JPH11116472A - 心不全の治療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 心不全の治療法を提供する。 【解決手段】 心不全の哺乳動物に、治療に有効な量の
ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩を投与す
ることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、抗不整脈薬ドフェ
チリド、およびうっ血性心不全（ＣＨＦ）の治療におけ
るその使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】心不全患者は増え続けている。米国民の
成人の約３％（３〜４百万人）が心不全である。人口の
着実な老齢化と共に、毎年４０万人が新たに心不全にな
り、５年死亡率は５０％に近づいている。１９９１年だ
けで、２，２８０，４４５人の心不全と診断された患者
が非連邦系の米国病院から退院した。

【０００３】うっ血性心不全は、病因に関係なく、心臓
の左および／または右心室の心筋組織による血液の全身
への供給および循環並びに／あるいは肺循環が弱いとい
う特徴を有する。それは、結果として周辺組織および生
体器官への血液および酸素の送り出しが不十分になる循
環および神経液の変化を伴う。治療を放置すると、うっ
血性心不全患者の健康は、疾患が致命的となる所まで悪
化する。うっ血性心不全は、激しい活動時、安静時また
は発作性夜間呼吸困難時のいずれかでの息切れとして現
れる。

【０００４】アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害
剤は、心不全患者の入院加療および死亡率の有意な減少
を示すことが分かっている唯一の薬剤であるが、利尿薬
およびジゴキシンは効果的な症状の軽減をもたらす力が
あるため依然として非常によく処方される薬剤である。
しかしながら、ジゴキシンの作用の開始は遅く、そして
最高治療投与量と最少毒性投与量レベルとの差が小さい
ためその使用は限定される。さらに、ＡＣＥ阻害剤で治
療した患者の生存の改善は、主に治療の初めの１２カ月
中に生じる。従って、疾患の進行時における真に劇的な
効果はまだ実現していない。

【０００５】ドフェチリドは、濃度によって作用潜在持
続時間および有効耐熱時間が長くなる遅延調整カリウム
流の急速成分の選択的阻害剤である。臨床試験では、ド
フェチリドが心房並びに心室不整脈の患者の治療に有効
であることが示されている。特に、例えば、ドフェチリ
ドは重症の左心室機能不全患者において試験が行われて
おり（William M, Balley 等、重症左心室機能不全患者
におけるドフェチリドの電気生理学的および血流力学的
効果、循環（Electrophysiologic and Hemodynamic Eff
ects of Dofetilide in Patients with Severe Left Ve
ntricular Dysfunction, Circulation）, １９９２，
Vol.８６， Part ４， Supplement １，１２６５頁）、
そこには、クラスＩの薬剤と違って、ドフェチリドがう
っ血性心不全患者に安全であると記載されている。

【０００６】このように、うっ血性心不全についての様
々な治療法はあるが、別の治療法がこの分野では絶えず
求められており、研究は続けられている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、心不全の治
療法を提供するものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、心不全の哺乳
動物に、治療に有効な量のドフェチリドまたはその薬学
的に許容される塩を投与することを含む、心不全の哺乳
動物の治療に関するものである。

【０００９】

【発明の実施の態様】本発明の好ましい側面ではドフェ
チリドを用いる。

【００１０】本発明の１つの具体的な側面では、哺乳動
物は女性または男性の人間である。

【００１１】好ましくは、ドフェチリドの量は約０．１
〜約５ｍｇ／日である。

【００１２】特に好ましくは、ドフェチリドの量は約
０．１〜約２ｍｇ／日である。

【００１３】ドフェチリドの具体的な投与量は約０．５
ｍｇ／日 b.i.d.である。

【００１４】本発明の一面では、心不全はうっ血性心不
全である。

【００１５】好ましくは、うっ血性心不全は悪化しな
い。

【００１６】ドフェチリドは以下の式１を有し、メタン
スルホンアミド、Ｎ−［４−［２−［メチル［２−［４
−（メチルスルホニル）アミノ］フェノキシ］エチル］
アミノ］フェニル］−またはβ−［（ｐ−メタンスルホ
ンアミドフェネチル）メチルアミノ］メタンスルホノ−
ｐ−フェネチダイドとも言う。

