JPH11116476A

JPH11116476A - 縮合複素環化合物

Info

Publication number: JPH11116476A
Application number: JP28343197A
Authority: JP
Inventors: Kazuo Koyama; 和男小山; Isao Kaneko; 勲金子; Tomiichirou Oda; 富一郎尾田
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1997-10-16
Filing date: 1997-10-16
Publication date: 1999-04-27

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】βアミロイド蛋白により誘起される神経細胞毒
性を軽減させる作用を有し、アルツハイマー病の治療薬
又は予防薬として有用な縮合複素環化合物を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）｛Ｒ^1a及びＲ^1b：Ｈ、ハロゲン原子、アルキル基、アル
コキシ基又は保護可ＯＨ；Ｒ² ：Ｈ又は保護可ＯＨ；Ｒ
³ ：縮環可ヘテロアリール基；Ｘ：Ｏ又はＳを示す。｝
を有する化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、βアミロイド蛋白
により誘起される神経細胞毒性を軽減させ、アルツハイ
マー病の治療薬又は予防薬として有用な縮合複素環化合
物又はその薬理上許容される塩或はそれらを有効成分と
するアルツハイマー病の治療薬又は予防薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】βアミロイド蛋白は、アルツハイマー病
患者の脳に顕著に存在する老人斑の主要構成成分で、３
９乃至４３アミノ酸からなる不溶性のペプチドであり、
βアミロイド蛋白前駆体蛋白（β-amyloid protein pre
cursor protein) より酵素的に切断されて生成する。最
近のアルツハイマー病患者脳の詳細な病理研究から、痴
呆症状発症の過程としては、まず患者脳内にβアミロイ
ド蛋白が蓄積し、それが引き金になり老人斑が形成さ
れ、その後十数年経てから、神経原繊維変化（ Neurofi
braly tangle）ついで神経細胞変性脱落が起こることが
報告されている｛アニュアル・レビュー・オブ・ニュー
ロサイエンス，第１２巻，第４６３頁（１９８９年）[A
nn. Rev. Neurosci., 12, 463 (1989).]｝。ところで、
早発性の家族性アルツハイマー病患者（ＦＡＤ）の原因
遺伝子解析から、ＦＡＤのあるタイプでは、βアミロイ
ド蛋白前駆体蛋白遺伝子に点変異変化が起きていること
が判明し｛ネーチャー，第３５３巻，第８４４頁（１９
９１年）[Nature, 353, 844 (1991).]｝、その変異遺伝
子を発現させたトランスジェニック・マウス（transgen
ic mouse）は、脳内にβアミロイド蛋白が蓄積し、神経
シナプスが変性し、学習獲得能力が低下することが報告
されている｛サイエンス，第２７４巻，第９９頁（１９
９６年）[Science, 274, 99 (1996).]｝。また、サイエ
ンス，第２５０巻，第２７９頁（１９９０）[Science,
250, 279 (1990).] には、βアミロイド蛋白（β１−４
０）及びその活性中心部分ペプチド（β２５−３５）
が、in vitroの実験系でラット初代海馬神経細胞を変性
・壊死させることが報告されており、ブレイン・リサー
チ，第７０６巻，第１８１頁（１９９６年）[Brain Re
s., 706, 181 (1996).]には、βアミロイド蛋白を直接
的にラット脳内に投与した場合、投与部位にβアミロイ
ド蛋白が沈着し、その周辺の神経細胞が変性・脱落し、
学習獲得能力が低下することが報告されている。さらに
ザ・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス，第１６
巻，第６０２１頁（１９９６年）[J. Neurosci., 16, 6
021 (1996).]には、βアミロイド蛋白が、脳内に存在す
るミクログリア細胞を活性化させ、間接的に神経細胞を
障害することが報告されている。なお、ネーチャー，第
３８２巻，第６８５頁（１９９６年）[Nature, 382, 68
5 (1996).]には、βアミロイド蛋白の神経細胞及びミク
ログリア細胞に対する作用が、それぞれの細胞に存在す
るβアミロイド蛋白に対する受容体を介して行われるこ
とが報告されている。

【０００３】βアミロイド蛋白は少なくともアルツハイ
マー病発症の原因の一つであり、すなわち、βアミロイ
ド蛋白により誘起される神経細胞毒性を軽減させる物質
がアルツハイマー病の原因療法的治療薬になり得、その
ような作用を有する化合物としては、例えば、リファン
ピシン｛バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・
リサーチ・コミュニケーションズ，第２０４巻，第７６
頁（１９９４年）[Biochem. Biophys. Res. Commun., 2
04,76 (1994).]｝、コンゴレッド｛プロシーディングス
・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエン
シズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメ
リカ，第９１巻，第１２２４３頁（１９９４年）[Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 91, 12243 (1994).] ｝、及び
ＡＺ３６０４１｛バイオロジカル・アンド・ファーマシ
ューティカル・ブルティン，第１８巻，第１７５０頁
（１９９５年）[Biol. Pharm. Bull., 18, 1750 (199
5).]｝等が知られている。

【０００４】

【化３】

【０００５】ところで縮合複素環化合物としては、例え
ばオーガニック・プレパレーションズ・アンド・プロセ
ジュアーズ・インターナショナル，第２３巻，第４０３
頁（１９９１年）[Org. Prep. Proced. Int., 23, 403
(1991).]｝、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー，第２３巻，第４７７頁（１９８
８年）[Eur. J. Med. Chem., 23 477 (1988).]及びジャ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー・パーキ
ン・トランスアクションズ・Ｉ，第１０９９頁（１９７
３年）[J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1099 (1973).
]等に、ジヘテロアリールメタノール類が報告されてい
る。しかし、これらの化合物がβアミロイド蛋白により
誘起される神経細胞毒性を軽減させる作用を有するとの
記載はなく、また示唆もされていない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、優れた
アルツハイマー病治療薬又は予防薬の開発を目指し、縮
合複素環化合物の合成とその薬理作用について永年に亘
り鋭意研究を行った結果、特異な構造を有する縮合複素
環化合物が、βアミロイド蛋白により誘起される神経細
胞毒性を著しく軽減させる作用を有し、アルツハイマー
病に対する治療効果又は予防効果を有することを見いだ
し、本発明を完成した。

【０００７】本発明は、βアミロイド蛋白により誘起さ
れる神経細胞毒性を軽減させる作用を有する縮合複素環
化合物、その製法及びそれを有効成分とするアルツハイ
マー病の治療薬又は予防薬を提供する。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明の縮合複素環化合
物は、一般式（Ｉ）を有する。

【０００９】

【化４】

【００１０】上記式中、Ｒ^1a及びＲ^1bは、同一又は異な
って、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル
基、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシ基、水酸基又は保護された水
酸基を示し、Ｒ² は、水素原子、水酸基又は保護された
水酸基を示し、Ｒ³ は、ベンゼン環と縮環してもよく、
下記置換基群αより選択される一の置換基を有してもよ
い５員ヘテロアリール基（該基は、窒素原子、酸素原子
及び硫黄原子からなる群より同一又は異なって選択され
る１又は２個のヘテロ原子を含む）を示し、Ｘは、酸素
原子又は硫黄原子を示し、置換基群αは、ハロゲン原
子、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル基又はＣ₁ −Ｃ₆ アルコキシ基
を示す。

【００１１】但し、Ｒ^1a、Ｒ^1b及びＲ² の少なくてもい
ずれか一つは、水酸基又は保護された水酸基を示し、Ｒ
^1a及びＲ^1bが水素原子であり、Ｒ³ がフラン−２−イル
基、フラン−３−イル基、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ル基、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル
基、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル基又はベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル基の場合、置換基−ＣＨ
（Ｒ² ）Ｒ³ は環上２位以外で環に結合し、Ｒ^1a及びＲ
^1bが水素原子であり、Ｒ³ が２−クロロチオフェン−３
−イル基又は５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
イル基の場合、置換基−ＣＨ（Ｒ² ）Ｒ³ は環上３位以
外で環に結合する。

【００１２】又、本発明のβアミロイド蛋白による神経
細胞毒性低減剤の有効成分は、一般式（Ｉ）を有する縮
合複素環類である。

【００１３】

【化５】

【００１４】上記式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘ及
び置換基群αは前述したものと同意義を示す。但し、Ｒ
^1a、Ｒ^1b及びＲ² の少なくてもいずれか一つは、水酸基
又は保護された水酸基を示す。

【００１５】上記一般式（Ｉ）のＲ^1a、Ｒ^1b及び置換基
群αの定義における「ハロゲン原子」とは、例えば、弗
素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり得、好
適には弗素原子又は塩素原子であり、更に好適には、塩
素原子である。

【００１６】上記に於て、Ｒ^1a、Ｒ^1b及び置換基群αの
定義に於ける「Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル基」は、例えば、メ
チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペ
ンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオ
ペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−
メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチル
ペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチル
ブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチ
ルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメ
チルブチル基、２，３−ジメチルブチル基又は２−エチ
ルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖
アルキル基であり得、好適にはＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基で
あり、更に好適にはメチル基又はエチル基であり、特に
好適にはメチル基である。

【００１７】上記においてＲ^1a、Ｒ^1b及び置換基群αの
定義における「Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシ基」は、前記「Ｃ
₁ −Ｃ₆ アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、
例えは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブト
キシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペン
チルオキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペンチルオ
キシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、
４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキ
シ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチ
ルオキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジ
メチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，
２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ
基、２，３−ジメチルブトキシ基又は２−エチルブトキ
シ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコ
キシ基であり得、好適にはＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基であ
り、更に好適にはメトキシ基又はエトキシ基であり、特
に好適にはメトキシ基である。

【００１８】上記に於て、Ｒ³ の定義における「ベンゼ
ン環と縮環してもよく、下記置換基群αより選択される
一の置換基を有してもよい５員ヘテロアリール基（該基
は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より同
一又は異なって選択される１又は２個のヘテロ原子を含
む）」とは、例えば、ピロール−２−イル基、３−フル
オロピロール−２−イル基、４−フルオロピロール−２
−イル基、５−フルオロピロール−２−イル基、３−ク
ロロピロール−２−イル基、４−クロロピロール−２−
イル基、５−クロロピロール−２−イル基、３−ブロモ
ピロール−２−イル基、３−メチルピロール−２−イル
基、４−メチルピロール−２−イル基、５−メチルピロ
ール−２−イル基、３−エチルピロール−２−イル基、
５−エチルピロール−２−イル基、３−プロピルピロー
ル−２−イル基、５−ブチルピロール−２−イル基、３
−ペンチルピロール−２−イル基、５−ヘキシルピロー
ル−２−イル基、３−メトキシピロール−２−イル基、
４−メトキシピロール−２−イル基、５−メトキシピロ
ール−２−イル基、３−エトキシピロール−２−イル
基、５−エトキシピロール−２−イル基、４−ペンチル
オキシピロール−２−イル基、４−ヘキシルオキシピロ
ール−２−イル基、ピロール−３−イル基、２−フルオ
ロピロール−３−イル基、４−フルオロピロール−３−
イル基、５−フルオロピロール−３−イル基、２−クロ
ロピロール−３−イル基、４−クロロピロール−３−イ
ル基、５−クロロピロール−３−イル基、２−ブロモピ
ロール−３−イル基、２−メチルピロール−３−イル
基、４−メチルピロール−３−イル基、５−メチルピロ
ール−３−イル基、２−エチルピロール−３−イル基、
５−エチルピロール−３−イル基、２−プロピルピロー
ル−３−イル基、５−ブチルピロール−３−イル基、２
−ペンチルピロール−３−イル基、５−ヘキシルピロー
ル−３−イル基、２−メトキシピロール−３−イル基、
４−メトキシピロール−３−イル基、５−メトキシピロ
ール−３−イル基、２−エトキシピロール−３−イル
基、５−エトキシピロール−３−イル基、４−ペンチル
オキシピロール−３−イル基、４−ヘキシルオキシピロ
ール−３−イル基、フラン−２−イル基、３−フルオロ
フラン−２−イル基、４−フルオロフラン−２−イル
基、５−フルオロフラン−２−イル基、３−クロロフラ
ン−２−イル基、４−クロロフラン−２−イル基、５−
クロロフラン−２−イル基、３−ブロモフラン−２−イ
ル基、３−メチルフラン−２−イル基、４−メチルフラ
ン−２−イル基、５−メチルフラン−２−イル基、３−
エチルフラン−２−イル基、５−エチルフラン−２−イ
ル基、３−プロピルフラン−２−イル基、５−ブチルフ
ラン−２−イル基、３−ペンチルフラン−２−イル基、
５−ヘキシルフラン−２−イル基、３−メトキシフラン
−２−イル基、４−メトキシフラン−２−イル基、５−
メトキシフラン−２−イル基、３−エトキシフラン−２
−イル基、５−エトキシフラン−２−イル基、４−ペン
チルオキシフラン−２−イル基、４−ヘキシルオキシフ
ラン−２−イル基、フラン−３−イル基、２−フルオロ
フラン−３−イル基、４−フルオロフラン−３−イル
基、５−フルオロフラン−３−イル基、２−クロロフラ
ン−３−イル基、４−クロロフラン−３−イル基、５−
クロロフラン−３−イル基、２−ブロモフラン−３−イ
ル基、２−メチルフラン−３−イル基、４−メチルフラ
ン−３−イル基、５−メチルフラン−３−イル基、２−
エチルフラン−３−イル基、５−エチルフラン−３−イ
ル基、２−プロピルフラン−３−イル基、５−ブチルフ
ラン−３−イル基、２−ペンチルフラン−３−イル基、
５−ヘキシルフラン−３−イル基、２−メトキシフラン
−３−イル基、４−メトキシフラン−３−イル基、５−
メトキシフラン−３−イル基、２−エトキシフラン−３
−イル基、５−エトキシフラン−３−イル基、４−ペン
チルオキシフラン−３−イル基、４−ヘキシルオキシフ
ラン−３−イル基、チオフェン−２−イル基、３−フル
オロチオフェン−２−イル基、４−フルオロチオフェン
−２−イル基、５−フルオロチオフェン−２−イル基、
３−クロロチオフェン−２−イル基、４−クロロチオフ
ェン−２−イル基、５−クロロチオフェン−２−イル
基、３−ブロモチオフェン−２−イル基、４−ブロモチ
オフェン−２−イル基、５−ブロモチオフェン−２−イ
ル基、３−ヨードチオフェン−２−イル基、４−ヨード
チオフェン−２−イル基、５−ヨードチオフェン−２−
イル基、３−メチルチオフェン−２−イル基、４−メチ
ルチオフェン−２−イル基、５−メチルチオフェン−２
−イル基、３−エチルチオフェン−２−イル基、４−エ
チルチオフェン−２−イル基、５−エチルチオフェン−
２−イル基、３−プロピルチオフェン−２−イル基、４
−プロピルチオフェン−２−イル基、５−プロピルチオ
フェン−２−イル基、３−イソプロピルチオフェン−２
−イル基、５−イソプロピルチオフェン−２−イル基、
３−ブチルチオフェン−２−イル基、５−ブチルチオフ
ェン−２−イル基、３−ペンチルチオフェン−２−イル
基、５−ヘキシルチオフェン−２−イル基、３−メトキ
シチオフェン−２−イル基、４−メトキシチオフェン−
２−イル基、５−メトキシチオフェン−２−イル基、３
−エトキシチオフェン−２−イル基、４−エトキシチオ
フェン−２−イル基、５−エトキシチオフェン−２−イ
ル基、３−プロポキシチオフェン−２−イル基、５−イ
ソプロポキシチオフェン−２−イル基、３−ブトキシチ
オフェン−２−イル基、５−ｔ−ブトキシチオフェン−
２−イル基、３−ペンチルオキシチオフェン−２−イル
基、５−ヘキシルオキシチオフェン−２−イル基、チオ
フェン−３−イル基、２−フルオロチオフェン−３−イ
ル基、４−フルオロチオフェン−３−イル基、５−フル
オロチオフェン−３−イル基、２−クロロチオフェン−
３−イル基、４−クロロチオフェン−３−イル基、５−
クロロチオフェン−３−イル基、２−ブロモチオフェン
−３−イル基、４−ブロモチオフェン−３−イル基、５
−ブロモチオフェン−３−イル基、２−ヨードチオフェ
ン−３−イル基、４−ヨードチオフェン−３−イル基、
５−ヨードチオフェン−３−イル基、２−メチルチオフ
ェン−３−イル基、４−メチルチオフェン−３−イル
基、５−メチルチオフェン−３−イル基、２−エチルチ
オフェン−３−イル基、４−エチルチオフェン−３−イ
ル基、５−エチルチオフェン−３−イル基、２−プロピ
ルチオフェン−３−イル基、４−プロピルチオフェン−
３−イル基、５−プロピルチオフェン−３−イル基、２
−イソプロピルチオフェン−３−イル基、５−イソプロ
ピルチオフェン−３−イル基、２−ブチルチオフェン−
３−イル基、５−ブチルチオフェン−３−イル基、２−
ペンチルチオフェン−３−イル基、５−ヘキシルチオフ
ェン−３−イル基、２−メトキシチオフェン−３−イル
基、４−メトキシチオフェン−３−イル基、５−メトキ
シチオフェン−３−イル基、２−エトキシチオフェン−
３−イル基、４−エトキシチオフェン−３−イル基、５
−エトキシチオフェン−３−イル基、２−プロポキシチ
オフェン−３−イル基、５−イソプロポキシチオフェン
−３−イル基、２−ブトキシチオフェン−３−イル基、
５−ｔ−ブトキシチオフェン−３−イル基、２−ペンチ
ルオキシチオフェン−３−イル基、５−ヘキシルオキシ
チオフェン−３−イル基、イミダゾール−１−イル基、
２−フルオロイミダゾール−１−イル基、イミダゾール
−２−イル基、４−メチルイミダゾール−２−イル基、
イミダゾール−４−イル基、５−メトキシイミダゾール
−４−イル基、イミダゾール−５−イル基、ピラゾール
−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、４−フルオロ
ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、５
−メチルピラゾール−４−イル基、３−メトキシピラゾ
ール−５−イル基、チアゾール−２−イル基、４−フル
オロチアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル
基、２−メチルチアゾール−４−イル基、チアゾール−
５−イル基、２−メトキシチアゾール−５−イル基、イ
ソチアゾール−３−イル基、４−フルオロイソチアゾー
ル−３−イル基、イソチアゾール−４−イル基、３−メ
チルイソチアゾール−４−イル基、イソチアゾール−５
−イル基、４−メトキシイソチアゾール−５−イル基、
オキサゾール−２−イル基、４−フルオロオキサゾール
−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、２−メチル
オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル
基、４−メトキシオキサゾール−５−イル基、イソキサ
ゾール−３−イル基、４−フルオロイソキサゾール−３
−イル基、イソキサゾール−４−イル基、５−メチルイ
ソキサゾール−４−イル基、イソキサゾール−５−イル
基、４−メトキシイソキサゾール−５−イル基、インド
ール−２−イル基、５−フルオロインドール−２−イル
基、インドール−３−イル基、５−クロロインドール−
３−イル基、インドール−４−イル基、２−メチルイン
ドール−４−イル基、インドール−５−イル基、２−エ
チルインドール−５−イル基、インドール−６−イル
基、３−メトキシインドール−６−イル基、インドール
−７−イル基、３−ブトキシインドール−７−イル基、
ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル基、３−フルオロベンゾ
［ｂ］フラン−２−イル基、５−クロロベンゾ［ｂ］フ
ラン−２−イル基、ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル基、
２−メチルベンゾ［ｂ］フラン−３−イル基、７−メト
キシベンゾ［ｂ］フラン−３−イル基、ベンゾ［ｂ］フ
ラン−４−イル基、２−ヘキシルベンゾ［ｂ］フラン−
４−イル基、３−ペンチルオキシベンゾ［ｂ］フラン−
４−イル基、ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル基、２−ブ
ロモベンゾ［ｂ］フラン−５−イル基、３−ブロモベン
ゾ［ｂ］フラン−５−イル基、ベンゾ［ｂ］フラン−６
−イル基、４−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−６−イル
基、５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−６−イル基、ベン
ゾ［ｂ］フラン−７−イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−イル基、３−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−イル基、５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
イル基、３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル
基、５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル基、
６−エチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル基、６−
メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル基、６−エ
トキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル基、ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−４−イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル
基、ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル基、ベンゾ
［ｂ］チオフェン−７−イル基、ベンゾイミダゾール−
２−イル基、４−フルオロベンゾイミダゾール−２−イ
ル基、５−クロロベンゾイミダゾール−２−イル基、１
Ｈ−インダゾール−３−イル基、５−フルオロ−１Ｈ−
インダゾール−３−イル基、４−メチル−１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル基、５−メトキシ−１Ｈ−インダゾー
ル−３−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベン
ゾチアゾール−４−イル基、ベンゾチアゾール−５−イ
ル基、ベンゾチアゾール−６−イル基、ベンゾチアゾー
ル−７−イル基、ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イ
ル基、４−フルオロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−
イル基、５−クロロベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−
イル基、６−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−
イル基、７−メトキシベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３
−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、４−フル
オロベンゾオキサゾール−２−イル基、５−フルオロベ
ンゾオキサゾール−２−イル基、６−クロロベンゾオキ
サゾール−２−イル基、７−ブロモベンゾオキサゾール
−２−イル基、４−メチルベンゾオキサゾール−２−イ
ル基、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル基、４−
クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル基、４−
ヨードベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル基、５−
メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル基、５−
エチルベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル基、６−
メトキシベンゾ［ｄ］イソキサゾール−３−イル基であ
り得、好適には、弗素原子、塩素原子、Ｃ₁−Ｃ₄ アル
キル基及びＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基からなる群より選択
される一の置換基を有してもよい、チオフェン−２−イ
ル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、
フラン−３−イル基又はベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
イル基であり、更に好適には、弗素原子、塩素原子、メ
チル基、エチル基、メトキシ基及びエトキシ基からなる
群より選択される一の置換基を有してもよい、チオフェ
ン−２−イル基、チオフェン−３−イル基であり、特に
好適には、チオフェン−２−イル基、３−クロロチオフ
ェン−２−イル基、５−クロロチオフェン−２−イル
基、３−メチルチオフェン−２−イル基、５−メチルチ
オフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、４−
クロロチオフェン−３−イル基、４−メチルチオフェン
−３−イル基又は４−メトキシチオフェン−３−イル基
であり、最も好適には、チオフェン−２−イル基、３−
メチルチオフェン−２−イル基又は５−メチルチオフェ
ン−２−イル基である。

