JPH11106375A - ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物 - Google Patents

ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物

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JPH11106375A
JPH11106375A JP10218686A JP21868698A JPH11106375A JP H11106375 A JPH11106375 A JP H11106375A JP 10218686 A JP10218686 A JP 10218686A JP 21868698 A JP21868698 A JP 21868698A JP H11106375 A JPH11106375 A JP H11106375A
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alkyl
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Takafumi Ikeda
隆文 池田
Mitsuhiro Kawamura
光宏 河村
Giyokutei Katsura
玉庭 葛
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Pfizer Pharmaceuticals KK
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ブラジキニンアンタゴニストとしての光学的
に活性な１，４−ジヒドロピリジン化合物を提供する。 【解決手段】 式 【化１】 で表される化合物［例えば、（−）−（４Ｓ）−ジメチ
ル ４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−
（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−
６−（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジシトレ
ート］。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な光学的に活
性な１，４−ジヒドロピリジン化合物、特には、ジヒド
ロピリジン環の２位に結合した、置換又は非置換のスル
フィニルメチル基を有する光学的に活性な１，４−ジヒ
ドロピリジン化合物に関する。前記の化合物は、ブラジ
キニンのアンタゴニストとして有用であり、従って哺乳
動物、特にヒトにおける、炎症、又は心臓血管の疾病な
どの治療に有用である。また、本発明は、前記化合物を
含む医薬組成物にも関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ブラジ
キニン（ＢＫ）は、高分子量キニノーゲンに対する種々
のプラスマ酵素（例えば、カリクレイン）の作用によっ
て、哺乳動物において正常な状態で産出される。ＢＫ
は、その２種類のレセプターサブタイプＢ1及びＢ2と同
様に、哺乳動物において広く分布している。Ｂ1レセプ
ターにおけるＢＫの作用には、主に、動脈及び静脈調製
物の収縮を挙げることができるが、ＢＫは、末梢抵抗管
を弛緩させることもできる。しかし、ＢＫのより重要な
多くの機能［例えば、血管の透過性、疼痛（ｐａｉ
ｎ）、及び血管拡張の増加］は、Ｂ2レセプターによっ
て媒介される。Ｂ2レセプターにおけるこれらの効果
は、多くの疾病、例えば、炎症、心臓血管の疾病、疼
痛、及び普通の風邪におけるＢＫの役割の原因であると
考えられている。従って、Ｂ2レセプターにおけるアン
タゴニストには、かなりの治療用途が見出されるであろ
う。従って、この領域におけるほとんどの努力は、ＢＫ
の構造のペプチド類似体に向けられており、それらの中
には、鎮痛剤、及び抗炎症剤として研究されてきたもの
もある。国際公開ＷＯ９６／０６０８２号公報には、ブ
ラジキニンのアンタゴニストとして、２位にピペラジニ
ルカルボニルメチル基を有する多様な１，４−ジヒドロ
ピリジン化合物が開示されている。改良されたＢ2アン
タゴニスト活性及び良好な代謝安定性を有する、Ｂ2レ
セプターの非ペプチドアンタゴニストが提供されること
になれば望ましいであろう。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【化８】 〔式中、Ａ1及びＡ2は、それぞれハロゲン原子であり；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキ
ル基であり；Ｒ3は、場合によりハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハ
ロアルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から独
立して選択した置換基３個以下で置換されていることの
ある、フェニル基又はナフチル基であり；Ｙは、炭素数
５〜１０のアザシクロアルキル基、炭素数６〜１０のジ
アザシクロアルキル基、及び炭素数７〜１０のアザビシ
クロアルキル基から選択した複素環式環基であり、前記
複素環式環基は、場合により炭素数１〜４のアルキル
基、炭素数１〜４のハロアルキル基、及び炭素数１〜４
のアルコキシ基から独立して選択した置換基２個以下で
置換されていることがあり；そしてＲ4は、 （ａ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
基、モノ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、ジ（炭
素数１〜４のアルキル）アミノ基、カルバモイル基、カ
ルボキシ基、オキソ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭
素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルカノイ
ルアミノ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル
基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数５〜１０
のアザシクロアルキル基、炭素数７〜１０のアザビシク
ロアルキル基、及び炭素数６〜１０のジアザシクロアル
キル基［ここで、前記アザシクロアルキル基、アザビシ
クロアルキル基、及びジアザシクロアルキル基は、場合
によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のア
ルキル基、アミノ基、オキソ基、及び炭素数２〜６のア
ルカノイル基から独立して選択した置換基２個以下で置
換されていることがある］から独立して選択した置換基
５個以下で置換されていることのある、炭素数１〜８の
アルキル基； （ｂ）場合により炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１
〜４のハロアルキル基、場合により炭素数１〜３のアル
キル基で置換されていることのあるアミノ−炭素数２〜
４のアルカノイル基、場合により炭素数１〜４のアルキ
ル基、炭素数２〜６のアルカノイル基、及びフェニル−
炭素数１〜４のアルキル基から独立して選択した置換基
２個以下で置換されていることのある（炭素数３〜８の
シクロアルキル）−炭素数１〜４のアルキル基及び炭素
数５〜１４のアザビシクロアルキル基、並びにベンゾイ
ル基から独立して選択した置換基２個以下で置換されて
いることのある、アミノ基； （ｃ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロア
ルキル基、アセチルアミノ基、カルバモイルアミノ基、
炭素数１〜４のアルコキシ基、（炭素数１〜４のアルコ
キシ）カルボニル−炭素数１〜４のアルキル基、炭素数
５〜１０のアザシクロアルキル基、炭素数６〜１０のジ
アザシクロアルキル基、及び場合により（炭素数１〜４
のアルコキシ）カルボニル−炭素数１〜４のアルキル基
で置換されていることのある炭素数３〜８のシクロアル
キル基から独立して選択した置換基２個以下で置換され
ていることのある、炭素数２〜６のアルカノイル基； （ｄ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
基、オキソ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
４のハロアルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基
から独立して選択した置換基２個以下で置換されている
ことのある、炭素数３〜８のシクロアルキル基又は炭素
数７〜１４のビシクロアルキル基； （ｅ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜６のアルカ
ノイル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、（炭素数１
〜４のアルキルアミノ）−炭素数１〜４のアルキル基、
及びフェニル−炭素数１〜４のアルキル基［ここで、前
記のフェニル部分は、場合によりハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、及び炭素数１〜４のアルキル基から独立して選
択した置換基２個以下で置換されていることがある］か
ら独立して選択した置換基２個以下で置換されているこ
とのある、炭素数５〜１０のアザシクロアルキル基又は
炭素数６〜１０のジアザシクロアルキル基；並びに （ｆ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
基、オキソ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
４のハロアルキル基、炭素数２〜６のアルカノイル基、
フェニル−炭素数１〜４のアルキル基［ここで、前記の
フェニル部分は、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ
基、及び炭素数１〜４のアルキル基から独立して選択し
た置換基２個以下で置換されていることがある］、及び
フェニルカルボニル基［ここで、前記のフェニル部分
は、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、及び炭素
数１〜４のアルキル基から独立して選択した置換基２個
以下で置換されていることがある］から独立して選択し
た置換基２個以下で置換されていることのある、炭素数
７〜１４のモノアザビシクロアルキル基又は炭素数７〜
１４のジアザビシクロアルキル基；から選択した基であ
る〕で表される化合物及び薬剤学的に許容することので
きるその塩を提供する。
【０００４】フェニルスルフィニル−１，４−ジヒドロ
ピリジン化合物は、少なくとも２個の不整中心を有して
おり、従って、種々の立体異性形態又は絶対配置が生じ
る。本発明において、良好なブラジキニンアンタゴニス
ト活性を示す最も適当な配置を有する化合物としては、
特に、（４Ｓ），［６−（Ｓ）−フェニルスルフィニ
ル］−１，４−ジヒドロピリジン化合物が選ばれる。
【０００５】これらの光学的に活性な本発明の化合物
は、いくつかの方法で調製することができる。例えば、
最終化合物からのクロマトグラフィー分離によって、存
在し得る少なくとも４種のそれらのエナンチオマー及び
ジアステレオマーの形態で、これらの光学的に活性な本
発明の化合物を得ることができる。あるいは、これらの
光学的に活性な化合物は、光学的選択反応、微生物によ
る酸化、酵素加水分解、分別結晶、又は光学的に活性な
中間体を用いる反応によって調製することができる。
【０００６】本発明のジヒドロピリジン化合物は、優れ
たブラジキニンアンタゴニスト活性を有し、従って哺乳
動物、特にヒトにおける、ブラジキニンによって生じる
医学的状態、例えば炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通
の風邪、アレルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイ
ルス感染、頭部損傷、アルツハイマー病、又は多重外傷
などの治療に有用である。
【０００７】また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で
表される化合物、及び薬剤学的に許容することのできる
担体を含む、哺乳動物における炎症、心臓血管の疾病、
疼痛、普通の風邪、アレルギー、ぜんそく、鼻炎、肝腎
不全、糖尿病、転移、膀胱炎、膵臓炎、やけど、ウイル
ス感染、頭部損傷、アルツハイマー病、又は多重外傷治
療用の医薬組成物も提供する。
【０００８】また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で
表される化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳動
物における炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通の風邪、
アレルギー、ぜんそく、鼻炎、肝腎不全、糖尿病、転
移、膀胱炎、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭部損
傷、アルツハイマー病、又は多重外傷などの治療方法に
用いることができる。
【０００９】従って、本発明は、薬剤学的に許容するこ
とのできる担体と一緒に、治療有効量の式（Ｉ）で表さ
れるジヒドロピリジン化合物又は薬剤学的に許容するこ
とのできるその塩を含む、炎症、心臓血管の疾病、疼
痛、普通の風邪、アレルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけ
ど、ウイルス感染、頭部損傷、又は多重外傷などの治療
用の医薬組成物も提供する。
【００１０】また、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で
表される化合物、及び薬剤学的に許容することのできる
担体を含む、哺乳動物におけるブラジキニンによって起
こる疾病状態治療用の医薬組成物も提供する。
【００１１】更に、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）で
表される化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳
動物におけるブラジキニンによって生じる疾病状態の治
療方法に用いることができる。
【００１２】また、本発明は、式（II−ｃ）：
【化９】 〔式中、Ａ1及びＡ2は、それぞれハロゲン原子であり；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキ
ル基であり；Ｒ3は、場合によりハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハ
ロアルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から独
立して選択した置換基３個以下で置換されていることの
ある、フェニル基又はナフチル基であり；そして［Ｂ1
Ｂ2Ｂ3］ＮＨ+は、キラルなアミン（キラルアミン）残
基（例えば、シンコニン）である〕で表される中間体化
合物も提供する。
【００１３】また、本発明は、（ａ）酸化剤を用いて式
（II−ａ）：
【化１０】 〔式中、Ａ1及びＡ2は、それぞれハロゲン原子であり；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキ
ル基であり；Ｒ3は、場合によりハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハ
ロアルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から独
立して選択した置換基３個以下で置換されていることの
ある、フェニル基又はナフチル基であり；そしてＺは、
水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基である〕で表さ
れる化合物を酸化して、式（II−ｂ）：
【化１１】 〔式中、Ａ1、Ａ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＺは、前記と
同じ意味である〕で表される化合物を形成する工程；及
び（ｂ）前記式（II−ｂ）で表される化合物を、キラル
アミンを用いて分別結晶処理して、前記式（II−ｃ）で
表される化合物を得る工程を含む、前記式（II−ｃ）で
表される化合物の製造方法も提供する。
【００１４】更に、本発明は、式（II−ａ）：
【化１２】 〔式中、Ａ1及びＡ2は、それぞれハロゲン原子であり；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキ
ル基であり；Ｒ3は、場合によりハロゲン原子、ヒドロ
キシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハ
ロアルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から独
立して選択した置換基３個以下で置換されていることの
ある、フェニル基又はナフチル基であり；そしてＺは、
水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基である〕で表さ
れる化合物を、酸化剤の存在下で、キラル酸化又はカガ
ン（Ｋａｇａｎ）酸化する工程を含む、式（II）：
【化１３】 〔式中、Ａ1、Ａ2、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、前記と同じ
意味であり；そしてＲは、炭素数１〜４のアルキル基で
ある〕で表される化合物の製造方法を提供する。
【００１５】
【発明の実施の形態】本明細書において「ハロ」及び
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、又はヨウ素原子を意味する。本明細書において「ア
ルキル基」は、直鎖状又は分枝状の、炭素原子１〜８個
を有する飽和基を意味し、以下の例に限定するものでは
ないが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、第二ブチル
基、第三ブチル基、ペンチル基、及びヘキシル基などを
挙げることができる。
【００１６】本明細書において「ハロアルキル基」は、
ハロゲン原子１個以上で置換されている前記アルキル基
を意味し、以下の例に限定するものではないが、クロロ
メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ト
リフルオロメチル基、及び２，２，２−トリクロロエチ
ル基などを挙げることができる。
【００１７】本明細書において「炭素数２〜６のアルカ
ノイル基」は、炭素数１〜５のアルキル−Ｃ（Ｏ）−基
を意味し、以下の例に限定するものではないが、アセチ
ル基、エチル−Ｃ（Ｏ）−基、ｎ−プロピル−Ｃ（Ｏ）
−基、イソプロピル−Ｃ（Ｏ）−基、ｎ−ブチル−Ｃ
（Ｏ）−基、イソブチル−Ｃ（Ｏ）−基、第二ブチル−
Ｃ（Ｏ）−基、及び第三ブチル−Ｃ（Ｏ）−基などを挙
げることができる。
【００１８】本明細書において「炭素数１〜４のアルキ
ルアミノ基」及び「ジ−（炭素数１〜４のアルキル）ア
ミノ基」は、Ｎ（Ｒ’）Ｒ”〔ここで、Ｒ’は水素原子
又は炭素数１〜４のアルキル基であり、そしてＲ”は炭
素数１〜４のアルキル基である〕を意味し、例えば、メ
チルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ
基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｔ−
ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、及びエチルメチルアミノ基を挙げることができる。
「炭素数３〜８のシクロアルキル基」は、炭素原子３〜
８個を有する単環式アルキル基を意味し、例えば、シク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘプチル基、及びシクロヘキシル基などを挙げるこ
とができる。また、「炭素数５〜１０のアザシクロアル
キル基」、「炭素数６〜１０のジアザシクロアルキル
基」、「炭素数７〜１０のアザビシクロアルキル基」、
又は「炭素数７〜１０のジアザビシクロアルキル基」
は、単環式アルキル環又は二環式アルキル環を構成する
炭素原子１個又は２個が窒素原子で置換されている基を
意味し、以下の例に限定するものではないがピペラジニ
ル基、ピペリジノ基、ピペリジニル基、ピロリジニル
基、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピニル基、アザビシクロ［３．３．０］
オクチル基、キヌクリジニル基、アザビシクロ［３．
２．１］オクチル基、又はアザビシクロ［３．３．１］
ノニル基を挙げることができる。
【００１９】本発明の好ましい化合物は、Ａ1及びＡ
2が、それぞれ塩素原子又は臭素原子であり；Ｒ1及びＲ
2が、それぞれ独立して炭素数１〜３のアルキル基であ
り；Ｒ3が、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロアルキ
ル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から独立して選
択した置換基３個以下で置換されていることのあるフェ
ニル基であり；Ｙが、ピペラジニル基、ピペリジニル
基、ピロリジニル基、２，３，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル基、アザビシクロ
［３．３．０］オクチル基、キヌクリジニル基、アザビ
シクロ［３．２．１］オクチル基、及びアザビシクロ
［３．３．１］ノニル基から選択した複素環式環基であ
り、前記複素環式環基は、場合により炭素数１〜４のア
ルキル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、及び炭素数
１〜４のアルコキシ基から独立して選択した置換基２個
以下で炭素原子が置換されていることがあり；そしてＲ
4が、 （ａ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
基、モノ（炭素数１〜３のアルキル）アミノ基、ジ（炭
素数１〜３のアルキル）アミノ基、カルバモイル基、カ
ルボキシ基、オキソ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭
素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルカノイ
ルアミノ基、（炭素数１〜３のアルコキシ）カルボニル
基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数５〜１０
のアザシクロアルキル基、炭素数７〜１０のアザビシク
ロアルキル基、及び炭素数６〜１０のジアザシクロアル
キル基［ここで、前記アザシクロアルキル基、アザビシ
クロアルキル基、及びジアザシクロアルキル基は、場合
によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のア
ルキル基、アミノ基、オキソ基、及び炭素数２〜６のア
ルカノイル基から独立して選択した置換基２個以下で置
換されていることがある］から独立して選択した置換基
３個以下で置換されていることのある、炭素数１〜８の
アルキル基； （ｂ）場合により炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１
〜３のハロアルキル基、場合により炭素数１〜３のアル
キル基で置換されていることのあるアミノ−炭素数２〜
４のアルカノイル基、（炭素数５〜７のシクロアルキ
ル）−炭素数１〜３のアルキル基、及び場合により炭素
数１〜３のアルキル基で置換されていることのある炭素
数５〜１０のアザビシクロアルキル基から独立して選択
した置換基２個以下で置換されていることのある、アミ
ノ基； （ｃ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のハロア
ルキル基、アセチルアミノ基、カルバモイルアミノ基、
炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数５〜７のアザシク
ロアルキル基、（炭素数１〜３のアルコキシ）カルボニ
ル−炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数５〜７のシ
クロアルキル基から独立して選択した置換基２個以下で
置換されていることのある、炭素数２〜４のアルカノイ
ル基； （ｄ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
基、炭素数１〜３のアルキル基、及び炭素数１〜３のハ
ロアルキル基から選択した置換基２個以下で置換されて
いることのある、炭素数５〜７のシクロアルキル基； （ｅ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のハロア
ルキル基、（炭素数１〜３のアルキルアミノ）−炭素数
１〜３のアルキル基、及びベンジル基から独立して選択
した置換基２個以下で置換されていることのある、炭素
数５〜７のアザシクロアルキル基；並びに （ｆ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
基、オキソ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜
３のハロアルキル基、炭素数２〜４のアルカノイル基、
ベンジル基、及びベンゾイル基から独立して選択した置
換基２個以下で置換されていることのある、炭素数７〜
１４のアザビシクロアルキル基から選択した基である、
式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２０】更に好ましい本発明の化合物は、Ａ1及び
Ａ2が、それぞれ塩素原子であり；Ｒ1及びＲ2が、それ
ぞれ独立してメチル基又はエチル基であり；Ｒ3が、場
合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜３の
アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、及び炭素数
１〜３のハロアルキル基から独立して選択した置換基２
個以下で置換されていることのあるフェニル基であり；
Ｙが、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル
基、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピニル基、及びアザビシクロ［３．３．
０］オクチル基から選択した複素環式環基であり、前記
複素環式環基は、場合により炭素数１〜３のアルキル
基、炭素数１〜３のハロアルキル基、及び炭素数１〜３
のアルコキシ基から独立して選択した置換基２個以下で
炭素原子が置換されていることがあり；そしてＲ4が、 （ａ）場合によりヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイ
ル基、カルボキシ基、オキソ基、炭素数１〜３のアルキ
ル基、炭素数２〜４のアルカノイルアミノ基、（炭素数
１〜３のアルコキシ）カルボニル基、炭素数５〜７のシ
クロアルキル基、炭素数５〜１０のアザシクロアルキル
基、及び炭素数６〜１０のジアザシクロアルキル基［こ
こで、前記アザシクロアルキル基及びジアザシクロアル
キル基は、場合により炭素数１〜３のアルキル基、アミ
ノ基、オキソ基、及び炭素数２〜６のアルカノイル基か
ら独立して選択した置換基２個以下で置換されているこ
とがある］から独立して選択した置換基２個以下で置換
されていることのある、炭素数１〜６のアルキル基； （ｂ）場合により炭素数１〜３のアルキル基、場合によ
り炭素数１〜３のアルキル基で置換されていることのあ
るアミノ−炭素数２〜４のアルカノイル基、（炭素数５
〜７のシクロアルキル）−炭素数１〜３のアルキル基、
及び場合により炭素数１〜３のアルキル基で置換されて
いることのある炭素数５〜７のアザビシクロアルキル基
から独立して選択した置換基２個以下で置換されている
ことのある、アミノ基； （ｃ）場合により炭素数１〜３のアルキル基、アミノ
基、アセチルアミノ基、カルバモイルアミノ基、ヒドロ
キシ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数５〜７の
アザシクロアルキル基、（炭素数１〜３のアルコキシ）
カルボニルメチル基、及び炭素数５〜７のシクロアルキ
ル基から選択した置換基２個以下で置換されていること
のある、炭素数２〜４のアルカノイル基； （ｄ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びア
ミノ基から選択した置換基２個以下で置換されているこ
とのある、炭素数５〜７のシクロアルキル基； （ｅ）場合により（炭素数１〜３のアルキルアミノ）−
炭素数１〜３のアルキル基又はベンジル基で置換されて
いることのある、炭素数５〜７のアザシクロアルキル
基；並びに （ｆ）場合によりオキソ基、炭素数１〜３のアルキル
基、炭素数２〜４のアルカノイル基、ベンジル基、又は
ベンゾイル基で置換されていることのある、炭素数７〜
１４のアザビシクロアルキル基から選択した基である、
式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２１】更に好ましい本発明の化合物は、Ｒ1及び
Ｒ2が、それぞれ独立してメチル基であり；Ｒ3が、場合
によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、メチル基、メトキ
シ基、又はトリフルオロメチル基で置換されていること
のあるフェニル基であり；Ｙが、ピペラジニル基、ピペ
リジニル基、ピロリジニル基、２，３，４，５，６，７
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル基、又は
アザビシクロ［３．３．０］オクチル基であり；そして
Ｒ4が、 （ａ）場合によりヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイ
ル基、カルボキシ基、オキソ基、炭素数１〜３のアルキ
ル基、炭素数２〜４のアルカノイルアミノ基、（炭素数
１〜３のアルコキシ）カルボニル基、炭素数５〜７のシ
クロアルキル基、炭素数５〜１０のアザシクロアルキル
基、及び炭素数６〜１０のジアザシクロアルキル基［こ
こで、前記アザシクロアルキル基及びジアザシクロアル
キル基は、場合によりメチル基、アミノ基、オキソ基、
又はアセチル基で置換されていることがある］から独立
して選択した置換基２個以下で置換されていることのあ
る、炭素数１〜５のアルキル基； （ｂ）場合により炭素数１〜３のアルキル基、メチル基
で置換されているアミノ−炭素数２〜４のアルカノイル
基、（炭素数５〜７のシクロアルキル）−炭素数１〜３
のアルキル基、及び場合によりメチル基で置換されてい
ることのある炭素数５〜７のアザビシクロアルキル基か
ら独立して選択した置換基２個以下で置換されているこ
とのある、アミノ基； （ｃ）場合により炭素数１〜３のアルキル基、アミノ
基、アセチルアミノ基、カルバモイルアミノ基、ヒドロ
キシ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数５〜７の
アザシクロアルキル基、（炭素数１〜３のアルコキシ）
カルボニルメチル基、及び炭素数５〜７のシクロアルキ
ル基から選択した置換基２個以下で置換されていること
のある、炭素数２〜４のアルカノイル基； （ｄ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びア
ミノ基から選択した置換基２個以下で置換されているこ
とのある、炭素数５〜７のシクロアルキル基； （ｅ）場合により（炭素数１〜３のアルキルアミノ）−
炭素数１〜３のアルキル基又はベンジル基で置換されて
いることのある、炭素数５〜７のアザシクロアルキル
基；並びに （ｆ）場合によりオキソ基、炭素数１〜３のアルキル
基、炭素数２〜４のアルカノイル基、ベンジル基、又は
ベンゾイル基で置換されていることのある、炭素数７〜
１０のアザビシクロアルキル基から選択した基である、
式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２２】また更に好ましい本発明の化合物は、Ｒ3
が、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、メチル
基、メトキシ基、又はトリフルオロメチル基で置換され
ていることのあるフェニル基であり；Ｙが、ピペラジニ
ル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニ
ル基、又はアザビシクロ［３．３．０］オクチル基であ
り；そしてＲ4が、 （ａ）場合によりヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイ
ル基、カルボキシ基、オキソ基、メチル基、エチル基、
アセチルアミノ基、メトキシカルボニル基、炭素数５〜
６のシクロアルキル基、炭素数５〜１０のアザシクロア
ルキル基、及び炭素数６〜１０のジアザシクロアルキル
基［ここで、前記アザシクロアルキル基及びジアザシク
ロアルキル基は、場合によりメチル基、アミノ基、オキ
ソ基、又はアセチル基で置換されていることがある］か
ら独立して選択した置換基２個以下で置換されているこ
とのある、炭素数１〜３のアルキル基； （ｂ）場合によりメチル基、エチル基、２−アミノ−２
−メチルプロピオニル基、（炭素数５〜６のシクロアル
キル）メチル基、及び場合によりメチル基で置換されて
いることのある炭素数５〜７のアザビシクロアルキル基
から独立して選択した置換基２個以下で置換されている
ことのある、アミノ基； （ｃ）場合により炭素数１〜３のアルキル基、アミノ
基、アセチルアミノ基、カルバモイルアミノ基、ヒドロ
キシ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数５〜７の
アザシクロアルキル基、（炭素数１〜３のアルコキシ）
カルボニルメチル基、及び炭素数５〜７のシクロアルキ
ル基から選択した置換基２個以下で置換されていること
のある、炭素数２〜３のアルカノイル基； （ｄ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びア
ミノ基から選択した置換基２個以下で置換されているこ
とのある、炭素数５〜６のシクロアルキル基； （ｅ）場合により（炭素数１〜３のアルキルアミノ）−
炭素数１〜３のアルキル基又はベンジル基で置換されて
いることのある、炭素数５〜６のアザシクロアルキル
基；並びに （ｆ）場合によりオキソ基、炭素数１〜３のアルキル
基、炭素数２〜４のアルカノイル基、ベンジル基、又は
ベンゾイル基で置換されていることのある、炭素数７〜
１０のアザビシクロアルキル基から選択した基である、
式（Ｉ）で表される化合物である。
【００２３】これらの中で更に好ましい本発明の化合物
は、Ｒ3が、フェニル基であり；そしてＲ4が、 （ａ）メチル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメ
チル基、エトキシカルボニルメチル基、２−（メトキシ
カルボニル）−２−メチルプロピル基、シクロヘキシル
メチル基、１−ピロリジノエチル基、ピロリジノプロピ
ル基、［（２Ｒ，Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニ
ル］メチル基、［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジ
ニル］メチル基、［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリ
ジニル］メチル基、［（２Ｒ，Ｓ）−１−メチル−２−
ピペリジニル］メチル基、３−（４−アセチルピペラジ
ニル）−１−プロピル基、３−（２−オキソピロリジ
ノ）−１−プロピル基、３−（４−メチルピペラジニ
ル）プロピル基、（２−アミノ−２−メチル）プロピル
基、（２−アセチルアミノ−２−メチル）プロピル基、
（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ）プロピル基、
（３−ヒドロキシ−３−メチル）ブチル基、３−（４−
メチルピペラジニル）−３−オキソプロピル基、３−
（４−メチルピペラジニル）−１−オキソプロピル基、
３−（４−アセチルピペラジニル）−１，３−ジオキソ
プロピル基、及び３−ピロリジノ−３−オキソ−１−プ
ロピル基； （ｂ）ジメチルアミノ基、２−アミノ−２−メチルプロ
ピオニルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基、及
び８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
−７−イルアミノ基； （ｃ）（２−アミノ−２−メチル）プロピオニル基、
（２−アセチルアミノ−２−メチル）プロピオニル基、
（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ）プロピオニル
基、［２−（Ｎ−カルバモイル）アミノ−２−メチル］
プロピオニル基、（２，２−ジメチル）プロピオニル
基、３−（エトキシカルボニル）プロピオニル基、２−
（１−ピロリジノ）アセチル基、及び１−（メトキシカ
ルボニルメチル）シクロペント−１−イル−アセチル
基； （ｄ）シクロペンチル基及び４−アミノシクロヘキシル
基； （ｅ）ピペリジノ基、（Ｒ，Ｓ）−２−（ジメチルアミ
ノ）メチルピロリジノ基、及び４−ベンジルピペラジニ
ル基；並びに （ｆ）８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クト−３−イル基、８−アセチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル基、８−エチル−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル基、８−
イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イル基、８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル基、３−アセチル−３−アザ
ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル基、４−（３
−ベンゾイル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト
−７−イル基、及び３−オキソ−ビシクロ［３．３．
０］オクト−７−イル基から選択した基である、式
（Ｉ）で表される化合物である。
【００２４】最も好ましい本発明の具体的な化合物は、
（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロ
フェニル）−２−［４−（８−メチル−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニ
ル］カルボニルメチル−６−（Ｓ）−フェニルスルフィ
ニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートジシトレート；（−）−（４Ｓ）−ジメ
チル ４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−
（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オク
ト−３−イル）−１−ピペラジニルカルボニルメチル］
−６−（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートモノヒ
ドロクロライド；（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−
（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（８−エチ
ル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル）−１−ピペラジニルカルボニルメチル］−６−
（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロ
ライド；（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−
ジクロロフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−メチ
ル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−７−イ
ル）アミノ−１−ピロリジノ］カルボニルメチル−６−
［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル］−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，ジヒド
ロクロライド；（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−
（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（３−オキ
ソ−ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）−１−
ピペラジニル］カルボニルメチル−６−［（Ｓ）−フェ
ニルスルフィニルメチル］−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート，モノシトレート；
（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロ
フェニル）−２−｛４−（３−ピロリジノ−３−オキソ
−１−プロピル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチ
ル−６−（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートモノ
ヒドロクロライド；（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−
（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−［３−（２
−オキソピロリジノ）プロピ−１−イル］ピペラジニ
ル］カルボニルメチル−６−（Ｓ）−フェニルスルフィ
ニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートモノヒドロクロライド；及び（−）−
（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［４−（３−アセチル−３−アザビシクロ
［３．３．０］オクト−７−イル）ピペラジニルカルボ
ニルメチル］−６−（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ
レートモノヒドロクロライドである。
【００２５】《一般的合成》式（Ｉ）で表される本発明
のジヒドロピリジン化合物は、多様な合成方法で調製す
ることができる。例えば、式（Ｉ）で表されるジヒドロ
ピリジン化合物は、以下の調製方法Ａに示すように、化
合物（II）と化合物（III）とを反応させ、続いて所望
により、Ｒ4が水素原子である化合物をＲ4が水素原子以
外の基である化合物に変換することによって調製するこ
とができる。
【００２６】調製方法Ａ：
【化１４】 〔ここで、Ｚは、水素原子又は低級アルキル基（例え
ば、炭素数１〜４のアルキル基）、例えばメチル基及び
エチル基であり；そして他の記号は、前記と同じ意味で
ある〕
【００２７】調製方法Ａにおいて、Ｚが低級アルキル基
である場合には、化合物（II）に対して、その２位にあ
るエステル残基の選択的鹸化を最初に行い、続いて酸性
化することにより遊離酸とし、これを化合物（III）と
カップリングさせて、ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）を
得ることができる。Ｚが水素原子である場合には、前記
化合物（II）を、化合物（III）と直接カップリングさ
せて、ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）を得ることができ
る。
【００２８】前記の選択的鹸化及び前記の酸性化は、通
常の手順によって実施することができる。典型的な手順
では、前記の選択的鹸化は、−２０〜４０℃、通常１０
℃〜３０℃の温度範囲で、３分間〜４時間、通常１５分
間〜１時間、水性メタノール中の水酸化ナトリウムで処
理することによって実施する。典型的な手順では、前記
の酸性化は、０〜３０℃、通常５℃〜２５℃の温度範囲
で、１分間〜１時間、通常５分間〜１５分間、適当な反
応不活性溶媒（例えば水）中で、希塩酸で処理すること
によって実施する。
【００２９】化合物（Ｉ）は、前記の得られた酸と４−
Ｎ−置換ピペラジンとの間のカップリング反応によっ
て、Ｒ4が水素原子である相当する化合物（Ｉ）から得
ることができる。この縮合は、反応不活性溶媒、例えば
水性又は非水性の有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、及びア
セトニトリル）；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホ
ルム、ジクロロメタン及びジクロロエタン（好ましくは
ジクロロメタン）中で、カップリング剤、例えばジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジ
イミド（ＷＳＣＤ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカル
ボニル−１，２−ジヒドロキノリン、Ｂｏｐ剤［ベンゾ
トリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート］、ジエ
チル アゾジカルボキシレートトリフェニルホスフィ
ン、ジエチルシアノホスホン酸、及びジフェニルホスホ
リルアジドを用いて実施することができる。この反応
は、−３０℃〜４０℃、通常０℃〜２５℃の温度範囲
で、１０分間〜９６時間、通常３０分間〜２４時間で実
施することができる。
【００３０】更に、ここで使用するＲ4が置換アルキル
基である４−Ｎ−置換ピペラジン（III）は、公知であ
るか、あるいは公知の方法によって調製することができ
る。例えば、前記の４−Ｎ−置換ピペラジンは、（１）
適当なハロゲン化アルキル（Ｒ4−ハロ）による４−Ｎ
−保護ピペラジンのＮアルキル化、（２）還元剤存在下
での、適当なアルデヒド又はケトンによる４−Ｎ−保護
ピペラジンの還元的アミノ化、及び続いてのアミノ保護
基の脱保護、あるいは（３）適当な共役ケトン、エステ
ル、又はアミドによる４−Ｎ−保護ピペラジンのミカエ
ル付加によって調製することができる。適当なアミノ保
護基としては、例えばベンジル基、ベンジルオキシカル
ボニル基、及びｔ−ブトキシカルボニル基を挙げること
ができる。
【００３１】前記の還元的アルキル化は、適当な反応不
活性溶媒、例えば水性又は非水性の有機溶媒（例えば、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメトキ
シエタン、及びアセトニトリル）；ハロゲン化炭化水素
（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、及びジクロ
ロエタン、好ましくはジクロロメタン）中で、適当な還
元剤、例えばＮａＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ、又はＮａＢＨ
（ＯＡｃ）3の存在下で、−２０〜１２０℃、通常０〜
８０℃の温度範囲で、１０分間〜１週間、通常３０分間
〜９６時間で、場合により分子ふるいの存在下で、適し
たアルデヒド又はケトンを用いて実施することができ
る。あるいは、アルキル化を、二工程合成によって実施
するとができる。ケトンを、不活性溶媒、例えばトルエ
ン又はキシレン中で、８０〜１３０℃、通常１００〜１
２０℃の温度範囲で、１０時間〜２週間、通常１日〜１
週間、好ましくは３〜５日間、アミンで処理することが
できる。その生成物を、適当な触媒、例えば炭素上パラ
ジウム及びＰｔＯ2（通常ＰｔＯ2）の存在下で、不活性
溶媒、例えばエタノール及び酢酸エチル（通常酢酸エチ
ル）中で、１０〜６０℃、通常２０〜３０℃の温度範囲
で、１時間〜３日間、通常３時間〜１０時間での水素添
加によって還元することができる。典型的なミカエル付
加反応は、３０℃〜１２０℃、通常６０℃〜１００℃の
温度範囲で、５時間〜１週間、通常１０時間〜４日間実
施することができる。
【００３２】式（II）で表される光学的に活性な中間体
は、以下の方法によって調製することができる。 調製方法Ｂ−１（キラル酸化）：
【化１５】 （ここで、Ｚは、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル
基であり；そして他の記号は、前記と同じ意味である）
【００３３】この方法では、エステル化合物（II−ａ）
を、酸化剤、例えばＤａｖｉｓのオキサジリジン〔例え
ば、（＋）−［（８，８−ジクロロカンホリル）−スル
ホニル］オキサジリジン〕［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１１１，５９６４（１９８９）］の存在下でのキラ
ル酸化及び／又はジアステレオ選択的酸化、あるいはカ
ガン酸化［例えば、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4，ｔ−ＢｕＯＯ
Ｈ］［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｅｒｓ，２
５，１０４９（１９８４）］で処理することができる。
これらの酸化は、不活性有機溶媒、例えばハロゲン化炭
化水素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、及びジ
クロロエタン）中で実施することができる。これらの酸
化は、−１００℃〜２０℃、好ましくは−５０℃〜−２
０℃で、１０分間〜４時間、好ましくは３０分間〜２時
間で実施することができる。
【００３４】あるいは、微生物による酸化、Ｍｏｒｔｉ
ｅｒｅｌｌａ ｉｓａｂｅｌｌｉｎａ（ＡＴＣＣ４２６
１３）［Ｈ．Ｌ．Ｈｏｌｌａｎｄら，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈ
ｅｍ．，６９，１９８９（１９９１）］及びＣｏｒｙｎ
ｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｅｑｕｉ ＩＦＯ ３７３０
［Ｈ．Ｏｈｔａら，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，２０５（１９８４）］を用いることができる。
【００３５】調製方法Ｂ−２（分別結晶）：
【化１６】 （ここで、［Ｂ1Ｂ2Ｂ3］ＮＨ+は、キラルアミン残基で
あり；Ｚは、水素原子であり；そして他の記号は、前記
と同じ意味である）
【００３６】この方法では、酸化合物（II−ｂ）をキラ
ルアミン（例えばシンコニジン又はシンコニン）で分別
結晶して、アミン塩（II−ｃ）を得る。この反応は、有
機溶媒、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、及びそれらの混合物から選択した純粋又は
混合アルコール性溶媒中で実施することができる。得ら
れた塩は、数回の再結晶化により更に精製することがで
きる。こうして得られた純粋な塩を、有機溶媒（例え
ば、酢酸エチル）と酸溶液（例えば、希塩酸）との間で
分配することによって、相当するカルボン酸［Ｚが水素
原子である化合物（II）］に変換することができる。更
に、前記式（II−ｃ）で表される化合物は、適当な酸化
剤（例えば、マグネシウムモノペルオキシフタレート、
過酸化水素、又はｍ−クロロ過安息香酸、好ましくはｍ
−クロロ過安息香酸）で化合物（II−ｂ）を酸化するこ
とにより、調製することができる。この反応は、不活性
溶媒（例えば、ジクロロメタン、エタノール、アセト
ン、又はそれらの混合物）中で、−１００℃から室温、
通常−７８℃〜０℃の温度範囲で、１０分間〜５時間、
通常２０分間〜３時間、好ましくは３０分間〜１時間、
実施することができる。
【００３７】調製方法Ｂ−３（酵素加水分解）
【化１７】 （ここで、Ｚ1は、例えば、アシルオキシメチル基であ
り；そして他の記号は、前記と同じ意味である）
【００３８】この方法では、エステル化合物（II−ｄ）
を酵素加水分解して、光学的に活性なカルボン酸（II−
ｅ）［Ｚが水素原子である化合物（II）］を得る。エナ
ンチオ選択的加水分解の目的でジヒドロピリジンにリパ
ーゼを添加することは、複数の文献で公知である［例え
ば、Ｈ．Ｅｂｉｉｋｅら，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅ
ｔｔｅｒｓ，３２，５８０５（１９９１）］。適当なＺ
1としては、アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイ
ルメチル基及びプロピオニルメチル基）を挙げることが
できる。この酵素加水分解は、有機溶媒、好ましくは、
水飽和エーテル性溶媒、例えばイソプロピルエーテル、
ｔ−ブチルメチルエーテル、又はジエチルエーテル中で
実施することができる。この反応は、０℃〜６０℃、好
ましくは３０℃〜４５℃の温度で、１０分間〜４週間、
好ましくは１日〜２週間で、実施することができる。
【００３９】調製方法Ｂ−４（エナンチオ選択的ハンチ
環状化） 前記の化合物（II）は、エナンチオ選択的ハンチ環状化
を用いて得ることができる。この環状化は、キラル助剤
と結合するエノン（ｅｎｏｎｅ）又はエナミンと縮合す
ることによって実施することができる。この方法の先例
となる主要文献［Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｓ，（１９８８），
６４３７］には、Ｅｎｄｅｒｓ ＳＡＭＰ／ＲＡＭＰ−
方法論（エナミンのキラルヒドラゾントートマー）を含
む。ｔ−ブチルバリンから形成したキラルエナミンを含
む他の変形が、特許文献（ＢａｙｅｒのＤＥ８７／３７
１４４３８及びＤＥ８４／３４２３１０５）中に存在し
ている。
【００４０】更に、化合物（II−ａ）は、以下の調製方
法Ｃ−１からＣ−３に記載の数種の方法によって調製す
ることができる。
【００４１】調製方法Ｃ−１：
【化１８】 （ここで、全ての記号は前記と同じ意味である）
【００４２】この方法は、Ａ．Ｓａｕｓｉｎｓ ａｎｄ
Ｇ．Ｄｕｂｕｒｓ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９
８８，２７，２６９中に記載の修正ハンチ合成を利用し
ている。この方法では、β−ケトエステル（IV）と、置
換されたベンズアルデヒド（Ｖ）とを最初に反応させ、
化合物（VI）を得る。この反応は、適当な反応不活性溶
媒中で実施することができる。適当な溶媒としては、例
えば、水性又は非水性有機溶媒（例えば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、及
びアセトニトリル）；ハロゲン化炭化水素（例えば、ク
ロロホルム、及びジクロロエタン）を挙げることができ
る。この反応は、０℃〜１５０℃、好ましくは４０℃〜
８０℃の温度で、１０分間〜２４時間、好ましくは３０
分間〜３時間で実施することができる。
【００４３】その後、前記において得た化合物（VI）
を、化合物（VII）と、適当な縮合剤（例えばルイス
酸）の存在下又は不存在下で反応させて、式（II−ａ）
で表される１，４−ジヒドロピリジン化合物を得る。こ
の反応は、前記の反応不活性溶媒の存在下又は不存在下
で行うことができる。適当な溶媒としては、例えば、水
性又は非水性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、アセトン、ジメトキシエタン、及びアセト
ニトリル）；ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホル
ム、及びジクロロエタン）を挙げることができる。しか
し、この反応は、溶媒の不在下で実施することが好まし
い。この反応は、０℃〜２００℃、好ましくは６０℃〜
１５０℃の温度で、３０分間〜４８時間、好ましくは１
０時間〜２０時間で実施することができる。
【００４４】更に、この方法で用いることのできるβ−
ケトエステル（IV）及び置換ベンズアルデヒド（Ｖ）
は、いずれも既に公知であるか、あるいは公知の方法に
よって調製することができる。例えば、前記β−ケトエ
ステル（IV）は、（１）Ｄ．Ｓｃｈｅｒｌｉｎｇ，Ｊ．
Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒ
ｍ．，１９８９，２７，５９９；（２）Ｃ．Ｒ．Ｈｏｌ
ｍｑｕｉｓｔ ａｎｄＥ．Ｊ．Ｒｏｓｋａｍｐ，Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，３２５８；（３）
Ｓ．Ｎ．Ｈｕｃｋｉｎ ａｎｄ Ｌ．Ｗｅｉｌｅｒ，
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７４，９６，１０
８２；（４）Ｊ．Ｃ．Ｓ．ＰｅｒｋｉｎＩ，１９７９，
５２９；及び（５）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，３
７；Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７
７，９３２中に記載され、報告されている方法に従って
調製することができる。
【００４５】調製方法Ｃ−２
【化１９】 （ここで、全ての記号は前記と同じ意味である）
【００４６】この方法は、３成分ハンチ反応を利用して
いる。典型的な手順では、β−ケトエステル（IV）、置
換ベンズアルデヒド（Ｖ）、及び化合物（VII）を、適
当な反応不活性溶媒中で一緒に加熱することができる。
適当な溶媒としては、例えば、水性又は非水性有機溶媒
（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセト
ン、ジメトキシエタン、及びアセトニトリル）；ハロゲ
ン化炭化水素（例えば、クロロホルム、及びジクロロエ
タン）；並びに低級アルカノール（例えば、メタノール
及びエタノール）；好ましくは低級アルカノール（例え
ばメタノール及びエタノール）を挙げることができる。
低級アルカン酸、例えば酢酸を少量、触媒として加える
ことが好ましい。この反応混合物を、５０℃〜２００
℃、好ましくは７０℃から還流温度で、３０分〜１週間
加熱することができる。
【００４７】調製方法Ｃ−３
【化２０】 （ここで、全ての記号は前記と同じ意味である）
【００４８】この方法も、前記の３成分ハンチ反応を利
用している。この方法でも、前記の反応条件と同様の反
応条件を用いることができる。エナミンである化合物
（VIII）は、公知化合物であるか、又は公知の方法によ
って調製することができる。例えば、エナミン化合物
（VIII）は、β−ケトエステル（IV）とアンモニア又は
アンモニウム塩とを反応させることによって調製するこ
とができる。また特に、β−ケトエステル（IV）は、適
当な溶媒、例えば、水性又は非水性の有機溶媒（例え
ば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、ジメ
トキシエタン、及びアセトニトリル）；ハロゲン化炭化
水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、及びジ
クロロエタン）中に溶解することができる。アンモニア
ガスの過剰量を、０℃〜６０℃の温度で、前記の溶液中
に導入する。あるいは、β−ケトエステル（IV）を含む
前記の溶液に、前記の溶媒中に溶解したアンモニアを含
む溶液を加え、そして得られた混合物を、０℃〜６０℃
の温度で反応させて、化合物（VIII）を得る。あるい
は、化合物（VIII）は、室温から１００℃、好ましくは
５０℃〜７０℃で、３０分間〜６時間、好ましくは１時
間〜３時間、反応不活性溶媒（例えばＤＭＦ又はＤＭＳ
Ｏ、好ましくはＤＭＦ）中で、アンモニウム塩（好まし
くは酢酸アンモニウム）で処理することによって調製す
ることができる。
【００４９】本発明は、前記で得られた化合物（Ｉ）の
塩形態を含む。本発明のジヒドロピリジン化合物が塩基
性化合物である場合には、それらは種々の無機酸及び有
機酸により、広範で多様な種々の塩を形成することがで
きる。前記の式（Ｉ）で表される本発明の塩基性ジヒド
ロピリジン化合物の薬剤学的に許容することのできる酸
付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒な酸付加塩（す
なわち薬学的に許容することのできるアニオンを含む
塩）、例えば、クロライド、ブロマイド、ヨージド、硝
酸塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくは酸性
リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは酸性ク
エン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安
息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及
びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−
（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成する
酸である。前記の酸付加塩は通常の手順により調製する
ことができる。
【００５０】式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリ
ジン化合物は、有意なブラジキニンレセプター結合活性
を示し、従って、哺乳動物、特にヒトにおける広範で多
様な臨床的状態の治療において価値がある。前記の状態
としては、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通の風邪、
アレルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス感
染、頭部損傷、及び多重外傷などを挙げることができ
る。従って、これらの化合物は、ヒトを含む哺乳動物に
おける前記の臨床的状態のいずれかの制御及び／又は治
療用ブラジキニンアンタゴニストとしての治療用途に容
易に適合する。
【００５１】本発明のジヒドロピリジン化合物のブラジ
キニンアンタゴニストとしての活性は、放射性リガンド
を用いて、Ｂ2レセプターを発現するＩＭＲ９０細胞の
ブラジキニンレセプター部位におけるその結合を阻害す
る能力によって決定する。前記ジヒドロピリジン化合物
のブラジキニンアンタゴニスト活性は、例えば、Ｂａｅ
ｎｚｉｇｅｒ Ｎ．Ｌ．，Ｊｏｎｇ Ｙ−Ｊ．Ｉ．，Ｙ
ｏｃｕｍ Ｓ．Ａ．，Ｄａｌｅｍｅｒ Ｌ．Ｒ．，Ｗｉ
ｌｈｅｌｍ Ｂ．，Ｖａｕｒｅｋ Ｒ．，Ｓｔｅｗａｒ
ｔ Ｊ．Ｍ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，１
９９２，５８，７１−８０に記載の標準的アッセイ手順
を用いることによって評価する。この方法は、ラット、
モルモット若しくは猿の組織、又はＡ４３１若しくはＩ
ＭＲ９０細胞内のそれらのレセプター部位において、放
射能標識ブラジキニンリガンドの量を５０％まで減少さ
せるのに必要な個々の化合物の濃度を決定し、それによ
って各供試化合物に対する特性ＩＣ50値を得ることを本
質的に含んでいる。
【００５２】より具体的には、前記のアッセイは、以下
のように実施する。始めに、ラット、モルモット、又は
猿の回腸組織を細かく切り刻み、そして大豆トリプシン
阻害剤（０．１ｍｇ／ｍｌ）を含むピペラジン−Ｎ，
Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）
（２５ｍＭ）緩衝液（ｐＨ６．８）中に懸濁する。次
に、その組織を、＃６にセッティングしたポリトロン
（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）ホモジェナイザーを用いて３０秒
間ホモジェナイズし、そして３０，０００×ｇで２０分
間遠心する。そのペレットを同じ緩衝液でホモジェナイ
ズし、再び遠心する。その組織ペレット、又はＩＭＲ９
０細胞を、ジチオトレイトール（１．２５ｍＭ）、バシ
トラシン（１．７５μｇ／ｍｌ）、ｏ−フェナントロリ
ン（１２５μＭ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉ
ｌ）（６．２５μＭ）、及び牛血清アルブミン（ＢＳ
Ａ）（１．２５ｍｇ／ｍｌ）を含有する（２５ｍＭ）Ｐ
ＩＰＥＳ緩衝液（ｐＨ６．８）中に懸濁して、組織／細
胞懸濁液を調製する。次に、２％ＤＭＳＯ（最終）及び
０．１％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含むリン酸緩衝化塩水（ｓ
ａｌｉｎｅ）（ＰＢＳ，ｐＨ７．５）中に溶解した供試
化合物溶液１０μｌ、又は０．１％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を
含むＰＢＳ（ｐＨ７．５）中のブラジキニン（１２．５
ｍＭ）１０ｍｌを、９６−ウェル反応プレート中に入れ
る。前記９６−ウェルプレート中の前記の化合物溶液又
はブラジキニン溶液に、［３Ｈ］ブラジキニン（８．３
ｎＭ）１５μｌを加える。最終的には、前記の組織又は
細胞の懸濁液１００μｌを、プレート中の前記混合物に
加え、そして２５℃で１時間インキュベートする。イン
キュベーション後に、反応プレート中の得られた生成物
を、０．１％ポリエチレンイミンに予備漬浸しておいた
ＬＫＢフィルターマットを通してろ過する。そのろ液
を、スカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）自動細胞収穫器を用
いて洗浄する。組織結合放射能は、ＬＫＢベータプレー
ト計測機を用いて決定する。ＩＣ50値は、式： 結合＝Ｂｍａｘ／（１＋［Ｉ］／ＩＣ50） （式中、［Ｉ］は供試化合物の濃度を意味する）を用い
て決定する。以下の実施例において調製した全ての化合
物を、この方法で試験したところ、ＩＭＲ−９０細胞系
において、そのレセプターにおける結合の阻害に関して
０．３ｎＭ〜５０ｎＭのＩＣ50値を示した。
【００５３】イン・ビボでのジヒドロピリジン化合物の
ブラジキニンアンタゴニスト活性は、血漿漏出試験によ
って評価する。この試験は、ラット膀胱内のブラジキニ
ン誘発血漿漏出の量を５０％まで減少させるのに必要な
個々の化合物の濃度を決定し、それによって各供試化合
物に対する特性ＥＣ50値を得ることを本質的に含んでい
る。
【００５４】より具体的には、前記のアッセイは、以下
のように実施する。３．５週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−
Ｄａｗｌｅｗラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ
Ｊａｐａｎ Ｉｎｃ．から購入する。前記のラットに
は、ストックダイエット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ
Ｊａｐａｎ，Ｉｎｃ．から購入したＣＲＦ）を摂取さ
せ、そして少なくとも３日間は、標準的条件（温度＝２
３±１℃、及び湿度＝５５±５％）下に維持する。この
ラットを、実験前に一晩絶食させる。各試験群は、ラッ
ト５匹からなる。ブラジキニン（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎ
ｓ．から購入）を、生理的塩水（０．９％塩化ナトリウ
ム）中に、１０ｎｍｏｌ／ｍｌの濃度で溶解する。エバ
ンスブルー（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，
日本）（１０ｍｇ／ｍｌ）を含む前記の生理的塩水溶液
中に、種々の濃度でジヒドロピリジン供試化合物を溶解
又は懸濁させる。
【００５５】前記のラットに、カプトプリル［５ｍｇ／
ｋｇ（体重）］を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射し、そして２
０分後に、ネムブタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）（Ａｂｂ
ｏｔｔ）［２．５ｍｇ／ｋｇ（体重）］を投与すること
によってラットに麻酔をかける。５分後に、前記のラッ
トに、エバンスブルーを含む供試化合物溶液を、体重当
たり３ｍｌ／ｋｇの投与量で静脈（ｉ．ｖ．）注射す
る。更に５分後、ブラジキニンを、体重当たり１０ｎｍ
ｏｌ／ｋｇの投与量で静脈注射する。その後、前記のラ
ットを、首を脱臼させることにより殺し、そして膀胱を
摘出する。その膀胱は、６０℃で、少なくとも１６時
間、ホルムアミド１ｍｌで個別に処理して、組織からエ
バンスブルーを抽出する。その抽出物の吸光度を６０５
ｎｍで分光光度的に測定して、色素濃度を決定する。個
々の供試化合物の効果は、その膀胱中に漏出したエバン
スブルーの量を、コントロール（供試化合物の代わりに
塩水を使用）と比較したパーセンテージとして計算す
る。後述する実施例において調製したいくつかの化合物
は、この試験系において、膀胱漏出の阻害における濃度
が０．２ｍｇ／ｋｇの時に顕著な活性を示したが、相当
するエナンチオマー〔例えば、（４Ｓ），［６−（Ｓ）
−フェニルスルフィニル］−１，４−ジヒドロピリジン
化合物〕は、１０ｍｇ／ｋｇの濃度において有意なイン
・ビボ活性を示さなかった。
【００５６】式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリ
ジン化合物は、経口、非経口、又は局所のいずれかの経
路によって哺乳動物に投与することができる。一般的
に、これらの化合物は、１日当たり０．３ｍｇ〜７５０
ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の投与量
でヒトに投与することが最も望ましいが、当然のことな
がら治療される対象者の体重及び体調、治療する疾病の
状態、並びに選択した個々の投与経路によって変化させ
ることになるであろう。しかし、炎症の治療には、例え
ば１日当たり０．０６ｍｇ〜２ｍｇ／ｋｇ（体重）の範
囲内の投与量レベルで用いるのが最も望ましい。
【００５７】本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的
に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わ
せて、前記投与経路のいずれかによって投与することが
でき、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与量で
実施することができる。また特に、本発明の新規治療剤
は、広範で多様な種々の投与形態で投与することができ
る。すなわち、種々の薬剤学的に許容することのできる
不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼン
ジ、トローチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリ
ーム、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、
ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、水
性懸濁液、注射溶液、エリキシル、及びシロップなどの
形態にすることができる。前記の担体には、固体希釈剤
又は充填剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒
などが含まれる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適
当に甘味及び／又は香味を付与することができる。本発
明の治療有効化合物は、一般的に、濃度レベルが５重量
％〜７０重量％、好ましくは１０重量％〜５０重量％の
範囲で、前記の投与形態中に存在させる。
【００５８】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カリウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、
種々の崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくは、コー
ン、ポテト、又はタピオカのデンプン）、アルギン酸、
及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅ
ｘｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、例え
ば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、及びアラ
ビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤滑剤、
例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しばしば非常
に有用である。また、同様のタイプの固体組成物は、ゼ
ラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる；
また、これに関連する好ましい材料には、ラクトース
（又は乳糖）及び高分子ポリエチレングリコールも挙げ
ることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエ
リキシルが望ましい場合には、種々の甘味料又は香味
料、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び／
又は懸濁剤、及び希釈剤（例えば、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの
組合せ）と活性成分とを組み合わせることができる。
【００５９】非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッ
ツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合物
の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に
応じて適当に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）した方がよ
く、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水
溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶液
は、関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適している。
無菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当業者
に周知の標準的製剤技術によって容易に行うことができ
る。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には本発明の化
合物を局所的投与することもでき、これは、標準的製剤
慣行に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、及
び軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）などによって行うことが
好ましい。
【００６０】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらの実施例の詳細事項に限定され
るものではないものと理解されたい。融点は、Ｂｕｃｈ
ｉマイクロ融点装置で測定し、修正していない。赤外線
吸収スペクトル（ＩＲ）は、Ｓｈｉｍａｚｕ赤外分光計
（ＩＲ−４７０）によって測定した。特に断らない限り
1Ｈ及び13Ｃの核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、Ｃ
ＤＣｌ3中で、ＪＥＯＬ ＮＭＲ分光計（ＪＮＭ−ＧＸ
２７０，２７０ＭＨｚ）によって測定し、そしてピーク
の位置は、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏ
ｎ）［テトラメチルシラン又はｔ−ブタノールからダウ
ンフィールド（Ｄ2Ｏ中で１．２８ｐｐｍ）］で表す。
ピークの形状は、以下のように示す。ｓ＝一重線；ｄ＝
二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝幅広（ｂｒｏ
ａｄ）。
【００６１】
【実施例１】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−（８−メチル−８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジ
ニル］カルボニルメチル−６−（Ｓ）−フェニルスルフ
ィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレートジシトレート》 Ａ．メチル ２−（２，６−ジクロロフェニルメチリデ
ン）−３−オキソ−４−フェニルチオブタノエート
（１） 水素化ナトリウム（１７．３２ｇ，０．４３３ｍｏｌ）
をヘキサン（１００ｍｌ×２）で洗浄し、続いてジメチ
ルホルムアミド（３００ｍｌ）中に懸濁した。その混合
物に、氷−メタノール浴冷却下で内部温度を５〜１０℃
に制御しながら、窒素雰囲気下で、ＤＭＦ（５０ｍｌ）
中のチオフェノール（４４．５ｍｌ，０．４３３ｍｏ
ｌ）を滴下して添加した。−５℃で１．５時間攪拌した
後に、その反応混合物に、氷−メタノール浴冷却下で内
部温度を５〜１０℃に制御しながら、窒素雰囲気下で、
メチル ４−クロロアセトアセテート（５０ｍｌ，０．
４３３ｍｏｌ）を滴下して添加し、そしてその反応混合
物を室温で一晩攪拌した。その混合物を、氷浴冷却下
で、１Ｎ−ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、続いてＥｔＯ
Ａｃ（５００ｍｌ）とＨ2Ｏ（１００ｍｌ）との間で分
配した。その水性相をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ×２）で
抽出した。一緒にした抽出物を、約５００ｍｌまで濃縮
し、続いて炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）及
びブライン（１００ｍｌ×３）で洗浄した。その有機溶
液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮して、オ
レンジ色油状体としてメチル ４−フェニルチオアセト
アセテート１００．８８ｇ（収率＝１０４％）（ＤＭＦ
１／６当量を含有）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４２−７．１８
（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，
３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ）
【００６２】前記油状体に２，６−ジクロロベンズアル
デヒド（７５．９ｇ，０．４３３ｍｏｌ）、酢酸（５．
５ｍｌｇ，９６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（５．５ｍｌ，
５５．６ｍｍｏｌ）、及びベンゼン（３００ｍｌ）を加
えた。この混合物を蒸発させて、最初の留出物（約５０
ｍｌ）を除去し、続いて蒸発器をＤｅａｎ Ｓｔａｒｋ
トラップに置き換え、そして水を共沸的に除去しながら
２時間還流した。その混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍ
ｌ）で希釈し、そして１Ｎ−ＨＣｌ（１００ｍｌ）、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、続いてブラ
イン（１００ｍｌ×３）で洗浄した。その有機溶液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮し
て、黄色油状体を得、これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（２ｋｇ，溶離液としてヘキサン／酢酸エチ
ル：５０／１，１０／１，続いて５／１）により精製し
て、ベンジリデン誘導体１３６．６３ｇ（８２．８％）
を得た。これは、二重結合異性体の３：１混合物であ
る。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７２（ｓ，０．２５
Ｈ），７．６６（ｓ，０．７５Ｈ），７．１７−７．４
０（ｍ，８Ｈ），４．１２（ｓ，１．５Ｈ），４．０２
（ｓ，０．５Ｈ），３．８２（ｓ，０．７５Ｈ），３．
６４（ｓ，２．２５Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：１７２０，１６９０ｃｍ-1
【００６３】Ｂ．ジメチル ４−（２，６−ジクロロフ
ェニル）−２−メトキシカルボニルメチル−６−フェニ
ルチオメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート メチル ２−（２，６−ジクロロフェニルメチリデン）
−３−オキソ−４−フェニルチオブタノエート（２）
（１３６．５７ｇ，３５８ｍｍｏｌ）とジメチル３−ア
ミノグルタコネート（６１．９４ｇ，３５８ｍｍｏｌ）
との混合物を、機械的攪拌器、Ｄｅａｎ Ｓｔａｒｋト
ラップ、及び温度計を装備した５００ｍｌ三首フラスコ
中に入れた。その混合物を、１２０℃（浴温度）で２
２．５時間加熱（内部温度＝１１０〜１１６℃）した。
室温まで冷却した後に、その反応混合物をシリカゲル上
カラムクロマトグラフィー（５００ｇ，溶離液としてヘ
キサン／酢酸エチル：１０／１，４／１，２／１続いて
１／１）により精製して、褐色油状体１１０ｇを得た。
この油状体をシリカゲルカラム（５５０ｇ，溶離液とし
てヘキサン／ＥｔＯＡｃ：５０／１から２／１）によっ
て精製して、ワインレッド色粘性油状体７６．２４ｇ
（３９．７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７，６９（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．２１−７．４１（ｍ，７Ｈ），６．９９（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，
１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），
４．２３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８６
（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３
Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．
５３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３５０，１７４０，１７００，１
６５０，１６２５ｃｍ-1
【００６４】Ｃ．ジメチル ４−（２，６−ジクロロフ
ェニル）−２−メトキシカルボニルメチル−６−フェニ
ルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート アセトン（１０００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）中のジ
メチル ４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メト
キシカルボニルメチル−６−フェニルチオメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
（２２６．０９ｇ，４２２ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５
８．３０ｇ，４２２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、内部