【００１７】

【化１】 式１ 心不全とは、個々の瞬間において、心臓が静脈還流に関
連しておよび体の組織の代謝的需要に関連して、血液の
適切な供給量をもはや送り出すことができない状態のこ
とをいう。

【００１８】うっ血性心不全とは、心不全の結果、異常
な循環上のうっ血が生じる状態を言う。これには機械的
異常、心筋（筋性）不全、末梢循環不全、並びに心臓性
および非心臓性循環過剰負荷による循環不全があるが、
これらに限定されない。

【００１９】ここで用いる”治療すること”、”治療す
る”または”治療”という用語には、予防的（例えば、
予防）および緩和治療が含まれる。

【００２０】”薬学的に許容される”ことによって、担
体、希釈剤、賦形剤および／または塩は配合物の他の成
分と適合性であり、かつその受容者に悪影響を及ぼさな
いものでなければならないことを意味する。

【００２１】”薬学的に許容される塩”という表現は、
塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン
酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸
塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メ
タンスルホン酸塩および４−トルエン−スルホン酸塩
（これらに限定されない）のような陰イオンを含有する
非毒性陰イオン塩のことを言う。

【００２２】ここで用いる、”反応に不活性な溶媒”お
よび”不活性溶媒”という表現は、出発物質、試薬、中
間体または生成物と、望ましい生成物の収量に悪影響を
及ぼすような相互作用をしない溶媒のことを指す。

【００２３】他の特徴および利点は本発明を説明する明
細書および特許請求の範囲から明らかである。

【００２４】上述のように、ドフェチリドは米国特許第
４，９５９，３６６号（参照することによってここに記
載されたものとする）で請求されており、その製造につ
いてはそこに記載がある。次の記載はドフェチリドの製
造を助けるものとして示す。

【００２５】米国特許第４，９５９，３６６号により、
１−（４−アミノフェノキシ）−２−［Ｎ−（４−アミ
ノフェネチル）−Ｎ−メチルアミノ］エタン（０．７５
ｇ）および無水メタンスルホン酸（１．０ｇ）の乾燥塩
化メチレン（５０ｍｌ）中の溶液を室温で一晩撹拌し
た。蒸発させた後、得られた油状物を２Ｎ水性炭酸水素
ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。酢酸エ
チルでさらに２回抽出した後、有機部分を一緒にし、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られ
た無色固体（１．２ｇ）を酢酸エチル／メタノールから
結晶化させて、ドフェチリドを得た。１−（４−アミノ
フェノキシ）−２−［Ｎ−（４−アミノフェネチル）−
Ｎ−メチルアミノ］エタンは、１−（４−ニトロフェノ
キシ）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェネチ
ル）アミノ］エタン（１．５ｇ）のエタノール（１００
ｍｌ）中の溶液から製造した。溶液はラニーニッケルの
存在下、３気圧の水素の下で、室温にて撹拌した。反応
混合物は濾過し、蒸発させて乾燥した。残りの油状物を
エーテルに再溶解し、濾過し、蒸発させて、黄色固体
（１．１ｇ）を得た。これを酢酸エチル／６０〜８０℃
の石油エーテルから結晶して、記載の生成物（０．９
ｇ）を得た。融点７３〜７４℃。

【００２６】上記化合物の出発物質および試薬は容易に
入手することができ、あるいは当業者であれば一般的な
有機合成法を用いて容易に合成することができる。

【００２７】本発明の化合物は基本的なものであり、こ
れは薬学的に許容される陰イオンで塩を形成する。その
ような塩の全ては本発明の範囲内にあり、それらは慣用
的な方法により製造することができる。例えば、これら
は、単に、酸性および塩基性物質を、通常は理論比で、
必要に応じて、水性、非水性または部分的水性媒質中で
接触させることによって製造することができる。塩は、
必要に応じて、濾過によって、非溶媒での沈殿の後、濾
過によって、溶媒の蒸発によって、または水溶液の場
合、凍結乾燥によって回収する。

