JPH1112192A - 骨粗鬆症予防・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 閉経期骨粗鬆症および老人性骨粗鬆症に有用
な骨粗鬆症予防・治療剤を提供する。 【解決手段】 コラーゲンまたはゼラチンをブロメライ
ン、パパイン、フィシンなどの蛋白質分解酵素で処理し
て得られるコラーゲンまたはゼラチンの酵素分解物を有
効成分とする骨粗鬆症予防・治療剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はコラーゲンまたはゼ
ラチンの酵素分解物を有効成分とする骨粗鬆症予防・治
療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】骨組織は骨細胞、骨芽細胞および破骨細
胞などの骨構成細胞とその間を埋める大量の骨基質から
構成されている。さらに、骨基質はコラーゲンを主体と
する有機性成分とヒドロキシアパタイトと呼ばれるリン
酸カルシウム結晶を主体とする無機性成分でできてい
る。骨は支持組織であると同時にカルシウムの貯蔵庫と
しての機能をもっている。すなわち、成長が停止した後
も活発な破骨細胞の骨吸収と骨芽細胞の骨形成により再
構築（リモデリング）を繰り返し、両過程間の動的平衡
によってその形態と強度を維持している。この平衡関係
が崩れたときに、骨粗鬆症をはじめとする様々な骨疾患
が生じる。

【０００３】骨粗鬆症は骨量の持続的な低下と骨強度の
低下を特徴とする疾患であり、医学的には「低骨量と骨
組織の微小構造の破綻によって特徴づけられる疾患であ
り、骨の脆弱性亢進と骨折危険率の増大に結びつく疾
患」と定義され、我が国においては1,000万人を越す患
者が存在すると推定されている。

【０００４】骨粗鬆症の発症には、骨代謝に関係するホ
ルモンバランスの変化、老化および栄養状態の低下など
が原因としてあげられる。

【０００５】骨粗鬆症の代表例としては閉経期骨粗鬆症
および老人性骨粗鬆症があげられるが、前者は閉経後の
エストロジェンの血中濃度低下に伴って骨量減少速度が
亢進し病的レベルに達した状態を言う。一方、後者は一
般的に６５歳以降に見られる疾患で、加齢に伴う骨形成
能の低下やカルシウムの消化管からの吸収能の低下によ
る血中カルシウム濃度減少を補うために、骨吸収が骨形
成を上回る状態、すなわち負のカルシウム平衡が長く続
くことにより病的レベルに達した状態を言う。

【０００６】骨粗鬆症が進行すると、疼痛、関節痛、歩
行障害や病的な骨折を伴うことが多く、日常生活に支障
をきたす脊椎骨折や大腿骨頸部骨折を起こし易いことが
この疾患の大きな問題である。特に、高齢者では大腿骨
頸部骨折で入院した場合、40％の患者が退院できず寝た
きりの状態となり、骨折後１年以内に10〜20％の患者が
死亡するといわれている。

【０００７】骨粗鬆症を治療する目的で種々の薬物、た
とえば、エストロジェン、カルシトニン、ビタミンＤな
どが用いられているが、長期にわたり大量に服用する場
合が多く、性器出血、高カルシウム血症および高カルシ
ウム尿症とそれに伴う尿路結石などの副作用や治療抵抗
性の発現が問題となっている。

【０００８】高齢者や閉経後女性の骨粗鬆症に対しては
カルシウム補充療法が有効であると報告されており、主
要な骨基質構成成分の１つであるカルシウムの製剤は他
の上記薬剤に比べて安全性が高いという点からも注目さ
れている。

