp | アミド化合物およびその医薬用途 |
| SE0103818D0 (sv) | 2001-11-15 | 2001-11-15 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| TW200303304A (en) | 2002-02-18 | 2003-09-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0301369D0 (sv) | 2003-05-09 | 2003-05-09 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0400208D0 (sv) | 2004-02-02 | 2004-02-02 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP2164491A1 (en) * | 2007-07-13 | 2010-03-24 | Euroscreen S.A. | Piperidine-4-acetic acid derivatives and their use |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1082181A (en) * | 1976-06-03 | 1980-07-22 | Eric A. Watts | Benzamide derivatives |
| US4109005A (en) * | 1977-05-11 | 1978-08-22 | A. H. Robins Company, Inc. | Method of increasing rate of gastric emptying with pyrrolidinylbenzamides |
| DE3601731A1 (de) * | 1986-01-22 | 1987-07-23 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
| DE3835291A1 (de) * | 1988-04-19 | 1989-11-02 | Bayer Ag | 1,3-disubstituierte pyrrolidine |
| JP3242975B2 (ja) * | 1992-02-25 | 2001-12-25 | ナガセケムテックス株式会社 | 消化管運動機能改善剤 |
| JP3836892B2 (ja) * | 1993-12-27 | 2006-10-25 | トーアエイヨー株式会社 | 置換環状アミン化合物、その製造法及びそれを含有する循環器官用剤 |
-
1995
- 1995-09-12 JP JP7259319A patent/JPH0977742A/ja active Pending
-
1996
- 1996-09-12 AU AU69445/96A patent/AU6944596A/en not_active Abandoned
- 1996-09-12 WO PCT/JP1996/002605 patent/WO1997010207A1/ja not_active Ceased
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998042668A1 (en) * | 1997-03-21 | 1998-10-01 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compounds and medicinal use thereof |
| WO2000058305A1 (en) * | 1999-03-26 | 2000-10-05 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| JP2002540204A (ja) * | 1999-03-26 | 2002-11-26 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規化合物 |
| US6518286B1 (en) | 1999-03-26 | 2003-02-11 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| US6946478B2 (en) | 1999-03-26 | 2005-09-20 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| US7348341B2 (en) | 2000-05-31 | 2008-03-25 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7304077B2 (en) | 2000-09-04 | 2007-12-04 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US7265227B2 (en) | 2001-07-23 | 2007-09-04 | Astrazeneca Ab | Piperidine derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1997010207A1 (fr) | 1997-03-20 |
| AU6944596A (en) | 1997-04-01 |
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|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060925 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070201 |