【００２８】哺乳動物（例えば、人間）の心不全治療に
おける薬剤としての本発明の化合物の有用性は、下記の
慣用的な分析および臨床プロトコルにおける本発明の化
合物の活性によって証明される。そのような分析および
臨床プロトコルは、本発明の化合物の活性を他の公知化
合物の活性と比較することができる手段を提供すること
にもなる。これらの比較の結果は、そのような疾患を治
療する場合、人間を含めた哺乳動物における投与量の決
定に有用である。

【００２９】本発明の化合物は、心不全治療薬としての
臨床的使用に容易に適合する。

【００３０】

【実施例】プロトコルについて以下にさらに詳しく説明
する。

【００３１】ドフェチリド試験における不整脈および死
亡率に関するデンマークの研究計画（ＤＩＡＭＯＮＤ−
ＣＨＦ）が報告されている（左心室機能不全および心不
全または急性心筋梗塞の患者における臨床心臓学上のド
フェチリド：ダイアモンド試験の理論的根拠、計画およ
び患者の特徴（Clinical Cardiology dofetilide inPat
ients with Left Ventricula Dysfunction and either
Heart Failure or Acute Myocardial Infarction: Rati
onale, Design and Patient Characteristicsof Diamon
d studies)(The DIAMONDS Study Group, Clin. Cardio
l. ２０， ７０４−７１０（１９９７））。要する
に、それは多くの中心基剤についてデンマークの３４の
病院で行われたランダム化二重盲検、偽薬対照、平行グ
ループ試験である。これにはＣＨＦで入院加療している
一連の患者に、参加のためのスクリーニングを行う必要
があった。ＣＨＦは安静時または最少限の激しい活動時
の最近（１カ月以内）の息切れ、あるいは発作性の夜間
呼吸困難として定義した。患者をスクリーニングした
ら、心エコー検査をビデオテープに記録し、中央の研究
所で評価した。壁運動指数は左心室の１６のセグメント
モデルを用いて評価した（Schiller NB, Shah PM, Craw
ford M, DeMaria A, Devereux R, Feigenbaum H等、二
次元心エコー検査による左心室の定量の推奨基準（Reco
mmendations forQuantitation of the Left Ventricle
by Two-Dimensional Echocardiography）, J American
Society of Echocardiography J. American Society of
Echocardiography １９８９；２：３５８−３６７）。

【００３２】壁運動指数が１．２以下（ほぼ≦３５％の
駆出率に相当する）であったなら、患者は左心室収縮機
能により選ばれる資格がある。他の算入基準は次の通り
である：ＣＨＦでの入院／ＣＨＦが現れて３〜７日以
内、年令≧１８才、妊娠している可能性がないこと。除
外基準は、安全上の理由で必要なものに限定した −起
きているときの心拍数が５０ビート／分未満；洞房ブロ
ックまたはペースメーカーでの処置なしの房室ブロック
２〜３度、薬物誘導前不整脈の病歴；ＱＴｃ（ＱＴｃ＝
ＱＴ／ＲＲ^1/2ミリセカンドで測定した間隔）４６０mse
cを越える間隔（束枝ブランチブロックの場合は５００m
sec）；拡張期血圧＞１１５mmHgまたは収縮期血圧８０m
mHg未満；；試験中に他の原因で死亡する可能性のある
患者；血清カリウム３．６mmol／Ｌ未満または＞５．５
mmol／Ｌ；クラスＩまたはIII抗不整脈薬での同時治
療；この３カ月以内のアミダロン治療；この３カ月以内
の薬物試験参加；ドフェチリドでの以前の治療；試験に
協力できないこと；クレアチニンクリアランス（コック
ロフトの式）＜２０ml／分（コックロフト等（Nephron
（１９７６）；１６；３１−４１））；有意な肝機能不
全；急性心筋炎；心臓手術または血管形成術の計画があ
ること；大動脈弁狭窄症；この４週間以内の心臓手術；
カルジオバーター除細動器の植え込み。