【０００９】また、骨基質のもう一つの主要構成成分で
あるコラーゲンは、トリプトファンを除く必須アミノ酸
を含み、保湿作用を有することから化粧品に使用され、
またその酸またはアルカリ処理物であるゼラチンは凝固
特性を利用した食品として用いられている。一方、骨粗
鬆症患者の骨ではコラーゲンの含量は変化せずにコラー
ゲン分子間の架橋形成が減少することが骨強度低下の原
因であるという報告［H.Oxlund等 Bone19(5):479-484(1
996)］はあるものの、実際にコラーゲン、ゼラチンやそ
れらの酵素分解物などを投与して骨粗鬆症が改善された
という報告も実験的証明も未だなされていない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】骨粗鬆症の治療には長
い期間を必要とするため、食品としても利用可能な素材
を用いた安全性の高い薬剤開発が望まれていた。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、骨組織を
構成するコラーゲンに注目し、骨粗鬆症の予防・治療に
コラーゲンまたはゼラチンの酵素分解物を用いること
で、低カルシウム食摂取の状態においても骨破断強度の
低下が明らかに抑制されることを見出し、本発明を完成
するに至った。

【００１２】すなわち、本発明はコラーゲンまたはゼラ
チンの酵素分解物を有効成分とし、骨強度の改善による
骨折の予防に有用な骨粗鬆症予防・治療剤を提供するも
のである。

【００１３】本発明で用いるコラーゲンまたはゼラチン
の酵素分解物とは、牛や豚の骨や皮膚などより調製され
るコラーゲンまたはゼラチンを原料としてブロメライ
ン、パパイン、フィシンなどの蛋白質分解酵素で処理し
たものであり、また必要に応じて更に酵母菌、乳酸菌な
どで醗酵処理・精製したものを用いてもよい。その平均
分子量としては20,000以下のものが利用でき、特に平均
分子量が4,000〜6,000で分子量範囲が1,000〜30,000の
ものが好ましい。上記に該当するコラーゲンまたはゼラ
チンの酵素分解物は市販の食品素材としても入手可能で
ある。

【００１４】本発明の薬剤を人体に適用する場合は、経
口投与が好ましく、剤型としては錠剤、コーティング錠
剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、
シロップ剤、液剤などが利用できる。

【００１５】これらの剤型の調製は薬学的に許容される
賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤、乳化剤、
防腐剤、安定化剤、分散剤など、例えば、乳糖、白糖、
澱粉、デキストリン、結晶セルロース、カオリン、炭酸
カルシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、蒸留
水、又は生理食塩水を用いて行われる。

【００１６】投与量は患者の症状、年齢、体重などに応
じて異なるが、成人に対する一日量として、コラーゲン
またはゼラチンの酵素分解物1,000〜10,000mgを含む製
剤を２〜３回に分けて投与することができる。

【００１７】本発明の薬剤は、従来骨粗鬆症治療に用い
られてきた薬物たとえばビタミンＤやカルシウム剤を加
えた配合剤としてもよい。

【００１８】なお、本発明で用いるコラーゲンまたはゼ
ラチンの酵素分解物は、食品としても広く利用されてい
るため、骨粗鬆症予防・治療を目的とした特定保健用食
品としても応用できる。

【００１９】次に、実施例、試験例を挙げて本発明につ
いて詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるもの
ではない。

【００２０】

【実施例】

実施例１ コラーゲンまたはゼラチンをブロメラインで処理して得
られる酵素分解物（市販乾燥粉末：新田ゼラチン製、平
均分子量約5,000）を用いた錠剤の処方例（１５錠中） 市販乾燥粉末 ２，０００mg 結晶セルロース １，２５０mg 粉末還元麦芽糖水飴 ４００mg ショ糖脂肪酸エステル １００mg

【００２１】実施例２ 実施例１と同じ市販乾燥粉末を用いた細粒剤の処方例
（２包中） 市販乾燥粉末 ２，０００mg パラチノース １，６００mg サイクロデキストリン ４００mg

【００２２】実施例３ 実施例１と同じ市販乾燥粉末を用いた液剤の処方（３０
ml中） 市販乾燥粉末 １０，０００mg ビタミンＣ ５００mg ビタミンＢ群 ２７mg ガラクトオリゴ糖シロップ ３，０００mg グラニュー糖 １，５００mg 保存料 微量 香料 微量