【００１９】上記に於て、Ｒ^1a、Ｒ^1b及びＲ² の定義に
おける「保護された水酸基」の保護基は、「生体内で加
水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」
を示し、例えば、プロピオニルオキシメチル、ピバロイ
ルオキシメチル、ジメチルアミノアセチルオキシメチル
又は１−アセトキシエチルのようなアシルオキシアルキ
ル基；１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−
（エトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボ
ニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオ
キシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）
エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
のような１−（アルコキシカルボニルオキシ）アルキル
基；フタリジル基；４−メチル−オキソジオキソレニル
メチル、４−フェニル−オキソジオキソレニルメチル若
しくはオキソジオキソレニルメチルのようなオキソジオ
キソレニルメチル等の「カルボニルオキシアルキル
基」；ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、
イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイ
ル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３
−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイ
ル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、
テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイ
ル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタ
デカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、
ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オ
クタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデ
カノイル、アイコサノイル若しくはヘナイコサノイルの
ようなアルカノイル基、スクシノイル、グルタロイル若
しくはアジポイルのようなカルボキシ化アルカノイル
基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロア
セチル若しくはトリフルオロアセチルのようなハロゲノ
アルカノイル基、メトキシアセチルのようなアルコキシ
アルカノイル基又は（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイ
ルのような不飽和アルカノイル基等の「脂肪族アシル
基」；ベンゾイル、α−ナフトイル若しくはβ−ナフト
イルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾ
イル若しくは４−クロロベンゾイルのようなハロゲノア
リールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイ
ル若しくは４−トルオイルのようなアルキル化アリール
カルボニル基、４−アニソイルのようなアルコキシ化ア
リールカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−
カルボキシベンゾイル若しくは４−カルボキシベンゾイ
ルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４−ニ
トロベンゾイル若しくは２−ニトロベンゾイルのような
ニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボ
ニル）ベンゾイルのようなアルコキシカルボニル化アリ
ールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなア
リール化アリールカルボニル基等の「芳香族アシル
基」；「コハク酸のハーフエステル塩残基」；「燐酸エ
ステル塩残基」；「アミノ酸等のエステル形成残基」；
カルバモイル基；或は、１又は２個のアルキル基で置換
されたカルバモイル基であり得、そのような誘導体か否
かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射によ
り投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物
又はその薬理学的に許容される塩を検出できることによ
り決定でき、好適には、脂肪族アシル基であり、更に好
適には、アルカノイル基（特にホルミル又はアセチル
基）である。

【００２０】本発明の化合物（Ｉ）に於て、好適な化合
物は、一般式

【００２１】

【化６】

【００２２】又は、一般式

【００２３】

【化７】

【００２４】（上記式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｘ
及び置換基群αは前記と同意義を示す。）を有するもの
である。

【００２５】本発明の化合物（Ｉ）は、Ｒ³ が窒素原子
を含むヘテロアリール基である場合、常法に従って塩に
することができる。例えば、化合物（Ｉ）を溶媒中（例
えばエーテル類、エステル類又はアルコール類であり
得、好適にはエーテル類）、相当する酸と室温で５分乃
至３０分間処理し、析出した結晶を濾取するか又は減圧
下で溶媒を留去することにより得ることができる。その
ような塩としては弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸
塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐
酸塩等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホ
ン酸塩；フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石
酸塩、蓚酸塩又はマレイン酸塩等カルボン酸塩；又はグ
ルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミノ
酸塩を挙げることができる。

【００２６】また、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩
は、大気中に放置したり、又は再結晶することにより、
水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合が
あり、そのような水を含む化合物塩も本発明に包含され
る。

【００２７】本発明の化合物（Ｉ）又はその塩は、分子
内に不斉炭素原子を有する場合があり、Ｒ配置、Ｓ配置
である立体異性体が存在する場合があるが、その各々、
或はそれらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に包
含される。そのような立体異性体は、光学分割された原
料化合物を用いて化合物（Ｉ）を合成するか又は合成し
た化合物（Ｉ）を所望により通常の光学分割又は分離法
を用いて光学分割することができる。

【００２８】本発明の化合物（Ｉ）又はβアミロイド蛋
白による神経細胞毒性低減剤において、好適な化合物又
は有効成分としては、（１）Ｒ^1a及びＲ^1bが、同一又
は異なって、水素原子、弗素原子、塩素原子、Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルキル基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基、水酸基又は脂
肪族アシル基で保護された水酸基である化合物、（２）
Ｒ^1a及びＲ^1bが、同一又は異なって、水素原子、弗素
原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エ
トキシ基、水酸基又はアルカノイル基で保護された水酸
基である化合物、（３）Ｒ^1aが、水素原子、弗素原
子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エト
キシ基、水酸基、或はホルミル基又はアセチル基で保護
された水酸基であり、Ｒ^1bが、水素原子である化合物、
（４）Ｒ^1aが、水素原子、塩素原子、メチル基、メト
キシ基又は水酸基であり、Ｒ^1bが、水素原子である化合
物、（５）Ｒ² が、水素原子、水酸基又は脂肪族アシ
ル基で保護された水酸基である化合物、（６）Ｒ²
が、水素原子、水酸基又はアルカノイル基で保護された
水酸基である化合物、（７）Ｒ² が、水素原子、水酸
基、或はホルミル基又はアセチル基で保護された水酸基
である化合物、（８）Ｒ² が、水素原子又は水酸基で
ある化合物、（９）Ｒ³ が、弗素原子、塩素原子、Ｃ
₁ −Ｃ₄ アルキル基及びＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基からな
る群より選択される一の置換基を有してもよい、チオフ
ェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−
２−イル基、フラン−３−イル基又はベンゾ［ｂ］チオ
フェン−２−イル基である化合物、（１０）Ｒ³ が、
弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基
及びエトキシ基からなる群より選択される一の置換基を
有してもよい、チオフェン−２−イル基又はチオフェン
−３−イル基である化合物、（１１）Ｒ³ が、チオフ
ェン−２−イル基、３−クロロチオフェン−２−イル
基、５−クロロチオフェン−２−イル基、３−メチルチ
オフェン−２−イル基、５−メチルチオフェン−２−イ
ル基、チオフェン−３−イル基、４−クロロチオフェン
−３−イル基、４−メチルチオフェン−３−イル基又は
４−メトキシチオフェン−３−イル基である化合物、
（１２）Ｒ³ が、チオフェン−２−イル基、３−メチ
ルチオフェン−２−イル基又は５−メチルチオフェン−
２−イル基である化合物、（１３）Ｘが硫黄原子であ
る化合物、を挙げることができ、Ｒ^1a及びＲ^1bに関して
は、（１）から（４）の順で好適な順位が上り、Ｒ² に
関しては、（５）から（８）の順で好適な順位が上り、
Ｒ³に関しては、（９）から（１２）の順で好適な順位
が上がる。

【００２９】また、前記一般式（Ｉ）を有する化合物と
しては、（１）乃至（４）、（５）乃至（８）、（９）
乃至（１２）及び（１３）からなる群より２乃至４を選
択し、それらを任意に組み合わせたものを挙げることも
でき、その組み合わせにおける好適なものとしては、例
えば、（１４）Ｒ^1a及びＲ^1bが、同一又は異なって、
水素原子、弗素原子、塩素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル
基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基、水酸基又は脂肪族アシル
基で保護された水酸基であり、Ｒ³ が、弗素原子、塩素
原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基及びＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ
基からなる群より選択される一の置換基を有してもよ
い、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル
基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基又はベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イル基である化合物、（１
５）Ｒ^1a及びＲ^1bが、同一又は異なって、水素原子、
弗素原子、塩素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルコキシ基、水酸基又は脂肪族アシル基で保護され
た水酸基であり、Ｒ² が、水素原子、水酸基又は脂肪族
アシル基で保護された水酸基であり、Ｒ³ が、弗素原
子、塩素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基及びＣ₁ −Ｃ₄ ア
ルコキシ基からなる群より選択される一の置換基を有し
てもよい、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−
イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基又は
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル基である化合物、
（１６）Ｒ^1a及びＲ^1bが、同一又は異なって、水素原
子、弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキ
シ基、エトキシ基、水酸基又はアルカノイル基で保護さ
れた水酸基であり、Ｒ² が、水素原子、水酸基又はアル
カノイル基で保護された水酸基であり、Ｒ³ が、弗素原
子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基及びエ
トキシ基からなる群より選択される一の置換基を有して
もよい、チオフェン−２−イル基又はチオフェン−３−
イル基である化合物、（１７）Ｒ^1aが、水素原子、弗
素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、
エトキシ基、水酸基、或はホルミル基又はアセチル基で
保護された水酸基であり、Ｒ^1bが、水素原子であり、Ｒ
² が、水素原子、水酸基、或はホルミル基又はアセチル
基で保護された水酸基であり、Ｒ³ が、チオフェン−２
−イル基、３−クロロチオフェン−２−イル基、５−ク
ロロチオフェン−２−イル基、３−メチルチオフェン−
２−イル基、５−メチルチオフェン−２−イル基、チオ
フェン−３−イル基、４−クロロチオフェン−３−イル
基、４−メチルチオフェン−３−イル基又は４−メトキ
シチオフェン−３−イル基である化合物、（１８）
Ｒ^1aが、水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基又
は水酸基であり、Ｒ^1bが、水素原子であり、Ｒ² が、水
素原子又は水酸基であり、Ｒ³ が、チオフェン−２−イ
ル基、３−メチルチオフェン−２−イル基又は５−メチ
ルチオフェン−２−イル基であり、Ｘが硫黄原子である
化合物、を挙げることができ、上記に関しては、（１
４）から（１８）の順で好適な順位が上がる。

【００３０】本発明の代表化合物としては、例えば、以
下の表に記載する化合物を挙げることができるが、本発
明はこれらの化合物に限定されるものではない。表中の
略号は、以下の通りである。

【００３１】Ａｃ：アセチル基Ｂｆｕｒ（２）：ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル基Ｂｆｕｒ（３）：ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル基Ｂｔｈｉ（２）：ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル基Ｂｔｈｉ（３）：ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル基Ｂｕ：ブチル基Ｅｔ：エチル基Ｆｏ：ホルミル基Ｆｕｒ（２）：フラン−２−イル基Ｆｕｒ（３）：フラン−３−イル基Ｉｎｄ（２）：インドール−２−イル基Ｉｎｄ（３）：インドール−３−イル基Ｍｅ：メチル基Ｐｒ：プロピル基Ｐｙｒｒ（２）：ピロール−２−イル基Ｐｙｒｒ（３）：ピロール−３−イル基Ｔｈｉ（２）：チオフェン−２−イル基Ｔｈｉ（３）：チオフェン−３−イル基