温度−６８〜−６５℃で、５０分間、８０％３−クロロ
ペルオキシ安息香酸（９０．２３ｇ，４１８ｍｍｏｌ）
を少しずつ加えた。−６８〜−６５℃で１時間攪拌した
後に、その反応混合物をＡｃＯＥｔ（１０リットル）及
び水（１．０リットル）で希釈し、そして有機層を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０リットル）及びブラ
イン（１．０リットル×３）で洗浄した。その溶液を硫
酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を留去して、ジアス
テレオマー混合物（目的でない異性体／目的の異性体＝
１．０：８．０）として黄色非結晶固体（２２８．００
ｇ）を得た。その粗生成物をＩＰＥ及びトルエンから結
晶化して、黄色結晶固体（１４０．３１ｇ，６０％，目
的でない生成物／目的の生成物＝１．０：１４．１）を
得た。母液を真空条件下で濃縮（８７ｇ）し、そしてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（５００ｇ，溶離液
としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／９から２／１）によ
って精製して、黄色油状体を得た。前記油状体を、Ｅｔ
ＯＡｃ及びＩＰＥから結晶化して、黄色結晶固体（２
３．６７ｇ，１０％，目的でない異性体／目的の異性体
＝１．０：５．１）を得た。これら二つの収穫物は、更
に精製せずに続く反応で用いた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７６−７．６４
（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．
２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），４．５
７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ
＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１６．８
Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，
３Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），
３．４７（ｓ，３Ｈ）
【００６５】Ｄ．［３，５−ジメトキシカルボニル−４
−（２，６−ジクロロフェニル）−６−フェニルスルフ
ィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−２−イル］
酢酸 ジオキサン（１９０ｍｌ）中の前記エステル（１４．４
ｇ，２６．０９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、２Ｎ−Ｎ
ａＯＨ（２６ｍｌ，５２．１８ｍｍｏｌ）を室温で加
え、そして３０分間攪拌した。その混合物をＡｃＯＥｔ
（２００ｍｌ）及びヘキサン（５０ｍｌ）の混合溶媒で
洗浄し、続いてＨＣｌ（２Ｎ）−氷で酸性化し、そして
ジクロロメタン（２００ｍｌ）で抽出した。ジクロロメ
タン層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、続いて蒸発して、黄色固体（１４ｇ，１００％）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．３７（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．７４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．４９−
７．５７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），
６，０２（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１
Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．
７３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，
３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）
【００６６】ＩＰＡ（４００ｍｌ）及びエタノール（１
００ｍｌ）中の前記酸（１４ｇ，２６．０９ｍｍｏｌ）
の懸濁液に、（＋）−シンコニン（７．６７ｇ，２６．
０９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をろ過し、そして
ろ液を冷凍機中に２日間放置した。その黄色沈殿を吸引
ろ過によって収集して、黄色固体（４．３ｇ，収率＝２
０％）を得た。容量約１／３までろ液を濃縮した。回転
蒸発器による前記のろ液の濃縮の間に、多量のシンコニ
ン塩が形成された。その混合物を冷凍機中に一晩放置
し、そして吸引ろ過によって収集して、第二収穫物
（４．２６ｇ，１９．７％）を得た。いずれの塩も、ほ
とんど単一のエナンチオマー（９８％ｅｅより大）であ
った。第一収穫物、第二収穫物、及び相当する予備試験
からの生成物を一緒にし（９．５９ｇ，１１．５ｍｍｏ
ｌ）、そしてＩＰＡから再結晶化して、純粋な生成物
（６．５６ｇ）を得た。
【００６７】また、相当するエナンチオマーを、以下の
手順によって得た。前記の二度目の結晶化後のろ液を真
空条件下で濃縮した。その残さを、２Ｎ−ＨＣｌ（１０
ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）との間で分配した。
その有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、そして真空条件下で濃縮して、黄色非結
晶固体を得た。これをＩＰＡ中に溶解し、続いてシンコ
ニジン（４．６０２ｇ，１５．６５ｍｍｏｌ）を加え
た。その混合物を冷凍機中で一晩放置して、黄色固体
（７．５ｇ，３４．６％）を得た。この塩は、９８％ｅ
ｅより大のほとんど純粋なエナンチオマーであった。そ
の塩（７．５ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を、メタノールから
再結晶化し、続いてＩＰＡで洗浄して、純粋な生成物
（４．１７ｇ）を得た。また、母液から第二生成物（７
８１ｍｇ）を得た。 （＋）シンコニン塩： ［α］D 24＝−１０３．９（ｃ＝１．０２，ＭｅＯＨ） （−）−シンコニジン塩： ［α］D 24＝＋１０９．６８（ｃ＝０．９９２，ＭｅＯ
Ｈ）
【００６８】前記シンコニン塩（８３．２ｍｇ，０．１
ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）と２Ｎ−ＨＣｌ
（２ｍｌ）との間で分配した。その有機層をブライン
（２ｍｌ×２）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）
し、そして真空条件下で濃縮して、黄色非結晶固体（５
３．８ｍｇ）を得た。 ［α］D 24＝−１３６．８（ｃ＝１．０７６，ＭｅＯ
Ｈ） 同様に、シンコニジン塩（８３．２ｍｇ，０．１ｍｍｏ
ｌ）を、ＥｔＯＡｃ及び１Ｎ−ＨＣｌとの間で分配し
た。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、そして真
空条件下で濃縮して黄色非結晶固体（４６．９ｍｇ）を
得た。 ［α］D 27＝＋１３３．５（ｃ＝０．９３８，ＭｅＯ
Ｈ）
【００６９】Ｅ．（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−
（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（８−メチ
ル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−
（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジシトレート 乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の前記（−）−酸
（２．５３ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−１−
エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボ
ジイミドヒドロクロライド（１．５３ｇ，７．９８ｍｍ
ｏｌ）を０℃で加え、そして窒素雰囲気下で０℃で３０
分間攪拌した。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−
（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イル）ピペラジントリヒドロクロライド（２．５
３ｇ，７．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミ
ン（３．４ｍｌ，２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混
合物を透明な溶液にし、続いてこの溶液を前記の活性化
エステル溶液に加えた。その混合物を、窒素雰囲気下
で、周囲温度で一晩攪拌した。その混合物を水（１０ｍ
ｌ）とジクロロメタン（４０ｍｌ）との間で分配した。
その有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫
酸マグネシウム）し、そして真空条件下で濃縮して黄色
油状体を得た。ＥｔＯＡｃから結晶化して、黄色固体を
得た。ジクロロメタン／メタノール（１００／１から３
０／１）で溶出するＮＨ2−プロピルゲル（１２０ｇ）
上のクロマトグラフィー処理して、黄色油状体（３．２
ｍｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２８（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５８−
７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ
＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．７０（ｍ，３
Ｈ），３．５２（ｓ，６Ｈ），３．２５−３．１０
（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．３５（ｍ，６Ｈ），２．
２７（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．８５（ｍ，２Ｈ），
１．７５−１．４０（ｍ，６Ｈ）
【００７０】前記の油状体（１．１３ｇ，１．５５ｍｍ
ｏｌ）及びクエン酸（３００．５ｍｇ，１．４３ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（９ｍｌ）中に溶解し、続いてろ過し
た。そのろ液を蒸発し、そして得られた残さをＥｔＯＨ
−Ｅｔ2Ｏから結晶化して、相当する塩（６１８ｍｇ，
４３％）を得た。 ［α］D 26＝−１２７（ｃ＝０．９０，ＭｅＯＨ） 融点：１５２．５−１５５．０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）３４５５，３４０５，３３４５，３３１
５，１７２６，１６９３，１６４５，１６３０，１６１
５，１６０１，１５９５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２５（ｓ，１
Ｈ），７．８２−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．３７
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．４２
（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝
１６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），
３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６
（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．６８−１．
６８（ｍ）
【００７１】
【実施例２】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−（２−ピロリジノエチル）−
１−ピペラジニルカルボニルメチル］−６−（Ｓ）−フ
ェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド》こ
れは、実施例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって
淡黄色固体として調製した。 融点：１８０．０−１８１．９℃（分解） ［α］D 27＝−１５０（ｃ＝０．８７，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，３３７０，３２６５，２９９
５，１６９１，１６６７，１６５９，１６５０，１６４
４，１６３４，１５０７，１１９４ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．６１−９．２
６（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．６９（ｍ，２Ｈ），
７．６９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．６０−２．７２
（ｍ，２０Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４１
（ｓ，３Ｈ），２．２０−１．７０（ｍ，４Ｈ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２０（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．７９−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５８−
７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），
５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０２−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．７
２−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），
２．６８−２．３５（ｍ，１２Ｈ），１．８５−１．６
６（ｍ，４Ｈ）
【００７２】
【実施例３】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−（８−アセチル−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラ
ジニルカルボニルメチル］−６−（Ｓ）−フェニルスル
フィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレートモノヒドロクロライド》これは、実
施例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって淡黄色固
体として調製した。 融点：１８８−１８９℃（分解） ［α］D 26＝−１３７．７（ｃ＝０．７０，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０，３３８０，１６９０，１６５
９，１６４１，１６３１，１６２２，１２９０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２８−１
０．８８（ｍ），９．５７−９．２８（ｍ，１Ｈ），
７．８８−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．５２
（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．
１９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１
Ｈ），４．６５−２．６５（ｍ），３．４７（ｓ，３
Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），
２．２１−１．５０（ｍ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２５（ｂｒ．ｓ，
０．５Ｈ），８．１９（ｓ，０．５Ｈ），７．８３−
７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４０（ｍ，３
Ｈ），７．３２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９−
６．９１（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），４．８
０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１２．
５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，０．５Ｈ），４．２４−３．７２（ｍ，４Ｈ），
３．５３（ｓ，６Ｈ），２．８９−１．３１（ｍ），
２．０４（ｓ，３Ｈ）
【００７３】
【実施例４】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−（８−エチル−８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジ
ニルカルボニルメチル］−６−（Ｓ）−フェニルスルフ
ィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレートジヒドロクロライド》これは、実施例
１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって淡黄色固体と
して調製した。 融点：２１０−２１３℃（分解） ［α］D 26＝−１４５．１（ｃ＝０．７４，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４１５，３３８０，１６８８，１６５
８，１６４４，１６３１，１６２３，１２９１ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７８−１
０．４０（ｍ），９．６０−９．２４（ｍ，１Ｈ），
７．８２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５１
（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２
Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９
３（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４１
（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３
Ｈ），４．６０−１．７０（ｍ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２０（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６２−
７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），
５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０３−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．５
３（ｓ，６Ｈ），３．７２−３．４６（ｍ），３．３９
−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．２８（ｍ），
２．００−１．８２（ｍ），１．７５−１．４０（ｍ）
【００７４】
【実施例５】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−（８−イソプロピル−８−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピ
ペラジニルカルボニルメチル］−６−（Ｓ）−フェニル
スルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド》これは、
実施例に１−Ｅ記載の手順と同様の手順によって淡黄色
固体として調製した。 融点：２１０−２１２℃（分解） ［α］D 26＝−１５０．４（ｃ＝１．１５，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４１０，１６９１，１６６０，１６４
５，１６３１，１１０３ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３６−１
１．４０（ｍ），１０．８５−１０．３１（ｍ），９．
６０−９．１９（ｍ），７．８２−７．６８（ｍ，２
Ｈ），７．６８−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３７
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．６０
−１．７０（ｍ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４１
（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．２１（ｍ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２２（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８３−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０−
７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．９９（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０３−３．４０（ｍ），３．５３
（ｓ，６Ｈ），２．９４−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．
６６−２．３７（ｍ，５Ｈ），２．１４−１．３１
（ｍ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）
【００７５】
【実施例６】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−（３−ピロリジノプロピ−１
−イル）−１−ピペラジニルカルボニルメチル］−６−
（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジヒドロクロ
ライド》これは、実施例１−Ｅに記載の手順と同様の手
順によって淡黄色固体として調製した。 融点：１８９−１９２℃（分解） ［α］D 27＝−１６０．７（ｃ＝１．０４，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，３３０５，３０９５，１６９
１，１６６０，１６４５，１６３３，１６２２，１５１
３，１１９６，１１５４ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６８−１
１．３０（ｍ），１１．０８−１０．７１（ｍ），９．
６５−９．２５（ｍ），７．８５−７．７０（ｍ，２
Ｈ），７．７０−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３８
（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．５５
−２．６５（ｍ，２０Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），
３．４０（ｓ，３Ｈ），２．３１−１．５５（ｍ，６
Ｈ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２３（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０−
７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），
５．９９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０８−３．３１（ｍ，７Ｈ），３．５
３（ｓ，６Ｈ），２．６０−２．２１（ｍ，１２Ｈ），
１．８５−１．５０（ｍ，６Ｈ）
【００７６】
【実施例７】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−（８−ベンジル−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラ
ジニルカルボニルメチル］−６−（Ｓ）−フェニルスル
フィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレートジヒドロクロライド》これは、実施
例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって淡黄色固体
として調製した。 融点：２１０−２１３℃（分解） ［α］D 25＝−１３８．０（ｃ＝０．９１，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）３３９０，３３６０，１６９１，１６６
０，１６４５，１６３２，１６２３，１１９７，１１９
１，１１７９ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５０−１
２．３０（ｍ），１．８０−１１．４０（ｍ），１１．
３０−１０．８０（ｍ），９．６０−９．２１（ｍ），
８．００−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．６８
（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．
３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．８
８−４．０６（ｍ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３８
（ｓ，３Ｈ），４．００−１．７０（ｍ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２３−８．２０
（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．
５９−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．１７
（ｍ，７Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ
＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．７８（ｍ，３
Ｈ），３．７６−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５４
（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３２−３．
１１（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．３７（ｍ，６Ｈ），
２．３２−１．８４（ｍ，５Ｈ），１．７８−１．４０
（ｍ，６Ｈ）
【００７７】
【実施例８】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−エトキシカルボニルメチルピ
ペラジニルカルボニルメチル］−６−（Ｓ）−フェニル
スルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレートジヒドロクロライド》これは実
施例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって淡黄色固
体として調製した。 融点：１７２−１７４℃（分解） ［α］D 25＝−１８０°（ｃ＝０．９３，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４１０，３３８５，３２８５，１７４
３，１６９１，１６４３，１５７７，１１５５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４５（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），７．８２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６
９−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．７
Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ
＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．
４１（ｓ，３Ｈ），４．６０−２．６０（ｍ，１５
Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１７（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０−
７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ
＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１
Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．
８３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，
３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，２
Ｈ），２．７０−２．４８（ｍ，４Ｈ），１．２７
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
【００７８】
【実施例９】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−（４−シクロヘキシルメチル−１−ピペラジ
ニル）カルボニルメチル−６−［（Ｓ）−フェニルスル
フィニルメチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボキシレート，モノヒドロクロライド》これ
は、実施例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって淡
黄色固体として調製した。 融点：１６５．１−１６６．５℃（分解） ［α］D 25＝−１７０．２（ｃ＝０．４９，ＭｅＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ７．８
２−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５０−２．７２
（ｍ，１４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４０
（ｓ，３Ｈ），１．９０−０．８５（ｍ，１１Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，２９３５，１６９１，１６
４２，１６３３ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ８．１９（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７１（ｍ，２Ｈ），
７．６０−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１
２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．７５（ｍ，３
Ｈ），３．６８−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．５３
（ｓ，６Ｈ），２．４４−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．
１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−０．７
６（ｍ，１１Ｈ）
【００７９】
【実施例１０】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［（Ｒ，Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−ピ
ロリジノ］カルボニルメチル−６−［（Ｓ）−フェニル
スルフィニルメチル］−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート，モノヒドロクロライド》
これは、実施例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によっ
て淡黄色固体として調製した。 融点：１６５．０−１６８．０℃（分解） ［α］D 24＝−１７６．３（ｃ＝０．２７，ＭｅＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ９．４
４−９．２８（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．５３（ｍ，
５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．
１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１
Ｈ），４．４８−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０９−
３．１６（ｍ，８Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３
９（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），２．５
０−２．００（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５，２９５５，１６９１，１６
２５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ８．６３−
８．３７（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，２
Ｈ），７．６８−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３０−
７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０６−６．９２（ｍ，１
Ｈ），６．００−５．８７（ｍ，１Ｈ），４．６６−
４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２２−３．０２（ｍ，１３
Ｈ），２．８８−１．６６（ｍ，９Ｈ）
【００８０】
【実施例１１】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［４−（４−アミノシクロヘキシル）−１−
ピペラジニル］カルボニルメチル−６−［（Ｓ）−フェ
ニルスルフィニルメチル］−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート，ジヒドロクロライド》 Ａ．（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−１−シクロヘキシル−１−ピペラジニル］カルボニル
メチル−６−［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル］
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート これは、実施例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によっ
て淡黄色固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１８（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０−
７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），
５．９８（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．４０（ｍ，１
Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．
９７−３．４５（ｍ，７Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），
３．５３（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．１６（ｍ，５
Ｈ），１．９１−１．４２（ｍ，８Ｈ），１．４４
（ｓ，９Ｈ）
【００８１】Ｂ．（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−
ジクロロフェニル）−２−［４−（４−アミノシクロヘ
キシル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−
［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル］−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，ジヒド
ロクロライド これは、調製例２−Ｂに記載の手順と同様の手順によっ
て淡黄色固体として調製した。 融点：２１２．０−２１３．５℃（分解） ［α］D 24＝−１５３．７（ｃ＝０．２８５，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ８．２
７−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．７２（ｍ，
２Ｈ），７．６８−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４３−
７．１３（ｍ，３Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５
８−２．８６（ｍ，１４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），
３．４０（ｓ，３Ｈ），２．０９−１．６２（ｍ，８
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，２９５０，１６９２，１６
２５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ７．８２−
７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４４（ｍ，３
Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０
１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１
Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），４．
０３−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．４４
（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，
３Ｈ），３．０５−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７２−
２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，１
Ｈ），１．９７−１．４１（ｍ，８Ｈ）
【００８２】
【実施例１２】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−｛４−［（２Ｒ，Ｓ）−１−メチル−２−ピ
ロリジニル］メチル−１−ピペラジニル｝カルボニルメ
チル−６−［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル］−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト，ジヒドロクロライド》これは、実施例１−Ｅに記載
の手順と同様の手順によって淡黄色固体として調製し
た。 融点：１８６．０−１８８．０℃（分解） ［α］D 24＝−１７４．３（ｃ＝０．２８，ＭｅＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ８．１３−
８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．６９（ｍ，２
Ｈ），７．６１−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２７
（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５５
（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９−３．４２
（ｍ，７Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，
３Ｈ），３．２２−２．３１（ｍ，１２Ｈ），２．２３
−１．５３（ｍ，４Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ９．４
７−９．３０（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，
