JPH11124366A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

カルボスチリル誘導体

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JPH11124366A
JPH11124366A JP10230407A JP23040798A JPH11124366A JP H11124366 A JPH11124366 A JP H11124366A JP 10230407 A JP10230407 A JP 10230407A JP 23040798 A JP23040798 A JP 23040798A JP H11124366 A JPH11124366 A JP H11124366A
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JP
Japan
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lower alkyl
compound
alkyl group
salt
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JP10230407A
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English (en)
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Yasuo Oshiro
靖男 大城
Takao Nishi
孝夫 西
Keiichi Kuwabara
啓一 桑原
Kozo Watanabe
耕三 渡辺
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、安定で効果に優れ、安全性の高い
皮膚紅斑及び／又は皮膚色素沈着抑制剤を提供すること
を課題とする。 【解決手段】 本発明の皮膚紅斑及び／又は皮膚色素沈
着抑制剤は、一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基等を、Ｒ2は水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等を、Ｒ3
及びＲ4は置換基として水酸基を有することのある低級
アルキル基等を、カルボスチリル骨格の３位及び４位の
炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。］で表され
るカルボスチリル誘導体及びその塩からなる群より選ば
れた少なくとも１種を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、カルボスチリル誘
導体並びに皮膚紅斑及び／又は皮膚色素沈着抑制剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】一般式
【０００３】
【化２】
【０００４】［式中、ＲAは水素原子又は低級アルキル
基を、ＲBは水素原子、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基を、ＲCは低級アルキル基を各々示す。］で表さ
れるカルボスチリル誘導体及び一般式
【０００５】
【化３】
【０００６】［式中、ＲD及びＲEは同一又は異なって水
素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を、カル
ボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は一重結合
又は二重結合を各々示す。］で表されるカルボスチリル
誘導体は、公知の化合物である（特開平４−２３４３８
６号公報及びＷＯ９３／２２３１７号）。
【０００７】しかしながら、これらの先行文献には、上
記カルボスチリル誘導体がアドレナリンβ−受容体遮断
剤又は抗不整脈治療剤を製造するための中間体として使
用され得ることが開示されているに止まり、これらカル
ボスチリル誘導体自身がいかなる薬理活性を有している
のかにつき一切教示がなされていない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の公知
化合物を含む下記一般式（１）で表されるカルボスチリ
ル誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも
１種が、上記の有用性から予測し得ない皮膚紅斑及び／
又は皮膚色素沈着抑制作用を有していることを見い出し
た。本発明は、斯かる知見に基づき完成されたものであ
る。
【０００９】即ち、本発明は、一般式
【００１０】
【化４】
【００１１】［式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基
又は低級アルケニル基を示す。Ｒ2は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ
基、低級アルケニル基又はテトラヒドロピラニルオキシ
基を示す。Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、置換基と
して水酸基を有することのある低級アルキル基を示す。
またこのＲ3及びＲ4は、これらが結合する窒素原子と共
に、窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を介し又は介
することなく互いに結合して５乃至６員の飽和複素環を
形成してもよい。該複素環上には、低級アルキル基及び
低級アルカノイル基からなる群より選ばれた基が置換し
ていてもよい。カルボスチリル骨格の３位及び４位の炭
素間結合は、一重結合又は二重結合を示す。］で表され
るカルボスチリル誘導体及びその塩からなる群より選ば
れた少なくとも１種を含有する皮膚紅斑及び／又は皮膚
色素沈着抑制剤に係る。
【００１２】今日、ビタミンＥ、アスコルビン酸等のビ
タミン類やアルブチン、麹酸等の天然物類が、紫外線や
太陽光線による日焼け（サンバーン、サンタン）の予防
や、しみ、雀斑等の色素沈着の漂白作用を目的とした化
粧品として用いられている。しかしながら、これらビタ
ミン類や天然物類は、酸素、光、熱、アルカリ又は酸に
不安定でその取り扱いが難しく、しかも日焼け予防効果
及び色素沈着の漂白作用効果が不充分である。
【００１３】そこで酸素、光、熱、アルカリ及び酸等に
安定で日焼け予防効果及び色素沈着の漂白作用効果に優
れた新しい化合物の開発が望まれている。また、医薬部
外品や化粧品として適用されるためには、これらが長期
に亘って人体に使用されることから、皮膚刺激性を有さ
ず、皮膚アレルギーを誘発しない安全性の高い化合物で