【００３２】

【表１】

【００３３】

【化８】

【００３４】 ──────────────────────────────────── 化合物 R^1a R^1b CH(R²)R³ X 番号 ──────────────────────────────────── 1 H H 2-[CH(OH)Pyrr(2)] S 2 H H 2-[CH(OH)Pyrr(3)] S 3 H H 2-[CH(OH)Fur(2)] O 4 H H 2-[CH(OH)Fur(2)] S 5 H H 2-[CH(OFo)Fur(2)] S 6 H H 2-[CH(OAc)Fur(2)] S 7 H H 2-[CH(OH)Fur(3)] O 8 H H 2-[CH(OH)Fur(3)] S 9 H H 2-[CH(OFo)Fur(3)] S 10 H H 2-[CH(OAc)Fur(3)] S 11 H H 2-[CH(OH)Thi(2)] O 12 H H 2-[CH(OH)Thi(2)] S 13 H H 2-[CH(OFo)Thi(2)] S 14 H H 2-[CH(OAc)Thi(2)] S 15 H H 2-{CH(OH)[3-F-Thi(2)]} S 16 H H 2-{CH(OH)[4-F-Thi(2)]} S 17 H H 2-{CH(OH)[5-F-Thi(2)]} S 18 H H 2-{CH(OH)[3-Cl-Thi(2)]} S 19 H H 2-{CH(OH)[4-Cl-Thi(2)]} S 20 H H 2-{CH(OH)[5-Cl-Thi(2)]} S 21 H H 2-{CH(OH)[3-Br-Thi(2)]} S 22 H H 2-{CH(OH)[4-Br-Thi(2)]} S 23 H H 2-{CH(OH)[5-Br-Thi(2)]} S 24 H H 2-{CH(OH)[3-I-Thi(2)]} S 25 H H 2-{CH(OH)[4-I-Thi(2)]} S 26 H H 2-{CH(OH)[5-I-Thi(2)]} S 27 H H 2-{CH(OFo)[3-Cl-Thi(2)]} S 28 H H 2-{CH(OFo)[4-Cl-Thi(2)]} S 29 H H 2-{CH(OFo)[5-Cl-Thi(2)]} S 30 H H 2-{CH(OAc)[3-Cl-Thi(2)]} S 31 H H 2-{CH(OAc)[4-Cl-Thi(2)]} S 32 H H 2-{CH(OAc)[5-Cl-Thi(2)]} S 33 H H 2-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 34 H H 2-{CH(OH)[4-Me-Thi(2)]} S 35 H H 2-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 36 H H 2-{CH(OH)[3-Et-Thi(2)]} S 37 H H 2-{CH(OH)[4-Et-Thi(2)]} S 38 H H 2-{CH(OH)[5-Et-Thi(2)]} S 39 H H 2-{CH(OH)[3-Pr-Thi(2)]} S 40 H H 2-{CH(OH)[4-Pr-Thi(2)]} S 41 H H 2-{CH(OH)[5-Pr-Thi(2)]} S 42 H H 2-{CH(OH)[3-Bu-Thi(2)]} S 43 H H 2-{CH(OH)[4-Bu-Thi(2)]} S 44 H H 2-{CH(OH)[5-Bu-Thi(2)]} S 45 H H 2-{CH(OH)[3-Pn-Thi(2)]} S 46 H H 2-{CH(OH)[4-Pn-Thi(2)]} S 47 H H 2-{CH(OH)[5-Pn-Thi(2)]} S 48 H H 2-{CH(OH)[3-Hx-Thi(2)]} S 49 H H 2-{CH(OH)[4-Hx-Thi(2)]} S 50 H H 2-{CH(OH)[5-Hx-Thi(2)]} S 51 H H 3-[CH(OH)Thi(2)] S 52 H H 3-{CH(OH)[5-Cl-Thi(2)]} S 53 H H 3-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 54 H H 3-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 55 H H 4-[CH(OH)Thi(2)] S 56 H H 4-{CH(OH)[5-Cl-Thi(2)]} S 57 H H 4-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 58 H H 4-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 59 H H 5-[CH(OH)Thi(2)] O 60 H H 5-[CH(OH)Thi(2)] S 61 H H 5-{CH(OH)[3-F-Thi(2)]} S 62 H H 5-{CH(OH)[5-F-Thi(2)]} S 63 H H 5-{CH(OH)[3-Cl-Thi(2)]} O 64 H H 5-{CH(OH)[3-Cl-Thi(2)]} S 65 H H 5-{CH(OH)[5-Cl-Thi(2)]} O 67 H H 5-{CH(OH)[5-Cl-Thi(2)]} S 68 H H 5-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} O 69 H H 5-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 70 H H 5-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} O 71 H H 5-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 72 H H 5-{CH(OH)[3-Et-Thi(2)]} S 73 H H 5-{CH(OH)[5-Et-Thi(2)]} S 74 H H 5-{CH(OH)[3-MeO-Thi(2)]} S 75 H H 5-{CH(OH)[5-MeO-Thi(2)]} S 76 H H 5-{CH(OH)[3-EtO-Thi(2)]} S 77 H H 5-{CH(OH)[5-EtO-Thi(2)]} S 78 H H 6-[CH(OH)Thi(2)] S 79 H H 6-{CH(OH)[5-Cl-Thi(2)]} S 80 H H 6-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 81 H H 6-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 82 H H 7-[CH(OH)Thi(2)] S 83 H H 7-{CH(OH)[5-Cl-Thi(2)]} S 84 H H 7-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 85 H H 7-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 86 H H 2-[CH(OH)Thi(3)] O 87 H H 2-[CH(OH)Thi(3)] S 88 H H 2-[CH(OFo)Thi(3)] S 89 H H 2-[CH(OAc)Thi(3)] S 90 H H 2-{CH(OH)[2-F-Thi(3)]} S 91 H H 2-{CH(OH)[4-F-Thi(3)]} S 92 H H 2-{CH(OH)[5-F-Thi(3)]} S 93 H H 2-{CH(OH)[2-Cl-Thi(3)]} S 94 H H 2-{CH(OH)[4-Cl-Thi(3)]} S 95 H H 2-{CH(OH)[5-Cl-Thi(3)]} S 96 H H 2-{CH(OFo)[2-Cl-Thi(3)]} S 97 H H 2-{CH(OFo)[4-Cl-Thi(3)]} S 98 H H 2-{CH(OFo)[5-Cl-Thi(3)]} S 99 H H 2-{CH(OAc)[2-Cl-Thi(3)]} S 100 H H 2-{CH(OAc)[4-Cl-Thi(3)]} S 101 H H 2-{CH(OAc)[5-Cl-Thi(3)]} S 102 H H 2-{CH(OH)[2-Me-Thi(3)]} S 103 H H 2-{CH(OH)[4-Me-Thi(3)]} S 104 H H 2-{CH(OH)[5-Me-Thi(3)]} S 105 H H 2-{CH(OH)[2-Et-Thi(3)]} S 106 H H 2-{CH(OH)[4-Et-Thi(3)]} S 107 H H 2-{CH(OH)[5-Et-Thi(3)]} S 108 H H 2-{CH(OH)[2-Pr-Thi(3)]} S 109 H H 2-{CH(OH)[4-Pr-Thi(3)]} S 110 H H 2-{CH(OH)[5-Pr-Thi(3)]} S 111 H H 2-{CH(OH)[2-Bu-Thi(3)]} S 112 H H 2-{CH(OH)[4-Bu-Thi(3)]} S 113 H H 2-{CH(OH)[5-Bu-Thi(3)]} S 114 H H 3-[CH(OH)Thi(3)] S 115 H H 3-{CH(OH)[5-Cl-Thi(3)]} S 116 H H 3-{CH(OH)[2-Me-Thi(3)]} S 117 H H 3-{CH(OH)[5-Me-Thi(3)]} S 118 H H 4-[CH(OH)Thi(3)] S 119 H H 4-{CH(OH)[5-Cl-Thi(3)]} S 120 H H 4-{CH(OH)[2-Me-Thi(3)]} S 121 H H 4-{CH(OH)[5-Me-Thi(3)]} S 122 H H 5-[CH(OH)Thi(3)] O 123 H H 5-[CH(OH)Thi(3)] S 124 H H 5-{CH(OH)[2-F-Thi(3)]} S 125 H H 5-{CH(OH)[5-F-Thi(3)]} S 126 H H 5-{CH(OH)[2-Cl-Thi(3)]} O 127 H H 5-{CH(OH)[2-Cl-Thi(3)]} S 128 H H 5-{CH(OH)[5-Cl-Thi(3)]} O 129 H H 5-{CH(OH)[5-Cl-Thi(3)]} S 130 H H 5-{CH(OH)[2-Me-Thi(3)]} O 131 H H 5-{CH(OH)[2-Me-Thi(3)]} S 132 H H 5-{CH(OH)[5-Me-Thi(3)]} O 133 H H 5-{CH(OH)[5-Me-Thi(3)]} S 134 H H 5-{CH(OH)[2-Et-Thi(3)]} S 135 H H 5-{CH(OH)[5-Et-Thi(3)]} S 136 H H 5-{CH(OH)[2-MeO-Thi(3)]} S 137 H H 5-{CH(OH)[5-MeO-Thi(3)]} S 138 H H 5-{CH(OH)[2-EtO-Thi(3)]} S 139 H H 5-{CH(OH)[5-EtO-Thi(3)]} S 140 H H 6-[CH(OH)Thi(3)] S 141 H H 6-{CH(OH)[5-Cl-Thi(3)]} S 142 H H 6-{CH(OH)[2-Me-Thi(3)]} S 143 H H 6-{CH(OH)[5-Me-Thi(3)]} S 144 H H 7-[CH(OH)Thi(3)] S 145 H H 7-{CH(OH)[5-Cl-Thi(3)]} S 146 H H 7-{CH(OH)[2-Me-Thi(3)]} S 147 H H 7-{CH(OH)[5-Me-Thi(3)]} S 148 H H 2-[CH(OH)Ind(2)] S 149 H H 2-[CH(OH)Ind(3)] S 150 H H 2-[CH(OH)Bfur(2)] S 151 H H 2-[CH(OH)Bfur(3)] S 152 H H 2-[CH(OH)Bthi(2)] O 153 H H 2-[CH(OH)Bthi(2)] S 154 H H 2-[CH(OH)Bthi(3)] O 155 H H 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217 5-F H 2-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 218 5-F H 2-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 219 5-F H 2-[CH(OH)Thi(3)] S 220 5-F H 3-[CH(OH)Thi(2)] S 221 5-F H 3-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 222 5-F H 3-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 223 5-F H 3-[CH(OH)Thi(3)] S 224 5-F H 4-[CH(OH)Thi(2)] S 225 5-F H 4-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 226 5-F H 4-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 227 5-F H 4-[CH(OH)Thi(3)] S 228 5-F H 6-[CH(OH)Thi(2)] S 229 5-F H 6-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 230 5-F H 6-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 231 5-F H 6-[CH(OH)Thi(3)] S 232 5-F H 7-[CH(OH)Thi(2)] S 233 5-F H 7-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 234 5-F H 7-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 235 5-F H 7-[CH(OH)Thi(3)] S 236 6-F H 2-[CH(OH)Thi(2)] S 237 6-F H 2-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 238 6-F H 2-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 239 6-F H 2-[CH(OH)Thi(3)] S 240 6-F H 3-[CH(OH)Thi(2)] S 241 6-F H 3-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 242 6-F H 3-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 243 6-F H 3-[CH(OH)Thi(3)] S 244 6-F H 4-[CH(OH)Thi(2)] S 245 6-F H 4-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 246 6-F H 4-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 247 6-F H 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516 7-Me H 4-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 517 7-Me H 4-[CH(OH)Thi(3)] S 518 7-Me H 5-[CH(OH)Thi(2)] S 519 7-Me H 5-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 520 7-Me H 5-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 521 7-Me H 5-[CH(OH)Thi(3)] S 522 7-Me H 6-[CH(OH)Thi(2)] S 523 7-Me H 6-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 524 7-Me H 6-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 525 7-Me H 6-[CH(OH)Thi(3)] S 526 2-Et H 3-[CH(OH)Thi(2)] S 527 2-Et H 3-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 528 2-Et H 3-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 529 2-Et H 3-[CH(OH)Thi(3)] S 530 2-Et H 4-[CH(OH)Thi(2)] S 531 2-Et H 4-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 532 2-Et H 4-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 533 2-Et H 4-[CH(OH)Thi(3)] S 534 2-Et H 5-[CH(OH)Thi(2)] S 535 2-Et H 5-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 536 2-Et H 5-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 537 2-Et H 5-[CH(OH)Thi(3)] S 538 2-Et H 6-[CH(OH)Thi(2)] S 539 2-Et H 6-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 540 2-Et H 6-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 541 2-Et H 6-[CH(OH)Thi(3)] S 542 2-Et H 7-[CH(OH)Thi(2)] S 543 2-Et H 7-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 544 2-Et H 7-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 545 2-Et H 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S 1422 3-Me 5-Me 2-[CH(OH)Thi(3)] S 1423 2-OMe 5-Me 4-[CH(OH)Thi(2)] S 1424 2-OMe 5-Me 4-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 1425 2-OMe 5-Me 4-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 1426 2-OMe 5-Me 4-[CH(OH)Thi(3)] S 1427 2-OMe 7-OMe 5-[CH(OH)Thi(2)] S 1428 2-OMe 7-OMe 5-{CH(OH)[3-Me-Thi(2)]} S 1429 2-OMe 7-OMe 5-{CH(OH)[5-Me-Thi(2)]} S 1430 2-OMe 7-OMe 5-[CH(OH)Thi(3)] S 1431 2-OH 4-F 3-[CH₂Thi(2)] S 1432 2-OH 4-F 3-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1433 2-OH 4-F 3-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1434 2-OH 4-F 3-[CH₂Thi(3)] S 1435 2-OH 3-Cl 4-[CH₂Thi(2)] S 1436 2-OH 3-Cl 4-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1437 2-OH 3-Cl 4-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1438 2-OH 3-Cl 4-[CH₂Thi(3)] S 1439 2-OH 3-Br 5-[CH₂Thi(2)] S 1440 2-OH 3-Br 5-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1441 2-OH 3-Br 5-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1442 2-OH 3-Br 5-[CH₂Thi(3)] S 1443 2-OH 3-Me 6-[CH₂Thi(2)] S 1444 2-OH 3-Me 6-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1445 2-OH 3-Me 6-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1446 2-OH 3-Me 6-[CH₂Thi(3)] S 1447 2-OH 3-OMe 7-[CH₂Thi(2)] S 1448 2-OH 3-OMe 7-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1449 2-OH 3-OMe 7-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1450 2-OH 3-OMe 7-[CH₂Thi(3)] S 1451 3-OH 4-F 2-[CH₂Thi(2)] S 1452 3-OH 4-F 2-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1453 3-OH 4-F 2-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1454 3-OH 4-F 2-[CH₂Thi(3)] S 1455 3-OH 5-Cl 4-[CH₂Thi(2)] S 1456 3-OH 5-Cl 4-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1457 3-OH 5-Cl 4-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1458 3-OH 5-Cl 4-[CH₂Thi(3)] S 1459 3-OH 2-Me 5-[CH₂Thi(2)] S 1460 3-OH 2-Me 5-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1461 3-OH 2-Me 5-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1462 3-OH 2-Me 5-[CH₂Thi(3)] S 1463 3-OH 2-Me 6-[CH₂Thi(2)] S 1464 3-OH 2-Me 6-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1465 3-OH 2-Me 6-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1466 3-OH 2-Me 6-[CH₂Thi(3)] S 1467 3-OH 5-OMe 7-[CH₂Thi(2)] S 1468 3-OH 5-OMe 7-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1469 3-OH 5-OMe 7-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1470 3-OH 5-OMe 7-[CH₂Thi(3)] S 1471 4-OH 3-F 2-[CH₂Thi(2)] S 1472 4-OH 3-F 2-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1473 4-OH 3-F 2-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1474 4-OH 3-F 2-[CH₂Thi(3)] S 1475 4-OH 2-F 3-[CH₂Thi(2)] S 1476 4-OH 2-F 3-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1477 4-OH 2-F 3-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1478 4-OH 2-F 3-[CH₂Thi(3)] S 1479 4-OH 2-Cl 5-[CH₂Thi(2)] S 1480 4-OH 2-Cl 5-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1481 4-OH 2-Cl 5-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1482 4-OH 2-Cl 5-[CH₂Thi(3)] S 1483 4-OH 5-Me 6-[CH₂Thi(2)] S 1484 4-OH 5-Me 6-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1485 4-OH 5-Me 6-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1486 4-OH 5-Me 6-[CH₂Thi(3)] S 1487 4-OH 5-Me 7-[CH₂Thi(2)] S 1488 4-OH 5-Me 7-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1489 4-OH 5-Me 7-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1490 4-OH 5-Me 7-[CH₂Thi(3)] S 1491 5-OH 3-F 2-[CH₂Pyrr(2)] S 1492 5-OH 3-F 2-[CH₂Pyrr(3)] S 1493 5-OH 3-F 2-[CH₂Fur(2)] S 1494 5-OH 3-F 2-[CH₂Fur(3)] S 1495 5-OH 3-F 2-[CH₂Thi(2)] S 1496 5-OH 3-F 2-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1497 5-OH 3-F 2-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1498 5-OH 3-F 2-[CH₂Thi(3)] S 1499 5-OH 2-F 3-[CH₂Thi(2)] S 1500 5-OH 2-F 3-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1501 5-OH 2-F 3-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1502 5-OH 2-F 3-[CH₂Thi(3)] S 1503 5-OH 2-Me 4-[CH₂Thi(2)] S 1504 5-OH 2-Me 4-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1505 5-OH 2-Me 4-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1506 5-OH 2-Me 4-[CH₂Thi(3)] S 1507 5-OH 2-Me 6-[CH₂Thi(2)] S 1508 5-OH 2-Me 6-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1509 5-OH 2-Me 6-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1510 5-OH 2-Me 6-[CH₂Thi(3)] S 1511 5-OH 2-OMe 7-[CH₂Thi(2)] S 1512 5-OH 2-OMe 7-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1513 5-OH 2-OMe 7-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1514 5-OH 2-OMe 7-[CH₂Thi(3)] S 1515 6-OH 3-F 2-[CH₂Thi(2)] S 1516 6-OH 3-F 2-{CH₂[5-Cl-Thi(2)]} S 1517 6-OH 3-F 2-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1518 6-OH 3-F 2-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1519 6-OH 3-F 2-[CH₂Thi(3)] S 1520 6-OH 2-F 3-[CH₂Thi(2)] S 1521 6-OH 2-F 3-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1522 6-OH 2-F 3-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1523 6-OH 2-F 3-[CH₂Thi(3)] S 1524 6-OH 2-F 4-[CH₂Thi(2)] S 1525 6-OH 2-F 4-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1526 6-OH 2-F 4-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1527 6-OH 2-F 4-[CH₂Thi(3)] S 1528 6-OH 3-Cl 5-[CH₂Thi(2)] S 1529 6-OH 3-Cl 5-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1530 6-OH 3-Cl 5-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1531 6-OH 3-Cl 5-[CH₂Thi(3)] S 1532 6-OH 3-Cl 7-[CH₂Thi(2)] S 1533 6-OH 3-Cl 7-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1534 6-OH 3-Cl 7-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1535 6-OH 3-Cl 7-[CH₂Thi(3)] S 1536 7-OH 5-F 2-[CH₂Thi(2)] S 1537 7-OH 5-F 2-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1538 7-OH 5-F 2-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1539 7-OH 5-F 2-[CH₂Thi(3)] S 1540 7-OH 5-F 3-[CH₂Thi(2)] S 1541 7-OH 5-F 3-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1542 7-OH 5-F 3-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1543 7-OH 5-F 3-[CH₂Thi(3)] S 1544 7-OH 2-Cl 4-[CH₂Thi(2)] S 1545 7-OH 2-Cl 4-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1546 7-OH 2-Cl 4-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1547 7-OH 2-Cl 4-[CH₂Thi(3)] S 1548 7-OH 2-Me 5-[CH₂Thi(2)] S 1549 7-OH 2-Me 5-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1550 7-OH 2-Me 5-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1551 7-OH 2-Me 5-[CH₂Thi(3)] S 1552 7-OH 3-Me 6-[CH₂Thi(2)] S 1553 7-OH 3-Me 6-{CH₂[3-Me-Thi(2)]} S 1554 7-OH 3-Me 6-{CH₂[5-Me-Thi(2)]} S 1555 7-OH 3-Me 6-[CH₂Thi(3)] S ──────────────────────────────────── 本発明の一般式（Ｉ）を有する縮合複素環化合物に於て
好適な化合物としては、化合物番号１８、２０、３０、
３２、３３、３４、３５、５１、５２、５３、５４、５
５、６０、６４、６７、６９、７１、７８、８０、８
１、８２、１００、１０３、１１４、１１８、１２３、
１４０、１４４、１９６、２１６、２３６、２５６、３
１６、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４
３、３４４、３６０、３６１、３６２、３６３、３６
４、３８１、４２１、４４１、４６５、４６６、４６
７、４６８、４８５、５０６、５６６、５９０、６１
０、６３１、６７１、６９１、７１５、７３５、７５
６、８１６、８４０、８６０、８８１、９５１、９５
５、９５７、９６４、９６６、９８３、９８８、９９
１、１００２、１０１１、１１１７、１１２５、１２０
５、１２２５、１２４６、１３０６、１３３０、１３５
０、１３７１、１４１９又は１５３６を挙げることがで
きる。

