JPH11100370A

JPH11100370A - 光学活性ピペラジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH11100370A
Application number: JP9303270A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiko Ito; 嘉彦伊藤; Ryoichi Kuwano; 良一桑野
Original assignee: NICHIJUN KAGAKU KK
Current assignee: NICHIJUN KAGAKU KK
Priority date: 1997-09-29
Filing date: 1997-09-29
Publication date: 1999-04-13

Abstract

(57)【要約】【目的】不斉水素化により光学活性ピペラジン−２
−カルボン酸誘導体をより穏和な条件でより高い反応率
と光学収率で製造する。【構成】本発明は下記一般式（化１）、（化２）、
（化３）、（化４）で表わされる２，２″−ビス（１−
（炭化水素残基置換）ホスフィン置換ジアルキル又はジ
アリール）−１，１″−ビフェロセン化合物、及びロジ
ウム化合物とを組み合わせだ触媒を用いて、１，４，
５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン酸誘導体
を不斉水素化する。【化１】【化２】【化３】【化４】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬中間原料などとし
て有用な光学活性ピペラジン−２−カルボン酸誘導体の
製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、不斉水素化による光学活性ピペラ
ジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法として、メタロ
セニルホスフィン配位子を触媒として用いる方法〔特開
平８−３１９２７８〕及びビナフチルジフェニルホスフ
ィン配位子を触媒として用いる方法〔英国特許ＧＢ２３
０２６９０〕が知られている。また新規なキラルホスフ
ィン配位子としてパラシクロファン誘導体を用いる方法
〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９，６２０７
（１９９７）〕がある。

【０００３】しかしながらこれらの方法は、工業的に容
易には製造され難い原料を使用していたり、水素圧が１
０気圧以上であるため高圧反応装置が必要であったり、
低圧であっても極端な低温が必要であるなど、いまだ満
足できるものではない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、触媒
を用いた１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−
カルボン酸誘導体の不斉水素化による光学活性ピペラジ
ン−２−カルボン酸誘導体の製造において、より穏和な
条件でより高い反応率と光学収率を得ることができる光
学活性ピペラジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法を
提供することにある。

【０００５】

【課題を解決するための手段及び作用】本発明者らは請
求項１記載の光学活性ビフェロセン化合物を合成し〔Ｏ
ｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１４，４５４９（１９
９５）〕、不斉水素化に高活性なことを明らかにしてき
た〔Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１７，９６０２
（１９９５）〕。そして光学活性ピペラジン−２−カル
ボン酸誘導体を工業的に容易に製造する方法を鋭意検討
した結果、光学活性ビフェロセン化合物を用いることに
より達成されることを見出し本発明に到達した。

【０００６】本発明は下記一般式（化６）、（化７）、
（化８）又は（化９）（式中Ｒ^１は水素原子、炭素数１
〜１０のアルキル基又は炭素数３〜１０のシクロアルキ
ル基を示し、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ同一若しくは異な
る基であって、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３
〜１０のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、
炭素数１〜１０のアルキル基及び／又はハロゲンで置換
されたフェニル基もしくはナフチル基を示し、且つ一般
式（化６）は（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｓ）−体、一般式（化
７）は（Ｓ，Ｓ）−（Ｓ，Ｓ）−体、一般式（化８）は
（Ｓ，Ｓ）−（Ｒ，Ｒ）−体、一般式（化９）は（Ｒ，
Ｒ）−（Ｒ，Ｒ）−体を示す）で表わされる光学活性
２，２″−ビス（１−（炭化水素残基置換）ホスフィン
置換ジアルキル又はジアリール）−１，１″−ビフェロ
セン化合物

【化６】

【化７】

【化８】

【化９】及びロジウム化合物の存在下、一般式（化１０）（式中
Ｒ^４及びＲ^５は、相互に独立であって、それぞれ、−Ｏ
Ｘ又は−Ｘであり、Ｘは水素原子、炭素数１〜１０のア
ルキル基、フェニル基、ベンジル基、炭素数１〜１０の
アルキル基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ^６は−Ｏ
Ｙ又は−ＮＨＹであり、Ｙは水素原子、炭素数１〜１０
のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、炭素数１〜１
０のアルキル基で置換されたフェニル基を示す）で表わ
される１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カ
ルボン酸誘導体を、

