JPH1112166A - 鎮痛剤として（＋）− ｏ− デメチルトラマドールを経口投与する方法 - Google Patents

鎮痛剤として（＋）− ｏ− デメチルトラマドールを経口投与する方法

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JPH1112166A JP10075995A JP7599598A JPH1112166A JP H1112166 A JPH1112166 A JP H1112166A JP 10075995 A JP10075995 A JP 10075995A JP 7599598 A JP7599598 A JP 7599598A JP H1112166 A JPH1112166 A JP H1112166A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 鎮痛剤として（＋)-Ｏ- デメチルトラマドー
ルを経口投与する方法 【解決手段】 （＋)-Ｏ- デメチルトラマドールを遊離
塩基あるいは塩の形で、強い急性及び（又は）慢性苦痛
の処置として経口投与に使用する。（＋)-Ｏ- デメチル
トラマドールを徐放する、マトレリックス形（メチルヒ
ドロキシプロピルセルロース等）を用いた錠剤とするこ
とが好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、強い急性及び（又
は）重い慢性苦痛の処置に、（＋)-Ｏ- デメチルトラマ
ドールを経口投与することに関する。
【０００２】
【従来の技術】オピオイドは苦痛治療に於て重い苦痛の
処置の点で弱点がなく主導的立場をとっている(Zenz,
M., Jurna I.(1993)Lehrbuch der Schmerztherapie, Wi
ssenschaftlicheVerlagsgesellschaft Stuttgart)。こ
れは急性及び慢性苦痛状態の処置に向いている。この際
オピオイドの典型的副作用、たとえば呼吸抑圧、便秘及
び特に慢性適用で生じる耐性- 及び依存性の発生はその
ままである。実地の治療は、経口投与物質が慢性苦痛処
置に最適であることを示す。というのはこれが容易に投
与することができ、注射製剤に反して患者及び（又は）
看護要員に対して特別な費用も、助剤も必要なく投与す
ることができるからである(Cherny, N. J.等, Medikame
ntose Therapie von Tumorschmerzen II, Anwendung vo
n Opioiden,Der Schmerz 9, 3-19(1995)Evans, P. J. O
piates in the Management of Chronic Pain in Clinic
s and Anastheologic Vol. 1, No. 1, 71-94) 。この物
質は良好な経口適用性及び十分に長い作用持続性を有す
ることが前提とされる。場合によりガレヌス助剤、たと
えばデポー製剤の使用下でも得られる長い作用持続性に
よって、１日あたりの投与回数を減少させることができ
る。その際最適治療に必要な、均一な作用レベルは害さ
れない(Strubelt, O., Pharmakologie, Toxikologie un
d Verschreibung von Opioiden, Internist 35, 185-19
1 (1994)) 。
【０００３】重い慢性苦痛状態の処置に、数年来徐放性
モルフィンがますます多く用いられ(Zenz 等, (1989),
Retardiertes Morphin zur Langzeittherapie schwerer
Tumorschmerzen, Dtsch. med. Wschr. 114, 43-47 ; Ze
nz等, (1990), OraleOpiattherapie bei Patienten mit
"nicht-malignen" Schmerzen, Der Schmerz4, 14 ; Ve
ntafridda 等, (1990), Side-effects and Limits of L
ong-termOral Morphin Therapy, in : Treatment of Ch
ronic Pain pp 256-269, M.Mumenthaler, P. A. van Zw