【００３５】更に好適な化合物としては、化合物番号１
８、２０、３０、３２、３３、３５、５１、５５、６
０、６４、６７、６９、７１、７８、８０、８１、１０
０、１０３、１１４、１２３、１４０、２３６、３４
０、３４１、３４２、３４３、３６０、３６２、３６
３、３６４、４６５、４６６、４８５、７１５、７３
５、９５１、９５５、９５７、９６４、９６６、９８
３、９８８、９９１又は１００２を挙げることができ
る。

【００３６】特に好適な化合物としては、化合物番号２０：［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−イル）（５−クロロチオフェン−２−イル）］メタノ
ール、化合物番号３３：［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−イル）（３−メチルチオフェン−２−イル）］メタノ
ール、化合物番号３５：［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−イル）（５−メチルチオフェン−２−イル）］メタノ
ール、化合物番号６０：［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−イル）（チオフェン−２−イル）］メタノール、化合物番号６９：［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−イル）（３−メチルチオフェン−２−イル）］メタノ
ール、化合物番号３４０：［（５−クロロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−イル）（チオフェン−２−イル）］メタ
ノール、化合物番号３６２：［（６−クロロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−イル）（３−メチルチオフェン−２−イ
ル）］メタノール、化合物番号３６３：［（６−クロロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−イル）（５−メチルチオフェン−２−イ
ル）］メタノール、化合物番号４６５：［（５−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−イル）（チオフェン−２−イル）］メタ
ノール、化合物番号７１５：［（５−メトキシベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−イル）（チオフェン−２−イル）］メ
タノール、化合物番号９５１：４−ヒドロキシ−５−（チオフ
ェン−２−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、化合物番号９６４：４−ヒドロキシ−５−（３−メ
チルチオフェン−２−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン、又は化合物番号９６６：４−ヒドロキシ−５−（５−メ
チルチオフェン−２−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェンを挙げることができる。

【００３７】本発明のβアミロイド蛋白による神経細胞
毒性低減剤に於て、好適な有効成分としては、化合物番
号４、８、１２、１３、１４、１８、２０、３０、３
２、３３、３４、３５、５１、５２、５３、５４、５
５、６０、６４、６７、６９、７１、７８、８０、８
１、８２、８７、８９、１００、１０３、１１４、１１
８、１２３、１４０、１４４、１５３、１９６、２１
６、２３６、２５６、３１６、３３８、３３９、３４
０、３４１、３４２、３４３、３４４、３６０、３６
１、３６２、３６３、３６４、３８１、４２１、４４
１、４６５、４６６、４６７、４６８、４８５、５０
６、５６６、５９０、６１０、６３１、６７１、６９
１、７１５、７３５、７５６、８１６、８４０、８６
０、８８１、９５１、９５５、９５７、９６４、９６
６、９８３、９８８、９９１、１００２、１０１１、１
１１７、１１２５、１２０５、１２２５、１２４６、１
３０６、１３３０、１３５０、１３７１、１４１９又は
１５３６を挙げることができる。

【００３８】更に好適な有効成分としては、化合物番号
１２、１３、１４、１８、２０、３０、３２、３３、３
５、５１、５５、６０、６４、６７、６９、７１、７
８、８０、８１、８７、８９、１００、１０３、１１
４、１２３、１４０、２３６、３４０、３４１、３４
２、３４３、３６０、３６２、３６３、３６４、４６
５、４６６、４８５、７１５、７３５、９５１、９５
５、９５７、９６４、９６６、９８３、９８８、９９１
又は１００２を挙げることができる。

【００３９】特に好適な有効成分としては、化合物番号１２：［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−イル）（チオフェン−２−イル）］メタノール、化合物番号２０：［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−イル）（５−クロロチオフェン−２−イル）］メタノ
ール、化合物番号３３：［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−イル）（３−メチルチオフェン−２−イル）］メタノ
ール、化合物番号３５：［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−イル）（５−メチルチオフェン−２−イル）］メタノ
ール、化合物番号６０：［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−イル）（チオフェン−２−イル）］メタノール、化合物番号６９：［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５
−イル）（３−メチルチオフェン−２−イル）］メタノ
ール、化合物番号３４０：［（５−クロロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−イル）（チオフェン−２−イル）］メタ
ノール、化合物番号３６２：［（６−クロロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−イル）（３−メチルチオフェン−２−イ
ル）］メタノール、化合物番号３６３：［（６−クロロベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−イル）（５−メチルチオフェン−２−イ
ル）］メタノール、化合物番号４６５：［（５−メチルベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−イル）（チオフェン−２−イル）］メタ
ノール、化合物番号７１５：［（５−メトキシベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−イル）（チオフェン−２−イル）］メ
タノール、化合物番号９５１：４−ヒドロキシ−５−（チオフ
ェン−２−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、化合物番号９６４：４−ヒドロキシ−５−（３−メ
チルチオフェン−２−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン、又は化合物番号９６６：４−ヒドロキシ−５−（５−メ
チルチオフェン−２−イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフ
ェンを挙げることができる。

【００４０】

【発明の実施の形態】本発明の化合物の製造方法を以下
に示す。

【００４１】

【化９】

【００４２】

【化１０】

【００４３】

【化１１】

【００４４】上記式中、Ｒ^1a、Ｒ^1b、Ｒ³ 及びＸは、前
述したものと同意義を示し、Ｒ^2aは、水素原子以外であ
る他、前述のＲ² と同意義を示し、Ｒ⁴ は、保護された
水酸基を示し、Ｒ^4a及びＲ^4bは、同一又は異なって、水
素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁−Ｃ₆ アルキル基、Ｃ₁ −
Ｃ₆ アルコキシ基又は保護された水酸基を示し、Ｙはハ
ロゲン原子を示し、ｍ及びｎは、同一又は異なって、
０、１又は２を示す（但し、ｍ及びｎの和は２であ
る。）。上記に於て、Ｒ⁴ の定義における「保護された
水酸基」の「保護基」は、加水素分解、加水分解、電気
分解若しくは光分解のような化学的方法により開裂し得
る「反応における保護基」又は「生体内で加水分解のよ
うな生物学的方法により開裂し得る保護基」を示す。斯
かる「反応における保護基」は、例えば、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペン
タノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オク
タノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノ
イル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイ
ル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、
ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペ
ンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタ
デカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１
３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１
５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−
メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノ
イル若しくはヘナイコサノイルのようなアルカノイル
基、スクシノイル、グルタロイル若しくはアジポイルの
ようなカルボキシ化アルカノイル基、クロロアセチル、
ジクロロアセチル、トリクロロアセチル若しくはトリフ
ルオロアセチルのようなハロゲノアルカノイル基、メト
キシアセチルのようなアルコキシアルカノイル基又は
（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和ア
ルカノイル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、α
−ナフトイル若しくはβ−ナフトイルのようなアリール
カルボニル基、２−ブロモベンゾイル若しくは４−クロ
ロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、
２，４，６−トリメチルベンゾイル若しくは４−トルオ
イルのようなアルキル化アリールカルボニル基、４−ア
ニソイルのようなアルコキシ化アリールカルボニル基、
２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル
若しくは４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ
化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル若しく
は２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカル
ボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのよ
うなアルコキシカルボニル化アリールカルボニル基又は
４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカ
ルボニル基等の「芳香族アシル基」；テトラヒドロピラ
ン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イ
ル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テト
ラヒドロチオピラン−２−イル若しくは４−メトキシテ
トラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒド
ロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラ
ヒドロフラン−２−イル若しくはテトラヒドロチオフラ
ン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテト
ラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエ
チルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチル
ジ−ｔ−ブチルシリル若しくはトリイソプロピルシリル
のようなトリアルキルシリル基又はジフェニルメチルシ
リル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピ
ルシリル若しくはフェニルジイソプロピルシリルのよう
な１又は２個のアリール基で置換されたトリアルキルシ
リル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジ
メチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポ
キシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル若
しくはｔ−ブトキシメチルのようなアルコキシメチル
基、２−メトキシエトキシメチルのようなアルコキシ化
アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシ
メチル若しくはビス（２−クロロエトキシ）メチルのよ
うなハロゲノアルコキシメチル等の「アルコキシメチル
基」；１−エトキシエチル若しくは１−（イソプロポキ
シ）エチルのようなアルコキシ化エチル基又は２，２，
２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の
「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β
−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメ
チル、α−ナフチルジフェニルメチル若しくは９−アン
スリルメチルのような１乃至３個のアリール基で置換さ
れたアルキル基又は４−メチルベンジル、２，４，６−
トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジ
ル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフ
ェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジ
ル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル若しくは
４−シアノベンジルのようなアルキル、アルコキシ、ハ
ロゲン若しくはシアノ基でアリール環が置換された１乃
至３個のアリール基で置換されたアルキル基等の「アラ
ルキル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル若しくはイソブトキシカル
ボニルのようなアルコキシカルボニル基、２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニル又は２−トリメチルシリ
ルエトキシカルボニルのようなハロゲン若しくはトリア
ルキルシリル基で置換されたアルコキシカルボニル基等
の「アルコキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニ
ル若しくはアリルオキシカルボニルのような「アルケニ
ルオキシカルボニル基」；或は、ベンジルオキシカルボ
ニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル若しくは４−ニトロベンジルオ
キシカルボニルのような、１又は２個のアルコキシ若し
くはニトロ基でアリール環が置換されていてもよい「ア
ラルキルオキシカルボニル基」であり得、一方、「生体
内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保
護基」は、例えば、エチルカルボニルオキシメチル、ピ
バロイルオキシメチル、ジメチルアミノアセチルキシメ
チル、１−アセトキシエチルのようなアシルオキシアル
キル基；１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１
−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカル
ボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピ
ル若しくは１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）エチルのような１−（アルコキシカルボニルオキ
シ）アルキル基；フタリジル基；４−メチル−オキソジ
オキソレニルメチル、４−フェニル−オキソジオキソレ
ニルメチル若しくはオキソジオキソレニルメチルのよう
なオキソジオキソレニルメチル基等の「カルボニルオキ
シアルキル基」；上記「脂肪族アシル基」；上記「芳香
族アシル基」；「コハク酸のハーフエステル塩残基」；
「燐酸エステル塩残基」；「アミノ酸等のエステル形成
残基」；カルバモイル基；１又は２個の低級アルキル基
で置換されたカルバモイル基；であり得、好適にはアル
コキシカルボニル基であり、更に好適にはメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル
若しくはイソブトキシカルボニルである。尚、「生体内
で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護
基」であるか否かは、ラットやマウスのような実験動物
に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、
元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出
できることにより決定することができる。

【００４５】上記に於て、Ｒ^4a、Ｒ^4b及びＹの定義にお
ける「ハロゲン原子」は、例えば、弗素原子、塩素原
子、臭素原子又は沃素原子であり得、Ｒ^4a及びＲ^4bは、
好適には弗素原子又は塩素原子であり、更に好適には、
塩素原子である。他方Ｙは、好適には塩素原子又は臭素
原子である。

【００４６】上記に於て、Ｒ^4a及びＲ^4bの定義における
「Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル基」は、例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イ
ソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、
１−エチルプロピル基、ヘキシル基、４−メチルペンチ
ル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、
１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、
２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル
基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチ
ル基、２，３−ジメチルブチル基又は２−エチルブチル
基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル
基であり得、好適にはＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基であり、更
に好適にはメチル基又はエチル基であり、特に好適には
メチル基である。

【００４７】上記に於て、Ｒ^4a及びＲ^4bの定義における
「Ｃ₁ −Ｃ₆ アルコキシ基」は、前記「Ｃ₁ −Ｃ₆ アル
キル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えは、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ
−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ
基、２−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、１
−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、４−メチル
ペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−
メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ
基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブ
トキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメ
チルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３
−ジメチルブトキシ基又は２−エチルブトキシ基のよう
な炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であ
り得、好適にはＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基であり、更に好
適にはメトキシ基又はエトキシ基であり、特に好適には
メトキシ基である。

【００４８】上記に於て、Ｒ^4a及びＲ^4bの定義における
「保護された水酸基」の「保護基」は、脂肪族アシル
基、芳香族アシル基、アルコキシカルボニル基、アルケ
ニルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル
基、アシルオキシアルキル基、１−（アルコキシカルボ
ニルオキシ）アルキル基又はカルボニルオキシアルキル
基以外である他、Ｒ⁴ と同意義を示す。

【００４９】Ａ法は、一般式（Ｉｃ）又は一般式（Ｉ
ｄ）を有する化合物を製造する方法である。

【００５０】第Ａ１工程は、一般式（ＩＩ）を有する化
合物を、不活性溶媒中、マグネシウムと反応させた後、
一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させ、化合物
（Ｉｃ）を製造する工程である。