２Ｈ），７．６８−７．５８（ｍ，３Ｈ），７．３８
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝
７．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），
４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６
（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，
３Ｈ），４．１８−２．６３（ｍ，１６Ｈ），２．１２
−１．７３（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，２９５０，１６９２，１６
２８ｃｍ-1
【００８３】
【実施例１３】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−｛４−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリ
ジノ］−１−ピペラジニル｝カルボニルメチル−６−
［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル］−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，ジヒド
ロクロライド》これは、実施例１−Ｅに記載の手順と同
様の手順によって淡黄色固体として調製した。 融点：１７７．３−１７９．８℃（分解） ［α］D 25＝−１７７．１（ｃ＝０．３１５，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ９．５
２−９．３２（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，
２Ｈ），７．６９−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３８
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝
７．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），
４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−
２．６５（ｍ，１６Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．
４１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．１１−
１．６５（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，３００５，２９５５，１６
９１，１６４４，１６３５，１６２９ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ８．２９（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，２Ｈ），
７．５９−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，
８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），４．５８
（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝
１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１
Ｈ），３．８２−３．２３（ｍ，５Ｈ），３．５３
（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．
２５（ｍ，８Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．１３−
１．５４（ｍ，４Ｈ）
【００８４】
【実施例１４】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−｛４−［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリ
ジノ］−１−ピペラジニル｝カルボニルメチル−６−
［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル］−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，ジヒド
ロクロライド》これは、実施例１−Ｅに記載の手順と同
様の手順によって淡黄色固体として調製した。 融点：１８１．０−１８２．５℃（分解） ［α］D 23＝−１９２．１（ｃ＝０．２８０，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ９．５
０−９．３０（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７２（ｍ，
２Ｈ），７．６９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３８
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝
７．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），
４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９−
２．２３（ｍ，１６Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．
４０（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．１２−
１．６２（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２５，２９５５，１６９２，１６
４６，１６２８ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ８．２２−
８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７１（ｍ，２
Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２６
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．５５
（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．４３
（ｍ，７Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，
３Ｈ），３．１２−２．３３（ｍ，１２Ｈ），２．１９
−１．６２（ｍ，４Ｈ）
【００８５】
【実施例１５】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［（Ｒ，Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチ
ルピロリジノ］カルボニルメチル−６−［（Ｓ）−フェ
ニルスルフィニルメチル］−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート，モノヒドロクロライ
ド》これは、実施例１−Ｅに記載の手順と同様の手順に
よって淡黄色固体として調製した。 融点：１７２．０−１７３．２℃（分解） ［α］D 24＝−１８０．９（ｃ＝０．３４５，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ９．８
２−９．４３（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．５０（ｍ，
５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．
１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９
４，５．９２（ｓ×２，１Ｈ），４．４９−４．２２
（ｍ，３Ｈ），３．９７−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．
６１−２．６４（ｍ，１０Ｈ），３．４６３，３．４５
７，３．４１（ｓ×３，６Ｈ），２．１０−１．７２
（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５，１６９３，１６４４，１６
２１ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ８．７５−
８．５０（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７０（ｍ，２
Ｈ），７．５９−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３２−
７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，１
Ｈ），６．０７−５．９６（ｍ，１Ｈ），４．７４−
３．３８（ｍ，１３Ｈ），２．６４−１．７９（ｍ，１
２Ｈ）
【００８６】
【実施例１６】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［４−（１−ピペリジノ）ピペリジノ］カル
ボニルメチル−６−［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメ
チル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート，モノヒドロクロライド》これは実施例１−
Ｅに記載の手順と同様の手順によって淡黄色固体として
調製した。 融点：１７１．６−１７３．０℃（分解） ［α］D 24＝−１８０．６（ｃ＝０．３２，ＭｅＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ１０．
４１−１０．０３（ｍ，１Ｈ），９．４２−９．２８
（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．
３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５
９−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２０−２．４０（ｍ，
１１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３
Ｈ），２．２１−１．２８（ｍ，１０Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５，２９５５，１６９１，１６
２７ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ８．２６，
８．１２（ｂｒ．ｓ×２，１Ｈ），７．８１−７．７０
（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．
２７，７．２６（ｄ×２，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），
７．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９９，
５．９８（ｓ×２，１Ｈ），４．７３−４．５０（ｍ，
２Ｈ），４．２０−３．７２（ｍ，５Ｈ），３．５３
（ｓ，６Ｈ），３．６０−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．
６７−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．１５−１．３８
（ｍ，１０Ｈ）
【００８７】
【実施例１７】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−｛４−［（２Ｒ，Ｓ）−１−メチル−２−ピ
ペリジニル］メチル−１−ピペラジニル｝カルボニルメ
チル−６−［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル］−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト，ジヒドロクロライド》これは実施例１−Ｅに記載の
手順と同様の手順によって淡黄色固体として調製した。 融点：１８７．０−１８９．０℃（分解） ［α］D 23＝−１７６．０（ｃ＝０．２５，ＭｅＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ９．４
５−９．２８（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．５３（ｍ，
５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．
１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１
Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．
３９−２．２０（ｍ，２５Ｈ），１．９５−１．３０
（ｍ，６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，２９６０，１６９２，１６
２７ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ８．１７（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，２Ｈ），
７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１
２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．７８（ｍ，３
Ｈ），３．７０−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．５３
（ｓ，６Ｈ），２．９４−２．０１（ｍ，１０Ｈ），
２．３６（ｓ，３Ｈ），１．８９−１．１７（ｍ，５
Ｈ）
【００８８】
【実施例１８】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−（４−シクロペンチル−１−ピペラジニル）
カルボニルメチル−６−［（Ｓ）−フェニルスルフィニ
ルメチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート，モノヒドロクロライド》これは実施例
１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって淡黄色固体と
して調製した。 融点：１９８．０−２００．２℃（分解） ［α］D 24＝−１８４．６（ｃ＝０．２６，ＭｅＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ９．４
９−９．２８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７２（ｍ，
２Ｈ），７．６８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３８
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５２
−２．７０（ｍ，１３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），
３．４０（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．４１（ｍ，８
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，２９５５，１６９２，１６
４９，１６３３，１６２９ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ８．２７（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７１（ｍ，２Ｈ），
７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１
２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１
Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．
７１−３．５３（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），
３．５２（ｓ，３Ｈ），２．６８−２．１８（ｍ，５
Ｈ），１．９２−１．２９（ｍ，８Ｈ）
【００８９】
【実施例１９】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−｛４−（ピロリジノアセチル）−１−ピペラ
ジニル｝カルボニルメチル−６−［（Ｓ）−フェニルス
ルフィニルメチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート，モノヒドロクロライド》これ
は実施例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって淡黄
色固体として調製した。 融点：１８３．６−１８６．２℃（分解） ［α］D 25＝−１７１．６（ｃ＝０．２７５，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ１０．
１２−９．８４（ｍ，１Ｈ），９．４７−９．３６
（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．５２（ｍ，５Ｈ），７．
３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５
０−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．１９−３．９７（ｍ，
１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３
Ｈ），３．８１−３．０７（ｍ，１４Ｈ），２．０７−
１．８３（ｍ，４Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，３０９５，３０００，２９
５０，１６９２，１６５１（ｂｒ）ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ８．３２−
８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．６９（ｍ，２
Ｈ），７．６０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２６
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．６１
（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．３０
（ｍ，１３Ｈ），３．５２（ｓ，６Ｈ），３．４０
（ｓ，２Ｈ），２．７６−２．５３（ｍ，４Ｈ），１．
９０−１．７１（ｍ，４Ｈ）
【００９０】
【実施例２０】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−（４−シクロヘキシルメチルアミノピペリジ
ノ）カルボニルメチル−６−［（Ｓ）−フェニルスルフ
ィニルメチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート，モノヒドロクロライド》 Ａ．（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−２−［４−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミノ］ピペリジノ］カル
ボニルメチル−６−［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメ
チル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート これは実施例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって
淡黄色固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２３−８．１６
（ｍ，０．５Ｈ），８．０３−７．９８（ｍ，０．５
Ｈ），７．８１−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６０−
７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），
５．９９，５．９８（ｓ×２，１Ｈ），４．８０−４．
６５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，
１Ｈ），４．１９−２．４３（ｍ，９Ｈ），３．５３
（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．９５−０．
７４（ｍ，１５Ｈ），１．４５，１．４４（ｓ×２，９
Ｈ）
【００９１】Ｂ．（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−
ジクロロフェニル）−２−（４−シクロヘキシルメチル
アミノピペリジノ）カルボニルメチル−６−［（Ｓ）−
フェニルスルフィニルメチル］−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレート，モノヒドロクロラ
イド これは、調製例２−Ｂに記載の手順と同様の手順によっ
て淡黄色固体として調製した。 融点：２０４．０−２０７．２℃（分解） ［α］D 23＝−１８４．７（ｃ＝０．３０，ＭｅＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ９．４
５−９．２７（ｍ，１Ｈ），８．８７−８．５９（ｍ，
２Ｈ），７．８０−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．３８
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５２
−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１９−３．７３（ｍ，３
Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４１，３．３９（ｓ
×２，３Ｈ），３．５８−２．４１（ｍ，６Ｈ），２．
１８−０．８３（ｍ，１５Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３０，２９３５，１６９１，１６
２５ｃｍ-1
【００９２】
【実施例２１】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−メチル−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクト−７−イル）アミノ−１−
ピロリジノ］カルボニルメチル−６−［（Ｓ）−フェニ
ルスルフィニルメチル］−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート，ジヒドロクロライド》 Ａ．（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−２−［（３Ｓ）−３−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−Ｎ−（Ｎ−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−７−イル）］アミノ−１−ピロ
リジノ］カルボニルメチル−６−［（Ｓ）−フェニルス
ルフィニルメチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート これは実施例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって
淡黄色固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８５−７．７０
（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．
２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．００，６．９
９（ｔ×２，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，
１Ｈ），４．８１−３．１５（ｍ，１８Ｈ），２．９２
−１．７０（ｍ，１３Ｈ），１．４８，１．４７（ｓ×
２，９Ｈ）
【００９３】Ｂ．（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−
ジクロロフェニル）−２−［（３Ｓ）−３−（Ｎ−メチ
ル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−７−イ
ル）アミノ−１−ピロリジノ］カルボニルメチル−６−
［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル］−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，ジヒド
ロクロライド これは、調製例２−Ｂに記載の手順と同様の手順によっ
て淡黄色固体として調製した。 融点：２００．０−２０１．８℃（分解） ［α］D 22＝−１５７．９（ｃ＝０．２８５，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ９．５
８−９．３０（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，
２Ｈ），７．６８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３７
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．４８
−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．０８（ｍ，１
４Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３
Ｈ），２．８０−１．８０（ｍ，１０Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５，２９５０，１６９２，１６
２８ｃｍ-1
【００９４】
【実施例２２】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［４−（８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル）−２，３，４，５，
６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１
−イル］カルボニルメチル−６−［（Ｓ）−フェニルス
ルフィニルメチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート，モノヒドロクロライド》これ
は、調製例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって淡
黄色固体として調製した。 融点：１０７−１０８℃（分解） ２ＨＣｌ塩： ［α］D 25＝−１５０（ｃ＝１．１５，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４１０，１６９１，１６６０，１６４
５，１６３１，１１０３1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１１．５０−１０．５０
（ｍ），９．６８−９．２０（ｍ），７．８３−７．６
９（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．５０（ｍ，３Ｈ），
７．４６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２１
（ｍ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．５０−１．
７０（ｍ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３
Ｈ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．３７（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．６０−
７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ
＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１０．３
Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，
０．５Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１
Ｈ），３．８０−３．３５（ｍ），３．５３（ｓ，３
Ｈ），３．５２（ｓ，１．５Ｈ），３．５１（ｓ，１．
５Ｈ），３．２９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９０−
２．５０（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｓ，１．５Ｈ），
２．２５（ｓ，１．５Ｈ），２．１０−１．３０（ｍ）
【００９５】
【実施例２３】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［４−（２−アミノ−２−メチル）プロピオ
ニル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−６−
［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル］−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，モノヒ
ドロクロライド》 Ａ．（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−２−［４−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）
アミノ−２−メチル］プロピオニル−１−ピペラジニ
ル］カルボニルメチル−６−［（Ｓ）−フェニルスルフ
ィニルメチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート，モノヒドロクロライド これは実施例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって
淡黄色固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１１−７．９９
（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．
６０−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．４
Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．
７２（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，
１Ｈ），４．０４−３．４２（ｍ，１１Ｈ），３．５３
（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，
６Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
【００９６】Ｂ．（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−
ジクロロフェニル）−２−［４−（２−アミノ−２−メ
チル）プロピオニル−１−ピペラジニル）カルボニルメ
チル−６−［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル］−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トモノヒドロクロライド これは、調製例２−Ｂに記載の手順と同様の手順によっ
て淡黄色固体として調製した。 融点：２００．１−２０１．１℃（分解） ［α］D 24＝−１９７．７（ｃ＝０．２６５，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ９．３
８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３７−７．９０（ｍ，２
Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６７−
７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），
５．９３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１
Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．
７１−３．３４（ｍ，９Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），
３．３９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５，２９５０，１６９２，１６
３０ｃｍ-1
【００９７】
【実施例２４】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［４−（２−アセチルアミノ−２−メチル）
プロピオニル−１−ピペラジニル）カルボニルメチル−
６−［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル］−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート》こ
れは実施例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって淡
黄色固体として調製した。 融点：１５７．６−１５９．５℃（分解） ［α］D 23＝−１９３．２（ｃ＝０．２３５，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．９６（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６１−
７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．９７
（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１
Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１
２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．４８（ｍ，８
Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），
１．９８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，３０００，２９５０，１６
９４，１６３０（ｂｒ）ｃｍ-1
【実施例２５】 《（−）−（４Ｓ）−４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−６−（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル−３，
５−ジメトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン
−２−イルアセチル−１−ピペラジン−４−イル酢酸》
これは、実施例８の生成物を通常の方法で加水分解する
ことによって、黄色固体として調製した。 融点：２２６−２２８℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３３２５，１６９０，１６３
２，１５８０，１１５０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．３０（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８９−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３７
（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．４１
（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝
１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．８
９−２．２０（ｍ，１５Ｈ）
【００９８】
【実施例２６】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［４−（２−アミノ−２−メチル）プロピル
−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−［（Ｓ）
−フェニルスルフィニルメチル］−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート，ジヒドロクロラ
イド》これは、調製例２−Ｂに記載の手順と同様の手順
によって淡黄色固体として調製した。 融点：２０３．５−２０５．１℃（分解） ［α］D 25＝−１９７．１（ｃ＝０．２８０，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ９．４
５−９．２６（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，
２Ｈ），７．６８−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３８
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝
７．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），
４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−
３．２２（ｍ，１３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．
４０（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．１０（ｍ，６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２５，２９５５，１６９２，１６
２６（ｂｒ）ｃｍ-1
【００９９】
【実施例２７】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［４−（２−アセチルアミノ−２−メチル）
プロピル−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−
［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル］−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，モノヒ
ドロクロライド》これは実施例１−Ｅに記載の手順と同
様の手順によって淡黄色固体として調製した。 融点：１６２．４−１６４．８℃（分解） ［α］D 25＝−１７６．１（ｃ＝０．３１０，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ１０．
５３−１０．２６（ｍ，１Ｈ），９．４８−９．２７
（ｍ，１Ｈ），８．０６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．
８２−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．５４
（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９
３（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１
Ｈ），４．２８−２．８７（ｍ，１１Ｈ），３．４７
（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，
２Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４５，３３０５，３００５，３０
００，２９５５，１６９１，１６４５，１６３９ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ８．０７（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７１（ｍ，２Ｈ），
７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，
８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），５．６３
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．
８４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．
４８（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５２
（ｓ，３Ｈ），２．６３−２．４８（ｍ，６Ｈ），１．
９２（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ）
【０１００】
【実施例２８】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニ
ルメチル−６−［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチ
ル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート，モノヒドロクロライド》これは実施例１−Ｅ
に記載の手順と同様の手順によって淡黄色固体として調
製した。 融点：１９４．５−１９６．４℃（分解） ［α］D 24＝−２０３．５（ｃ＝０．２９０，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ１１．
１９−１０．７０（ｍ，１Ｈ），９．３９（ｂｒ．ｓ，
１Ｈ），７．８２−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．３８
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．４３
（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−２．６０
（ｍ，１１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４０
（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５，３００５，２９５５，１６
９２，１６４７（ｂｒ）ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ８．１９（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，２Ｈ），
７．６０−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，
８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５５
（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝
１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１
Ｈ），３．７６−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．５３
（ｓ，６Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．
２９（ｓ，３Ｈ）
【０１０１】
【実施例２９】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［４−（３−オキソ−ビシクロ［３．３．
０］オクト−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニ
ルメチル−６−［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチ
ル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート，モノシトレート》これは実施例１−Ｅに記載
の手順と同様の手順によって淡黄色固体として調製し
た。 融点：１３１．９−１３５．７℃ ［α］D 23＝−１２９．４（ｃ＝０．２５５，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，クエン酸塩）：δ９．
２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７１（ｍ，２
Ｈ），７．６８−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３８
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝
７．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），
４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９
（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝
１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−１．９４（ｍ，２２
Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），
１．４７−１．２５（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５，２９５５，１７３２，１６
９３，１６２７ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ８．１４（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ），
７．６０−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，
８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５３
（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．８０
（ｍ，３Ｈ），３．７５−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．
５４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），２．８０−
２．３９（ｍ，９Ｈ），２．３２−２．０３（ｍ，４
Ｈ），１．４５−１．２３（ｍ，２Ｈ） モノヒドロクロライド塩； 融点：１７９．８−１８２．５℃（分解） ［α］D 24＝−１６０．７（ｃ＝０．２８５，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ１１．
６３−１１．３０（ｍ，１Ｈ），９．４８−９．３０
（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．
６９−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５３−２．１２
（ｍ，２１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４１
（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．６８（ｍ，２Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４５，２９５５，１７３４，１６
９２，１６４８，１６４４ｃｍ-1
【０１０２】
【実施例３０】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［４−［１−（メトキシカルボニルメチル）
シクロペント−１−イルアセチル］ピペラジン−１−イ
ル］カルボニルメチル−６−［（Ｓ）−フェニルスルフ
ィニルメチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート》これは実施例１−Ｅに記載の手順
と同様の手順によって淡黄色固体として調製した。 融点：１００−１０４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．００（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．７８−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５８−
７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），
５．９７（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．５４（ｍ，１
Ｈ），４．０１−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７２−
３．４７（ｍ，１７Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），２．
６０（ｓ，２Ｈ），１．７５−１．５７（ｍ，８Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：２９８０，１７２８，１６９２，１６
３１，１５０８，１４３０，１２９０，１２１９，１１
９３，１１５７，１１０２，１０８５，１０４６，１０
２１
【０１０３】
【実施例３１】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［４−［２−アミノ−２−メチルプロピオニ
ルアミノ］−１−ピペリジニル］カルボニルメチル−６
−［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル］−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，モノ
シトレート》 Ａ．（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−２−［４−［２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２−メ
チルプロピオニルアミノ］−１−ピペリジニル］カルボ
ニルメチル−６−［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチ
ル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート これは実施例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって
淡黄色固体として調製した。 融点：１９４．５−１９６．４℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．０７−７．９７
（ｍ，０．５Ｈ），７．９７−７．８８（ｍ，０．５
Ｈ），７，８１−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６１−
７．４７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），
６．８４−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．００，５．９７
（ｓ×２，１Ｈ），５．０２−４．８０（ｍ，１Ｈ），
４．７０−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１７−３．６３
（ｍ，５Ｈ），３．５３４，３．５２８，３．５１（ｓ
×３，６Ｈ），３．３２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．
９７−２．７７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），
１．４２（ｓ，９Ｈ），２．０４−１．２７（ｍ，４
Ｈ）
【０１０４】Ｂ．（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−
ジクロロフェニル）−２−［４−［２−アミノ−２−メ
チルプロピオニルアミノ］−１−ピペリジニル］カルボ
ニルメチル−６−［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチ
ル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート，モノシトレート これは実施例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって
黄色固体として調製した。 融点：１８７．７−１９１．０℃（分解） ［α］D 24＝−１９４．６（ｃ＝０．３３０，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，クエン酸塩）：δ９．
４０−９．２７（ｍ，１Ｈ），８．２３−７．５３
（ｍ，８Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．４８−２．６５
（ｍ，１５Ｈ），１．８８−１．２１（ｍ，４Ｈ），
１．４３（ｓ，６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５，２９５５，１６９３，１６
５３，１６２４ｃｍ-1
【０１０５】
【実施例３２】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［４−（２，２−ジメチル）プロピオニル−
１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−［（Ｓ）−
フェニルスルフィニルメチル］−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレート》これは実施例１−
Ｅに記載の手順と同様の手順によって黄色固体として調
製した。 融点：１３４．１−１３５．７℃ ［α］D 24＝−２１２．６（ｃ＝０．２７０，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．０３（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０−
７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ
＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝１５．３
Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１
Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．
７７−３．５２（ｍ，８Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），
３．５２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，３３０５，２９８５，２９
５５，１６９４，１６２８ｃｍ-1
【０１０６】
【実施例３３】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−｛４−［２−（Ｎ−カルボニル）アミノ−２
−メチル］プロピオニル−１−ピペラジニル｝カルボニ
ルメチル−６−［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチ
ル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート》これは実施例１−Ｅに記載の手順と同様の手
順によって黄色固体として調製した。 融点：１７３．５−１７５．８℃（分解） ［α］D 23＝−１９０．２（ｃ＝０．２２５，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２７（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６
８−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１
Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），６．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１
Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ
＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１５．９
Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１
Ｈ），３．７５−３．２６（ｍ，９Ｈ），３．４７
（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，
６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，２９５０，１６９２，１６
２８（ｂｒ）ｃｍ-1
【０１０７】
【実施例３４】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［４−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキ
シ）プロピオニル−１−ピペラジニル］カルボニルメチ
ル−６−［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル］−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト》これは実施例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によ
って黄色固体として調製した。 融点：１３５．６−１３７．０℃ ［α］D 24＝−１９６．０（ｃ＝０．２５０，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．９８（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．７９−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６０−
７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ
＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，２
Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．
７７−３．４３（ｍ，１０Ｈ），３．５４（ｓ，３
Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），１．２８，１．２７（ｓ
×２，６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０，２９５０，１６９３，１６
２５ｃｍ-1
【０１０８】
【実施例３５】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［４−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキ
シ）プロピル−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−
６−［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル］−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート，モ
ノヒドロクロライド》これは実施例１−Ｅに記載の手順
と同様の手順によって黄色固体として調製した。 融点：１５０．７−１５３．４℃（分解） ［α］D 26＝−１８５．４（ｃ＝０．２６０，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＨＣｌ塩）：δ９．４
７−９．３３（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７１（ｍ，
２Ｈ），７．６８−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３８
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝
７．８，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），
４．４１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−
２．８５（ｍ，１５Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．
４０（ｓ，３Ｈ），１．００（ｂｒ．ｓ，６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２０，２９５０，１６９３，１６
４７（ｂｒ）ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ８．１１（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７０（ｍ，２Ｈ），
７．５９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，
８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５２
（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．４２
（ｍ，７Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，
３Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．６９−２．５０
（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，２Ｈ），０．９３（ｓ，
６Ｈ）
【０１０９】
【実施例３６】 《（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
ル）−２−［４−（３−ヒドロキシ−３−メチル）ブチ
ル−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−
［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル］−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート》これ
は、実施例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって黄
色固体として調製した。 融点：１１８．５−１２０．２℃ ［α］D 24＝−１９７．６（ｃ＝０．３３０，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．０６（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．７９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６２−
７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ
＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８２（ｍ，３
Ｈ），３．７５−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．５３
（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．
４４（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，２Ｈ），
１．２３（ｓ，６Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，２９７０，１６９３，１６
２７ｃｍ-1
【０１１０】
【実施例３７】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−（４−カルバモイルメチルピペラジ
ニルカルボニルメチル）−６−（Ｓ）−フェニルスルフ
ィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレートモノヒドロクロライド》これは実施例
１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって黄色固体とし
て調製した 融点：１８１．０−１８２．５℃（分解） ［α］D 26＝−１９３（ｃ＝０．８２，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）３３３０，３２８５，３１９０，１６９
２，１６６０，１６３６，１１９５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６１−１
０．２０（ｍ），９．６２−９．３０（ｍ），８．１７
−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．５０（ｍ，６
Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１
２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４１
（ｓ，３Ｈ），４．５０−２．７０（ｍ，１５Ｈ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２０（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２−
７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．９８−６．８４（ｍ，１Ｈ），５．９
９（ｓ，１Ｈ），５．９４−５．７８（ｍ，１Ｈ），
４．６０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９
（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．４６
（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），３．０７（ｄ，
Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１６．
２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．４２（ｍ，４Ｈ）
【０１１１】
【実施例３８】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−（４−（３−（４−メチルピペラジ
ニル）プロピル）ピペラジニルカルボニルメチル）−６
−（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートトリヒドロ
クロライド》これは実施例１−Ｅに記載の手順と同様の
手順によって黄色固体として調製した 融点：１９３．０−１９５．０℃（分解） ［α］D 25＝−１６０（ｃ＝０．９０，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）３３３０，３２８５，３１９０，１６９
２，１６６０，１６３６，１１９５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６２−１
１．２２（ｍ），９．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８
５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．５０（ｍ，
３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．
１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９
３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１
Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），
２．７７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），４．３０−１．７５
（ｍ，２５Ｈ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１９（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０−
７．４５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ
＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１５．４
Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．
５３（ｓ，６Ｈ），３．７３−３．４７（ｍ，４Ｈ），
２．７０−２．０５（ｍ，１６Ｈ），２．２８（ｓ，３
Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ，２Ｈ）
【０１１２】
【実施例３９】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−［３−（４−メチルピペラジ
ニル）−３−オキソプロピル］ピペラジニルカルボニル
メチル］−６−（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トジヒドロクロライド》これは実施例１−Ｅに記載の手
順と同様の手順によって黄色固体として調製した。 融点：１９８−２００℃（分解） ［α］D 24＝−１６６．６（ｃ＝０．８８５，ＭｅＯ
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４２５，３２２５，３０７５，１６９
１，１６４６，１５４１，１１９４，１１５５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６７−１
１．１２（ｍ），９．７０−９．３０（ｍ），７．８３
−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．５０（ｍ，３
Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１
９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９４
（ｓ，１Ｈ），４．６７−２．６１（ｍ，２４Ｈ），
３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．７
４（ｓ，３Ｈ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１２（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８２−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６１−
７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１
Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．
８６（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．
３８（ｍ，８Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），２．８５−
２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．２２（ｍ，１０
Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）
【０１１３】
【実施例４０】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−（３−エトキシ−３−オキソ
プロピオニル）ピペラジニルカルボニルメチル］−６−
（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボキシレート》これは実施
例１−Ｅに記載の手順と同様の手順によって黄色固体と
して調製した。 融点：１１６−１１７℃（分解） ［α］D 25＝−１７２．１１（ｃ＝０．７６，ＭｅＯ
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３３９５，３３２５，１７３３，１６９
２，１６４６，１５７８，１１９３，１１５５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．６０（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８６−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６４−
７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
５．９７（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．４９（ｍ，１
Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０３−
３．３０（ｍ，１３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．
５２（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．１２（ｍ，３Ｈ）
【０１１４】
【実施例４１】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−（４−（２−メトキシカルボニル）
−２−メチルプロピル）ピペラジニル）カルボニルメチ
ル）−６−（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートモ
ノヒドロクロライド》これは実施例１−Ｅに記載の手順
と同様の手順によって黄色固体として調製した。 融点：１３８−１４０℃（分解） ［α］D 25＝−１８４（ｃ＝０．７６，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）３３００，１７２４，１６９１，１６４
６，１６３３，１１７９，１１５５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５２−９．１
５（ｍ），７．８５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７０
−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．９３（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｄ，Ｊ＝１２．０
Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−２．７０（ｍ，９Ｈ），３．
３９（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．６０−
２．２０（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），
１．２１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１４（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．６０−
７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．００−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６
６（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，６Ｈ），３．７０−
３．４０（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．６
１−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）
【０１１５】
【実施例４２】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−［３−（４−メチルピペラジ
ニル）−１−オキソプロピル］ピペラジニルカルボニル
メチル］−６−（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トモノヒドロクロライド》これは実施例１−Ｅに記載の
手順と同様の手順によって黄色固体として調製した。 融点：１８３−１８５℃（分解） ［α］D 22＝−１７６（ｃ＝０．８９５，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０，３２３５，１６９４，１６４
８，１６３６，１６３１，１１９５，１１５５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２０−１
１．２０（ｍ），９．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．８
２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．５０（ｍ，
３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．
１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１
Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．
１８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９０−２．６０
（ｍ，２２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．３９
（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．０９（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６２−
７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．９８（ｓ，１Ｈ），４．７１−４．５１（ｍ，１
Ｈ），４．１０−３．３０（ｍ，１０Ｈ），３．５２
（ｓ，６Ｈ），３．３１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．
８１−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．２０
（ｍ，１０Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）
【０１１６】
【実施例４３】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−［３−（４−アセチルピペラ
ジニル）−１−プロピル］ピペラジニルカルボニルメチ
ル］−６−（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートモ
ノヒドロクロライド》これは実施例１−Ｅに記載の手順
と同様の手順によって黄色固体として調製した。 融点：２０５−２０９℃（分解） ［α］D 25＝−１５９（ｃ＝０．９４５，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４０５，１６９１，１６４７，１５７
８，１５６８，１５１２，１１９４，１１５８ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．７０−１
１．１０（ｍ），９．７０−９．３０（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８２−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６８−
７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５０−２．５
０（ｍ，２４Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４６
（ｓ，３Ｈ），２．３９−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．
０５（ｓ，３Ｈ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１４（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８２−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６０−
７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ
＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．３７（ｍ，１
１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３
Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，１２Ｈ），２．０５
（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．
５８（ｍ，２Ｈ）
【０１１７】
【実施例４４】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−（３−ピロリジノ−３−オキ
ソ−１−プロピル）−１−ピペラジニル］カルボニルメ
チル−６−（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートモ
ノヒドロクロライド》これは実施例１−Ｅに記載の手順
と同様の手順によって黄色固体として調製した。 融点：１６８−１７０℃（分解） ［α］D 25＝−１７４．８（ｃ＝０．９４５，ＭｅＯ
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４１０，３３００，３２２５，１６９
０，１６３５，１５７７，１５６０，１１９３，１１５
５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２０−１