ieten, J. M. Falcot Eds.: Harwood AcademicPublishe
rs, Chur (1990))、モルフィン経口投与はモルフィンが
一連の不利な性質を有するとはいえ最良の薬剤である。
モルフィンの実質的欠点は、僅かな経口適用性にある。
これは腸壁中で及び肝臓経路で著しい第一通過の不活性
化を引き起すことである。したがって物質代謝能力に於
いて年令及び疾患に起因する変化は、モルフィンの経口
適用性を変化させ、誤った投薬を回避するために特別の
投薬適合が必要となる。モルフィンの他の不利な性質は
強い視神経に作用する副作用である。これは経口モルフ
ィン治療に際して閉塞症を生じ、ラキサンチンの使用を
強制的に必要とする(Chernt 等, 1995 a.a.o.)他の害と
なる副作用は、耐薬性及び肉体的並びに精神的依存性の
発生がある。これはモルフィンを麻酔薬に関する法律の
下におく原因となっている。
【０００４】モルフィンの僅かな経口適用性は、たとえ
ば徐放性製剤でモルフィンを経口投与するために特別の
ガレヌスによる調製を必要とする。この僅かな経口投与
性は特にモルフィンのフエノール性ヒドロキシル基に起
因する。多くの他のモルフィン様化合物、たとえばナル
ブフィン、ナロキソン、ナルトレキソン──これは同様
にフエノール性ヒドロキシル基を有する──に対しても
僅かな経口投与性が認められる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】したがって本発明の課
題は、薬剤の形で強い急性及び（又は）慢性苦痛に際し
て経口投与でき、モルフィンと同等の作用強度を有し、
その副作用を有していない化合物を調製することにあ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに本発明者
は、Ｏ- デメチルトラマゾールの（＋)-対掌体及びその
生理学的に相容な塩がすぐれた作用強度を有し、それ故
に高い鎮痛作用を有し、フエノール性ヒドロキシル基が
あるにもかかわらず公知のオピオイド様化合物に比して
著しく改良された経口投与ができることを見い出した。
したがってより大きい投薬安全性を用って比較的少ない
投薬量を可能にするものである。
【０００７】更に動物実験による所見は、（＋)-デメチ
ルトラマゾールがモルフィンよりも弱い便秘作用を有す
ることを示す。その上連続治療で精神依存性が生じる危
険はモルフィンに於けるよりも僅かである。有効物質と
して薬剤中に使用される、本発明の（＋)-Ｏ- デメチル
トラマゾールの良好な経口投与性及び鎮痛作用を、マウ
ス及びラットの鎮痛テストで証明する：マウスでのライ
スング(Writhing)に於ける痛覚麻痺試験鎮痛作用試験を
フエニルキノン- 誘発されたライスング- テスト──こ
れはＩ．Ｃ．ヘンダーショット(Hendershot)、Ｊ．フォ
ーサイス(Forsaith)、J. Pharmacol. Exptl. Ther. 12
5, 237-240(1959) に従って変えられている──でマウ
スで試験する。体重２５〜３０ｇを有する雄性ＮＭＲＩ
- マウスを使用する。物質投薬量につき各１０匹の動物
は、静脈内投与１０分後及び本発明による化合物の経口
投与３０分後にマウス１匹につき０．０２％水性フエニ
ルキノン-溶液０．３ｍｌ／マウム（フエニルベンゾキ
ノン、シグマ社、ダイセンホフエン；５％エタノールの
添加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を
腹腔内投与して保つ。その後動物を個々に観察かご中に
入れ、押ボタン係数器を用いてフエニルキノン投与５〜
２０分後、苦痛誘発された伸展運動（ライスング- 反応
＝後足の伸展に体をまっすぐ伸ばす）、を数える。平行
して調べられるフエニルキノンのみで処置されたコント
ロールグループ、に比してライスング- 反応の投薬量に
依存する減少から回帰分析（評価プログラムマルテン
ス、ＥＤＶ- サービス、エッケンタル）を用いてＥＤ50
- 値を算出する。マウスのテイル- フリック- テスト(T
ail-Flick-Test) に於ける痛覚麻痺試験本発明による化
合物の痛覚麻痺効果をマウス及びラットの熱線(Tail-Fl
ick)-テストで D'Amour及び Smithの方法(J. Pharm. Ex
p. Ther. 72, 74-79(1941))に従って調べる。これに体