あることが望まれると共に、適用濃度において循環系、
中枢系等に作用しない化合物であることが望まれてい
る。
【００１４】上記一般式（１）で表されるカルボスチリ
ル誘導体及びその塩は、上記要望を悉く満足するもので
ある。即ち、本発明のカルボスチリル誘導体及びその塩
は、光、熱、アルカリ及び酸等に安定で日焼け予防効果
及び色素沈着の漂白作用効果に優れている。また、本発
明のカルボスチリル誘導体及びその塩は、皮膚刺激性を
有さず、皮膚アレルギーを誘発しない安全性の高い化合
物である。また、本発明のカルボスチリル誘導体及びそ
の塩は、水に対する溶解性にも優れている。
【００１５】本発明のカルボスチリル誘導体及びその塩
は、過酸化脂質のモデルであるジフェニルピクリルヒド
ラジド（ＤＰＰＨ）ラジカルをビタミンＥと同様に捕捉
し、且つ紫外線照射による皮膚の紅班を明らかに抑制し
得る。従って、本発明のカルボスチリル誘導体及びその
塩は、紫外線、酸素ラジカルもしくは過酸化脂質に起因
する各種皮膚障害又は皮膚疾患の予防乃至治療剤として
有用である。
【００１６】本発明のカルボスチリル誘導体及びその塩
は、紫外線照射による皮膚の色素沈着を明らかに抑制し
得る。従って、本発明のカルボスチリル誘導体及びその
塩は、過度の紫外線や太陽光線による日焼け（サンバー
ン、サンタン）の予防、しみ、雀斑等の色素沈着の予防
乃至治療のための化粧品、医薬部外品、医薬品等として
有用である。
【００１７】上記一般式（１）で表されるカルボスチリ
ル誘導体及びその塩のうち、下記一般式（２）で表され
るカルボスチリル誘導体及びその塩は、文献未記載の新
規化合物である。
【００１８】一般式
【００１９】
【化５】
【００２０】［式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基
又は低級アルケニル基を示す。Ｒ2は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ
基、低級アルケニル基又はテトラヒドロピラニルオキシ
基を示す。Ｒ3及びＲ4は、置換基として水酸基を有する
ことのある低級アルキル基を示す。またこのＲ3及びＲ4
は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素原子、硫黄
原子もしくは酸素原子を介し又は介することなく互いに
結合して５乃至６員の飽和複素環を形成してもよい。該
複素環上には、低級アルキル基及び低級アルカノイル基
からなる群より選ばれた基が置換していてもよい。カル
ボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は、一重結
合又は二重結合を示す。但し、Ｒ3及びＲ4が共に低級ア
ルキル基を示す場合、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基
又は低級アルコキシ基であってはならない。］
【００２１】
【発明の実施の形態】上記一般式（１）及び一般式
（２）に示される各基はより具体的にはそれぞれ次の通
りである。
【００２２】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることが
できる。
【００２３】低級アルケニル基としては、例えばビニ
ル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル
アリル、２−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、
２−ヘキセニル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルケニル基を挙げることができる。
【００２４】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオ
キシ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基を例示できる。
【００２５】低級アルケニルオキシ基としては、例えば
ビニルオキシ、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、３
−ブテニルオキシ、１−メチルアリルオキシ、２−ペン
テニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、２−
ヘキセニルオキシ基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルケニルオキシ基を挙げることができる。
【００２６】置換基として水酸基を有することのある低
級アルキル基としては、例えば前記低級アルキル基に加
えて、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−
ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒ
ドロキシイソプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒ
ドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキ
シペンチル、３−ヒドロキシペンチル、４−ヒドロキシ
ペンチル、５−ヒドロキシペンチル、２−ヒドロキシヘ
キシル、３−ヒドロキシヘキシル、４−ヒドロキシヘキ
シル、６−ヒドロキシヘキシル、１−メチル−２−ヒド
ロキシエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチ
ル、１，２−ジヒドロキシエチル、２，２−ジヒドロキ
シエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジ
ヒドロキシプロピル、１，２，３−トリヒドロキシプロ
ピル、１，４−ジヒドロキシブチル、２，４−ジヒドロ
キシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、１，２−ジ
ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、１，
３−ジヒドロキシブチル、２，２−ジヒドロキシブチ
ル、１，２，３−トリヒドロキシブチル、２，３，４−
トリヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシペンチ
ル、３，４−ジヒドロキシペンチル、３，５−ジヒドロ
キシペンチル、３，４，５−トリヒドロキシペンチル、
２，４，５−トリヒドロキシペンチル、２，３−ジヒド
ロキシヘキシル、３，４−ジヒドロキシヘキシル、３，
５−ジヒドロキシヘキシル、３，４，５−トリヒドロキ
シヘキシル、２，４，５−トリヒドロキシヘキシル基等