【００３３】適格患者にはコンピューターによる仮のラ
ンダムコードによって治療を割り当て、患者はＬＶ機能
不全の中心および程度（壁運動指数＜０．８および壁運
動指数≧０．８）により層別化した。ランダム化におい
て、患者を試験治療の初めの７２時間、病院での連続遠
隔測定によりモニターして、確実に、可能性のある前不
整脈現象を見分けた。実行可能なときは、ホルターモニ
ターをランダム化の前日および治療の３日目に行った。

【００３４】洞調律およびクレアチニンクリアランス
（コックロフトの式）≧６０ml／分の患者にはドフェチ
リド／偽薬０．５mgを１日２回投与した。クレアチニン
クリアランスが６０ml／分未満、４０ml／分以上である
か、あるいは患者が心房細動状態であるなら、１日２回
０．２５mgを投与した。クレアチニンクリアランスが４
０ml／分未満、２０ml／分以上であるなら、１日１回
０．２５mgを投与した。クレアチニンクリアランスが低
下したならば、あるいはＱＴｃ間隔がベースラインを２
０％越えたりまたは５５０msecを越えたならば、研究者
の裁量で、投与量をより多くして、段階的に投与量を減
じた。ＱＴｃが２日以内に許容範囲に低下しなければ、
さらに投与量を減じた。投与量の減少が最少可能投与量
において必要ならば、試験投薬は中止した。

【００３５】臨床評価、実験室的安全試験および不利な
現象を記録し、ＱＴｃの測定を含めた１２のリードＥＣ
Ｇは入院加療中、１カ月後、およびその後は治療開始後
の３カ月ごとに得た。治療１年後、実験質的安全試験は
６カ月ごとに行った。試験中および試験終了時の生存状
態の追跡は、国中のあらゆる死因が２週間以内は登録さ
れているデンマークセントラルパーソンレジスターを利
用して終えた。

【００３６】第１のエンドポイントはあらゆる原因によ
る死であった。予め指定した第２のエンドポイントは心
臓病による死亡率；全不整脈死（ＴＡＤ）；心臓病によ
る死亡プラス蘇生心停止；ＣＨＦの悪化；梗塞／再梗塞
の数；治療を必要とする不整脈および試験薬の使用中止
であった。ベースラインで心房細動を有する患者では、
全体死亡率／発作の数／全身性塞栓症の数についての別
の分析を行った。死亡率エンドポイントの分析は、クレ
アチニンクリアランスによる投与を考慮するプロトコル
補正の実行時からランダム化した患者について繰り返し
た。心臓病による死ではないという明白な証拠がなけれ
ば、Event Commiteeは心臓病としての死に分類した。不
整脈によると推定される死はＣＡＳＴ基準（Greene HL,
Richardson DW, Barker AH, Roden DM, Capone RJ, Ec
ht DS 等、 不整脈または非不整脈としての心筋梗塞後
の死の分類（Classification of deaths after myocard
ial infarction as arrhythmic or nonarrhythmic） (t
he Cardiac Arrhythmia Pilot Study)． Am. J Cardiol
１９８９；６３：１−６）により定義した。但し、蘇
生心停止は死としてカウントしなかった。証明された不
整脈死には、致命的な不整脈がＥＣＧで証明されている
ことが必要であった。全不整脈死は、推定されたまたは
証明された不整脈死として定義した。第２エンドポイン
ト、心不全の悪化は、研究者によって証明され、心不全
での入院および薬物治療の拡大を必要とした。

【００３７】このデータは、このデータに対して適切な
慣用法、例えばカパリン−マイヤー法を用いて分析し、
ロッグランク試験を用い治療間の比較をした。相対リス
ク（ドフェチリド対偽薬）はコックスの比例ハザードモ
デルを用いていったん得た。