重２０〜２５ｇの雄性ＮＭＲＩ- マウス又は体重１２０
〜１６０ｇの雌性スプラークドーリー(Spraque Dawly)
ラットを使用する。動物を個々にオリに入れ、尾のつけ
根に焦点を定められた電灯の熱線(RhemaAnalgesiemeter
Typ 3010)をあてる。電灯の強さを、未処理の動物で電
灯のスイッチを入れてから尾の突発的なれん縮までの時
間 (苦痛潜伏期）が３〜６秒である様に調整する。本発
明の化合物の投与前に、動物５分以内に２回予備試験
し、この測定の平均値を予備試験剤値として計算する。
苦痛測定を静脈内投与２０，４０及び６０分後に及び経
口投与３０，６０，９０，１２０分後に実施する。苦痛
潜伏期の増加と共に最大露光時間を１２秒に減少し、潜
伏時間の増加を痛覚麻痺作用として予備試験剤値の＞１
５０％に評価する。投薬量依存性の測定のために、化合
物夫々を３〜５対数で増加する投薬量──これは限界-
及び最大有効投薬量夫々を含む──で投与し、鎮痛され
た動物の数から Litchfield 及びWilcoxon(J. Pharm. E
xp. Ther. 96, 99-113(1949)) の方法に従ってＥＤ50-
値１測定する。ＥＤ50- 計算は夫々静脈内物質投与２０
分後に及び夫々経口物質投与３０分後に最大有効で行わ
れる。
【０００８】経口による有効利用度の測定は、静脈内
(i.v.)- 及び経口(p.o.)投与でのＥＤ 50- 値の比率から
行われる。 表１ モルフィン及び（＋)-Ｏ- デメチルドラマドールの鎮痛作用及び経口によ る有効利用度 実験モデル ＥＤ50- 値（ｍｇ／ｋｇ） （＋)-Ｏ- デメチルトラマドール モルフィン テイル- フリック、マウス i.v. １．４１ １．０５ テイル- フリック、マウス p.o. ３．７５ １８．９０ 経口による有効利用度 ０．３８ ０．０６ ライスング、マウス i.v. ０．４９ ０．３３ ライスング、マウス p.o. １．８７ ４．７０ 経口による有効利用度 ０．２６ ０．０７ テイル- フリック、ラット i.v. １．０１ ０．９３ テイル- フリック、ラット p.o. ４．９０ ７５．００ 経口による有効利用度 ０．２１ ０．０１ 本発明により使用される（＋)-デメチルトラマドール
は、マウスでのライスング- テスト及びラットでのテイ
ル- フリック- テストで際立った鎮痛作用を示す。モル
フィンの場合、経口有効利用度に関するファクターはマ
ウスでのテイル-フリックで０．０６及びライスングで
０．０７、ラットでのテイル- フリックで０．０１であ
り、一方（＋)-Ｏ- デメチルトラマドールの場合有効利
用性に関する値はマウスでのテイル−フリックで０．３
８、ライスングで０．２６及びラットで０．２１であ
る。本発明により使用されうる化合物はモルフィンに比
してマウスで約５倍、ラットで約２０倍、経口による有
効利用性を改良し、同時に経口による鎮痛治療にモルフ
ィンに比して著しく改良されて適する。
【０００９】薬剤中に鎮痛有効物質として（＋)-Ｏ- ジ
メチルトラマドールを本発明に従って使用する場合、
（＋)-対掌体及び（又は）（＋)-Ｏ- デメチルトラマド
ールの生理学的に相容な塩少なくとも１種と共に賦形
剤、増量剤、溶剤、希釈剤、染料及び（又は）結合剤を
含有する。経口使用される製剤形の場合、（＋)-Ｏ- デ
メチルトラマドールを遊離塩基として及び無機及び有機
酸、たとえば芳香族カルボン酸、たとえば安息香酸、フ
エニル酢酸の塩として使用する。親油性有機酸、たとえ
ばＣ8-Ｃ22脂肪酸、たとえばステアリン酸、パルミチン
酸の塩が特に好ましい。親油性有機酸を用いて形成され
る（＋)-Ｏ- デメチルトラマドールの塩は特に薬剤の徐
放形に適する。この形態は、本発明により使用される化
合物を徐々に遊離する。
【００１０】（＋)-Ｏ- デメチルトラマドールを、徐放
形でマトリックス錠として使用するのが好ましい。マト
リックス形成剤として、特にセルロースエーテル及び
（又は）セルロースエステルが適し、これは２０℃で２
％水性溶液の形で粘度１０．０００〜１５０．０００ｍ
Ｐａｓを有する。特に適する薬学的に容認されたマトリ
ックス形成剤は、メチルヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース及び
カルボキシメチルセルロースより成る群から選ばれ、特
にメチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースより
成る群から選ばれる。
【００１１】使用されうる薬剤中に徐々に遊離する有効
物質含有量は１０〜８５重量％及び薬学的に容認された
マトリックス形成剤含有量は１０〜４０重量％であるの
が好ましい。徐々に遊離する有効物質２５〜７０重量％
及び薬学的に容認されたマトリックス形成剤含有量１０
〜４０重量％を有する薬剤が特に好ましい。本発明によ
り使用されうる薬剤中で、他の成分として薬学的に慣用
の助剤、たとえば増量剤、たとえば乳糖、並びに滑剤、
催滑剤及び流動調節剤、たとえば高粘性二酸化シリシウ
ム、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び（又は）ス
テアリン酸を含有してよく、錠剤中のその全含有量は０
〜８０重量％、好ましくは５〜２５重量％である。
【００１２】患者に投与すべき有効量は、患者の体重、
投与の種類、病気の徴候及び重さの度合いに従って変化
する。通常（＋)-Ｏ- デメチルトラマドール１０〜４０
０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇ／ｋｇを投
与する。更に、固形の経口投与形で本発明により使用さ
れうる（＋)-Ｏ- デメチルトラマドールを遊離塩基とし
て及び（又は）生理学的に相容な塩の形で、粉末、顆
粒、ペレット、錠剤、糖衣丸及びカプセルとして使用す
ることができる。上記薬剤形に対する組成及び製造方法
の選択は、薬学技術の公知規定に従って行われる。
【００１３】錠剤形に於て、簡単な錠剤及び被覆された
錠剤、たとえばフィルム錠剤又は糖衣丸を使用すること
ができる。被覆された錠剤に対して１つ又はそれ以上の
被覆層を使用することができる。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 強い急性及び（又は）慢性苦痛の処置に
    於て、（＋)-Ｏ- デメチルトラマゾールを遊離塩基とし
    て及び（又は）生理学的に相容な塩の形で経口投与に使
    用する方法。
  2. 【請求項２】 （＋)-Ｏ- デメチルトラマゾールの塩を
    有機酸、特にＣ8-Ｃ 22脂肪酸及び芳香族カルボン酸を用
    いて生成する、請求項１記載の使用方法。
  3. 【請求項３】 徐々に有効物質を遊離する錠剤形の薬剤
    中に請求項１又は２記載の（＋)-Ｏ- デメチルトラマド
    ールを使用する方法。
  4. 【請求項４】 錠剤形がマトリックス錠剤である、請求
    項３記載の使用方法。
  5. 【請求項５】 薬学的に容認されたマトリックス形成剤
    として、粘度３，０００〜１５０，０００ｍＰａｓ、好
    ましくは１０，０００〜１５０，０００ｍＰａｓを有す
    るセルロースエーテル及び（又は）セルロースエステル
    を２０℃で２重量％水性溶液の形で含有する請求項３記
    載の使用方法。
  6. 【請求項６】 薬学的に容認されたマトリックス形成剤
    として、メチルヒドロプロピルセルロース、ヒドロキシ
    エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メ
    チルセルロース、エチルセルロース及びカルボキシメチ
    ルセルロースより成る群から選ばれた物質少なくとも１
    種を使用する、請求項３ないし５のいずれかに記載の使
    用方法。
  7. 【請求項７】 徐々に遊離する有効物質の含有量が１０
    〜８５重量％、好ましくは２５〜７０重量％及び薬学的
    に容認されたマトリックス形成剤の含有量が１０〜４０
    重量％である、請求項３ないし６のいずれかに記載の使
    用方法。
JP10075995A 1997-03-25 1998-03-24 鎮痛剤として（＋）− ｏ− デメチルトラマドールを経口投与する方法 Withdrawn JPH1112166A (ja)

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BR (1) BR9801839A (ja)
CA (1) CA2232930A1 (ja)
DE (1) DE19712398A1 (ja)
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