【００５１】使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；ニトロメタンのようなニトロ化合物類；ア
セトニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル
類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又
はヘキサメチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）のよ
うなアミド類；或はジメチルスルホキシド又はスルホラ
ンのようなスルホキシド類であり得、好適には、エーテ
ル類（特にテトラヒドロフラン）である。反応温度は原
料化合物、試薬、溶媒等によって異なるが、マグネシウ
ムとの反応は、通常−１０℃乃至１５０℃であり、好適
には３０℃乃至１００℃であり、化合物（ＩＩＩ）との
反応は、通常−５０℃乃至１００℃であり、好適には−
１０℃乃至３０℃である。反応時間は原料化合物、試
薬、溶媒、反応温度等によって異なるが、マグネシウム
との反応は、通常１０分間乃至１０時間であり、好適に
は３０分間乃至３時間であり、化合物（ＩＩＩ）との反
応は、通常１０分間乃至１０時間であり、好適には１時
間乃至５時間である。反応終了後、本工程の目的化合物
は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反
応終了後、反応液に塩化アンモニウム水溶液又は水等を
加え、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテ
ル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出した後、
抽出した有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム又は無水
硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去
することによって目的化合物が得られる。得られる目的
化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、ク
ロマトグラフィーにより更に精製できる。

【００５２】第Ａ２工程は、所望により行う工程であ
り、反応（ａ）：Ｒ^4a又はＲ^4bに含まれる水酸基等の保護基
を除去する反応、反応（ｂ）：式−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ³ を有する基等の水酸
基を保護する反応、を含み、適宜順序を変えて行われる。

【００５３】反応（ａ）：反応（ａ）に於けるＲ^4a又は
Ｒ^4bに含まれる水酸基等の保護基を除去する反応は保護
基の種類により異なるが、例えば、プロテクティブ・グ
ループス・イン・オーガニック・シンセシス，第２版，
Ｔ．Ｗ．グリーン・アンド・Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツ，ジョ
ン・ワイリー・アンド・サンズ・インク［Protective G
roups in Organic Synthesis, 2nd edition, T.W.Green
e & P.G.M.Wuts; John Wiley & Sons,Inc.］に記載され
る方法に従い行うことができる。

【００５４】例えば、水酸基の保護基として、シリル基
を使用した場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニ
ウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウ
ムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理する
か、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスル
ホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホ
ン酸のような有機酸又は塩酸のような無機酸で処理する
ことにより除去できる。尚、弗素アニオンにより除去す
る場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を
加えることによって、反応が促進することがある。使用
される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶
解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチ
ルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレング
リコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセト
ニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；
水；酢酸のような有機酸；或は上記溶媒の混合溶媒であ
り得、好適にはエーテル類（特にジエチルエ−テル又は
テトラヒドロフラン）である。反応温度は原料化合物、
試薬、溶媒等によって異なるが、通常−１０℃乃至１０
０℃であり、好適には１０℃乃至５０℃である。反応時
間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、通
常１０分間乃至１０時間であり、好適には１時間乃至３
時間である。

【００５５】水酸基の保護基が、アラルキル基又はアラ
ルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、不活
性溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適には、
触媒存在下に常温にて接触還元）除去するか又は酸化剤
を用いて除去することができる。接触還元による除去に
おいて使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例え
ば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテル
のような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキ
シレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメ
チルエーテルのようなエ−テル類；酢酸エチル又は酢酸
プロピルのようなエステル類；メタノ−ル、エタノ−ル
又はイソプロパノ−ルのようなアルコ−ル類；ホルムア
ミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドン又はＨＭＰＡのようなアミ
ド類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；水；或は上記溶
媒の混合溶媒であり得、好適には、アルコ−ル類、脂肪
酸類、アルコ−ル類とエーテル類との混合溶媒、アルコ
−ル類と水との混合溶媒、又は、脂肪酸類と水との混合
溶媒である。使用される触媒は、通常、接触還元反応に
使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、
パラジウム炭素、パラジウム黒、ラネ−ニッケル、酸化
白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェ
ニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリ
ウムであり得、好適にはパラジウム炭素である。圧力
は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行なわ
れ、好適には１気圧である。反応温度は原料化合物、試
薬、溶媒等によって異なるが、通常−１０℃乃至１００
℃であり、好適には１０℃乃至５０℃である。反応時間
は原料化合物、試薬、溶媒、反応温度等によって異なる
が、通常１０分間乃至２４時間であり、好適には１時間
乃至１２時間である。

【００５６】酸化による除去において使用される溶媒
は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するもの
であれば特に限定はないが、例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベ
ンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水
素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又は
ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテ
ル類；アセトンのようなケトン類；アセトニトリル又は
イソブチロニトリルのようなニトリル類；ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ＨＭＰＡのようなア
ミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのような
スルホキシド類；或は上記溶媒と水の混合溶媒であり
得、好適にはハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタ
ン）又はエーテル類（特にテトラヒドロフラン）であ
る。使用される酸化剤は、通常、酸化剤として使用され
るものであれば特に限定はないが、例えば、過硫酸カリ
ウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイト
レイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシア
ノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）であり得、好適にはア
ンモニウムセリウムナイトレイト（ＣＡＮ）又は２，３
−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（Ｄ
ＤＱ）である。反応温度は原料化合物、試薬、溶媒等に
よって異なるが、通常−１０℃乃至１００℃であり、好
適には０℃乃至５０℃である。反応時間は原料化合物、
試薬、溶媒、反応温度等によって異なるが、通常１０分
間乃至２４時間であり、好適には３０分間乃至１２時間
である。

【００５７】又、液体アンモニア中若しくはメタノ−
ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル中において、−７８
℃乃至−２０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのよ
うなアルカリ金属類を作用させることによっても除去で
きる。

【００５８】更に、溶媒中、塩化アルミニウム−沃化ナ
トリウム、又はトリメチルシリルイオダイドのようなア
ルキルシリルハライド類を用いても除去することができ
る。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をあ
る程度溶解するものであれば特に限定はないが、例え
ば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジク
ロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのよ
うなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル又はイソブ
チロニトリルのようなニトリル類；又は上記溶媒の混合
溶媒であり得、好適にはハロゲン化炭化水素類（特にジ
クロロメタン）である。反応温度は原料化合物、試薬、
溶媒等によって異なるが、通常−３０℃乃至１００℃で
あり、好適には０℃乃至３０℃である。反応時間は原料
化合物、試薬、溶媒、反応温度等によって異なるが、通
常１０分間乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１
２時間である。尚、反応基質が硫黄原子を有する場合
は、好適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用
いられる。

【００５９】水酸基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香
族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合に
は、不活性溶媒中、塩基で処理することにより除去され
る。使用される塩基は、化合物の他の部分に影響を与え
ないものであれば特に限定はないが、例えば、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカ
リ金属炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又
は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
ｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカ
リ金属アルコキシド類；又はアンモニア水、濃アンモニ
ア−メタノールのようなアンモニア類であり得、好適に
は金属アルコキシド類（特にナトリウムメトキシド）又
はアルカリ金属水酸化物類（特に水酸化ナトリウム）で
ある。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質を
ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例え
ば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジ
エチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル
類；メタノ−ル、エタノ−ル、プロパノールのようなア
ルコ−ル類；又は水と上記有機溶媒との混合溶媒であり
得、好適にはアルコール類（特にメタノール又はエタノ
ール）及びそれらと水の混合溶媒である。反応温度は原
料化合物、試薬、溶媒等によって異なるが、通常−３０
℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至５０℃であ
る。反応時間は原料化合物、試薬、溶媒、反応温度等に
よって異なるが、通常１０分間乃至１２時間であり、好
適には３０分間乃至５時間である。

【００６０】水酸基の保護基が、アルコキシメチル基、
テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル
基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニ
ル基又は置換されたエチル基である場合には、通常、不
活性溶媒中、酸で処理することにより除去される。使用
される酸は、通常、ブレンステッド酸又はルイス酸とし
て使用されるものであれば特に限定はなく、例えば、塩
化水素；塩酸、硫酸又は硝酸のような無機酸；酢酸、ト
リフルオロ酢酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンス
ルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；或は、
三弗化ホウ素のようなルイス酸であり得、好適には有機
酸（特にトリフルオロ酢酸）である。尚、ダウエックス
５０Ｗのような強酸性の陽イオン交換樹脂も使用するこ
とにより保護基を除去することもできる。使用される溶
媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するも
のであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプ
タン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化
水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香
族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化
炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベ
ンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン
又はシクロヘキサノンのようなケトン類；蟻酸エチル、
酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチ
ルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノ
ール、ターシャリーブタノール、イソアミルアルコー
ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノー
ル、シクロヘキサノール又はメチルセロソルブのような
アルコ−ル類；水；或は、上記溶媒の混合溶媒であり
得、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメ
タン）、エーテル類（ジエチルエーテル又はテトラヒド
ロフラン）或はエステル類（酢酸エチル）である。反応
温度は原料化合物、試薬、溶媒等によって異なるが、通
常−１０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至５０
℃である。反応時間は原料化合物、試薬、溶媒、反応温
度等によって異なるが、通常１０分間乃至２４時間であ
り、好適には３０分間乃至１２時間である。

【００６１】水酸基の保護基が、アルケニルオキシカル
ボニル基である場合は、通常、水酸基の保護基が前記の
脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボ
ニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基
と処理することにより達成される。

【００６２】尚、アリルオキシカルボニルの場合は、特
にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビス
（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオク
タジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフルオロホスフェ
−トを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく
実施することができる。

【００６３】反応（ａ）終了後、本反応の目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応
終了後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例え
ばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化
合物を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去する
ことによって目的化合物が得られる。得られる目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマ
トグラフィーにより更に精製できる。

【００６４】反応（ｂ）：反応（ｂ）に於ける式−ＣＨ
（ＯＨ）Ｒ³ を有する基の水酸基等を保護する反応は保
護基の種類により異なるが、例えば、プロテクティブ・
グループス・イン・オーガニック・シンセシス，第２
版，Ｔ．Ｗ．グリーン・アンド・Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツ，
ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インク［Protecti
ve Groups inOrganic Synthesis, 2nd edition, T.W.Gr
eene & P.G.M.Wuts; John Wiley & Sons,Inc.］等に記
載される方法に従い以下のように行うことができる。

【００６５】＜方法１＞不活性溶媒中、塩基存在下又は
非存在下（好適には塩基存在下）、（１）一般式
Ｒ’−Ｚを有する化合物と反応させるか、又は、
（２）一般式Ｒ”−Ｏ−Ｒ” を有する化合物と反
応させる。

【００６６】＜方法２＞不活性溶媒中、縮合剤及び触媒
量の塩基存在下又は非存在下、一般式Ｒ”−ＯＨを
有する化合物と反応させる。

【００６７】＜方法３＞不活性溶媒中、ハロゲン化燐酸
ジアルキルエステル類（例えば塩化燐酸ジエチル）及び
塩基存在下、一般式Ｒ”−ＯＨを有する化合物と反
応させる。

【００６８】上記に於て、Ｒ’は、前記Ｒ^1a、Ｒ^1b又は
Ｒ² の定義に於ける「保護された水酸基」の水酸基の保
護基と同意義を示し、Ｒ”は、前記Ｒ^1a、Ｒ^1b又はＲ²
の定義に於ける「保護された水酸基」の水酸基の保護基
がアシル基であるものを示し、Ｚは脱離基を示す。

【００６９】Ｚの「脱離基」は、通常、求核性残基とし
て脱離する基であれば特に限定はないが、例えば、塩素
原子、臭素原子又は沃素原子のようなハロゲン原子；メ
タンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、
プロパンスルホニルオキシ基又はブタンスルホニルオキ
シ基のようなＣ₁ −Ｃ₄ アルカンスルホニルオキシ基；
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、２，２，２−
トリクロロエタンスルホニルオキシ基、３，３，３−ト
リブロモプロパンスルホニルオキシ基又は、４，４，４
−トリフルオロブタンスルホニルオキシ基のような、ハ
ロゲノＣ₁ −Ｃ₄ アルカンスルホニルオキシ基；或はベ
ンゼンスルホニルオキシ基、α−ナフチルスルホニルオ
キシ基、β−ナフチルスルホニルオキシ基、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ基、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホ
ニルオキシ基、メシチレンスルホニルオキシ基又は６−
エチル−α−ナフチルスルホニルオキシ基のような、Ｃ
₁−Ｃ₄ アルキルを１乃至３個有してもよいＣ₆ −Ｃ₁₀
アリ−ルスルホニルオキシ基であり得、好適には、ハロ
ゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
２，２，２−トリクロロエタンスルホニルオキシ基；ベ
ンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ
基又はメシチレンスルホニルオキシ基であり、更に好適
には、塩素原子、臭素原子、沃素原子、メタンスルホニ
ルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、
ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニル
オキシ基又はメシチレンスルホニルオキシ基であり、特
に好適には、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。

【００７０】一般式Ｒ’−Ｚを有する化合物の具体例
としては、例えば、アセチルクロリド、プロピオニルク
ロリド、ブチリルブロミド、バレリルクロリド、ヘキサ
ノイルクロリドのような脂肪族アシルハライド；メトキ
シカルボニルクロリド、メトキシカルボニルブロミド、
エトキシカルボニルクロリド、プロポキシカルボニルク
ロリド、ブトキシカルボニルクロリド、ヘキシルオキシ
カルボニルクロリドのようなアルコキシカルボニルハラ
イド若しくはベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロミ
ド、ナフトイルクロリドのようなアリールカルボニルハ
ライドのようなアシルハライド類、ｔ−ブチルジメチル
シリルクロリド、トリメチルシリルクロリド、トリエチ
ルシリルクロリド、トリエチルシリルブロミド、トリイ
ソプロピルシリルクロリド、ジメチルイソプロピルシリ
ルクロリド、ジエチルイソプロピルシリルクロリド、ｔ
−ブチルジフェニルシリルクロリド、ジフェニルメチル
シリルクロリド、トリフェニルシリルクロリドのような
シリルハライド類又は対応するシリルトリフルオロメタ
ンスルホネ−ト類、ベンジルクロリド、ベンジルブロミ
ドのようなアラルキルハライド類若しくはピバロイルオ
キシメチルクロリド、エトキシカルボニルオキシメチル
クロリドのようなカルボニルオキシアルキルハライド類
を挙げることができる。

【００７１】一般式Ｒ”−Ｏ−Ｒ”を有する化合物の
具体例としては、例えば、無水酢酸、無水プロピオン
酸、無水バレリル酸又は無水ヘキサン酸のような脂肪族
カルボン酸無水物或はギ酸と酢酸のような混合酸無水物
を挙げることができる。

【００７２】＜方法１＞において使用される溶媒は、反
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水
素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
クロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンの
ようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエーテル類；蟻酸エチル、酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのような
エステル類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルの
ようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリド
ン、Ｎ−メチルピロリジノン又はＨＭＰＡのようなアミ
ド類であり得、好適には、アミド類（特にジメチルホル
ムアミド）である。＜方法１＞において使用される塩基
は、通常の反応において塩基として使用されるものであ
れば、特に限定はないが、例えば、Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロ
ピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピ
コリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、
２，６−ジ（ターシャリーブチル）−４−メチルピリジ
ン、イミダゾール、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンのような有機塩基類であ
り得、好適には、トリエチルアミン又は４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジンである。尚、４−（Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノ）ピリジン、４−ピロリジノピリジン
は、他の塩基と組み合わせて、触媒量を用いることもで
き、又、反応を効果的に行わせるために、ベンジルトリ
エチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウ
ムクロリドのような第４級アンモニウム塩類、ジベンゾ
−１８−クラウン−６のようなクラウンエーテル類等を
添加することもできる。反応温度は、原料化合物、試薬
等によって異なるが、通常、−２０℃乃至１００℃であ
り、好適には、−１０℃乃至５０℃である。反応時間
は、原料化合物、使用される溶媒、試薬又は反応温度等
によって異なるが、通常、１０分間乃至２４時間であ
り、好適には、３０分間乃至１０時間である。＜方法２
＞において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物
質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、
例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エー
テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又
はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ
ロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；アセ
トニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル
類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル
ピロリジノン、ＨＭＰＡのようなアミド類であり得、好
適にはエーテル類（特にジエチルエーテル又はテトラヒ
ドロフラン）である。＜方法２＞において使用される塩
基は、上記＜方法１＞において記載したのと同様の塩基
を使用することができる。反応温度は、原料化合物、試
薬、溶媒等によって異なるが、通常、−２０℃乃至８０
℃であり、好適には、０℃乃至３０℃である。反応時間
は、原料化合物、試薬、溶媒、反応温度等によって異な
るが、通常、１０分間乃至３日間で、好適には、３０分
間乃至２４時間である。

【００７３】＜方法３＞において使用される溶媒は、反
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、ヘプタン、
リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素
類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭
化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベン
ゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコール
ジメチルエーテルのようなエーテル類；蟻酸エチル、酢
酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチル
のようなエステル類；アセトニトリル又はイソブチロニ
トリルのようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−
ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン又はＨＭＰＡのよ
うなアミド類であり得、好適にはエーテル類（特にジエ
チルエーテル又はテトラヒドロフラン）である。＜方法
３＞において使用される塩基は、上記＜方法１＞におい
て記載したのと同様の塩基を使用することができる。反
応温度は、原料化合物、試薬、溶媒等によって異なる
が、通常、０℃乃至１５０℃であり、好適には、３０℃
乃至１００℃である。反応時間は、原料化合物、試薬、
溶媒、反応温度等によって異なるが、通常、１０分間乃
至３日間であり、好適には、３０分間乃至２４時間であ
る。