【００３８】ＣＨＦと認められた５５４８人の全患者
を、試験参加のためにスクリーニングした。患者を１回
以上スクリーニングすることができたので、５８１２の
スクリーニングを行った。これらの中の２９３３人（５
３％）は、左心室収縮機能が低下していることにより適
格である。除外基準、またはインフォームドコンセント
の欠如のいずれかのため、１４１５人の患者が除外さ
れ、ランダム化された１５１８人の患者（スクリーニン
グを行った全体の２６％）が残った。２つの治療グルー
プのベースライン特性は類似していた。退院時、４２４
人の患者（ドフェチリドに関する１８７人、偽薬に関す
る２３７人）には１日１mg、６２８人の患者（ドフェチ
リドに関する３３８人、偽薬に関する２９０人）には１
日０．５mg、そして３１６人の患者（ドフェチリドに関
する１５４人、偽薬に関する１６２人）には１日０．２
５ｍｇの投与量を割り当てた。試験投薬ではドフェチリ
ドに関する患者を少し多く維持した。１年で、４２１人
（５５％）の患者はドフェチリドを、３９７人（５３
％）の患者は偽薬を飲み続けていた。治療期間の中間点
は、ドフェチリドグループでは３８３日、偽薬グループ
では３７１日であった。試験は、最後の患者が加わった
後１年までスケジュール通りに続けた。

【００３９】試験中、合計６２８人の患者、ドフェチリ
ドグループの３１１人および偽薬グループの３１７人が
死亡した。２つのグループの生存者に有意な差はなく、
偽薬と比較したドフェチリドの全体リスク減少は０．９
５４であった（９５％信頼限界０．８１−１．１１、ｐ
＝０．５３）。試験投薬を維持した患者で生存率の比較
を行ったとき、１年生存率はドフェチリドおよび偽薬グ
ループで各々８９％および８９％であり、試験の全期間
にわたって比較すると、治療の間に有意な差はなかった
（ｐ＝０．５４）。

【００４０】ドフェチリドグループの場合、偽薬と比較
して、心不全の悪化に伴って入院に至るまでの期間が有
意に増した（すなわち、心不全の悪化の減少）。ドフェ
チリドに関する２２９人（３０％）の患者と偽薬に関す
る２９０人（３８．４％）とが心不全を悪化させた（ｐ
０．００１未満＊）［＊ｐ値は最初の現象分析に至る
までの時間に関連し、試験の全期間に関係する］ ドフェチリドは心房細動の患者を洞調律に変え、そして
長期間洞調律を維持するのに有効であることが知られて
いる。これは、電気除細動でまたは電気除細動なしで、
ベースラインで心房細動の患者はしばしば洞調律に変わ
り（ドフェチリドでは１４１／１９０、偽薬では１０６
／２０１；ｐ＜０．００１＊）、そしてベースラインで
洞調律の患者に心房細動が現れることはあまりなかった
（ドフェチリドでは１２／５７０、偽薬では４０／５５
３；ｐ＜０．００１＊）上記の試験で確認した。

【００４１】洞調律に変わる心房細動の患者は、洞調律
に伴う血流力学の改善により、心臓機能の改善および入
院加療の必要性の減少が期待される。上記の試験では、
３９１人の患者（２５．８％）が試験の参加時に心房細
動または粗動を有し、心不全において見られる利点はこ
れらの患者の調律へのドフェチリドの効果によるものか
もしれない。これがそのケースであるかどうかを判定す
るために、ＣＨＦの悪化のための入院加療のエンドポイ
ントを、ベースラインでの心房細動または粗動を除いた
状態のこれらの患者で再検査し、そして、さらに試験中
に心房細動または粗動が現れた患者を、彼らが洞調律で
あった最後の時点で評価した。この分析は、心房細動の
全ての影響を除いた状態でのＣＨＦ悪化のエンドポイン
トの検査を可能にし、そして心不全悪化の緩和における
利点がこれらの患者になお存在していたことを示した
（ドフェチリドに関しては１６９／５７０、そして偽薬
に関しては１８９／５５３；ｐ＝０．０２９＊）。

【００４２】心房細動の影響を排除したとき、ドフェチ
リドに関する心不全悪化での入院加療に至る時間はやは
り増加するので、改善は調律のみの有利な効果によるも
のではないはずである。