【化１０】水素化することを特徴とする光学活性ピペラジン−２−
カルボン酸誘導体の製造方法である。

【０００７】この光学活性ビフェロセン化合物が高い活
性を示す理由として、これまでの不斉水素化触媒と違っ
てロジウムに配位するリン原子がシス位ではなく、トラ
ンス位に位置していること、またこのビフェロセン化合
物の光学異性はリン原子が結合している炭素の不斉だけ
でなく、ビフェロセンの面に起因する不斉も組み合わさ
っていること等が挙げられる。

【０００８】以下、本発明の構成を詳細に説明する。本
発明において用いる２，２″−ビス（１−（炭化水素残
基置換）ホスフィン置換ジアルキル又はジアリール）−
１，１″−ビフェロセン化合物としては、前記の一般式
（化６）、（化７）、（化８）又は（化９）で表わされ
るビフェロセン化合物（以下ＴＲＡＰと略記する）から
選ばれるものである。（上記式中のＲ^１としては、水素
原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロ
ピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロヘキシル基等が例示さ
れる。またＲ^２及びＲ^３としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ブチル基、ｉｓ
ｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル
基、シクロヘキシル基、フェニル基、トリル基、キシリ
ル基、メシチル基、エチルフェニル基、ナフチル基、メ
チルナフチル基、エチルナフチル基、クロロフェニル
基、クロロナフチル基等が挙げられる。）

【０００９】これらＴＲＡＰには多くの光学異性体が存
在するが、本発明の製造方法において使用する異性体
は、（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｓ）−体、（Ｓ，Ｓ）−（Ｓ，
Ｓ）−体、（Ｓ，Ｓ）−（Ｒ，Ｒ）−体又は（Ｒ，Ｒ）
−（Ｒ，Ｒ）−体である。

【００１０】ＴＲＡＰとしては、具体的には次のような
ものが挙げられる。すなわちそれぞれの化合物が（Ｒ，
Ｒ）−（Ｓ，Ｓ）−体、（Ｓ，Ｓ）−（Ｓ，Ｓ）−体、
（Ｓ，Ｓ）−（Ｒ，Ｒ）−体又は（Ｒ，Ｒ）−（Ｒ，
Ｒ）−体の立体配座を有する２，２″−ビス（１−（ジ
メチルホスフィノ）エチル）−１，１″−ビフェロセ
ン、２，２″−ビス（１−（ジエチルホスフィノ）エチ
ル）−１，１″−ビフェロセン、２，２″−ビス（１−
（ジ−ｎ−プロピルホスフィノ）エチル）−１，１″−
ビフェロセン、２，２″−ビス（１−（ジイソプロピル
ホスフィノ）エチル）−１，１″−ビフェロセン、２，
２″−ビス（１−（ジ−ｎ−ブチルホスフィノ）エチ
ル）−１，１″−ビフェロセン、２，２″−ビス（１−
（ジイソブチルホスフィノ）エチル）−１，１″−ビフ
ェロセン、２，２″−ビス（１−（ジ−ｓｅｃ−ブチル
ホスフィノ）エチル）−１，１″−ビフェロセン、２，
２″−ビス（１−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）
エチル）−１，１″−ビフェロセン、２，２″−ビス
（１−（ジシクロヘキシルホスフィノ）エチル）−１，
１″−ビフェロセン、２，２″−ビス（１−（ジフェニ
ルホスフィノ）エチル）−１，１″−ビフェロセン等で
ある。

【００１１】本発明において用いるロジウム化合物とし
ては、有機溶媒中において前記ＴＲＡＰとの共存下実質
的に溶解する化合物、又はＴＲＡＰとの反応物が有機溶
媒に溶解する化合物であるのが好ましい。特に例えば、
下記一般式（化１１）で表わされるカチオン性ロジウム
錯化合物である。