【００２３】次に、本発明の骨粗鬆症予防・治療剤の骨
に対する影響を骨粗鬆症モデル動物を用いた下記試験例
１にて説明する。

【００２４】試験例１ ウィスター系雌ラット（８週齢、平均体重180ｇ、１群
６〜７匹）を５群に分け、第１群のラットには偽手術を
施して対照とし、その他の群のラットは卵巣摘除手術を
施して閉経後骨粗鬆症モデルとした。ラットには１日20
ｇの粉末調製飼料の制限給餌を行い、イオン交換水を自
由摂取させて４週間飼育した。飼料中のカルシウム含量
は、第２群と第３群が低カルシウム食に相当する0.08
％、第１群、第４群および第５群が普通食に相当する0.
4％となるように調製した。更に、第３群と第５群の飼
料中には被験薬物として実施例１と同じ市販乾燥粉末を
４％含有するように調製した。

【００２５】４週間飼育したのち、被験動物の脛骨の骨
塩密度と大腿骨の破断強度を測定した。その結果を、下
記表１に示す。また、被験群２と３を比較した腰椎断面
の走査電子顕微鏡写真を図１と図２に示す。

【００２６】

【表１】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 被験群 処理 Ca含量 被験薬物 骨塩密度 破断強度 （％） （％） (g/cm²) (10⁶dyn) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ １ 偽手術 0.4 − 0.238±0.002 17.5±0.5 ２ 卵巣摘除 0.08 − 0.186±0.003 10.7±1.0 ３ 卵巣摘除 0.08 ４ 0.189±0.003 17.6±0.9^* ４ 卵巣摘除 0.4 − 0.213±0.003 17.7±0.3 ５ 卵巣摘除 0.4 ４ 0.220±0.002 20.2±0.6^* ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ＊：被験薬物を含まない群との有意差〔P＜0.01〕

【００２７】上記の試験結果から、被験薬物は飼料カル
シウム含量にかかわらず、ラット脛骨の骨塩密度に影響
を与えないが、0.08％および0.4％のいずれのカルシウ
ム含量の飼料においてもラット大腿骨の破断強度を統計
的に有意に増加させた。また、ラット腰椎の内部構造を
示す断面写真から、被験薬物を配合した群で明らかに骨
梁が太くなり本数も多くなっていた。

【００２８】本発明の骨粗鬆症予防・治療剤は、低カル
シウム食摂取時においても骨破断強度の低下を有意に抑
制することが認められた。

【００２９】試験例２ 本発明の薬剤の毒性を確かめるため、コラーゲンまたは
ゼラチンの酵素分解物の代表例として実施例１と同じ市
販乾燥粉末を用いてＩＣＲマウスの急性毒性試験を実施
したが、5,000mg／kgの経口投与では死亡例はみられな
かった。

【００３０】以上の結果より、本発明の薬剤は骨強度の
低下を抑制することから、閉経後の女性は勿論のこと高
齢者の骨組織の機能維持および骨折の予防に有用であ
る。

【００３１】したがって、本発明の薬剤はこれからの高
齢化社会における代表的骨疾患である骨粗鬆症の予防な
らびに治療に有用である。

【００３２】

【発明の効果】本発明の骨粗鬆症予防・治療剤は、骨強
度の低下を抑制することができ、よって閉経後の女性は
勿論のこと高齢者の骨組織の機能維持および骨折の予防
に有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】被験群２のラットの腰椎断面写真である。

【図２】被験群３のラットの腰椎断面写真である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 山岸 洋一 東京都練馬区大泉町２丁目33番７号 全薬 工業株式会社研究所内

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 コラーゲンまたはゼラチンの酵素分解物
   を有効成分とする骨粗鬆症予防・治療剤。
2. 【請求項２】 コラーゲンまたはゼラチンをブロメライ
   ン、パパイン、フィシンなどの蛋白質分解酵素で処理し
   て得られる酵素分解物を有効成分とする請求項１記載の
   骨粗鬆症予防・治療剤。
3. 【請求項３】 平均分子量が20,000以下である酵素分解
   物を有効成分とする請求項１または２記載の骨粗鬆症予
   防・治療剤。
4. 【請求項４】 骨破断強度を改善する請求項１又は２又
   は３記載の骨粗鬆症予防・治療剤。