の水酸基を１〜３個有することのある炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。
【００２７】Ｒ3及びＲ4が結合する窒素原子と共に、窒
素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を介し又は介するこ
となく互いに結合して形成する５乃至６員の飽和複素環
基としては、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ基等を例示でき
る。
【００２８】低級アルキル基及び低級アルカノイル基か
らなる群より選ばれた基が置換した上記複素環基として
は、例えば、４−メチルピペラジニル、３，４−ジメチ
ルピペラジニル、３−エチルピロリジニル、２−プロピ
ルピロリジニル、３，４，５−トリメチルピペリジニ
ル、４−ブチルピペリジニル、３−ペンチルモルホリ
ノ、４−ヘキシルピペラジニル、３−メチルチオモルホ
リノ、４−ホルミルピペラジニル、４−アセチルピペラ
ジニル、４−アセチルピペリジニル、３−プロピオニル
モルホリノ、２−ブチリルチオモルホリノ、３−アセチ
ルピロリジニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルキル基及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカ
ノイル基が１〜３個置換した上記複素環基を例示でき
る。
【００２９】低級アルカノイル基としては、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキ
サノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカ
ノイル基が挙げられる。
【００３０】本発明の上記一般式（１）で表されるカル
ボスチリル誘導体又はその塩には、下記に示す種々の態
様の化合物が包含される。また、上記一般式（２）で表
されるカルボスチリル誘導体又はその塩にも、同様に下
記に示す種々の態様の化合物が包含される。
【００３１】（１）Ｒ1及びＲ2が水素原子であり、Ｒ3
及びＲ4が置換基として水酸基を有することのある低級
アルキル基である前記一般式（１）で表されるカルボス
チリル誘導体又はその塩。
【００３２】（２）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が低級ア
ルキル基であり、Ｒ3及びＲ4が置換基として水酸基を有
することのある低級アルキル基である前記一般式（１）
で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００３３】（３）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が低級ア
ルコキシ基であり、Ｒ3及びＲ4が置換基として水酸基を
有することのある低級アルキル基である前記一般式
（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００３４】（４）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が低級ア
ルケニルオキシ基であり、Ｒ3及びＲ4が置換基として水
酸基を有することのある低級アルキル基である前記一般
式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００３５】（５）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が低級ア
ルケニル基であり、Ｒ3及びＲ4が置換基として水酸基を
有することのある低級アルキル基である前記一般式
（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００３６】（６）Ｒ1が低級アルキル基であり、Ｒ2が
水素原子であり、Ｒ3及びＲ4が置換基として水酸基を有
することのある低級アルキル基である前記一般式（１）
で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００３７】（７）Ｒ1及びＲ2が低級アルキル基であ
り、Ｒ3及びＲ4が置換基として水酸基を有することのあ
る低級アルキル基である前記一般式（１）で表されるカ
ルボスチリル誘導体又はその塩。
【００３８】（８）Ｒ1が低級アルキル基であり、Ｒ2が
低級アルコキシ基であり、Ｒ3及びＲ4が置換基として水
酸基を有することのある低級アルキル基である前記一般
式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００３９】（９）Ｒ1が低級アルキル基であり、Ｒ2が
低級アルケニルオキシ基であり、Ｒ3及びＲ4が置換基と
して水酸基を有することのある低級アルキル基である前
記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はそ
の塩。
【００４０】（１０）Ｒ1が低級アルキル基であり、Ｒ2
が低級アルケニル基であり、Ｒ3及びＲ4が置換基として
水酸基を有することのある低級アルキル基である前記一
般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその
塩。
【００４１】（１１）Ｒ1が低級アルケニル基であり、
Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3及びＲ4が置換基として水酸
基を有することのある低級アルキル基である前記一般式
（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００４２】（１２）Ｒ1が低級アルケニル基であり、
Ｒ2が低級アルキル基であり、Ｒ3及びＲ4が置換基とし
て水酸基を有することのある低級アルキル基である前記
一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその
塩。
【００４３】（１３）Ｒ1が低級アルケニル基であり、
Ｒ2が低級アルコキシ基であり、Ｒ3及びＲ4が置換基と
して水酸基を有することのある低級アルキル基である前
記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はそ
の塩。
【００４４】（１４）Ｒ1が低級アルケニル基であり、
Ｒ2が低級アルケニルオキシ基であり、Ｒ3及びＲ4が置
換基として水酸基を有することのある低級アルキル基で
ある前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体
又はその塩。
【００４５】（１５）Ｒ1及びＲ2が低級アルケニル基で