０．６０（ｍ），９．６０−９．２１（ｍ，１Ｈ），
７．３９−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．６０−２．４０
（ｍ，２０Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４０
（ｓ，３Ｈ），２．１０−１．６４（ｍ，４Ｈ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２０（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８３−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６２−
７．４３（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），
５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０８−３．３０（ｍ，１１Ｈ），３．
５３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．８３−
２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．３２（ｍ，６
Ｈ），２．０５−１．０７（ｍ，４Ｈ）
【０１１８】
【実施例４５】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−［３−（４−アセチルピペラ
ジニル）−１，３−ジオキソプロピル］ピペラジニルカ
ルボニルメチル］−６−（Ｓ）−フェニルスルフィニル
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
キシレート》これは実施例１−Ｅに記載の手順と同様の
手順によって黄色固体として調製した。 融点：１３０−１３３℃（分解） ［α］D 25＝−１６９（ｃ＝０．８０，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４６５，３３９６，３３３０，１６９
８，１６５６，１６４５，１６１８，１１３４ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．０１（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６２−
７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．１７（ｍ，２
Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９
７（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，
０．５Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１３．２，０．５
Ｈ），４．０８−３．３０（ｍ，２１Ｈ），３．５２
（ｓ，６Ｈ），２．１２（ｓ，１．５Ｈ），２．１１
（ｓ，１．５Ｈ）
【０１１９】
【実施例４６】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−［３−（２−オキソピロリジ
ノ）プロピ−１−イル］ピペラジニル］カルボニルメチ
ル−６−（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートモノ
ヒドロクロライド》これは実施例１−Ｅに記載の手順と
同様の手順によって黄色固体として調製した。 融点：１６０−１６５℃（分解） ［α］D 25＝−１７３．６（ｃ＝０．６７５，ＭｅＯ
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４３０，３３３０，１６８７，１６６
２，１６５２，１１５５ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２０−１
０．９０（ｍ），９．５１−９．２９（ｍ），７．８２
−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．５０（ｍ，３
Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１
９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１
Ｈ），４．５３−２．６３（ｍ，１８Ｈ），３．４０
（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．
０６−１．８０（ｍ，４Ｈ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１１（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６２−
７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．７Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ
＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００−３．２０（ｍ，１
１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３
Ｈ），２．５０−２．２７（ｍ），２．１０−１．９２
（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６０（ｍ，４Ｈ）
【０１２０】
【実施例４７】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［７−（４−ベンジルピペラジニ
ル）−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−３−イ
ルカルボニルメチル］−６−（Ｓ）−フェニルスルフィ
ニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートジヒドロクロライド》これは実施例１−
Ｅに記載の手順と同様の手順によって黄色固体として調
製した。 融点：１７８−１８０℃（分解） ［α］D 25＝−１５８．６（ｃ＝０．５６５，ＭｅＯ
Ｈ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４２５，３２９０，３２２５，３０６
５，１６９１，１６３８，１５０９，１１５３，１１０
０ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｂｒ．
ｓ，０．５Ｈ），９．３３（ｂｒ．ｓ，０．５Ｈ），
７．８４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．２６
（ｍ，８Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２
Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３Ｈｚ，１
Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，Ｊ＝１
２．１Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．１
Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１０−２．４０（ｍ，２０
Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），
２．４０−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．５３
（ｍ，２Ｈ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．５１（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８０−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６０−
７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．１６（ｍ，７
Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．７Ｈｚ，０．
５Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．７Ｈｚ，
０．５Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ
＝１２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１
２．８Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１６．１
Ｈｚ，０．５Ｈ），４．００−３．２０（ｍ，１３．５
Ｈ），２．９０−２．３０（ｍ，１０Ｈ），２．２７−
２．００（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．２２（ｍ，２
Ｈ）
【０１２１】
【実施例４８】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−（３−アセチル−３−アザビ
シクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ピペラジニル
カルボニルメチル］−６−（Ｓ）−フェニルスルフィニ
ルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレートモノヒドロクロライド》これは実施例１−
Ｅに記載の手順と同様の手順によって黄色固体として調
製した。 融点：２０５−２０８℃（分解） ［α］D 25＝−１５４（ｃ＝０．５３，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４８５，３２９５，１６９１，１６２
３，１５７８，１５５９，１５６８，１１５４ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．８０−１
１．３０（ｍ），９．５４−９．２５（ｍ），７．８６
−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
５．９３（ｓ，１Ｈ），４．６５−１．５０（ｍ，２３
Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），
１．９３（ｍ，３Ｈ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１８（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８４−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６１−
７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），
５．９７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１０−３．２０（ｍ，１４Ｈ），３．
５３（ｓ，６Ｈ），２．９０−２．３３（ｍ，４Ｈ），
２．３０−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３
Ｈ），１．４５−１．２３（ｍ，２Ｈ）
【０１２２】
【実施例４９】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−（３−ベンゾイル−３−アザ
ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル）ピペラジニ
ルカルボニルメチル］−６−（Ｓ）−フェニルスルフィ
ニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートモノヒドロクロライド》これは実施例１
−Ｅに記載の手順と同様の手順によって黄色固体として
調製した。 融点＝１７８−１８０℃（分解） ［α］D 25＝−１５９．６（ｃ＝０．５１，ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）３４８６，３３８６，１６９８，１６４
６，１６２４，１６１７，１５７５，１５５６，１５０
７，１１５４ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．６０−１
１．００（ｍ），９．５５−９．２０（ｍ，１Ｈ），
７．９０−７．３０（ｍ，１２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），４．５
５−１．５０（ｍ，２３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），
３．３３（ｓ，３Ｈ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１１（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．８３−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６０−
７．３２（ｍ，８Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），
５．９８（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０２−３．２０（ｍ），３．５３
（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），２．９０−１．
１０（ｍ）
【０１２３】
【実施例５０】 《（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−（１−アザビシクロ［２．
２．２］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル］カル
ボニルメチル−６−（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシ
レートジヒドロクロライド》これは、実施例１−Ｅに記
載の手順と同様の手順によって黄色固体として調製し
た。 融点：２０３−２０５℃（分解） ［α］D＝−１６５（ｃ＝１．１３，ＭｅＯＨ，２７
℃） ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３３７９，３３０７，３２３
５，２９４９，１６９１，１６２８，１５１４，１４３
５，１２３５，１２９４，１２３２，１１９３，１１０
５，１０８５，１０３９1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１２．３０−１２．２５
（ｍ），１１．２５−１１．１５（ｍ），９．５０−
９．３５（ｍ），７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ），
７．６８−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，
１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１
２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．００（ｍ），３．
４７（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．６４−
２．２８（ｍ），２．０４−１．８９（ｍ），１．８６
−１．６８（ｍ） 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２２（ｂｓ，１
Ｈ），７．８０−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６０−
７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，２
Ｈ），７．０８−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．９７
（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１．６
Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−３．４８（ｍ，７Ｈ），３．
５６（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．５７（ｍ，５Ｈ），
２．４７−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．６７−１．８７
（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．
５０−１．１８（ｍ，２Ｈ）
【０１２４】
【調製例１】 《１−（Ｎ−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクト−３−イル）−ピペラジン》 Ａ．１−ベンジル−４−（Ｎ−メチル−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクト−３−イル）−ピペラジンヒド
ロクロライド 乾燥メタノール（２４４ｍｌ）中のトロピノン（１０．
２ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、１−ベン
ジルピペラジン（１２．７ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）、活
性化粉末化３オングストローム分子ふるい（１４ｇ）、
及びナトリウムシアノボロハイドライド（９．７ｇ，１
４７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、窒素雰囲
気下で、還流温度で５０時間攪拌した。続いてその反応
混合物を、セライトパッドを通してろ過した。そのろ液
を真空条件下で濃縮した。続いて、得られた残さを、氷
浴冷却しながら、水性６Ｎ塩酸、及び水性２Ｎ塩酸を用
いて、ｐＨ〜１となるまで処理した。その水溶液を真空
条件下で濃縮し、そしてＭｅＯＨ（１００ｍｌ）及びＥ
ｔＯＨ（３００ｍｌ）中に溶解した。その混合物をろ過
し、そして不溶性材料を、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）で洗
浄した。前記不溶性材料は、約６ｇ存在した。ろ液及び
洗浄液を一緒にし、そして真空条件下で濃縮して、油状
体を得た。この油状体を、ＩＰＡ（１００ｍｌ）中に溶
解した。氷浴中で冷却した後に、吸引ろ過により沈殿を
収集し、そしてＩＰＡ（３０ｍｌ）で洗浄した。その固
体を４０℃、真空条件下で乾燥して、標記化合物（１５
ｇ）を得た。この化合物は、未反応のベンジルピペラジ
ンを少量含んでいた。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ７．６０（ｍ，５Ｈ），４．
５３（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．０６（ｓ，２Ｈ），
３．９７−３．４０（ｍ，９Ｈ），２．８５（ｓ，３
Ｈ），２．６０−２．００（ｍ，８Ｈ）
【０１２５】Ｂ．１−（Ｎ−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル）−ピペラジン メタノール（１５０ｍｌ）及び６Ｎ−ＨＣｌ（３２ｍ
ｌ）中の１−ベンジル−４−（Ｎ−メチル−８−アザビ
シクロ［３，２，１］オクト−３−イル）−ピペラジン
ヒドロクロライド（１４．８ｇ，３６．４ｍｍｏｌ）の
溶液を、炭素上２０％水酸化パラジウム（１．５ｇ）の
存在下、圧力２．０気圧（３０ｐｓｉ）で、１２時間水
素添加した。続いて、その混合物を、セライトパッドを
通してろ過した。前記セライトパッドを、ＭｅＯＨ（５
０ｍｌ）で洗浄した。そのろ液及び洗浄液を一緒にし、
そして濃縮して、黄色粘性油状体を得た。この油状体を
２Ｎ−ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）中に溶解し、そして氷浴
冷却しながら、その溶液にＣＢＺＣｌ（１０．４ｇ，７
２．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。その混合物を、
０℃で５時間攪拌した。その混合物に、０℃で、２Ｎ−
ＨＣｌを、ｐＨ１まで滴下して添加した。その水溶液
を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で洗浄して、ビス−
（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジンを除去した。
その水性層を真空条件下で濃縮して、Ｚ−保護化合物を
得た。これをＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）及び６Ｎ−ＨＣｌ
（３２ｍｌ）中に溶解し、そして炭素上２０％水酸化パ
ラジウム（１．５ｇ）の存在下で１２時間水素添加し
た。その混合物を、６Ｎ−ＮａＯＨにより、ｐＨ１０に
塩基化した。その混合物を、セライトパッドを通してろ
過し、そしてそのパッドをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄
した。そのろ液及び洗浄液を一緒にし、そして濃縮し
た。その残さを、ＥｔＯＨ、続いてトルエンを用いて共
沸的に乾燥した。その残さをＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中
に溶解し、そして不溶性無機材料をろ去した。そのろ液
を真空条件下で濃縮して白色固体とし、そしてその固体
をＥｔＯＨ−Ｅｔ2Ｏ（１：５０）で洗浄して、白色固
体として標記化合物（６．４ｇ，８４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．５１−３．８０
（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．２０（ｍ，５Ｈ），２．
６０−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），
２．０１−２．３２（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．８９
（ｍ，４Ｈ）
【０１２６】
【調製例２】 《１−メチルピロリジン−２−イルピペラジン》 Ａ．Ｎ−（４−ベンジルピペラジン）（Ｎ−Ｂｏｃ−プ
ロリン）アミド ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の１−ベンジルピペラジ
ン（８１８ｍｇ，４．６５ｍｍｏｌ）及びプロリン
（１．００ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、
ＷＳＣ（１．０７ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を室温で加え
た。室温で３時間攪拌した後に、その反応混合物を、水
（１５ｍｌ×２）、水性Ｎａ2ＣＯ3（１０ｍｌ）、及び
ブラインで洗浄し、それから乾燥（硫酸マグネシウム）
し、そして真空条件下で濃縮して黄色油状体（１．２３
ｇ，収率＝７１％）を得た。この粗生成物は充分純粋で
あり、更に精製せずに続く反応に用いた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３８−７．２０
（ｍ，５Ｈ），４．８２−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．
７４−３．２１（ｍ，８Ｈ），２．６３−２．２３
（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．
４６，１．４０（ｓ×２，９Ｈ）
【０１２７】Ｂ．Ｎ−（４−ベンジルピペラジン）プロ
リンアミド ジクロロメタン（１０ｍｌ）中のＮ−（４−ベンジルピ
ペラジン）（Ｎ−Ｂｏｃ−プロリン）アミド（１．２２
ｇ，３．２７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＴＦＡ（５
ｍｌ）を、氷浴冷却条件下で慎重に加えた。その反応混
合物を、室温で１．５時間攪拌した。続いて、その反応
混合物を真空条件下で濃縮し、そして水性２Ｎ−ＨＣｌ
（２０ｍｌ）で希釈し、そして再濃縮した。得られた残
さをＩＰＡを用いて共沸的に乾燥し、そしてＩＰＡ−Ｅ
ｔＯＨ−ＩＰＥ中で結晶化して、白色結晶固体（１．０
４ｇ）を得た。前記固体をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中に溶解
し、そして２Ｎ−ＮａＯＨ（３ｍｌ）で塩基化した。続
いてその混合物を濃縮し、そしてＩＰＡを用いて共沸的
に乾燥した。その残さを、熱ＩＰＡ中に溶解し、そして
不溶性不純物をろ去した。そのろ液を濃縮して、無色油
状体（０．８２ｇ，収率＝９２％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３９−７．２０
（ｍ，５Ｈ），３．９２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．
７１−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４０
（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．
１０（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７２（ｍ，１Ｈ），
２．５１−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．１５−１．５５
（ｍ，４Ｈ）
【０１２８】Ｃ．Ｎ−（４−ベンジルピペラジン）（Ｎ
−ホルミルプロリン）アミド ジクロロメタン１５ｍｌ中のＮ−（４−ベンジルピペラ
ジン）プロリンアミド（０．８２ｇ，３．００ｍｌ）の
攪拌した溶液に、ＤＣＣ（１．２４ｇ，６．００ｍｍｏ
ｌ）及びギ酸（２７６ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）を室温
で加えた。その反応混合物を、室温で１．５時間攪拌し
た。その混合物を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）、飽和
水性Ｎａ2ＣＯ3（１０ｍｌ）、及び水（２０ｍｌ）で希
釈し、そして室温で１６時間攪拌した。続いて、その混
合物をろ過した。その水相を分離し、そしてジクロロメ
タン（２０ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした抽出物を
ブラインで洗浄し、続いて真空条件下で濃縮乾燥した。
得られた残さをジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解し、
そしてＩＰＥ（１５ｍｌ）で希釈し、続いて固体をろ去
した。そのろ液を濃縮して、無色油状体（０．８４ｇ，
収率＝９３％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．２７，８．１０（ｓ
×２，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ），４．
８９−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．４３
（ｍ，６Ｈ），３．５４，３．５２（ｓ×２，２Ｈ），
２．６４−１．８０（ｍ，８Ｈ）
【０１２９】Ｄ．４−ベンジル−１−（１−メチルピロ
リジン−２−イル）メチルピペラジン ＴＨＦ（６ｍｌ）中のＮ−（４−ベンジルピペラジン）
（Ｎ−ホルミルプロリン）アミド（０．８４４ｇ，２．
７９ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＢＨ3・ＴＨＦ（ＴＨ
Ｆ中１．０Ｍ，１４ｍｌ）を室温で加えた。その反応混
合物を、還流温度で１９時間攪拌した。続いて、その混
合物を真空条件下で濃縮した。その残さを、６Ｎ−ＨＣ
ｌで、ｐＨ〜１まで酸性化した。その混合物にＭｅＯＨ
を加えて、得られた白色固体を溶解した。室温で２時間
攪拌した後に、その混合物を水性Ｎａ2ＣＯ3で、ｐＨ〜
１０まで塩基化した。残留したＭｅＯＨを留去した。得
られた残さをＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ×３）で抽出した。
一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そして
真空条件下で濃縮した。得られた残さをＭｅＯＨ中の１
０％ＨＣｌ溶液（１０ｍｌ）中に溶解し、そして再濃縮
した。その残さをＩＰＡ−ＡｃＯＥｔ中から結晶化し
て、白色固体（７２７ｍｇ，収率＝６８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３ＨＣｌ塩）：δ７．６４−７．
５０（ｍ，５Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），３．８２−
２．６８（ｍ，１３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．
４５−１．７１（ｍ，４Ｈ）
【０１３０】Ｅ．（１−メチルピロリジン−２−イル）
ピペラジントリヒドロクロライド これは、調製例１−Ｂに記載の手順と同様の手順によっ
て白色非結晶固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３ＨＣｌ塩）：δ３．９９−３．
１８（ｍ，１３Ｈ），３．０６，３．００（ｓ×２，３
Ｈ），２．６０−１．８３（ｍ，４Ｈ）
【０１３１】
【調製例３】 《２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）ピロリジンジ
ヒドロクロライド》 Ａ．Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノＮ−Ｂｏｃ−プロリンアミ
ド これは、調製例２−Ａに記載の手順と同様の手順によっ
て白色固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．８２−４．５１
（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．
０９，３．０６，２．９７，２．９６（ｓ×４，６
Ｈ），２．１５−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４６，
１．４０（ｓ×２，９Ｈ）
【０１３２】Ｂ．２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチ
ル）−ピロリジンジヒドロクロライド これは、調製例２−Ｄに記載の手順と同様の手順、続い
て調製例２−Ｂに記載の手順と同様の手順により、無色
非結晶固体として変換した。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，２ＨＣｌ塩）：δ４．２０−４．
０５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．０８（ｍ，５Ｈ），
３．０４（ｓ，６Ｈ），２．３０−１．７９（ｍ，４
Ｈ）
【０１３３】
【調製例４】 《３−ジメチルアミノピロリジンジヒドロクロライド》
これは、調製例１−Ａに記載の手順と同様の手順、続い
て調製例１−Ｂに記載の手順と同様の手順によって白色
固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，２ＨＣｌ塩）：δ４．３１−４．
１３（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．８８（ｍ，１Ｈ），
３．７７−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，６
Ｈ），２．８０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４２−
２．２１（ｍ，１Ｈ）
【０１３４】
【調製例５】 《１−シクロペンチルピペラジンジヒドロクロライド》
これは、調製例１−Ａに記載の手順と同様の手順によっ
て白色固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，２ＨＣｌ塩）：δ１２．２８−１
１．７０（ｍ，１Ｈ），１０．０８−９．４５（ｍ，２
Ｈ），３．８７−３．０１（ｍ，９Ｈ），２．１４−
１．３５（ｍ，８Ｈ）
【０１３５】
【調製例６】 《１−シクロヘキシルメチルピペラジンジヒドロクロラ
イド》 Ａ．１−シクロヘキシルメチル−４−ベンジルピペラジ
ン これは、調製例２−Ａに記載の手順と同様の手順、続い
て調製例２−Ｄに記載の手順と同様の手順によって無色
油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４１−７．１７
（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．６８−２．
２５（ｍ，８Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ），１．８３−１．０５（ｍ，９Ｈ），０．９８−
０．７６（ｍ，２Ｈ）
【０１３６】Ｂ．１−シクロヘキシルメチルピペラジン
ジヒドロクロライド これは、調製例１−Ｂに記載の手順と同様の手順によっ
て白色固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，２ＨＣｌ塩）：δ３．８１−３．
４８（ｍ，８Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ），２．０２−１．６１（ｍ，７Ｈ），１．４２−
０．９７（ｍ，４Ｈ）
【０１３７】
【調製例７】 《２−ピロリジノ−１−オキソエチルピペラジン》 Ａ．４−ベンジル−１−（２−ピロリジノ−１−オキソ
エチル）ピペラジン ジクロロメタン（１５ｍｌ）中の１−ベンジルピペラジ
ン（５００ｍｇ，２．８４ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ
（１．２ｍｌ，８．５２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、
注射器を経て、２−クロロアセチルクロライドを、−７
８℃で滴下して添加した。−７８℃で１時間攪拌した後
に、その攪拌した反応混合物に、−７８℃でピロリジン
（０．２４ｍｌ，２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、
その反応混合物を室温で２２時間攪拌し、続いてジクロ
ロメタン（１００ｍｌ）で希釈した。その反応混合物を
水性Ｎａ2ＣＯ3（１５ｍｌ）、及びブラインで洗浄し、
続いて乾燥（硫酸マグネシウム）し、そして真空条件下
で濃縮した。その残さをフラッシュクロマトグラフィー
（Ｆｕｊｉ ＮＨ−シリカゲル２００−３００メッシュ
２０ｇ，溶離液＝ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１，１：
２，１：５，からジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝２００：
１，１００：１，１０：１）で処理して、黄色油状体
（６５１ｍｇ，収率＝２０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４０−７．２０
（ｍ，５Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．
５１（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．６３−
２．３６（ｍ，８Ｈ），１．９８−１．６９（ｍ，４
Ｈ）
【０１３８】Ｂ．２−ピロリジノ−１−オキソエチルピ
ペラジンジヒドロクロライド これは、調製例１−Ｂに記載の手順と同様の手順によっ
て淡黄色固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，２ＨＣｌ塩）：δ４．４７（ｓ，
２Ｈ），３．９８−３．６７（ｍ，６Ｈ），３．５０−
３．３２（ｍ，４Ｈ），３．２８−３．１３（ｍ，２
Ｈ），２．３１−１．９８（ｍ，４Ｈ）
【０１３９】
【調製例８】 《Ｎ−メチルピペリジン−２−イルメチルピペラジン》 Ａ．４−ベンジル−１−（Ｎ−メチルピペリジン−２−
イルカルボニル）ピペラジン これは、調製例２−Ａに記載の手順と同様の手順によっ
て黄色非結晶固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４３−７．２１
（ｍ，５Ｈ），３．８６−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．
５１（ｓ，２Ｈ），３．００−２．８３（ｍ，３Ｈ），
２．５３−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．２３，２．２０
（ｓ×２，３Ｈ），２．２０−１．５０（ｍ，６Ｈ）
【０１４０】Ｂ．４−ベンジル−１−（Ｎ−メチルピペ
リジン−２−イルメチル）ピペラジン これは、調製例２−Ｄに記載の手順と同様の手順によっ
て無色油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４０−７．１５
（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．９４−１．
９３（ｍ，１３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．９３
−１．００（ｍ，６Ｈ）
【０１４１】Ｃ．Ｎ−メチルピペリジン−２−イルメチ
ルピペラジン これは、調製例１−Ｂに記載の手順と同様の手順によっ
て淡黄色油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．９４−２．６８
（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．００（ｍ，９Ｈ），２．
３１（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．０２（ｍ，６Ｈ）
【０１４２】
【調製例９】 《４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−１−シクロヘキシルピ
ペラジン》 Ａ．４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−１−シクロヘキサノ
ール 飽和水性炭酸水素ナトリウム（４０ｍｌ）中の４−アミ
ノシクロヘキサン−１−オール（５．００ｇ，４３．４
ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、ＣＨ3ＣＮ（２０ｍｌ）
中の（Ｂｏｃ）2Ｏ（９．４７ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）
を、氷浴冷却条件下で加えた。その反応混合物を、室温
で２４時間攪拌した。水（１００ｍｌ）で希釈し、その
混合物をＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ×４）で抽出した。一
緒にした抽出物をブラインで洗浄し、真空条件下で濃縮
乾燥して、白色結晶固体（８．４６ｇ，収率＝９１％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．４４−４．２２
（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．
５１−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．８９
（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．
０７（ｍ，４Ｈ）
【０１４３】Ｂ．４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−１−シ
クロヘキサノン ジクロロメタン（２５０ｍｌ）中の前記アルコール
（８．４６ｇ，３９．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、
ＰＣＣ（３０．３ｇ，１３７ｍｍｏｌ）を室温で加え
た。その反応混合物を、還流温度で８時間加熱した。そ
の混合物を室温まで冷却した。シリカゲル（５００ｇ）
上クロマトグラフィー（ジクロロメタン：ＭｅＯＨ＝１
００：１，５０：１から２０：１で溶離）処理により、
白色固体（７．６０ｇ，収率＝９１％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．４７−２．１６
（ｍ，５Ｈ），１．７６−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．
４６（ｓ，９Ｈ）
【０１４４】Ｃ．４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）−１−シ
クロヘキシルピペラジン これは、調製例１−Ａに記載の手順と同様の手順によっ
て白色非結晶固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．８７−１．４８
（ｍ，１８Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）
【０１４５】
【調製例１０】 《４−（Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−シクロヘキシルメチルアミ
ノ）ピペリジン》 Ａ．４−（シクロヘキシルメチルアミノ）−１−ベンジ
ルピペリジン ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（１−ベンジルピペリジン
−４−アミノ）−４−シクロヘキサンカルボキサミド
（７８４ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液に、