【００４３】結果として、ドフェチリドの場合、うっ血
性心不全悪化において非常に有意な緩和が見られ（抗不
整脈薬としてのその効果とは無関係に）、そしてさら
に、うっ血性心不全および左心室機能不全患者の死亡率
はドフェチリドでの治療によって増減がないことが分か
った。

【００４４】一般に、本発明の化合物は経口投与される
が、例えば、経口投与がそのターゲットに不適切であっ
たり、あるいは患者が薬剤を摂取することができない場
合、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または
髄内）を用いてもよい。例えば、胃腸疾患患者であった
り、あるいは医者の決定で組織または器官の表面への投
薬がベストであるときはいつでも、局所投与が必要とな
る。

【００４５】本発明の心不全の治療、例えばうっ血性心
不全の治療に有効な量のドフェチリドを用いる。一般
に、ドフェチリドの有効投与量は単一または分割投与で
約０．１〜５mg／日、好ましくは０．１〜２mg／日であ
る。投与量は約０．５mg b.i.dであるのが特に好まし
い。

【００４６】特定の患者（下記の）では、投与量は記載
のように変更するのが好ましい。

【００４７】心房細動または粗動を示す患者には、０．
２５〜０．５mg b.i.d.のドフェチリドを用いる。

【００４８】体重、性、腎機能がトルサード・ド・ポワ
ントの危険性に影響を及ぼすかもしれないこと、および
腎機能がドフェチリドに対する暴露に影響を及ぼすかも
しれないことが考えられる。従って、腎臓障害患者の場
合、ドフェチリドの投与量は、コックロフト・ゴールト
式を用いて血清クレアチニンから推定したクレアチニン
クリアランス(Ｃｌｃｒ）に基づいてドフェチリド出発
投与量を調整することにより修正するのが好ましい。こ
の調整は、ドフェチリドに対する個々の暴露を標準化す
ることを目的とする。これについては以下でさらに詳し
く説明する。

【００４９】コックロフト等による式（Nephron（１９
７６）；１６；３１−４１）またはカンプマン・ジェー
等による計算図表（Acta Med Scand（１９７４）；１９
６；５１７−２０）のいずれかに基づいて計算したクレ
アチニンクリアランスが４０〜６０ml／分である患者で
は、０．２５mg b.i.d.のドフェチリドを用いる。

【００５０】コックロフト等による式またはカンプマン
・ジェー等による計算図表に基づいて計算したクレアチ
ニンクリアランスが４０〜２０ml／分である患者では、
０．２５mg o.d.のドフェチリドを用いる。

【００５１】 CrCl≧60ml/分 40≦CrCl<60ml/分 20≦CrCl<40ml/分 -AF/AFL 0.50mg b.i.d. 0.25mg b.i.d. 0.25mg o.d. +AF/AFL 0.25mg b.i.d. 0.25mg b.i.d. 0.25mg o.d. -AF/AFLは、心房細動または心房粗動がないことを意味
する。+AF/AFLは、心房細動または心房粗動があること
を意味する。

【００５２】投与量の調整は、ＱＴｃ間隔の変化、自覚
的に不利な現象もしくは心房細動の発生、またはクレア
チニンクリアランスの減少に基づいて行いうる。

【００５３】とにかく、化合物を投与する量およびタイ
ミングは、もちろん、治療対象、苦痛のひどさ、投与方
法、および処方する医者の判断による。従って、患者ご
とに変わるので、上記投与量はガイドラインであり、医
者がドフェチリドの投与量を決定して患者に適切である
と考える治療（例えば、うっ血性心不全の改善）を達成
してもよい。所望の治療程度を考慮する際、医者は患者
の年令、既往症の存在、並びに他の疾患（例えば、糖尿
病）の存在のような様々なファクターのバランスを取ら
なければならない。

【００５４】ドフェチリドは単独で、あるいはジギタリ
ス、チアジド利尿薬、他の利尿薬、ＡＣＥ阻害剤等と組
み合わせて投与しうる。

【００５５】本発明の化合物は、ドフェチリドと薬学的
に許容される賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物の
形で一般に投与する。従って、ドフェチリドは個々に、
あるいは慣用的な経口、非経口、直腸または経皮投与形
態で投与することができる。