【化１１】〔Ｒｈ（Ｌ）_２〕^＋Ｂ⁻ （式中Ｂ⁻はオキソ酸のアニオン又は錯体酸のアニオン
を示し、オキソ酸のアニオンは、例えば、ＣｌＯ_４ ⁻、
ＳＯ_３Ｆ⁻、ＣＨ_３ＳＯ_３ ⁻又はＣＦ_３ＳＯ_３ ⁻等を示
し、錯体酸のアニオンは、ＢＦ_４ ⁻、ＰＦ_６ ⁻、ＡｓＦ
_６ ⁻、ＳｂＦ_６ ⁻又はＳｂＣｌ_６ ⁻等を示す。リガンド
Ｌは、例えば、ノルボルナジエン、１，５−シクロオク
タジエン、１，５−ヘキサジエン等を示す。）

【００１２】更に例えば、下記一般式（化１２）で表わ
されるジエン−ＴＲＡＰ−ロジウム（Ｉ）カチオン錯
体、又は下記一般式（化１３）で表わされるＴＲＡＰ−
ビス溶媒−ロジウム（Ｉ）カチオン錯体を単離して使用
する事もできる。

【化１２】〔Ｒｈ（Ｌ）（ＴＲＡＰ）〕^＋Ｂ⁻

【化１３】〔Ｒｈ（ＴＲＡＰ）（溶媒）_２〕^＋Ｂ⁻ （式中Ｂ⁻およびＬは前記一般式（化１１）と同様であ
り、（溶媒）_２としては、後述する不斉水素化に適する
一般的な溶媒が示されるが、反応溶媒と同一でなくても
良い。例えばメタノールのようなアルコール類、アセト
ニトリルのような窒素化合物が挙げられる。）

【００１３】本発明で用いる１，４，５，６−テトラヒ
ドロピラジン−２−カルボン酸誘導体は、前記一般式
（化１０）で表わされる。（式中Ｒ^４及びＲ^５における
Ｘの具体例としては、水素原子、メチル基、エチル基、
プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−
ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フ
ェニル基、ベンジル基、トリル基、キシリル基、メシチ
ル基、エチルフェニル基等が挙げられる。Ｒ^６は−ＯＹ
（すなわちカルボン酸及びエステルを意味する）又は−
ＮＨＹ（すなわちアミドを意味する）であり、Ｙの具体
例としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル
基、ｉｓｏ−プロピル基、ブチル基、ｉｓｏ−ブチル
基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル
基、ベンジル基、トリル基、キシリル基、メシチル基、
エチルフェニル基等が例示される。）

【００１４】本発明の製造法によって得られる光学活性
ピペラジン−２−カルボン酸誘導体としては下記一般式
（化１４）で表わされるＲ体又はＳ体の化合物が挙げら
れる。

【化１４】（式中のＲ^４、Ｒ^５及びＲ^６は前記一般式（化１０）と
同様である。所望の光学異性体を得るには、用いる触媒
であるＴＲＡＰ及びロジウム化合物と、原料である１，
４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン酸誘
導体の種類、及び反応条件を適切に組み合わせればよ
い。）

【００１５】本発明において用いられる溶媒は、不斉水
素化に適する一般的な溶媒が挙げられる。水、メタノー
ルのようなアルコール類、アセトンのようなケトン類、
ジエチルエーテルのようなエーテル類、アセトニトリル
のような窒素化合物、トルエンのような芳香族炭化水素
類、酢酸エチルのようなエステル類及びジクロロエタン
のようなハロゲン化炭化水素類等である。これらの溶媒
は単独でも、複数種組み合わせてもよい。

【００１６】反応温度は０〜２００℃、水素圧力は大気
圧〜２００ｋｇ／ｃｍ^２で実施することができるが、大
気圧〜１０ｋｇ／ｃｍ^２でも十分可能である。

【００１７】ロジウム化合物の原料に対する比率は、
０．００１〜１０ｍｏｌ％、好ましくは０．０１〜５ｍ
ｏｌ％である。ＴＲＡＰはロジウム化合物に対して等ｍ
ｏｌ量あるいはそれ以上が好ましい。