【００７４】反応（ｂ）終了後、本反応の目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応
終了後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例え
ばベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化
合物を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸
マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去する
ことによって目的化合物が得られる。得られる目的化合
物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマ
トグラフィーにより更に精製できる。

【００７５】Ｂ法は、Ａ法で得られる化合物（Ｉｃ）の
一部である、一般式（Ｉｃ’）を有す化合物を別途に製
造する方法である。

【００７６】第Ｂ１工程は、一般式（ＩＶ）を有する化
合物を、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（ＩＩＩ）
と反応させ、化合物（Ｉｃ’）を製造する工程である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程
度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘ
キサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのよう
な脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレン
のような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又
はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジ
エチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレ
ングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホ
ルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）又はヘキ
サメチルホスホラストリアミド（ＨＭＰＴ）のようなア
ミド類；或はジメチルスルホキシド又はスルホランのよ
うなスルホキシド類であり得、好適にはエーテル類（特
にテトラヒドロフラン）である。使用される塩基は、例
えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウム
のようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム又は炭酸水素リチウムのようなアルカ
リ金属重炭酸塩類；酢酸ナトリウムのようなアルカリ金
属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水
素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのよう
なアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド又はリチ
ウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；
メチルメルカプタンナトリウム又はエチルメルカプタン
ナトリウムのようなメルカプタンアルカリ金属類；トリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジ
アザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又
は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７
−エン（ＤＢＵ）のような有機アミン類；メチルリチウ
ム、エチルリチウム又はブチルリチウムのようなアルキ
ルリチウム類；リチウムジイソプロピルアミド又はリチ
ウムジシクロヘキシルアミドのようなリチウムアルキル
アミド類を挙げることができ、好適にはアルキルリチウ
ム類（特にブチルリチウム）である。反応温度は原料化
合物、試薬等によって異なるが、通常−１００℃乃至５
０℃であり、好適には−７８℃乃至２０℃である。反応
時間は原料化合物、試薬、反応温度によって異なるが、
通常１０分間乃至１２時間であり、好適には３０分間乃
至６時間である。反応終了後、本工程の目的化合物は常
法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終
了後、反応液に水を加え、水と混和しない溶媒（例えば
ベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合
物を抽出した後、抽出した有機層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去するこ
とによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物
は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱、クロマト
グラフィーにより更に精製できる。

【００７７】Ｃ法は、一般式（Ｉｄ）を有する化合物を
製造する方法である。

【００７８】第Ｃ１工程は、一般式（Ｖ）を有する化合
物を、不活性溶媒中、塩基存在下、一般式（ＶＩ）を有
する化合物と反応させ、一般式（ＶＩＩ）を有する化合
物を製造する工程である。使用される溶媒は、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイ
ン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロ
エタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのような
ハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロ
ピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラ
ミド（ＨＭＰＡ）又はヘキサメチルホスホラストリアミ
ド（ＨＭＰＴ）のようなアミド類；或はジメチルスルホ
キシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり
得、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）で
ある。使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸
塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸
水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；酢酸ナ
トリウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウ
ム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのようなアル
カリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物
類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムｔ−ブトキシド又はリチウムメトキシドのような
アルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ
ノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．
２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）の
ような有機アミン類；メチルリチウム、エチルリチウム
又はブチルリチウムのようなアルキルリチウム類；リチ
ウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチル
シリル）アミド又はリチウムジシクロヘキシルアミドの
ようなリチウムアルキルアミド類を挙げることができ、
好適には、リチウムアルキルアミド類（特にリチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド）である。反応温度は原
料化合物、試薬、溶媒等によって異なるが、通常−１０
０℃乃至５０℃であり、好適には−７８℃乃至３０℃で
ある。反応時間は原料化合物、試薬、溶媒、反応温度等
によって異なるが、通常５分間乃至１２時間であり、好
適には１０分間乃至３時間である。反応終了後、本工程
の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取され
る。例えば、反応終了後、反応液に水を加え、水と混和
しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチル
等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機層
を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた
後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製でき
る。

【００７９】第Ｃ２工程は、化合物（ＶＩＩ）を、不活
性溶媒中、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−
ベンゾキノンと反応させ、一般式（ＶＩＩＩ）を有する
化合物を製造する工程である。使用される溶媒は、反応
を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば
特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグ
ロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベ
ンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素
類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジク
ロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのよ
うなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエ
ーテルのようなエーテル類；アセトン又はメチルエチル
ケトンのようなケトン類；ニトロメタンのようなニトロ
化合物類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルのよ
うなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド
（ＨＭＰＡ）又はヘキサメチルホスホラストリアミド
（ＨＭＰＴ）のようなアミド類；或はジメチルスルホキ
シド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、
好適には芳香族炭化水素類（特にベンゼン）である。反
応温度は原料化合物、試薬、溶媒等によって異なるが、
通常０℃乃至１５０℃であり、好適には３０℃乃至１０
０℃である。反応時間は原料化合物、試薬、溶媒、反応
温度等によって異なるが、通常１０分間乃至１２時間で
あり、好適には１時間乃至６時間である。反応終了後、
本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取
される。例えば、反応終了後、反応液に水を加え、水と
混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチ
ル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機
層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ
た後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製でき
る。

【００８０】第Ｃ３工程は、化合物（ＶＩＩＩ）のカル
ボニル基を還元し、一般式（ＩＸ）を有する化合物を製
造する工程である。

【００８１】還元反応は、例えば、亜鉛アマルガム−塩
酸（クレメンゼン還元）、ヒドラジン−水酸化ナトリウ
ム（ウオルフキシュナー還元）、亜鉛末−酢酸若しくは
亜鉛末−アンモニア等を用いて行うことができる。また
ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブルティ
ン，第２７巻，第１４９０頁（１９７９年）[Chem. Pha
rm. Bull., 27, 1490 (1979).]に記載の方法に従い、フ
ェノール性水酸基を炭酸エステルに変換した後、還元剤
（好適には水素化ホウ素ナトリウム）と反応させること
により行うこともでき、好適には炭酸エステルを経る方
法である。

【００８２】斯かる炭酸エステルを経る方法に於て使用
される還元剤は、例えば水素化ホウ素ナトリウム又は水
素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属
であり得、好適には水素化ホウ素アルカリ金属（特に水
素化ホウ素ナトリウム）である。使用される溶媒は、反
応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれ
ば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リ
グロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；
ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水
素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジ
クロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンの
ようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチ
ルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホラミド（ＨＭＰＡ）又はヘキサメチルホスホラス
トリアミド（ＨＭＰＴ）のようなアミド類；或はジメチ
ルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド
類、或は上記有機溶媒と水との混合溶媒であり得、好適
には、エーテル類（特にテトラヒドロフラン）と水の混
合溶媒である。反応温度は原料化合物、試薬、溶媒等に
よって異なるが、通常−５０℃乃至１００℃であり、好
適には−１０℃乃至５０℃である。反応時間は原料化合
物、試薬、溶媒、反応温度等によって異なるが、通常５
分間乃至１２時間であり、好適には１０分間乃至３時間
である。反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従っ
て反応混合物から採取される。例えば、反応液に水を加
え、水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、
酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出
した有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて
乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合物
が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、
例えば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に
精製できる。

【００８３】第Ｃ４工程は、所望により行う工程であ
り、反応（ａ）：Ｒ^4bに含まれる水酸基等の保護基を除去す
る反応、反応（ｂ）：水酸基を保護する反応、を含み、適宜順序を変えて、第Ａ２工程と同様の条件下
で行われる。

【００８４】本発明の縮合複素環化合物（Ｉ）は、例え
ばオーガニック・プレパレーションズ・アンド・プロセ
ジュアーズ・インターナショナル，第２３巻，第４０３
頁（１９９１年）[Org. Prep. Proced. Int., 23, 403
(1991).]｝、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディ
シナル・ケミストリー，第２３巻，第４７７頁（１９８
８年）[Eur. J. Med. Chem., 23 477 (1988).]又はジャ
ーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイアティー・パーキ
ン・トランスアクションズ・Ｉ，第１０９９頁（１９７
３年）[J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1099 (1973).
]等に記載の方法或はそれらに類似の方法を用いて合成
することもできる。

【００８５】尚、原料化合物（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、
（ＩＶ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）は、公知であるか公知の
方法に従って製造される｛例えば、ジャーナル・オブ・
ヘテロサイクリック・ケミストリー，第２５巻，第１２
７１頁（１９８８年）[J. Hete rocyclic Chem., 25, 12
71 (1988). ]、ザ・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン
・ケミカル・ソサイアティー，第７５巻，第９８９頁
（１９５３年）[J. Am. Chem. Soc., 75,989(1953).]又
はヘテロサイクルズ，第３４巻，第１７４９頁（１９９
２年）[Heterocycles, 34, 1749 (1992).]等｝。

【００８６】また、原料化合物（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）
及び（ＩＶａ）は、以下に示す方法に従い合成すること
もできる。

【００８７】

【化１２】

【００８８】

【化１３】

【００８９】上記式中、Ｒ³ 、Ｒ^4a、Ｒ^4b及びＸは前述
したものと同意義を示し、Ｗは水素原子又は前述のＹと
同意義を示す。

【００９０】Ｄ法は、化合物（ＩＩａ）又は化合物（Ｉ
Ｖａ）を合成する方法である。

【００９１】第Ｄ１工程は、一般式（Ｘ）又は（ＸＩ）
を有する化合物を、不活性溶媒中、ポリ燐酸と反応さ
せ、化合物（ＩＩａ）又は化合物（ＩＶａ）を製造する
工程である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；アセトン又はメチルエチルケトンのような
ケトン類；ニトロメタンのようなニトロ化合物類；アセ
トニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル
類；或は、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰ
Ａ）又はヘキサメチルホスホラストリアミド（ＨＭＰ
Ｔ）のようなアミド類；或はジメチルスルホキシド又は
スルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には
芳香族炭化水素類（特にベンゼン、トルエン又はキシレ
ン）である。反応温度は原料化合物、溶媒等によって異
なるが、通常０℃乃至１８０℃であり、好適には５０℃
乃至１５０℃である。反応時間は原料化合物、溶媒、反
応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至１０時間
であり、好適には３０分間乃至３時間である。反応終了
後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から
採取される。例えば、反応終了後、反応液に水を加え、
水と混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸
エチル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した
有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥
させた後、溶媒を留去することによって目的化合物が得
られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例え
ば再結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製
できる。

【００９２】Ｅ法は、化合物（ＩＩＩ）を製造する方法
である。

【００９３】第Ｅ１工程は、一般式（ＸＩＩ）を有する
化合物を、不活性溶媒中、ジメチルホルムアミド及びオ
キシ塩化リンと反応させ、化合物（ＩＩＩ）を製造する
工程である。使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発
物質をある程度溶解するものであれば特に限定はない
が、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油
エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化
炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのような
エーテル類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルの
ようなニトリル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホラミド
（ＨＭＰＡ）又はヘキサメチルホスホラストリアミド
（ＨＭＰＴ）のようなアミド類；或はジメチルスルホキ
シド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、
好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）であ
る。反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、
通常−５０℃乃至１００℃であり、好適には−２０℃乃
至５０℃である。反応時間は原料化合物、試薬、反応温
度によって異なるが、通常１０分間乃至２４時間であ
り、好適には１時間乃至１２時間である。反応終了後、
本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取
される。例えば、反応終了後、反応液に水を加え、水と
混和しない溶媒（例えばベンゼン、エーテル、酢酸エチ
ル等）を加えて目的化合物を抽出した後、抽出した有機
層を水洗し、無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ
た後、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ
る。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再
結晶、再沈澱、クロマトグラフィーにより更に精製でき
る。

【００９４】本発明の縮合複素環化合物（Ｉ）は、βア
ミロイド蛋白により誘起される神経細胞毒性を著しく軽
減させる作用を有し、且つ毒性も弱いので、アルツハイ
マー病に対する治療薬又は予防薬（特に治療薬）として
有用である。

【００９５】本発明の化合物（Ｉ）及びその薬理上許容
される塩類を上記疾患の治療薬又は予防薬として使用す
る場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容さ
れる、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注
射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することがで
きる。これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、
葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導
体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱
粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロース
のようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラ
ン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪
酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸
アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水
素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような
炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形
剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステア
リン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイド
シリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；
アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコー
ル；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラ
ウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのよ
うなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪
酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができ
る。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の
化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの
ようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、
カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニル
ピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロー
ス類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベン
トナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マ
グネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化
物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム
のような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムの
ような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレン
アルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界
面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチルパ
ラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸
エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、
フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化
ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフ
ェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソル
ビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例え
ば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げる
ことができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方
法で製造される。その使用量は症状、年齢等により異な
るが、経口投与の場合には、１回当り下限１ｍｇ（好適
には、１０ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には、５０
０ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．
５ｍｇ（好適には、５ｍｇ）、上限５００ｍｇ（好適に
は、２５０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回
症状に応じて投与することが望ましい。以下に、実施
例、試験例及び製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明
するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではな
い。

【００９６】

【実施例】

実施例１［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（チオフェン
−２−イル）］メタノール（例示化合物番号：１２）ベンゾ［ｂ］チオフェン（１．００ｇ）をテトラヒドロ
フラン（４０ｍｌ）に溶解させ、窒素気流下−７８℃に
冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（４．５ｍｌ、１．６
５Ｍヘキサン溶液）を滴下し、同温度で１５分間、−２
０℃で１５分間撹拌した。再度−７８℃に冷却した後、
チオフェン−２−アルデヒド（０．５４ｍｌ）を加え、
反応液を同温度で４０分間撹拌した後、０℃まで昇温さ
せた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出した後、抽出液を水洗し、有機層を無水
硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）を用い
て精製し、目的化合物（１．１４ｇ）を無色結晶として
得た。融点 : 66-69℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3465, 1438, 1116,
745, 712 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.66(1H,d,J=
4.4Hz), 6.38(1H,d,J=4.4Hz),6.98-7.81(8H,m)。

【００９７】実施例２［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（５−メチル
チオフェン−２−イル）］メタノール（例示化合物番
号：３５）ベンゾ［ｂ］チオフェン及び５−メチルチオフェン−２
−アルデヒドを、実施例１と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を７４％の収率で得た。融点 : 68-71℃ ; IRスヘ゜クトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3429, 1111, 809, 745, 72
7 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.47(3H,s),
2.57(1H,d,J=4.4Hz),6.28(1H,d,J=4.4Hz),6.62-7.81(7
H,m)。

【００９８】実施例３［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（３−メチル
チオフェン−２−イル）］メタノール（例示化合物番
号：３３）ベンゾ［ｂ］チオフェン及び３−メチルチオフェン−２
−アルデヒドを、実施例１と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を７９％の収率で得た。融点 : 91-93℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3527, 3465, 1111,
759, 710 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.25(3H,s),
2.56(1H,d,J=4.3Hz),6.38(1H,d,J=4.3Hz),6.83-7.80(7
H,m)。

【００９９】実施例４［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（５−クロロ
チオフェン−２−イル）］メタノール（例示化合物番
号：２０）ベンゾ［ｂ］チオフェン及び５−クロロチオフェン−２
−アルデヒドを、実施例１と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を７６％の収率で得た。融点 : 61-63℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3440, 1448, 1101,
996, 801, 756 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.66(1H,d,J=
4.4Hz), 6.26(1H,d,J=4.4Hz),6.79-7.82(7H,m)。

【０１００】実施例５［（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（チオフェン−２−イル）］メタノール（例示化合物
番号：７３５）６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン及びチオフェン−
２−アルデヒドを、実施例１と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物を８０％の収率で得た。融点 : 106-108℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3441, 1605, 1478,
1262, 1224, 855 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.63(1H,d,J=
4.4Hz), 3.86(3H,s),6.34(1H,d,J=4.4Hz),6.95-7.60(7
H,m)。

【０１０１】実施例６［（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（チオフェン−２−イル）］メタノール（例示化合物
番号：４６５）５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン及びチオフェン−２
−アルデヒドを、実施例１と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を７７％の収率で得た。融点 : 70-72℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3340, 1127, 1012,
795, 703 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.45(3H,s),
2.63(1H,d,J=4.5Hz),6.36(1H,d,J=4.5Hz),6.98-7.69(7
H,m)。

【０１０２】実施例７［（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（チオフェン−２−イル）］メタノール（例示化合物
番号：３４０）５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン及びチオフェン−２
−アルデヒドを、実施例１と同様に反応させ、後処理す
ることにより、目的化合物を７２％の収率で得た。融点 : 80-82℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3354, 1436, 1120,
1077, 704 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.68(1H,d,J=
4.3Hz), 6.37(1H,d,J=4.3Hz),6.99-7.71(7H,m)。