【００５６】経口投与の場合、医薬組成物は溶液、懸濁
液、錠剤、ピル、カプセル、粉末等の形をとることがで
きる。クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン
酸カルシウムのような各種賦形剤を含有する錠剤は、デ
ンプン、好ましくはジャガイモまたはタピオカデンプン
および特定の複合シリケートのような崩壊剤と共に、ポ
リビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアカシア
のような結合剤と共に用いる。さらに、ステアリン酸マ
グネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのよ
うな潤滑剤は錠剤の製造にはしばしば非常に有用であ
る。類似の種類の固体組成物はまたソフトおよびハード
充填ゼラチンカプセルの充填剤としても用いられ、これ
に関連する好ましい材料にはラクトースまたはミルクシ
ュガー、並びに高分子量ポリエチレングリコールも含ま
れる。水性懸濁液および／またはエリキシルが経口投与
に望ましいとき、本発明の化合物は各種甘味剤、フレー
バー剤、着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤、並び
に水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン
およびこれらの様々な類似の組み合わせと組み合わせる
ことができる。

【００５７】非経口投与のためには、ゴマもしくはピー
ナッツ油中の、または水性プロピレングリコール中の溶
液、並びに相当する水溶性塩の滅菌水溶液を用いること
ができる。必要ならば、そのような水性溶液は適当に緩
衝化してもよく、液体希釈剤はまず十分な食塩水または
グルコースで等張性にする。これらの水溶液は静脈内、
筋肉内、皮下および腹腔内注射に特に適している。な
お、用いられる滅菌水性媒質は当業界で周知の標準技術
によって容易に得られる。

【００５８】経皮（例えば、局所）投与のためには、希
釈滅菌水性または部分水性溶液（通常は、約０．１〜５
％濃度）、あるいは上記非経口溶液に類似のものを製造
する。

【００５９】特定量の活性成分で各種医薬組成物を製造
する方法は、当業者にとって公知であり、あるいはこの
記載に照らして見れば明らかなことである。医薬組成物
の製造法の例はRemington's Pharmaceutical Science,
Mack Publishing Company, Easter, Pa.，第１５版（１
９７５）を参照。

【００６０】本発明の医薬組成物は０．１〜９５％、好
ましくは１〜７０％の本発明の化合物を含有しうる。と
にかく、投与する組成物または配合物は、治療対象の疾
患／状態、例えばうっ血性心不全の治療に有効な量の本
発明の化合物を含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ティルマン・フリートリヒ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロートン・ロング・ポイント，アトランテ ィック・アベニュー 14 (72)発明者 クリストファー・ジョン・ヒルトン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 ブラッドリー・ジェラルド・マーチャント イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 心不全の哺乳動物に、治療に有効な量の
   ドフェチリドまたはその薬学的に許容される塩を投与す
   ることを含む、心不全の哺乳動物を治療する方法。
2. 【請求項２】 ドフェチリドを投与する、請求項１に記
   載の方法。
3. 【請求項３】 哺乳動物が女性または男性の人間であ
   る、請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 ドフェチリドの量が約０．１〜約５mg／
   日である、請求項３に記載の方法。
5. 【請求項５】 ドフェチリドの量が約０．１〜約２mg／
   日である、請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 ドフェチリドの量が約０．５mg／日 b.
   i.d.である、請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 心不全がうっ血性心不全である、請求項
   １に記載の方法。
8. 【請求項８】 ドフェチリドが投与される、請求項７に
   記載の方法。
9. 【請求項９】 哺乳動物が女性または男性の人間であ
   る、請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 ドフェチリドの量が約０．１〜約５mg
    ／日である、請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 ドフェチリドの量が約０．１〜約２mg
    ／日である、請求項１０に記載の方法。
12. 【請求項１２】 ドフェチリドの量が約０．５mg／日
    b.i.d.である、請求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 うっ血性心不全が悪化しない、請求項
    １１に記載の方法。