【００１８】不斉水素化反応終了後、常法により後処理
することによって、目的の光学活性ピペラジン−２−カ
ルボン酸誘導体を得ることができる。

【００１９】

【実施例】以下本発明を実施例に基づいてさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。

【００２０】実施例１回転子、セプタム及び三方コックを付けた５００ｍｌの
水素ホルダー用ガラス管を取り付けた１０ｍｌのシュレ
ンク管に、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）ヘ
キサフルオロリン酸塩０．００２５０ｍｍｏｌ及び
（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｓ）−体の２，２″−ビス（１−
（ジイソブチルホスフィノ）エチル）−１，１″−ビフ
ェロセン０．００２７５ｍｍｏｌを入れ、アルゴンガス
で十分に置換した後、あらかじめ脱気乾燥した１，２−
ジクロロエタンを１ｍｌ加えて１０分間撹拌した。

【００２１】そこへ基質の１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル−４−フェノキシカルボニル−１，４，５，
６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ
−ブチルアミド０．２５ｍｍｏｌを加えてドライアイス
−アセトン浴で冷却し、アルゴンガスで置換した後、大
気圧の水素で十分に置換した。次いで、反応器を５０℃
の恒温槽に入れ２４時間撹拌した。反応混合物をシリカ
ゲルカラムで処理し、触媒を除いた後、１，２−ジクロ
ロエタンを留去して９６．３ｍｇ（９５％）の（Ｓ）−
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−フェノキ
シカルボニルピペラジン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−
ブチルアミドを得だ。ＮＭＲ分析による転化率は１００
％であった。

【００２２】光学純度の決定は、カラムにＳＵＭＩＣＨ
ＩＲＡＬＯＡ−２０００５μｍ４．６ｍｍφ×２５
ｃｍを用い、ヘキサン／イソプロピルアルコール／メタ
ノール＝９０／１０／０．５、流速１ｍｌ／ｍｉｎ、２
５℃、ＵＶ２５４ｎｍでＨＰＬＣ法により行い、９６％
ｅｅであった。

【００２３】実施例２ロジウム化合物をビス（１，５−シクロオクタジエン）
ロジウム（Ｉ）ヘキサフルオロリン酸塩０．００５０ｍ
ｍｏｌとし、（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｓ）−体の２，２″−
ビス（１−（ジイソブチルホスフィノ）エチル）−１，
１″−ビフェロセンの量を０．００５５ｍｍｏｌ及び反
応温度を６０℃とした以外は実施例１と全く同様にして
反応を行った。分析の結果、転化率１００％、（Ｓ）−
体が９６％ｅｅで得られた。

【００２４】実施例３ロジウム化合物をビス（１，５−シクロオクタジエン）
ロジウム（Ｉ）テトラフルオロホウ酸塩とした以外は実
施例２と全く同様にして反応を行った。分析の結果、転
化率１００％、（Ｓ）−体が９６％ｅｅで得られた。

【００２５】実施例４ロジウム化合物をビス（１，５−シクロオクタジエン）
ロジウム（Ｉ）テトラフルオロメタンスルホン酸塩とし
た以外は実施例２と全く同様にして反応を行った。分析
の結果、転化率５３％、（Ｓ）−体が９３％ｅｅで得ら
れた。

【００２６】実施例５基質を１−ベンジルオキシカルボニル−４−フェノキシ
カルボニル−１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−
２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミド０．２５ｍｍ
ｏｌとし、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウ
ム（Ｉ）ヘキサフルオロリン酸塩０．００２５０ｍｍｏ
ｌ及び（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｓ）−体の２，２″−ビス
（１−（ジイソブチルホスフィノ）エチル）−１，１″
−ビフェロセン０．００２７５ｍｍｏｌとし、反応温度
を６０℃とした以外は実施例１と全く同様にして反応を
行った。分析の結果、転化率９２％、（Ｓ）−１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−フェノキシカルボニルピペ
ラジン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミドが９
６％ｅｅで得られた。