【０１０３】実施例８［（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（チオフェン−２−イル）］メタノール（例示化合物
番号：７１５）５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン及びチオフェン−
２−アルデヒドを、実施例１と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物を８１％の収率で得た。融点 : 95-97℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3461, 1598, 1454,
1276, 1152, 1014, 819 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.65(1H,d,J=
4.6Hz), 3.85(3H,s),6.36(1H,d,J=4.6Hz),6.95-7.67(7
H,m)。

【０１０４】実施例９［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（５−メチルチオフェン−２−イル）］メタノール
（例示化合物番号：３６３）６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン及び５−メチルチオ
フェン−２−アルデヒドを、実施例１と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を６７％の収率
で得た。融点 : 76-79℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 2920,2851,1473,10
77 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.47(3H,s),
2.59(1H,d,J=4.3Hz),6.27(1H,d,J=4.3Hz),6.63-7.71(6
H,m)。

【０１０５】実施例１０［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（５−クロロチオフェン−２−イル）］メタノール
（例示化合物番号：３６１）６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン及び５−クロロチオ
フェン−２−アルデヒドを、実施例１と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を７０％の収率
で得た。融点 : 85-87℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3332, 1450, 1079,
998, 807 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.69(1H,d,J=
4.3Hz), 6.25(1H,d,J=4.3Hz),6.79-7.72(6H,m)。

【０１０６】実施例１１［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（３−メチルチオフェン−２−イル）］メタノール
（例示化合物番号：３６２）６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン及び３−メチルチオ
フェン−２−アルデヒドを、実施例１と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を７３％の収率
で得た。融点 : 62-66℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3507, 3401, 1435,
1112, 1079, 809, 725 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.26(3H,s),
2.59(1H,d,J=4.2Hz),6.37(1H,d,J=4.2Hz),6.84-7.70(6
H,m)。

【０１０７】実施例１２［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）（チオフェン
−２−イル）］メタノール（例示化合物番号：６０）マグネシウム（０．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（５
ｍｌ）に加え、窒素気流下、室温にて５−ブロモベンゾ
［ｂ］チオフェン（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン
（１０ｍｌ）溶液をゆっくり滴下し、さらに１時間加熱
還流させた。このものに氷冷下、チオフェン−２−アル
デヒド（０．５６ｍｌ）を加え、２．５時間撹拌した。
反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチ
ルで抽出した後、抽出液を水洗し、有機層を無水硫酸ナ
トリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）を用いて精製
し、目的化合物（０．５３ｇ）を無色結晶として得た。融点 : 67-70℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3259, 1227, 1011,
755, 706 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.47(1H,d,J=
3.8Hz), 6.20(1H,d,J=3.8Hz),6.91-7.93(8H,m)。

【０１０８】実施例１３［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）（５−クロロ
チオフェン−２−イル）］メタノール（例示化合物番
号：６７）５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン及び５−クロロチオ
フェン−２−アルデヒドを、実施例１２と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を４６％の収率
で得た。融点 : 61-63℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3289, 1452, 1020,
996, 802, 782 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.46(1H,d,J=
3.8Hz), 6.07(1H,d,J=3.8Hz),6.64-7.90(7H,m)。

【０１０９】実施例１４［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）（３−メチル
チオフェン−２−イル）］メタノール（例示化合物番
号：６９）５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン及び３−メチルチオ
フェン−２−アルデヒドを、実施例１２と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を５１％の収率
で得た。融点 : 64-67℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3320, 3237, 1459,
1439, 1209, 1010, 748 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.23(3H,s),
2.33(1H,d,J=3.7Hz),6.23(1H,d,J=3.7Hz),6.81-7.91(7
H,m)。

【０１１０】実施例１５４−ヒドロキシ−５−（チオフェン−２−イルメチル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン（例示化合物番号：９５１）（ａ）５−（２−テノイル）−４−ケト−４，５，
６，７−テトラヒドロチアナフテン４−ケト−４，５，６，７−テトラヒドロチアナフテン
（２．００ｇ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶
解させ、窒素気流下−７８℃に冷却した後、リチウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド（１７ｍｌ、１．０Ｍテ
トラヒドロフラン溶液）を滴下し、同温度で３０分間撹
拌した。反応液に２−テノイルクロリド（１．８ｍｌ）
を加え、同温度で５０分間撹拌した後、０℃まで昇温さ
せた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢
酸エチルで抽出した後、抽出液を水洗し、有機層を無水
硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）を用い
て精製し、目的化合物（３．２５ｇ）を無色結晶として
得た。融点 : 111-113℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 1683, 1641, 1405,
1258, 1213, 723 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.41-3.47(4
H,m), 4.32-4.41(1H,m),7.08-7.86(5H,m)。

【０１１１】（ｂ）４−ヒドロキシ−５−（２−テノ
イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン実施例１５（ａ）で得られた５−（２−テノイル）−４
−ケト−４，５，６，７−テトラヒドロチアナフテン
（３．２５ｇ）をベンゼン（１００ｍｌ）に溶解させ、
窒素気流下、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ
−ベゾキノンを加えた後、８０℃で４時間撹拌した。減
圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
９／１）を用いて精製し、目的化合物（２．５９ｇ）を
黄色結晶として得た。融点 : 91-93℃ ; IRスヘ゜クトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 1587, 1417, 1358, 1277,
719 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 7.20-7.92(7
H,m), 12.94(1H,s)。

【０１１２】（ｃ）４−ヒドロキシ−５−（チオフェ
ン−２−イル）メチルベンゾ［ｂ］チオフェン実施例１５（ｂ）で得られた４−ヒドロキシ−５−（２
−テノイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（２．５６ｇ）を
テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）に溶解させ、窒素気流
下、氷冷撹拌下、トリエチルアミン（２．１ｍｌ）及び
クロロギ酸メチル（１．４ｍｌ）を加え、同温度で１時
間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、
抽出液を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を
テトラヒドロフラン−水（１：１）の混合溶媒（６０ｍ
ｌ）に溶解させ、窒素気流下、氷冷撹拌下、水素化ホウ
素ナトリウム（１．５２ｇ）を加え、同温度で３０分間
撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽
出液を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用い
て乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶出溶媒：ヘキサ
ン／酢酸エチル＝５／１）を用いて精製し、目的化合物
（２．３６ｇ）を無色結晶として得た。融点 : 85-87℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3284, 1436, 1336,
916, 717, 698; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 4.29(2H,s),
5.14(1H,s), 6.87-7.45(7H,m) 。

【０１１３】実施例１６４−ヒドロキシ−５−（３−メチルチオフェン−２−イ
ルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（例示化合物番
号：９６４）４−ケト−４，５，６，７−テトラヒドロチアナフテン
及び３−メチル−２−テノイルクロリドを、実施例１５
（ａ）、実施例１５（ｂ）、次いで実施例１５（ｃ）と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を
無色結晶として得た。融点 : 43-47℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3372, 1558, 1440,
1214, 704 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.26(3H,s),
4.16(2H,s), 5.18(1H,s),6.80-7.45(6H,m)。

【０１１４】実施例１７４−ヒドロキシ−５−（５−メチルチオフェン−２−イ
ルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（例示化合物番
号：９６６）４−ケト−４，５，６，７−テトラヒドロチアナフテン
及び５−メチル−２−テノイルクロリドを、実施例１５
（ａ）、実施例１５（ｂ）、次いで実施例１５（ｃ）と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を
無色結晶として得た。融点 : 55-56℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3269, 1431, 1248,
1214, 711 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.41(3H,s),
4.21(2H,s), 5.26(1H,s),6.56-7.46(6H,m)。

【０１１５】実施例１８４−ヒドロキシ−５−（５−クロロチオフェン−２−イ
ルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（例示化合物番
号：９５７）４−ケト−４，５，６，７−テトラヒドロチアナフテン
及び５−クロロ−２−テノイルクロリドを、実施例１５
（ａ）、実施例１５（ｂ）、次いで実施例１５（ｃ）と
同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を
無色結晶として得た。融点 : 69-71℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3313, 1431, 1339,
1212, 707 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 4.18(2H,s),
5.09(1H,s), 6.62-7.45(6H,m) 。

【０１１６】実施例１９４−ヒドロキシ−５−（チオフェン−３−イルメチル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン（例示化合物番号：９８３）４−ケト−４，５，６，７−テトラヒドロチアナフテン
及び３−テノイルクロリドを、実施例１５（ａ）、実施
例１５（ｂ）、次いで実施例１５（ｃ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を無色結晶とし
て得た。融点 : 92-94℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3305,1436,1337,12
50,718 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 4.11(2H,s),
5.13(1H,s), 6.90-7.45(7H,m) 。実施例２０４−ヒドロキシ−５−（４−メトキシチオフェン−３−
イルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン（例示化合物番
号：１００２）４−ケト−４，５，６，７−テトラヒドロチアナフテン
及び４−メトキシ−３−テノイルクロリドを、実施例１
５（ａ）、実施例１５（ｂ）、次いで実施例１５（ｃ）
と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物
を無色結晶として得た。融点 : 97-99℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3368, 1560, 1427,
1212, 758 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 3.89(2H,s),
3.97(3H,s), 6.28-7.49(7H,m) 。実施例２１［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（フラン−３
−イル）］メタノール（例示化合物番号：８）ベンゾ［ｂ］チオフェン及びフラン−３−アルデヒド
を、実施例１と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を８２％の収率で得た。融点 : 53-54℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3368,1159,1024,80
1,751 ; NMRスヘ゜クトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.39(1H,d,J=4.5Hz),
6.10(1H,d,J=4.5Hz), 6.47(1H,s),7.22-7.82(7H,m)。

【０１１７】実施例２２［（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（フラン−３−イル）］メタノール（例示化合物番
号：３３９）５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン及びフラン−３−ア
ルデヒドを、実施例１と同様に反応させ、後処理するこ
とにより、目的化合物を６８％の収率で得た。融点 : 66-69℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3397, 1441, 1262,
1021, 874, 802 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.40(1H,d,J=
4.3Hz), 6.09(1H,d,J=4.3Hz), 6.46(1H,s),7.15-7.72(6
H,m)。

【０１１８】実施例２３ジ（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メタノール
（例示化合物番号：１５３）ベンゾ［ｂ］チオフェン及びベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−アルデヒドを、実施例１と同様に反応させ、後処理
することにより、目的化合物を６０％の収率で得た。融点 : 132-135℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3487, 1436, 1092,
750, 727 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.76(1H,d,J=
4.4Hz), 6.45(1H,d,J=4.4Hz), 7.29-7.84(10H,m)。

【０１１９】実施例２４５−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−４
−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン（例示化合物番
号：１０１１）４−ケト−４，５，６，７−テトラヒドロチアナフテン
及びベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニルクロリド
を、実施例１５（ａ）、実施例１５（ｂ）、次いで実施
例１５（ｃ）と同様に反応させ、後処理することによ
り、目的化合物を無色結晶として得た。融点 : 122-124℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3484, 1426, 1183,
911, 714 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 4.36(2H,s),
5.17(1H,s), 7.06-7.74(9H,m) 。実施例２５４−ヒドロキシ−５−（チオフェン−２−イルメチル）
ベンゾ［ｂ］フラン（例示化合物番号：９５０）４−ケト−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン
及び２−テノイルクロリドを、実施例１５（ａ）、実施
例１５（ｂ）、次いで実施例１５（ｃ）と同様に反応さ
せ、後処理することにより、目的化合物を無色結晶とし
て得た。融点 : 68-70℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 3388, 1597, 1480,
1216, 1048, 701 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 4.26(2H,s),
5.02(1H,s), 6.79-7.54(7H,m) 。

【０１２０】実施例２６［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（チオフェン
−２−イル）］メチルアセテート（例示化合物番号：
１４）実施例１で得られた、［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−イル）（チオフェン−２−イル）］メタノール（０．
３０ｇ）をピリジン（３ｍｌ）に溶解させ、窒素気流
下、氷冷下にて無水酢酸（０．１７ｍｌ）及び４−ジメ
チルアミノピリジン（２０ｍｇ）を加えた。室温にて５
０分間撹拌した後、反応液に希塩酸を加え、溶液のｐＨ
を酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩
酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄した
後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減
圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキ
サンにて再結晶し、目的化合物（０．２０ｇ）を無色結
晶として得た。融点 : 73-77℃ ; IRスヘ゜クトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 1728, 1373, 1234, 1016,
949 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.17(3H,s),
6.99-7.81(9H,m)。

【０１２１】実施例２７［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（５−クロロ
チオフェン−２−イル）］メチルアセテート（例示
化合物番号：３２）実施例４で得られた［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
イル）（５−クロロチオフェン−２−イル）］メタノー
ルを、実施例２６と同様に反応させ、後処理することに
より、目的化合物を油状物質として９８％の収率で得
た。ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 1744, 1447, 1371,
1219, 1019 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.17(3H,s),
6.79-7.82(8H,m)。

【０１２２】実施例２８［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（フラン−３
−イル）］メチルアセテート（例示化合物番号：１
０）実施例２１で得られた［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−イル）（フラン−３−イル）］メタノールを、実施例
２６と同様に反応させ、後処理することにより、目的化
合物を無色結晶として８９％の収率で得た。融点 : 84-86℃ ; ＩＲスペクトル(KBr) ν_maxcm^-1 : 1741, 1229, 1159,
1020, 949 ; ＮＭＲスペクトル(270MHz,CDCl₃)δppm : 2.15(3H,s),
6.47-7.82(9H,m)。

【０１２３】試験例１ βアミロイド蛋白により誘起される神経細胞毒性の軽減
作用の測定本発明者等は、βアミロイド蛋白の作用点の一つが細胞
のミトコンドリアの電子伝達系機能低下であり、βアミ
ロイド蛋白（β１−４０）及びその部分ペプチド（β２
５−３５）及びラセミ化誘導体が、細胞の３−（４，５
−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニ
ルテトラゾリウムブロミド（以下、ＭＴＴと省略）還元
能を特異的に低下させ、βアミロイド蛋白のＭＴＴ還元
能低下作用が、βアミロイド蛋白の２次構造（β構造）
に依存し、またラット神経細胞の細胞変性活性とパラレ
ルであることを既に報告している｛ジャーナル・オブ・
ニューロケミストリー，第６５巻，第２５８５頁（１９
９５年）［J. Neurochem.,65, 2585(1995).］｝。βア
ミロイド蛋白によりＭＴＴ還元能が低下する細胞を用い
て、βアミロイド蛋白によるＭＴＴ還元能低下抑制活性
を測定することにより、目的のβアミロイド蛋白の神経
変性作用を阻害する物質を検索することが可能である
が、βアミロイド蛋白によりＭＴＴ還元能が低下する細
胞としては、例えばラット胎児海馬神経細胞、ＰＣ１２
細胞、ＨｅＬａ細胞等が挙げられる。

【０１２４】（１）細胞の調製ラット胎仔海馬神経細胞は、サイエンス，第２５０巻，
第２７９頁（１９９０年）[ Science, 250, 279 (199
0).]に記載の方法に準じて調製した。即ち、ウィスター
・ラット(Wister rat)１８日胎仔脳より、海馬を単離
し、パパインで処理した後、ダルベッコ改変イーグル培
地（Dulbeco's Modified Eagle Medium 、以下、ＤＭＥ
Ｍと略す）：ハムＦ−１２培地（以下、Ｆ１２と略す）
（１：１）／５％牛胎児血清（以下、ＦＢＳと略す）／
３％馬血清(horse serum) ／１％ラット血清(ratserum)
／３０ｎＭＮａ₂ ＳｅＯ₃ 培地に添加した。２ｘ１０
⁴ 個／ｍｌでポリリジン付着９６穴プラスティックプレ
ート(poly-L-lysine coated plate)に蒔き、ＤＭＥＭ／
Ｆ１２（１：１）／インシュリン(insulin，５μｇ／ｍ
ｌ) ／プロゲステロン（progesteron ，２０ｎＭ）／ト
ランスフェリン（transferrin ，１００μｇ／ｍｌ）／
プトレシン（putrescine, １００μＭ）／Ｎａ₂ＳｅＯ₃
（３０ｎＭ）培地中で培養し、４日後に実験に使用し
た。ＨｅＬａ細胞は、１ｘ１０⁴ 個／ｍｌで非働化５％
ＦＢＳ／イーグル最小必須培地（minimumessential med
ium）中で培養し、１日後に実験に使用した。