室温でゆっくりとＬＡＨ（２４８ｍｇ，６．５３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。その混合物を室温で１５時間攪拌し、そ
して還流温度で６時間加熱した。続いてその混合物を室
温まで冷却し、そしてＥｔ2Ｏ（４０ｍｌ）で希釈し
た。適当な量の水で、白色沈殿が現れるまで、非常にゆ
っくりと冷却した。その混合物をろ過し、続いてそのろ
液を濃縮して、無色油状体（８１０ｍｇ）を得た。前記
油状体は、続く反応に関して充分純粋である。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３７−７．１８
（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．９０−２．
７５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３２（ｍ，３Ｈ），
２．１０−０．７７（ｍ，１７Ｈ）
【０１４６】Ｂ．４−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−シクロヘキシ
ルメチルアミノ）−１−ベンジルピペリジン これは、調製例９−Ａに記載の手順と同様の手順によっ
て無色油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３８−７．１８
（ｍ，５Ｈ），４．００−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．
４８（ｓ，２Ｈ），３．０８−２．８５（ｍ，４Ｈ），
２．１１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８６−０．７７
（ｍ，１５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
【０１４７】Ｃ．４−（Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−シクロヘキシ
ルメチルアミノ）ピペリジン これは、調製例１−Ｂに記載の手順と同様の手順によっ
て無色油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．００−３．７３
（ｍ，１Ｈ），３．１９−２．８９（ｍ，４Ｈ），２．
７３−２．５５（ｍ，２Ｈ），１．８１−０．７８
（ｍ，１５Ｈ）
【０１４８】
【調製例１１】 《３−［Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシ
クロ［３．２．１］オクト−３−イル）］アミノピロリ
ジン》 Ａ．３−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクト−３−イル）アミノ−１−ベンジルピロリジ
ン これは、調製例１−Ａに記載の手順と同様の手順によっ
て暗褐色非結晶固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３７−７．１８
（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．
２６（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９８（ｍ，２Ｈ），
２．８９−２．４３（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｓ，３
Ｈ），２．３２−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．５８−
１．３７（ｍ，４Ｈ）
【０１４９】Ｂ．３−［Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−（８−メチル
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル）］アミノ−１−ベンジルピロリジン これは、調製例９−Ａに記載の手順と同様の手順によっ
て黄色油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４２−７．１９
（ｍ，５Ｈ），４．６７−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．
０４−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１
２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．２２−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８
８−１．９７（ｍ，１０Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），
１．８５−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９
Ｈ）
【０１５０】Ｃ．３−［Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ−（８−メチル
−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル）］アミノピロリジン これは、調製例１−Ｂに記載の手順と同様の手順によっ
て黄色油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．４２−４．２５
（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．
５２−２．９８（ｍ，６Ｈ），２．４１−１．１８
（ｍ，１０Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．４６
（ｓ，９Ｈ）
【０１５１】
【調製例１２】 《ピペラジンＮ−Ｂｏｃ−ジメチルグリシンアミド》 Ａ．４−ベンジルピペラジンＮ−Ｂｏｃ−ジメチルグリ
シンアミド これは、調製例２−Ａに記載の手順と同様の手順によっ
て白色固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３７−７．２０
（ｍ，５Ｈ），３．８２−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．
５０（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．３８（ｍ，４Ｈ），
１．４９（ｂｒ．ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）
【０１５２】Ｂ．ピペラジンＮ−Ｂｏｃ−ジメチルグリ
シンアミド これは、調製例１−Ｂに記載の手順と同様の手順によっ
て無色非結晶固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５．４５−５．１１
（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．
９５−２．７８（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），
１．４４（ｓ，９Ｈ）
【０１５３】
【調製例１３】 《［２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−２−メチルプロピ−
１−イル］ピペラジン》 Ａ．４−ベンジル−［２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−２
−メチルプロピ−１−イル］ピペラジン これは、調製例２−Ｄに記載の手順と同様の手順によっ
て無色油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３５−７．２１
（ｍ，５Ｈ），４．９９−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．
４９（ｓ，２Ｈ），２．６６−２．３４（ｍ，８Ｈ），
２．４１（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．２
４（ｓ，６Ｈ）
【０１５４】Ｂ．［２−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−２−
メチルプロピ−１−イル）］ピペラジン これは、調製例１−Ｂに記載の手順と同様の手順によっ
て淡黄色油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．９８−４．８２
（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．
６３−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，２Ｈ），
１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）
【０１５５】
【調製例１４】 《（Ｓ）−２−（ピペラジニルメチル）−１−メチルピ
ロリジン》 Ａ．（Ｓ）−２−［（４−ベンジルピペラジニルメチ
ル）］−１−メチルピロリジン これは、調製例１０−Ａに記載の手順と同様の手順によ
って無色油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３５−７．１８
（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．１３−２．
９７（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６０−
１．４３（ｍ，１６Ｈ） ［α］D 24＝−４４．０°（ｃ＝０．５９５，ＭｅＯ
Ｈ）
【０１５６】Ｂ．（Ｓ）−２−（ピペラジニルメチル）
−１−メチルピロリジン これは、調製例１−Ｂに記載の手順と同様の手順によっ
て無色油状体として調製した。 ［α］D 24＝−７５．０°（ｃ＝０．５２０，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．１３−２．１０
（ｍ，１３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０６−
１．４７（ｍ，４Ｈ）
【０１５７】
【調製例１５】 《（Ｒ）−２−（ピペラジニルメチル）−１−メチルピ
ロリジン》 Ａ．（Ｒ）−２−［（４−ベンジルピペラジニルメチ
ル）］−１−メチルピロリジン これは、調製例１０−Ａに記載の手順と同様の手順によ
って無色油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３５−７．１９
（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．０９−２．
９８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．０９（ｍ，１２
Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．４３
（ｍ，４Ｈ） ［α］D 25＝＋４２．７°（ｃ＝０．５２５，ＭｅＯ
Ｈ）
【０１５８】Ｂ．（Ｒ）−２−（ピペラジニルメチル）
−１−メチルピロリジン これは、調製例１−Ｂに記載の手順と同様の手順によっ
て無色油状体として調製した。 ［α］D 23＝＋６８．２°（ｃ＝０．６６０，ＭｅＯ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．１１−２．１０
（ｍ，１３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０４−
１．４６（ｍ，４Ｈ）
【０１５９】
【調製例１６】 《１−［２−（１−ピロリジノ）エチ−１−イル］ピペ
ラジン》これは、調製例１０−Ａに記載の手順と同様の
手順によって無色油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．９８−２．７２
（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．３０（ｍ，１２Ｈ），
２．０９−１．５８（ｍ，５Ｈ）
【０１６０】
【調製例１７】 《１−（８−アセチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクト−３−イル）ピペラジンジヒドロクロライ
ド》これは、調製例１に記載の手順と同様の手順によっ
て無色油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ５．９８−５．００
（ｍ），４．６２−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４２−
４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．１１（ｍ），
２．２２−１．５０（ｍ），１．９７（ｍ，３Ｈ）
【０１６１】
【調製例１８】 《１−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクト−３−イル）ピペラジン》これは、調製例１０−
Ａに記載の手順と同様の手順によって無色油状体として
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．４１−３．１９
（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．
６５−２．３０（ｍ，６Ｈ），２．１２−１．３８
（ｍ，１０Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ）
【０１６２】
【調製例１９】 《１−（８−イソプロピル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル）ピペラジン》これは、調製
例１に記載の手順と同様の手順によって淡黄色固体とし
て調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．５５−３．３８
（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．７０（ｍ，４Ｈ），２．
５８−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．２１−１．２９
（ｍ，１０Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６
Ｈ）
【０１６３】
【調製例２０】 《１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３
−オキソプロピ−１−イル］ピペラジン》 Ａ．４−メチルピペラジン−１−イル３−（１−ベンジ
ルピペラジン−４−イル）プロピオニルアミド ベンゼン（２０ｍｌ）中の純度８５％の４−メチルピペ
ラジン−１−イルアクリルアミド（２．２３ｇ，１２．
３ｍｍｏｌ）及びベンジルピペラジン（２．６ｍｌ，１
４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２０時間加熱し
た。冷却した後に溶媒を留去し、そして得られた残さを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨゲル２００
−３００メッシュ（１００ｇ），ジクロロメタン：Ｍｅ
ＯＨ＝１００：０．５−１００：１］によって精製し
て、淡黄色油状体として４−ベンジルピペラジン−１−
イル３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジ
ン−４−イル）プロピオニルアミド（４．２ｇ，当量）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３８−７．１９
（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．６９−３．
５８（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，２Ｈ），
２．９３−２．２１（ｍ，１６Ｈ），２．２９（ｓ，３
Ｈ）
【０１６４】Ｂ．１−［３−（４−メチルピペラジン−
１−イル）−３−オキソプロピ−１−イル］ピペラジン これは、調製例１−Ｂに記載の手順と同様の手順によっ
て無色油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．６９−３．５６
（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．
９５−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．６１
（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．２０（ｍ，１３Ｈ），
１．８３−１．６４（ｍ，１Ｈ）
【０１６５】
【調製例２１】 《１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロ
ピ−１−イル］ピペラジン》これは、調製例１０−Ａに
記載の手順と同様の手順によって淡黄色油状体として調
製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．７８−３．６１
（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．
８０−２．２０（ｍ，１６Ｈ），２．２８（ｓ，３
Ｈ），１．８０−１．５９（ｍ，２Ｈ）
【０１６６】
【調製例２２】 《１−［３−（１−ピロリジノ）プロピル］ピペラジ
ン》これは、調製例１０−Ａに記載の手順と同様の手順
によって淡黄色油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．９８−２．７３
（ｍ，４Ｈ），２．６２−２．２０（ｍ，１２Ｈ），
１．８８−１．４５（ｍ，７Ｈ）
【０１６７】
【調製例２３】 《エチル （１−ピペラジニル）アセテート》これは、
調製例１０−Ａに記載の手順と同様の手順によって無色
油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．１９（ｑ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．０１−
２．８４（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．４２（ｍ，４
Ｈ），１．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０１６８】
【調製例２４】 《１−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］
オクト−３−イル）ホモピペラジントリヒドロクロライ
ド》これは、調製例１に記載の手順と同様の手順によっ
て無色粉末として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．４１−３．１９
（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．
６５−２．３０（ｍ，６Ｈ），２．１２−１．３８
（ｍ，１０Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１２．００−１０．
９０（ｍ），１０．２９−９．２０（ｍ），５．０４−
４．１８（ｍ），４．１８−３．０２（ｍ），３．０２
−１．７０（ｍ）
【０１６９】
【調製例２５】 《エチル ３−（１−ピペラジニル）−３−オキソプロ
ピオネート》これは、調製例２−Ａに記載の手順と同様
の手順によって無色油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．２１（ｑ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．５６（ｍ，２Ｈ），
３．４６（ｓ，２Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，２
Ｈ），２．９６−２．７９（ｍ，４Ｈ），１．７７
（ｓ，１Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）
【０１７０】
【調製例２６】 《メチル ３−（１−ピペラジニル）−２，２−ジメチ
ルプロピオネート》 Ａ．メチル ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピオネート メチル ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−
３−オキソ−プロピオネート（１．０２ｇ，３．５１７
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（３５
２ｍｇ，８．７９ｍｍｏｌ）を、氷冷浴温度で加えた。
５分後に、ＭｅＩ（０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え
た。その混合物を３時間攪拌した。Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）
で急冷した後に、その混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×
２）で抽出し、ＡｃＯＥｔ層をブライン（５ｍｌ）で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発
した。その残さを、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ＝１０
０：３で溶離するシリカゲルカラム（３０ｇ）によって
精製して、無色粘性油状体として相当するジメチル誘導
体（８７９ｍｇ，７８．６％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．４０−７．１８（ｍ，５
Ｈ），４．１６（ｑ，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−
３．１０（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．５
０−２．３０（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ），
１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
【０１７１】Ｂ．３−（４−ベンジルピペラジン−１−
イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−アール 調製例１０−Ａに記載の手順と同様の手順によって、メ
チル ３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−
２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピオネートを、相
当する３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−
２，２−ジメチルプロパン−１−オールに還元した。そ
の生成物（２９０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を、精製せ
ずにＤＭＳＯ（３．３ｍｌ）中に溶解し、そしてＥｔ3
Ｎ（１．３ｍｌ）、続いてＳＯ3・ピリジン（８８３ｍ
ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、そしてその混合
物を１時間攪拌した。（５０ｍｌ）で希釈した後に、そ
の混合物をＨ2Ｏ（５ｍｌ×４）及びブライン（５ｍ
ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
ろ過し、そして、蒸発した。その残さを、ジクロロメタ
ン／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶離するシリカゲル（１５
ｇ）上カラムクロマトグラフィーによって精製して、黄
色油状体としてアルデヒド（２５２ｍｇ，９７．７％）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．５４（ｓ，１Ｈ），７．
３６−７．１５（ｍ，５Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），
２．４７（ｓ，２Ｈ），２．５９−２．２８（ｍ，８
Ｈ），１．０９（ｓ，６Ｈ）
【０１７２】Ｃ．メチル ３−（４−ベンジルピペラジ
ン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピオネート ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中のＩ2（４１３ｍｇ，１．６３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨの微細粉末（２１５ｍｇ，
３．２５５ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いてＭｅＯＨ
（３ｍｌ）中のアミノアルデヒド（２８２ｍｇ，１．０
８５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。５％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3の添
加後、その混合物を１時間攪拌した。その混合物をジク
ロロメタン（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブラ
イン（５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、ろ過し、そして蒸発した。その残さをジクロロメタ
ン／ＭｅＯＨ（１００：３）で溶離するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（２０ｇ）によって精製して、白
色固体として相当するエステル（２５６ｍｇ，８１．４
％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３４（ｍ，５Ｈ），３．
６４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．４８
（ｓ，２Ｈ），２．５８−２．３０（ｍ，８Ｈ）
【０１７３】Ｄ．メチル ３−（１−ピペラジニル）−
２，２−ジメチルプロピオネートこれは、調製例１−Ｂ
に記載の手順と同様の手順によって無色固体として調製
した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．６６（ｓ，３Ｈ），
３．３８−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．８２
（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．
４８（ｓ，２Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）
【０１７４】
【調製例２７】 《１−［３−（４−メチルピペラジニル）−１−オキソ
プロピ−１−イル］ピペラジン》これは、調製例１−Ｂ
に記載の手順と同様の手順によって淡黄色油状体として
調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．７２−３．５２
（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．
００−２．６５（ｍ，６Ｈ），２．６５−２．２０
（ｍ，１０Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．００−
１．６２（ｍ，１Ｈ）
【０１７５】
【調製例２８】 《１−［３−（１−ピロリジノ）−３−オキソプロピ−
１−イル］ピペリジン》これは、調製例１−Ｂに記載の
手順と同様の手順によって淡褐色油状体として調製し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．５８−３．３０
（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，４Ｈ），２．
８０−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．３０
（ｍ，８Ｈ），２．０８−１．６０（ｍ，７Ｈ）
【０１７６】
【調製例２９】 《１−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プ
ロピ−１−イル］ピペラジン》これは、調製例１−Ｂに
記載の手順と同様の手順によって淡黄色油状体として調
製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．６８−３．５６
（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．
９８−２．８１（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．２５
（ｍ，１２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．８０−
１．６０（ｍ，３Ｈ）
【０１７７】
【調製例３０】 《１−ベンジルピペリジン−４−イルアミノＮ−Ｂｏｃ
−グリシンアミド》これは、調製例２−Ａに記載の手順
と同様の手順によって白色固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３８−７．２０
（ｍ，５Ｈ），６．５８−６．２７（ｍ，１Ｈ），４．
９５−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．６８
（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．８７−２．
６８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０７（ｍ，２Ｈ），
１．９７−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．４０
（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，
９Ｈ）
【０１７８】
【調製例３１】 《ピペリジン−４−イルアミノＮ−Ｂｏｃ−グリシンア
ミド》これは、調製例１−Ｂに記載の手順と同様の手順
によって白色固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．６３−６．２３
（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．７３（ｍ，１Ｈ），３．
９６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９８
（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．
０６−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），
１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５６−１．２０（ｍ，２
Ｈ）
【０１７９】
【調製例３２】 《１−ベンジル−４−ピバロイルピペラジン》これは、
調製例２−Ａに記載の手順と同様の手順によって白色固
体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３８−７．２１
（ｍ，５Ｈ），３．７０−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．
５１（ｓ，２Ｈ），２．４８−２．３７（ｍ，４Ｈ），
１．２８（ｓ，９Ｈ）
【０１８０】
【調製例３３】 《１−ピバロイルピペラジン》これは、調製例１−Ｂに
記載の手順と同様の手順によって淡黄色非結晶固体とし
て調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．６８−３．５８
（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．８２（ｍ，４Ｈ），１．
２８（ｓ，９Ｈ）
【０１８１】
【調製例３４】 《１−ベンジルピペラジンＮ−カルバモイルグリシンア
ミド》これは、調製例２−Ａに記載の手順と同様の手順
によって白色固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．３９−７．１９
（ｍ，５Ｈ），６．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．４０
（ｓ，２Ｈ），３．７５−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．
４４（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．２２（ｍ，４Ｈ），
１．２９（ｓ，６Ｈ）
【０１８２】
【調製例３５】 《ピペラジンＮ−カルバモイルグリシンアミド》これ
は、調製例１−Ｂに記載の手順と同様の手順によって白
色固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ６．４９（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．５９−３．３
３（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．５４（ｍ，４Ｈ），
１．２９（ｓ，６Ｈ）
【０１８３】
【調製例３６】 《４−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオニ
ル）１−ベンジルピペラジン》これは、調製例２−Ａに
記載の手順と同様の手順によって白色固体として調製し
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３９−７．２２
（ｍ，５Ｈ），３．７８−３．５８（ｍ，５Ｈ），３．
５１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２
Ｈ），２．５０−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．２６
（ｓ，６Ｈ）
【０１８４】
【調製例３７】 《４−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオニ
ル）ピペラジン》これは、調製例１−Ｂに記載の手順と
同様の手順によって白色固体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．６７−３．５７
（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．９１−２．
８２（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ）
【０１８５】
【調製例３８】 《４−（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピ−１
−イル）ピペラジン》これは、調製例２−Ｄに記載の手
順と同様の手順によって無色油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．４９（ｓ，２Ｈ），
２．９６−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．３６
（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），０．９３（ｓ，
６Ｈ）
【０１８６】
【調製例３９】 《１−ベンジル−４−（３−オキソブチ−１−イル）ピ
ペラジン》これは、調製例２３−Ａに記載の手順と同様
の手順によって黄色油状体として調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３７−７．１９
（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．７２−２．
５７（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．３２（ｍ，８Ｈ），
２．１６（ｓ，３Ｈ）
【０１８７】
【調製例４０】 《１−ベンジル−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブ
チ−１−イル）ピペラジン》ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１
−ベンジル−４−（３−オキソ−ブチ−４−イル）ピペ
ラジン（５００ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶
液に、ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３．０Ｍ，１．４ｍｌ，
４．０６ｍｍｏｌ）を室温で慎重に加えた。その反応混
合物を室温で２４時間攪拌した。その混合物をジクロロ
メタン（３０ｍｌ）で希釈し、続いて２Ｎ−ＨＣｌ（５
ｍｌ）でｐＨ〜２まで酸性化した。次に、Ｎａ2ＣＯ3水
溶液によってｐＨを〜１０に調整した。その水相をジク
ロロメタン（２０ｍｌ×３）で抽出した。一緒にしたジ
クロロメタン抽出物をブラインで洗浄し、続いて硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮して、
褐色油状体（４９４ｍｇ，収率＝９３％）を得た。この
生成物は、更に精製することなく、続く反応に用いた。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．３６−７．１８
（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．７５−２．
２３（ｍ，１０Ｈ），１．６５−１．５７（ｍ，２
Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）
【０１８８】
【調製例４１】 《４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチ−１−イル）
ピペラジンジヒドロクロライド》これは、調製例１−Ｂ
に記載の手順と同様の手順によって黄色非結晶固体とし
て調製した。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，２ＨＣｌ塩）：δ３．８６−３．
５４（ｍ，８Ｈ），３．５１−３．３８（ｍ，２Ｈ），
２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，６
Ｈ）
【０１８９】
【調製例４２】 《アザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体の合成》 Ａ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−プロパルギルア
リルアミン １００ｍｌ丸底フラスコ中に、ＫＨ（１．０９ｇ，９．
５５ｍｍｏｌ）を入れ、そしてヘキサン（２ｍｌ×３）
で洗浄した。ＤＭＦ（２０ｍｌ）を加え、そして得られ
た懸濁液を、氷浴中で冷却した。その攪拌したＫＨ懸濁
液に、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアリルアミン（１．０ｇ，６．３７ｍｍｏｌ）の溶液
を、同じ温度で１５分間、続いて室温で１５分間滴下添
加した。その混合物を氷浴中で冷却し、そしてその混合
物にプロパルギルブロマイド（１．１ｍｌ，１２．７４
ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物は黒色とな
り、そしてその混合物を同じ温度で２０分間攪拌した。
過剰の試薬をＭｅＯＨによって急冷し、そしてその混合
物をＡｃＯＥｔ（２００ｍｌ）で希釈した。その混合物
をＨ2Ｏ（２０ｍｌ×５）及びブライン（２０ｍｌ）で
洗浄した。その有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ろ過し、そして蒸発した。その残さを、シリカゲルカラ
ム（２３０−４００メッシュ，５０ｇ，ヘキサン：Ａｃ
ＯＥｔ＝９：１）によって精製して、黄色油状体として
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−プロパルギルアリル
アミン（１．１２ｇ，収率＝９０％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ５．７６（ｄｄｔ，Ｊ＝
１６．９，１４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−
５．０８（ｍ，２Ｈ），４．１７−３．８０（ｍ，４
Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４
９（ｓ，９Ｈ）
【０１９０】Ｂ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５アザ
ビシクロ［３．３．０］オクト−２−エン−１−オン １リットル丸底フラスコ中に、Ｃｏ2（ＣＯ）8（９．３
ｇ，２７．０８ｍｍｏｌ）を入れ、そしてジクロロメタ
ン（２００ｍｌ）を加えた。この溶液に、ジクロロメタ
ン（２００ｍｌ）中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−プロパルギルアリルアミン（４．８ｇ，２４．６ｍｍ
ｏｌ）の溶液を加え、そして得られた混合物を１時間攪
拌した。その混合物に、ＮＭＯ（２０ｇ，１７２．２ｍ
ｍｏｌ）を、１時間の間に、少しずつ加えた。次に、そ
の混合物を２時間攪拌した。過剰な試薬を短シリカゲル
カラム（４００ｇ，溶離液＝ＡｃＯＥｔ）によって除去
し、そしてその溶出液の溶媒を留去した。その残さを、
シリカゲルカラム（１５０ｇ，ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝
３：１）によって精製して、淡褐色固体としてＮ−ｔ−
ブトキシカルボニル−５アザビシクロ［３．３．０］オ
クト−２−エン−１−オン（３．５ｇ，収率＝６４％）
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ６．１５−６．００