【００２７】実施例６基質を１−ベンジルオキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−
ブチルオキシカルボニル−１，４，５，６−テトラヒド
ロピラジン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルアミド
０．２５ｍｍｏｌとし、ＴＲＡＰを（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，
Ｓ）−体の２，２″−ビス（１−（ジメチルホスフィ
ノ）エチル）−１，１″−ビフェロセン０．００２７５
ｍｍｏｌとした以外は実施例５と全く同様にして反応を
行った。分析の結果、転化率７０％、（Ｒ）−１−ベン
ジルオキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ
ルボニルピペラジン−２−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチ
ルアミドが８１％ｅｅで得られた。

【００２８】実施例７ＴＲＡＰを（Ｓ，Ｓ）−（Ｒ，Ｒ）−体の２，２″−ビ
ス（１−（ジイソブチルホスフィノ）エチル）−１，
１″−ビフェロセンとした以外は実施例１と全く同様に
して反応を行った。分析の結果、転化率１００％、
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−
フェノキシカルボニルピペラジン−２−カルボン酸−ｔ
ｅｒｔ−ブチルアミドが９６％ｅｅで得られた。

【００２９】実施例８基質を１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−フ
ェノキシカルボニル−１，４，５，６−テトラヒドロピ
ラジン−２−カルボン酸−ｉｓｏ−ブチルエステル０．
２５ｍｍｏｌとし、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム
（Ｉ）ヘキサフルオロリン酸塩０．００５０ｍｍｏｌ及
び（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｓ）−体の２，２″−ビス（１−
（ジイソブチルホスフィノ）エチル）−１，１″−ビフ
ェロセン０．００５５ｍｍｏｌとした以外は実施例１と
全く同様にして反応を行った。分析の結果、転化率９０
％、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−
４−フェノキシカルルニルピペラジン−２−カルボン酸
−ｉｓｏ−ブチルエステルが８６％ｅｅで得られた。

【００３０】

【発明の効果】前記光学活性ビフェロセン化合物とロジ
ウム化合物とを組み合わせた触媒を用いて、１，４，
５，６−テトラヒドロピラジン−２−カルボン酸誘導体
を不斉水素化するので、光学活性ピペラジン−２−カル
ボン酸誘導体をより穏和な条件でより高い反応率と光学
収率で得ることができる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（化１）、（化２）、（化
３）又は（化４）（式中Ｒ^１は水素原子、炭素数１〜１
０のアルキル基又は炭素数３〜１０のシクロアルキル基
を示し、Ｒ^２及びＲ^３はそれぞれ同一若しくは異なる基
であって、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜１
０のシクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、炭素
数１〜１０のアルキル基及び／又はハロゲンで置換され
たフェニル基もしくはナフチル基を示し、且つ一般式
（化１）は（Ｒ，Ｒ）−（Ｓ，Ｓ）−体、一般式（化
２）は（Ｓ，Ｓ）−（Ｓ，Ｓ）−体、一般式（化３）は
（Ｓ，Ｓ）−（Ｒ，Ｒ）−体、一般式（化４）は（Ｒ，
Ｒ）−（Ｒ，Ｒ）−体を示す）で表わされる光学活性
２，２″−ビス（１−（炭化水素残基置換）ホスフィン
置換ジアルキル又はジアリール）−１，１″−ビフェロ
セン化合物【化１】【化２】【化３】【化４】及びロジウム化合物の存在下、一般式（化５）（式中Ｒ
^４及びＲ^５は、相互に独立であって、それぞれ、−ＯＸ
又は−Ｘであり、Ｘは水素原子、炭素数１〜１０のアル
キル基、フェニル基、ベンジル基、炭素数１〜１０のア
ルキル基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ^６は−ＯＹ
又は−ＮＨＹであり、Ｙは水素原子、炭素数１〜１０の
アルキル基、フェニル基、ベンジル基、炭素数１〜１０
のアルキル基で置換されたフェニル基を示す）で表わさ
れる１，４，５，６−テトラヒドロピラジン−２−カル
ボン酸誘導体を、【化５】水素化することを特徴とする光学活性ピペラジン−２−
カルボン酸誘導体の製造方法。