【０１２５】（２） βアミロイド蛋白（β２５−３５
又はβ１−４０）により誘起されるラット胎仔海馬神経
細胞のＭＴＴ還元能低下作用に対する抑制率上記（１）の培養４日後のラット胎仔海馬神経細胞に、
最終濃度０．１％ＤＭＳＯに溶解した種々の濃度の被検
化合物を添加し、一時間３７℃でインキュベ−トした
後、培地に溶解したβ２５−３５を最終濃度５００ｎＭ
になるように添加した。培養２日後に、常法｛ジャーナ
ル・オブ・イムノロジカル・メソッズ，第６５巻，第５
５頁（１９８３年） [J. Immunol. Methods, 65, 55 (1
983).]に記載の方法｝に従って、ＭＴＴを添加し、３７
℃で２時間インキュベートした後、０．０４Ｎ塩酸／イ
ソプロパノ−ルを１００μｌ／ｗｅｌｌを加え、形成さ
れたフォルマザンを溶解し、マイクロプレートリーダー
を用いて比色定量（Ａ５７０ｎｍ−Ａ６５０ｎｍ）を行
うことによりＭＴＴ還元能を測定した。同様に、ラット
胎仔海馬神経細胞の代わりに、培養１日後のＨｅＬａ細
胞を用いて、被検化合物のβアミロイド蛋白により誘起
されるＭＴＴ還元能低下作用に対する抑制率を測定し
た。被検化合物の抑制率（％）は以下の式により求め
た。

【０１２６】抑制率（％）＝１００ｘ｛（βアミロイド
蛋白＋被検化合物添加群のＭＴＴ還元能）ｘ１００／
［（被検化合物単独添加群のＭＴＴ還元能）−（βアミ
ロイド蛋白単独添加群のＭＴＴ還元能）］｝／（無添加
のＭＴＴ還元能−βアミロイド蛋白単独添加群のＭＴＴ
還元能）表２にラット胎仔海馬神経細胞における、β２５−３５
（５００ｎＭ）に対する被検化合物のＭＴＴ還元能低下
作用の抑制率を示す。

【０１２７】

【表２】 ──────────────────────────────────── 被検化合物抑制率（％）番号被検化合物濃度５μｇ／ｍｌ１０μｇ／ｍｌ ──────────────────────────────────── 実施例１ＮＴ４５実施例３ＮＴ６６実施例４ＮＴ７１実施例６３４６８実施例７５４７３実施例９９６７３実施例１１３３９７実施例１２ＮＴ６５実施例１４ＮＴ５８実施例１５ＮＴ７６ ──────────────────────────────────── ＮＴ：Ｎｏｔｔｅｓｔｅｄ。

【０１２８】表３にＨｅＬａ細胞における、β２５−３
５（１０００ｎＭ）に対する被検化合物のＭＴＴ還元能
低下作用の抑制率を示す。

【０１２９】

【表３】 ──────────────────────────────────── 被検化合物抑制率（％）番号被検化合物濃度５μｇ／ｍｌ１０μｇ／ｍｌ ──────────────────────────────────── 実施例１１４５４実施例２５６４１実施例３５３７１実施例４３７７６実施例５ＮＴ３５実施例６２２８６実施例７２５６７実施例８３６９５実施例９３１８７実施例１０１０１８実施例１１４８７８実施例１２３９６１実施例１３ＮＴ８５実施例１４４４７６実施例１５５３１０４実施例１６５４１１４実施例１７２７８７実施例１８３０１０７実施例１９ＮＴ８０実施例２０３３１０２実施例２１１７２４実施例２２２１５９実施例２３１１２９２実施例２４２４１７実施例２５７５９０実施例２６ＮＴ３０実施例２７２５４１実施例２８ＮＴ７ ──────────────────────────────────── ＮＴ：Ｎｏｔｔｅｓｔｅｄ。

【０１３０】表４にＨｅＬａ細胞における、β１−４０
（１２５ｎＭ）に対する被検化合物のＭＴＴ還元能低下
作用の抑制率を示す。

【０１３１】

【表４】 ──────────────────────────────────── 被検化合物抑制率（％）番号被検化合物濃度１μｇ／ｍｌ１０μｇ／ｍｌ ──────────────────────────────────── 実施例３３５１０１実施例１５３２８９ ──────────────────────────────────── 製剤例１ハードカプセル剤５０mgの粉末状の実施例１５の化合物、１２８．７ｍｇ
のラクトース、７０ｍｇのセルロース及び１．３ｍｇの
ステアリン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふ
るいを通した後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチン
カプセルに入れ、カプセル剤とする。製剤例２錠剤５０ｍｇの粉末状の実施例１５の化合物、１２４ｍｇの
ラクトース、２５ｍｇのセルロース及び１ｍｇのステア
リン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、
１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて
糖衣を施すことができる。

【０１３２】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）を有する縮合複素
環化合物は、βアミロイド蛋白により誘起される神経細
胞毒性を軽減させる作用を有し、アルツハイマー病に対
する治療薬又は予防薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 333/62 Ｃ０７Ｄ 333/62 333/64 333/64 409/06 ２０７ 409/06 ２０７３０７３０７

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】｛式中、Ｒ^1a及びＲ^1bは、同一又は異なって、水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル基、Ｃ₁ −Ｃ₆
アルコキシ基、水酸基又は保護された水酸基を示し、Ｒ² は、水素原子、水酸基又は保護された水酸基を示
し、Ｒ³ は、ベンゼン環と縮環してもよく、下記置換基群α
より選択される一の置換基を有してもよい５員ヘテロア
リール基（該基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子か
らなる群より同一又は異なって選択される１又は２個の
ヘテロ原子を含む）を示し、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示し、置換基群αは、ハロゲン原子、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル基又
はＣ₁ −Ｃ₆ アルコキシ基を示す。但し、Ｒ^1a、Ｒ^1b及
びＲ² の少なくてもいずれか一つは、水酸基又は保護さ
れた水酸基を示し、Ｒ^1a及びＲ^1bが水素原子であり、Ｒ
³ がフラン−２−イル基、フラン−３−イル基、ベンゾ
［ｂ］フラン−２−イル基、チオフェン−２−イル基、
チオフェン−３−イル基、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−イル基又はベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル基の場
合、置換基−ＣＨ（Ｒ² ）Ｒ³ は環上２位以外で環に結
合し、Ｒ^1a及びＲ^1bが水素原子であり、Ｒ³ が２−クロ
ロチオフェン−３−イル基又は５−メチルベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−イル基の場合、置換基−ＣＨ（Ｒ² ）
Ｒ³ は環上３位以外で環に結合する。｝を有する縮合複
素環化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】請求項１に於て、Ｒ^1a及びＲ^1bが、同一又
は異なって、水素原子、弗素原子、塩素原子、Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルキル基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基、水酸基又は脂
肪族アシル基で保護された水酸基である縮合複素環化合
物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】請求項１に於て、Ｒ^1a及びＲ^1bが、同一又
は異なって、水素原子、弗素原子、塩素原子、メチル
基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、水酸基又はア
ルカノイル基で保護された水酸基である縮合複素環化合
物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】請求項１に於て、Ｒ^1aが、水素原子、弗素
原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エ
トキシ基、水酸基、或はホルミル基又はアセチル基で保
護された水酸基であり、Ｒ^1bが、水素原子である縮合複
素環化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】請求項１に於て、Ｒ^1aが、水素原子、塩素
原子、メチル基、メトキシ基又は水酸基であり、Ｒ
^1bが、水素原子である縮合複素環化合物又はその薬理上
許容される塩。
【請求項６】請求項１乃至５より選択される一の請求項
に於て、Ｒ² が、水素原子、水酸基又は脂肪族アシル基
で保護された水酸基である縮合複素環化合物又はその薬
理上許容される塩。
【請求項７】請求項１乃至５より選択される一の請求項
に於て、Ｒ² が、水素原子、水酸基又はアルカノイル基
で保護された水酸基である縮合複素環化合物又はその薬
理上許容される塩。
【請求項８】請求項１乃至５より選択される一の請求項
に於て、Ｒ² が、水素原子、水酸基、或はホルミル基又
はアセチル基で保護された水酸基である縮合複素環化合
物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】請求項１乃至５より選択される一の請求項
に於て、Ｒ² が、水素原子又は水酸基である縮合複素環
化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】請求項１乃至９より選択される一の請求
項に於て、Ｒ³ が、弗素原子、塩素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ ア
ルキル基及びＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基からなる群より選
択される一の置換基を有してもよい、チオフェン−２−
イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル
基、フラン−３−イル基又はベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−イル基である縮合複素環化合物又はその薬理上許容
される塩。
【請求項１１】請求項１乃至９より選択される一の請求
項に於て、Ｒ³ が、弗素原子、塩素原子、メチル基、エ
チル基、メトキシ基及びエトキシ基からなる群より選択
される一の置換基を有してもよい、チオフェン−２−イ
ル基又はチオフェン−３−イル基である縮合複素環化合
物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】請求項１乃至９より選択される一の請求
項に於て、Ｒ³ が、チオフェン−２−イル基、３−クロ
ロチオフェン−２−イル基、５−クロロチオフェン−２
−イル基、３−メチルチオフェン−２−イル基、５−メ
チルチオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル
基、４−クロロチオフェン−３−イル基、４−メチルチ
オフェン−３−イル基又は４−メトキシチオフェン−３
−イル基である縮合複素環化合物又はその薬理上許容さ
れる塩。
【請求項１３】請求項１乃至９より選択される一の請求
項に於て、Ｒ³ が、チオフェン−２−イル基、３−メチ
ルチオフェン−２−イル基又は５−メチルチオフェン−
２−イル基である縮合複素環化合物又はその薬理上許容
される塩。
【請求項１４】請求項１乃至１３より選択される一の請
求項に於て、Ｘが硫黄原子である縮合複素環化合物又は
その薬理上許容される塩。
【請求項１５】請求項１より選択される下記群の化合
物：［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（５−クロロ
チオフェン−２−イル）］メタノール、［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（３−メチル
チオフェン−２−イル）］メタノール、［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（５−メチル
チオフェン−２−イル）］メタノール、［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）（チオフェン
−２−イル）］メタノール、［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）（３−メチル
チオフェン−２−イル）］メタノール、［（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（チオフェン−２−イル）］メタノール、［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（３−メチルチオフェン−２−イル）］メタノール、［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（５−メチルチオフェン−２−イル）］メタノール、［（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（チオフェン−２−イル）］メタノール、［（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（チオフェン−２−イル）］メタノール、４−ヒドロキシ−５−（チオフェン−２−イルメチル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン、４−ヒドロキシ−５−（３−メチルチオフェン−２−イ
ルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、又は４−ヒドロキシ−５−（５−メチルチオフェン−２−イ
ルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン或はそれらの薬理上
許容される塩。
【請求項１６】一般式【化２】｛式中、Ｒ^1a及びＲ^1bは、同一又は異なって、水素原
子、ハロゲン原子、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル基、Ｃ₁ −Ｃ₆
アルコキシ基、水酸基又は保護された水酸基を示し、Ｒ² は、水素原子、水酸基又は保護された水酸基を示
し、Ｒ³ は、ベンゼン環と縮環してもよく、下記置換基群α
より選択される一の置換基を有してもよい５員ヘテロア
リール基（該基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子か
らなる群より同一又は異なって選択される１又は２個の
ヘテロ原子を含む）を示し、Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を示し、置換基群αは、ハロゲン原子、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルキル基又
はＣ₁ −Ｃ₆ アルコキシ基を示す。但し、Ｒ^1a、Ｒ^1b及びＲ² の少なくてもいずれか一つ
は、水酸基又は保護された水酸基を示す。｝を有する縮
合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分
とするβアミロイド蛋白による神経細胞毒性低減剤。
【請求項１７】請求項１６に於て、Ｒ^1a及びＲ^1bが、同
一又は異なって、水素原子、弗素原子、塩素原子、Ｃ₁
−Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基、水酸基又
は脂肪族アシル基で保護された水酸基である縮合複素環
化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分とするβ
アミロイド蛋白による神経細胞毒性低減剤。
【請求項１８】請求項１６に於て、Ｒ^1a及びＲ^1bが、同
一又は異なって、水素原子、弗素原子、塩素原子、メチ
ル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、水酸基又は
アルカノイル基で保護された水酸基である縮合複素環化
合物又はその薬理上許容される塩を有効成分とするβア
ミロイド蛋白による神経細胞毒性低減剤。
【請求項１９】請求項１６に於て、Ｒ^1aが、水素原子、
弗素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ
基、エトキシ基、水酸基、或はホルミル基又はアセチル
基で保護された水酸基であり、Ｒ^1bが、水素原子である
縮合複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成
分とするβアミロイド蛋白による神経細胞毒性低減剤。
【請求項２０】請求項１６に於て、Ｒ^1aが、水素原子、
塩素原子、メチル基、メトキシ基又は水酸基であり、Ｒ
^1bが、水素原子である縮合複素環化合物又はその薬理上
許容される塩を有効成分とするβアミロイド蛋白による
神経細胞毒性低減剤。
【請求項２１】請求項１６乃至２０より選択される一の
請求項に於て、Ｒ² が、水素原子、水酸基又は脂肪族ア
シル基で保護された水酸基である縮合複素環化合物又は
その薬理上許容される塩を有効成分とするβアミロイド
蛋白による神経細胞毒性低減剤。
【請求項２２】請求項１６乃至２０より選択される一の
請求項に於て、Ｒ² が、水素原子、水酸基又はアルカノ
イル基で保護された水酸基である縮合複素環化合物又は
その薬理上許容される塩を有効成分とするβアミロイド
蛋白による神経細胞毒性低減剤。
【請求項２３】請求項１６乃至２０より選択される一の
請求項に於て、Ｒ² が、水素原子、水酸基、或はホルミ
ル基又はアセチル基で保護された水酸基である縮合複素
環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分とする
βアミロイド蛋白による神経細胞毒性低減剤。
【請求項２４】請求項１６乃至２０より選択される一の
請求項に於て、Ｒ² が、水素原子又は水酸基である縮合
複素環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分と
するβアミロイド蛋白による神経細胞毒性低減剤。
【請求項２５】請求項１６乃至２４より選択される一の
請求項に於て、Ｒ³ が、弗素原子、塩素原子、Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルキル基及びＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基からなる群よ
り選択される一の置換基を有してもよい、チオフェン−
２−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イ
ル基、フラン−３−イル基又はベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−イル基である縮合複素環化合物又はその薬理上許
容される塩を有効成分とするβアミロイド蛋白による神
経細胞毒性低減剤。
【請求項２６】請求項１６乃至２４より選択される一の
請求項に於て、Ｒ³ が、弗素原子、塩素原子、メチル
基、エチル基、メトキシ基及びエトキシ基からなる群よ
り選択される一の置換基を有してもよい、チオフェン−
２−イル基又はチオフェン−３−イル基である縮合複素
環化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分とする
βアミロイド蛋白による神経細胞毒性低減剤。
【請求項２７】請求項１６乃至２４より選択される一の
請求項に於て、Ｒ³ が、チオフェン−２−イル基、３−
クロロチオフェン−２−イル基、５−クロロチオフェン
−２−イル基、３−メチルチオフェン−２−イル基、５
−メチルチオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イ
ル基、４−クロロチオフェン−３−イル基、４−メチル
チオフェン−３−イル基又は４−メトキシチオフェン−
３−イル基である縮合複素環化合物又はその薬理上許容
される塩を有効成分とするβアミロイド蛋白による神経
細胞毒性低減剤。
【請求項２８】請求項１６乃至２４より選択される一の
請求項に於て、Ｒ³ が、チオフェン−２−イル基、３−
メチルチオフェン−２−イル基又は５−メチルチオフェ
ン−２−イル基である縮合複素環化合物又はその薬理上
許容される塩を有効成分とするβアミロイド蛋白による
神経細胞毒性低減剤。
【請求項２９】請求項１６乃至２８より選択される一の
請求項に於て、Ｘが硫黄原子である縮合複素環化合物又
はその薬理上許容される塩を有効成分とするβアミロイ
ド蛋白による神経細胞毒性低減剤。
【請求項３０】請求項１６に於て、［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（チオフェン
−２−イル）］メタノール、［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（５−クロロ
チオフェン−２−イル）］メタノール、［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（３−メチル
チオフェン−２−イル）］メタノール、［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）（５−メチル
チオフェン−２−イル）］メタノール、［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）（チオフェン
−２−イル）］メタノール、［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）（３−メチル
チオフェン−２−イル）］メタノール、［（５−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（チオフェン−２−イル）］メタノール、［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（３−メチルチオフェン−２−イル）］メタノール、［（６−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（５−メチルチオフェン−２−イル）］メタノール、［（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（チオフェン−２−イル）］メタノール、［（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
（チオフェン−２−イル）］メタノール、４−ヒドロキシ−５−（チオフェン−２−イルメチル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン、４−ヒドロキシ−５−（３−メチルチオフェン−２−イ
ルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、又は４−ヒドロキシ−５−（５−メチルチオフェン−２−イ
ルメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン或はそれらの薬理上
許容される塩を有効成分とするβアミロイド蛋白による
神経細胞毒性低減剤。
【請求項３１】請求項１６乃至３０より選択される一の
請求項に記載の縮合複素環化合物又はその薬理上許容さ
れる塩を有効成分とするアルツハイマー病の治療薬又は
予防薬。