（ｍ，１Ｈ），４．４０−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．
４０−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．００−２．５５
（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．
４９（ｓ，９Ｈ）
【０１９１】Ｃ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５アザ
ビシクロ［３．３．０］オクタノン ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）中の前記エノン（３．５ｇ，１
５．６９ｍｍｏｌ）とＰｄ−Ｃ（３５０ｍｇ）との混合
物を、Ｈ2下で６時間攪拌した。その混合物をセライト
パッドを通してろ過した後に、そのろ液を真空条件下で
濃縮した。その残さをシリカゲルカラム（２３０−４０
０メッシュ，４０ｇ，ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝２：１−
１：１）によって精製して、無色結晶としてＮ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−５アザビシクロ［３．３．０］オク
タノン（３．６ｇ，当量）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．８３−３．５３
（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．
０４−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．３９
（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，５．１
Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）
【０１９２】Ｄ．１−ベンジル−４−（３−アザビシク
ロ［３．３．０］オクト−７−イル）ピペラジン これは、調製例２−Ｂに記載の手順と同様の手順に続い
てベンジル化することによって、無色固体として調製し
た。 ７．４０−７．１６（ｍ，５Ｈ），３．５０（ｓ，２
Ｈ），２．９６−２．００（ｍ，１８Ｈ），１．２０−
０．９２（ｍ，２Ｈ）
【０１９３】Ｅ．４−（３−アセチル−３−アザビシク
ロ［３．３．０］オクト−７−イル）ピペラジン これは、調製例１−Ｂに記載の手順と同様の手順に続い
てアセチル化することによって、無色油状体として調製
した。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ３．７３−３．４１
（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，４．４
Ｈｚ，１Ｈ），３．００−２．８０（ｍ，４Ｈ），２．
８０−２．３０（ｍ，６Ｈ），２．３０−２．０８
（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），１．４８−１．２１（ｍ，２Ｈ）
【０１９４】
【調製例４３】 《１−ベンジル−４−（３−ベンゾイル−３−アザビシ
クロ［３．３．０］オクト−７−イル）ピペラジン》こ
れは、調製例１−Ｂに記載の手順と同様の手順に続いて
ベンジル化することによって、無色油状体として調製し
た。 ７．５５−７．１６（ｍ，１０Ｈ），３．９０−３．１
２（ｍ，４Ｈ），２．９０−１．９４（ｍ，１３Ｈ），
３．５１（ｓ，２Ｈ），１．５１−１．１１（ｍ，２
Ｈ）
【０１９５】更に、前記実施例で調製した化合物の化学
構造を、以下の表にまとめた。
【表１】
【０１９６】
【表２】
【０１９７】
【表３】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/455 ＡＢＮ Ａ６１Ｋ 31/455 ＡＢＮ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＰ ＡＤＰ ＡＤＹ ＡＤＹ ＡＤＺ ＡＤＺ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/55 ＡＤＵ 31/55 ＡＤＵ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０７ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０７ ２１１ ２１１ ２４３ ２４３ 401/12 ２０７ 401/12 ２０７ ２１１ ２１１ 401/14 ２０７ 401/14 ２０７ 451/02 451/02 453/02 453/02 487/04 １３７ 487/04 １３７

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ａ1及びＡ2は、それぞれハロゲン原子であり；
    Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキ
    ル基であり；Ｒ3は、場合によりハロゲン原子、ヒドロ
    キシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハ
    ロアルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から独
    立して選択した置換基３個以下で置換されていることの
    ある、フェニル基又はナフチル基であり；Ｙは、炭素数
    ５〜１０のアザシクロアルキル基、炭素数６〜１０のジ
    アザシクロアルキル基、及び炭素数７〜１０のアザビシ
    クロアルキル基から選択した複素環式環基であり、前記
    複素環式環基は、場合により炭素数１〜４のアルキル
    基、炭素数１〜４のハロアルキル基、及び炭素数１〜４
    のアルコキシ基から独立して選択した置換基２個以下で
    置換されていることがあり；そしてＲ4は、 （ａ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
    基、モノ（炭素数１〜４のアルキル）アミノ基、ジ（炭
    素数１〜４のアルキル）アミノ基、カルバモイル基、カ
    ルボキシ基、オキソ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭
    素数１〜４のアルコキシ基、炭素数２〜６のアルカノイ
    ルアミノ基、（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル
    基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数５〜１０
    のアザシクロアルキル基、炭素数７〜１０のアザビシク
    ロアルキル基、及び炭素数６〜１０のジアザシクロアル
    キル基［ここで、前記アザシクロアルキル基、アザビシ
    クロアルキル基、及びジアザシクロアルキル基は、場合
    によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のア
    ルキル基、アミノ基、オキソ基、及び炭素数２〜６のア
    ルカノイル基から独立して選択した置換基２個以下で置
    換されていることがある］から独立して選択した置換基
    ５個以下で置換されていることのある、炭素数１〜８の
    アルキル基； （ｂ）場合により炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１
    〜４のハロアルキル基、場合により炭素数１〜３のアル
    キル基で置換されていることのあるアミノ−炭素数２〜
    ４のアルカノイル基、場合により炭素数１〜４のアルキ
    ル基、炭素数２〜６のアルカノイル基、及びフェニル−
    炭素数１〜４のアルキル基から独立して選択した置換基
    ２個以下で置換されていることのある（炭素数３〜８の
    シクロアルキル）−炭素数１〜４のアルキル基及び炭素
    数５〜１４のアザビシクロアルキル基、並びにベンゾイ
    ル基から独立して選択した置換基２個以下で置換されて
    いることのある、アミノ基； （ｃ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
    基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロア
    ルキル基、アセチルアミノ基、カルバモイルアミノ基、
    炭素数１〜４のアルコキシ基、（炭素数１〜４のアルコ
    キシ）カルボニル−炭素数１〜４のアルキル基、炭素数
    ５〜１０のアザシクロアルキル基、炭素数６〜１０のジ
    アザシクロアルキル基、及び場合により（炭素数１〜４
    のアルコキシ）カルボニル−炭素数１〜４のアルキル基
    で置換されていることのある炭素数３〜８のシクロアル
    キル基から独立して選択した置換基２個以下で置換され
    ていることのある、炭素数２〜６のアルカノイル基； （ｄ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
    基、オキソ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
    ４のハロアルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基
    から独立して選択した置換基２個以下で置換されている
    ことのある、炭素数３〜８のシクロアルキル基又は炭素
    数７〜１４のビシクロアルキル基； （ｅ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
    基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜６のアルカ
    ノイル基、炭素数１〜４のハロアルキル基、（炭素数１
    〜４のアルキルアミノ）−炭素数１〜４のアルキル基、
    及びフェニル−炭素数１〜４のアルキル基［ここで、前
    記のフェニル部分は、場合によりハロゲン原子、ヒドロ
    キシ基、及び炭素数１〜４のアルキル基から独立して選
    択した置換基２個以下で置換されていることがある］か
    ら独立して選択した置換基２個以下で置換されているこ
    とのある、炭素数５〜１０のアザシクロアルキル基又は
    炭素数６〜１０のジアザシクロアルキル基；並びに （ｆ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
    基、オキソ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜
    ４のハロアルキル基、炭素数２〜６のアルカノイル基、
    フェニル−炭素数１〜４のアルキル基［ここで、前記の
    フェニル部分は、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ
    基、及び炭素数１〜４のアルキル基から独立して選択し
    た置換基２個以下で置換されていることがある］、及び
    フェニルカルボニル基［ここで、前記のフェニル部分
    は、場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、及び炭素
    数１〜４のアルキル基から独立して選択した置換基２個
    以下で置換されていることがある］から独立して選択し
    た置換基２個以下で置換されていることのある、炭素数
    ７〜１４のモノアザビシクロアルキル基又は炭素数７〜
    １４のジアザビシクロアルキル基；から選択した基であ
    る〕で表される化合物又は薬剤学的に許容することので
    きるその塩。
  2. 【請求項２】 Ａ1及びＡ2が、それぞれ塩素原子又は臭
    素原子であり；Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して炭素数
    １〜３のアルキル基であり；Ｒ3が、場合によりハロゲ
    ン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭
    素数１〜４のハロアルキル基、及び炭素数１〜４のアル
    コキシ基から独立して選択した置換基３個以下で置換さ
    れていることのあるフェニル基であり；Ｙが、ピペラジ
    ニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、２，３，
    ４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
    ピニル基、アザビシクロ［３．３．０］オクチル基、キ
    ヌクリジニル基、アザビシクロ［３．２．１］オクチル
    基、及びアザビシクロ［３．３．１］ノニル基から選択
    した複素環式環基であり、前記複素環式環基は、場合に
    より炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロア
    ルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から独立し
    て選択した置換基２個以下で炭素原子が置換されている
    ことがあり；そしてＲ4が、 （ａ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
    基、モノ（炭素数１〜３のアルキル）アミノ基、ジ（炭
    素数１〜３のアルキル）アミノ基、カルバモイル基、カ
    ルボキシ基、オキソ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭
    素数１〜３のアルコキシ基、炭素数２〜４のアルカノイ
    ルアミノ基、（炭素数１〜３のアルコキシ）カルボニル
    基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数５〜１０
    のアザシクロアルキル基、炭素数７〜１０のアザビシク
    ロアルキル基、及び炭素数６〜１０のジアザシクロアル
    キル基［ここで、前記アザシクロアルキル基、アザビシ
    クロアルキル基、及びジアザシクロアルキル基は、場合
    によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４のア
    ルキル基、アミノ基、オキソ基、及び炭素数２〜６のア
    ルカノイル基から独立して選択した置換基２個以下で置
    換されていることがある］から独立して選択した置換基
    ３個以下で置換されていることのある、炭素数１〜８の
    アルキル基； （ｂ）場合により炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１
    〜３のハロアルキル基、場合により炭素数１〜３のアル
    キル基で置換されていることのあるアミノ−炭素数２〜
    ４のアルカノイル基、（炭素数５〜７のシクロアルキ
    ル）−炭素数１〜３のアルキル基、及び場合により炭素
    数１〜３のアルキル基で置換されていることのある炭素
    数５〜１０のアザビシクロアルキル基から独立して選択
    した置換基２個以下で置換されていることのある、アミ
    ノ基； （ｃ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
    基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のハロア
    ルキル基、アセチルアミノ基、カルバモイルアミノ基、
    炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数５〜７のアザシク
    ロアルキル基、（炭素数１〜３のアルコキシ）カルボニ
    ル−炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数５〜７のシ
    クロアルキル基から独立して選択した置換基２個以下で
    置換されていることのある、炭素数２〜４のアルカノイ
    ル基； （ｄ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
    基、炭素数１〜３のアルキル基、及び炭素数１〜３のハ
    ロアルキル基から選択した置換基２個以下で置換されて
    いることのある、炭素数５〜７のシクロアルキル基； （ｅ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
    基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のハロア
    ルキル基、（炭素数１〜３のアルキルアミノ）−炭素数
    １〜３のアルキル基、及びベンジル基から独立して選択
    した置換基２個以下で置換されていることのある、炭素
    数５〜７のアザシクロアルキル基；並びに （ｆ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ
    基、オキソ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜
    ３のハロアルキル基、炭素数２〜４のアルカノイル基、
    ベンジル基、及びベンゾイル基から独立して選択した置
    換基２個以下で置換されていることのある、炭素数７〜
    １４のアザビシクロアルキル基から選択した基である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａ1及びＡ2が、それぞれ塩素原子であ
    り；Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立してメチル基又はエチ
    ル基であり；Ｒ3が、場合によりハロゲン原子、ヒドロ
    キシ基、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜４のア
    ルコキシ基、及び炭素数１〜３のハロアルキル基から独
    立して選択した置換基２個以下で置換されていることの
    あるフェニル基であり；Ｙが、ピペラジニル基、ピペリ
    ジニル基、ピロリジニル基、２，３，４，５，６，７−
    ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル基、及びア
    ザビシクロ［３．３．０］オクチル基から選択した複素
    環式環基であり、前記複素環式環基は、場合により炭素
    数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のハロアルキル
    基、及び炭素数１〜３のアルコキシ基から独立して選択
    した置換基２個以下で炭素原子が置換されていることが
    あり；そしてＲ4が、 （ａ）場合によりヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイ
    ル基、カルボキシ基、オキソ基、炭素数１〜３のアルキ
    ル基、炭素数２〜４のアルカノイルアミノ基、（炭素数
    １〜３のアルコキシ）カルボニル基、炭素数５〜７のシ
    クロアルキル基、炭素数５〜１０のアザシクロアルキル
    基、及び炭素数６〜１０のジアザシクロアルキル基［こ
    こで、前記アザシクロアルキル基及びジアザシクロアル
    キル基は、場合により炭素数１〜３のアルキル基、アミ
    ノ基、オキソ基、及び炭素数２〜６のアルカノイル基か
    ら独立して選択した置換基２個以下で置換されているこ
    とがある］から独立して選択した置換基２個以下で置換
    されていることのある、炭素数１〜６のアルキル基； （ｂ）場合により炭素数１〜３のアルキル基、場合によ
    り炭素数１〜３のアルキル基で置換されていることのあ
    るアミノ−炭素数２〜４のアルカノイル基、（炭素数５
    〜７のシクロアルキル）−炭素数１〜３のアルキル基、
    及び場合により炭素数１〜３のアルキル基で置換されて
    いることのある炭素数５〜７のアザビシクロアルキル基
    から独立して選択した置換基２個以下で置換されている
    ことのある、アミノ基； （ｃ）場合により炭素数１〜３のアルキル基、アミノ
    基、アセチルアミノ基、カルバモイルアミノ基、ヒドロ
    キシ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数５〜７の
    アザシクロアルキル基、（炭素数１〜３のアルコキシ）
    カルボニルメチル基、及び炭素数５〜７のシクロアルキ
    ル基から選択した置換基２個以下で置換されていること
    のある、炭素数２〜４のアルカノイル基； （ｄ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びア
    ミノ基から選択した置換基２個以下で置換されているこ
    とのある、炭素数５〜７のシクロアルキル基； （ｅ）場合により（炭素数１〜３のアルキルアミノ）−
    炭素数１〜３のアルキル基又はベンジル基で置換されて
    いることのある、炭素数５〜７のアザシクロアルキル
    基；並びに （ｆ）場合によりオキソ基、炭素数１〜３のアルキル
    基、炭素数２〜４のアルカノイル基、ベンジル基、又は
    ベンゾイル基で置換されていることのある、炭素数７〜
    １４のアザビシクロアルキル基から選択した基である、
    請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立してメチル
    基であり；Ｒ3が、場合によりハロゲン原子、ヒドロキ
    シ基、メチル基、メトキシ基、又はトリフルオロメチル
    基で置換されていることのあるフェニル基であり；Ｙ
    が、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル
    基、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
    １，４−ジアゼピニル基、又はアザビシクロ［３．３．
    ０］オクチル基であり；そしてＲ4が、 （ａ）場合によりヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイ
    ル基、カルボキシ基、オキソ基、炭素数１〜３のアルキ
    ル基、炭素数２〜４のアルカノイルアミノ基、（炭素数
    １〜３のアルコキシ）カルボニル基、炭素数５〜７のシ
    クロアルキル基、炭素数５〜１０のアザシクロアルキル
    基、及び炭素数６〜１０のジアザシクロアルキル基［こ
    こで、前記アザシクロアルキル基及びジアザシクロアル
    キル基は、場合によりメチル基、アミノ基、オキソ基、
    又はアセチル基で置換されていることがある］から独立
    して選択した置換基２個以下で置換されていることのあ
    る、炭素数１〜５のアルキル基； （ｂ）場合により炭素数１〜３のアルキル基、メチル基
    で置換されているアミノ−炭素数２〜４のアルカノイル
    基、（炭素数５〜７のシクロアルキル）−炭素数１〜３
    のアルキル基、及び場合によりメチル基で置換されてい
    ることのある炭素数５〜７のアザビシクロアルキル基か
    ら独立して選択した置換基２個以下で置換されているこ
    とのある、アミノ基； （ｃ）場合により炭素数１〜３のアルキル基、アミノ
    基、アセチルアミノ基、カルバモイルアミノ基、ヒドロ
    キシ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数５〜７の
    アザシクロアルキル基、（炭素数１〜３のアルコキシ）
    カルボニルメチル基、及び炭素数５〜７のシクロアルキ
    ル基から選択した置換基２個以下で置換されていること
    のある、炭素数２〜４のアルカノイル基； （ｄ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びア
    ミノ基から選択した置換基２個以下で置換されているこ
    とのある、炭素数５〜７のシクロアルキル基；（ｅ）場
    合により（炭素数１〜３のアルキルアミノ）−炭素数１
    〜３のアルキル基又はベンジル基で置換されていること
    のある、炭素数５〜７のアザシクロアルキル基；並びに （ｆ）場合によりオキソ基、炭素数１〜３のアルキル
    基、炭素数２〜４のアルカノイル基、ベンジル基、又は
    ベンゾイル基で置換されていることのある、炭素数７〜
    １０のアザビシクロアルキル基から選択した基である、
    請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ3が、場合によりハロゲン原子、ヒド
    ロキシ基、メチル基、メトキシ基、又はトリフルオロメ
    チル基で置換されていることのあるフェニル基であり；
    Ｙが、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル
    基、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−
    １，４−ジアゼピニル基、又はアザビシクロ［３．３．
    ０］オクチル基であり；そしてＲ4が、 （ａ）場合によりヒドロキシ基、アミノ基、カルバモイ
    ル基、カルボキシ基、オキソ基、メチル基、エチル基、
    アセチルアミノ基、メトキシカルボニル基、炭素数５〜
    ６のシクロアルキル基、炭素数５〜１０のアザシクロア
    ルキル基、及び炭素数６〜１０のジアザシクロアルキル
    基［ここで、前記アザシクロアルキル基及びジアザシク
    ロアルキル基は、場合によりメチル基、アミノ基、オキ
    ソ基、又はアセチル基で置換されていることがある］か
    ら独立して選択した置換基２個以下で置換されているこ
    とのある、炭素数１〜３のアルキル基； （ｂ）場合によりメチル基、エチル基、２−アミノ−２
    −メチルプロピオニル基、（炭素数５〜６のシクロアル
    キル）メチル基、及び場合によりメチル基で置換されて
    いることのある炭素数５〜７のアザビシクロアルキル基
    から独立して選択した置換基２個以下で置換されている
    ことのある、アミノ基； （ｃ）場合により炭素数１〜３のアルキル基、アミノ
    基、アセチルアミノ基、カルバモイルアミノ基、ヒドロ
    キシ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数５〜７の
    アザシクロアルキル基、（炭素数１〜３のアルコキシ）
    カルボニルメチル基、及び炭素数５〜７のシクロアルキ
    ル基から選択した置換基２個以下で置換されていること
    のある、炭素数２〜３のアルカノイル基； （ｄ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、及びア
    ミノ基から選択した置換基２個以下で置換されているこ
    とのある、炭素数５〜６のシクロアルキル基； （ｅ）場合により（炭素数１〜３のアルキルアミノ）−
    炭素数１〜３のアルキル基又はベンジル基で置換されて
    いることのある、炭素数５〜６のアザシクロアルキル
    基；並びに （ｆ）場合によりオキソ基、炭素数１〜３のアルキル
    基、炭素数２〜４のアルカノイル基、ベンジル基、又は
    ベンゾイル基で置換されていることのある、炭素数７〜
    １０のアザビシクロアルキル基から選択した基である、
    請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ3が、フェニル基であり；そしてＲ
    4が、 （ａ）メチル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメ
    チル基、エトキシカルボニルメチル基、２−（メトキシ
    カルボニル）−２−メチルプロピル基、シクロヘキシル
    メチル基、１−ピロリジノエチル基、ピロリジノプロピ
    ル基、［（２Ｒ，Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニ
    ル］メチル基、［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジ
    ニル］メチル基、［（２Ｒ）−１−メチル−２−ピロリ
    ジニル］メチル基、［（２Ｒ，Ｓ）−１−メチル−２−
    ピペリジニル］メチル基、３−（４−アセチルピペラジ
    ニル）−１−プロピル基、３−（２−オキソピロリジ
    ノ）−１−プロピル基、３−（４−メチルピペラジニ
    ル）プロピル基、（２−アミノ−２−メチル）プロピル
    基、（２−アセチルアミノ−２−メチル）プロピル基、
    （２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ）プロピル基、
    （３−ヒドロキシ−３−メチル）ブチル基、３−（４−
    メチルピペラジニル）−３−オキソプロピル基、３−
    （４−メチルピペラジニル）−１−オキソプロピル基、
    ３−（４−アセチルピペラジニル）−１，３−ジオキソ
    プロピル基、及び３−ピロリジノ−３−オキソ−１−プ
    ロピル基； （ｂ）ジメチルアミノ基、２−アミノ−２−メチルプロ
    ピオニルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基、及
    び８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
    −７−イルアミノ基； （ｃ）（２−アミノ−２−メチル）プロピオニル基、
    （２−アセチルアミノ−２−メチル）プロピオニル基、
    （２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ）プロピオニル
    基、［２−（Ｎ−カルバモイル）アミノ−２−メチル］
    プロピオニル基、（２，２−ジメチル）プロピオニル
    基、３−（エトキシカルボニル）プロピオニル基、２−
    （１−ピロリジノ）アセチル基、及び１−（メトキシカ
    ルボニルメチル）シクロペント−１−イル−アセチル
    基； （ｄ）シクロペンチル基及び４−アミノシクロヘキシル
    基； （ｅ）ピペリジノ基、（Ｒ，Ｓ）−２−（ジメチルアミ
    ノ）メチルピロリジノ基、及び４−ベンジルピペラジニ
    ル基；並びに （ｆ）８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
    クト−３−イル基、８−アセチル−８−アザビシクロ
    ［３．２．１］オクト−３−イル基、８−エチル−８−
    アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル基、８−
    イソプロピル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
    −３−イル基、８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．
    ２．１］オクト−３−イル基、３−アセチル−３−アザ
    ビシクロ［３．３．０］オクト−７−イル基、４−（３
    −ベンゾイル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト
    −７−イル基、及び３−オキソ−ビシクロ［３．３．
    ０］オクト−７−イル基から選択した基である、請求項
    ５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 （−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−
    （２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（８−メチ
    ル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
    ル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−
    （Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒド
    ロピリジン−３，５−ジカルボキシレートジシトレー
    ト；（−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジク
    ロロフェニル）−２−［４−（８−アセチル−８−アザ
    ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペ
    ラジニルカルボニルメチル］−６−（Ｓ）−フェニルス
    ルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
    −ジカルボキシレートモノヒドロクロライド；（−）−
    （４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
    ル）−２−［４−（８−エチル−８−アザビシクロ
    ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−ピペラジニル
    カルボニルメチル］−６−（Ｓ）−フェニルスルフィニ
    ルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
    ボキシレートジヒドロクロライド；（−）−（４Ｓ）−
    ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−
    ［（３Ｓ）−３−（Ｎ−メチル−８−アザビシクロ
    ［３．２．１］オクト−７−イル）アミノ−１−ピロリ
    ジノ］カルボニルメチル−６−［（Ｓ）−フェニルスル
    フィニルメチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
    −ジカルボキシレート，ジヒドロクロライド；（−）−
    （４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロフェニ
    ル）−２−［４−（３−オキソ−ビシクロ［３．３．
    ０］オクト−７−イル）−１−ピペラジニル］カルボニ
    ルメチル−６−［（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチ
    ル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
    シレート，モノシトレート；（−）−（４Ｓ）−ジメチ
    ル ４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−｛４−
    （３−ピロリジノ−３−オキソ−１−プロピル）−１−
    ピペラジニル］カルボニルメチル−６−（Ｓ）−フェニ
    ルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
    ３，５−ジカルボキシレートモノヒドロクロライド；
    （−）−（４Ｓ）−ジメチル ４−（２，６−ジクロロ
    フェニル）−２−［４−［３−（２−オキソピロリジ
    ノ）プロピ−１−イル］ピペラジニル］カルボニルメチ
    ル−６−（Ｓ）−フェニルスルフィニルメチル−１，４
    −ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートモノ
    ヒドロクロライド；及び（−）−（４Ｓ）−ジメチル
    ４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（３−
    アセチル−３−アザビシクロ［３．３．０］オクト−７
    −イル）ピペラジニルカルボニルメチル］−６−（Ｓ）
    −フェニルスルフィニルメチル−１，４−ジヒドロピリ
    ジン−３，５−ジカルボキシレートモノヒドロクロライ
    ドのいずれか一つである請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式（II−ｃ）： 【化２】 〔式中、Ａ1及びＡ2は、それぞれハロゲン原子であり；
    Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキ
    ル基であり；Ｒ3は、場合によりハロゲン原子、ヒドロ
    キシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハ
    ロアルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から独
    立して選択した置換基３個以下で置換されていることの
    ある、フェニル基又はナフチル基であり；そして［Ｂ1
    Ｂ2Ｂ3］ＮＨ+は、キラルなアミン残基である〕で表さ
    れる化合物。
  9. 【請求項９】 （ａ）酸化剤を用いて式（II−ａ）： 【化３】 〔式中、Ａ1及びＡ2は、それぞれハロゲン原子であり；
    Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキ
    ル基であり；Ｒ3は、場合によりハロゲン原子、ヒドロ
    キシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハ
    ロアルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から独
    立して選択した置換基３個以下で置換されていることの
    ある、フェニル基又はナフチル基であり；そしてＺは、
    水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基である〕で表さ
    れる化合物を酸化して、式（II−ｂ）： 【化４】 〔式中、Ａ1、Ａ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＺは、前記と
    同じ意味である〕で表される化合物を形成する工程；及
    び（ｂ）前記式（II−ｂ）で表される化合物を、キラル
    なアミンを用いて分別結晶処理して、式（II−ｃ）： 【化５】 〔式中、Ａ1、Ａ2、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、前記と同じ
    意味であり；そして［Ｂ1Ｂ2Ｂ3］ＮＨ+は、キラルなア
    ミン残基である〕で表される化合物を得る工程を含む、
    前記式（II−ｃ）で表される化合物の製造方法。
  10. 【請求項１０】 式（II−ａ）： 【化６】 〔式中、Ａ1及びＡ2は、それぞれハロゲン原子であり；
    Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して炭素数１〜４のアルキ
    ル基であり；Ｒ3は、場合によりハロゲン原子、ヒドロ
    キシ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハ
    ロアルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から独
    立して選択した置換基３個以下で置換されていることの
    ある、フェニル基又はナフチル基であり；そしてＺは、
    水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基である〕で表さ
    れる化合物を、酸化剤の存在下で、キラル酸化又はジア
    ステレオ選択的酸化する工程を含む、式（II）： 【化７】 〔式中、Ａ1、Ａ2、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は、前記と同じ
    意味であり；そしてＲは、炭素数１〜４のアルキル基で
    ある〕で表される化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 キラルなアミン残基が、シンコニンで
    ある、請求項９に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 治療有効量の請求項１に記載の化合
    物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、
    炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通の風邪、アレルギ
    ー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭部損
    傷、アルツハイマー病、又は多重外傷治療用の医薬組成
    物。
  13. 【請求項１３】 治療有効量の請求項１に記載の化合
    物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、
    哺乳動物におけるブラジキニンによって起こる疾病状態
    治療用の医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 治療有効量の請求項１に記載の化合
    物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、
    哺乳動物における炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通の
    風邪、アレルギー、ぜんそく、鼻炎、肝腎不全、糖尿
    病、転移、膀胱炎、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭
    部損傷、アルツハイマー病、又は多重外傷治療用の医薬
    組成物。
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