あり、Ｒ3及びＲ4が置換基として水酸基を有することの
ある低級アルキル基である前記一般式（１）で表される
カルボスチリル誘導体又はその塩。
【００４６】（１６）Ｒ1及びＲ2が水素原子であり、Ｒ
3及びＲ4が結合する窒素原子と共に、窒素原子、硫黄原
子もしくは酸素原子を介し又は介することなく互いに結
合して形成する５乃至６員の飽和複素環（該複素環上に
は、低級アルキル基及び低級アルカノイル基からなる群
より選ばれた基が置換していてもよい。）である前記一
般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその
塩。
【００４７】（１７）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が低級
アルキル基であり、Ｒ3及びＲ4が結合する窒素原子と共
に、窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を介し又は介
することなく互いに結合して形成する５乃至６員の飽和
複素環（該複素環上には、低級アルキル基及び低級アル
カノイル基からなる群より選ばれた基が置換していても
よい。）である前記一般式（１）で表されるカルボスチ
リル誘導体又はその塩。
【００４８】（１８）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が低級
アルコキシ基であり、Ｒ3及びＲ4が結合する窒素原子と
共に、窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を介し又は
介することなく互いに結合して形成する５乃至６員の飽
和複素環（該複素環上には、低級アルキル基及び低級ア
ルカノイル基からなる群より選ばれた基が置換していて
もよい。）である前記一般式（１）で表されるカルボス
チリル誘導体又はその塩。
【００４９】（１９）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が低級
アルケニルオキシ基であり、Ｒ3及びＲ4が結合する窒素
原子と共に、窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を介
し又は介することなく互いに結合して形成する５乃至６
員の飽和複素環（該複素環上には、低級アルキル基及び
低級アルカノイル基からなる群より選ばれた基が置換し
ていてもよい。）である前記一般式（１）で表されるカ
ルボスチリル誘導体又はその塩。
【００５０】（２０）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が低級
アルケニル基であり、Ｒ3及びＲ4が結合する窒素原子と
共に、窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を介し又は
介することなく互いに結合して形成する５乃至６員の飽
和複素環（該複素環上には、低級アルキル基及び低級ア
ルカノイル基からなる群より選ばれた基が置換していて
もよい。）である前記一般式（１）で表されるカルボス
チリル誘導体又はその塩。
【００５１】（２１）Ｒ1が低級アルキル基であり、Ｒ2
が水素原子であり、Ｒ3及びＲ4が結合する窒素原子と共
に、窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を介し又は介
することなく互いに結合して形成する５乃至６員の飽和
複素環（該複素環上には、低級アルキル基及び低級アル
カノイル基からなる群より選ばれた基が置換していても
よい。）である前記一般式（１）で表されるカルボスチ
リル誘導体又はその塩。
【００５２】（２２）Ｒ1及びＲ2が低級アルキル基であ
り、Ｒ3及びＲ4が結合する窒素原子と共に、窒素原子、
硫黄原子もしくは酸素原子を介し又は介することなく互
いに結合して形成する５乃至６員の飽和複素環（該複素
環上には、低級アルキル基及び低級アルカノイル基から
なる群より選ばれた基が置換していてもよい。）である
前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又は
その塩。
【００５３】（２３）Ｒ1が低級アルキル基であり、Ｒ2
が低級アルコキシ基であり、Ｒ3及びＲ4が結合する窒素
原子と共に、窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を介
し又は介することなく互いに結合して形成する５乃至６
員の飽和複素環（該複素環上には、低級アルキル基及び
低級アルカノイル基からなる群より選ばれた基が置換し
ていてもよい。）である前記一般式（１）で表されるカ
ルボスチリル誘導体又はその塩。
【００５４】（２４）Ｒ1が低級アルキル基であり、Ｒ2
が低級アルケニルオキシ基であり、Ｒ3及びＲ4が結合す
る窒素原子と共に、窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原
子を介し又は介することなく互いに結合して形成する５
乃至６員の飽和複素環（該複素環上には、低級アルキル
基及び低級アルカノイル基からなる群より選ばれた基が
置換していてもよい。）である前記一般式（１）で表さ
れるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００５５】（２５）Ｒ1が低級アルキル基であり、Ｒ2
が低級アルケニル基であり、Ｒ3及びＲ4が結合する窒素
原子と共に、窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を介
し又は介することなく互いに結合して形成する５乃至６
員の飽和複素環（該複素環上には、低級アルキル基及び
低級アルカノイル基からなる群より選ばれた基が置換し
ていてもよい。）である前記一般式（１）で表されるカ
ルボスチリル誘導体又はその塩。
【００５６】（２６）Ｒ1が低級アルケニル基であり、
Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3及びＲ4が結合する窒素原子
と共に、窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を介し又
は介することなく互いに結合して形成する５乃至６員の
飽和複素環（該複素環上には、低級アルキル基及び低級
アルカノイル基からなる群より選ばれた基が置換してい
てもよい。）である前記一般式（１）で表されるカルボ
スチリル誘導体又はその塩。
【００５７】（２７）Ｒ1が低級アルケニル基であり、
Ｒ2が低級アルキル基であり、Ｒ3及びＲ4が結合する窒
素原子と共に、窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子を
介し又は介することなく互いに結合して形成する５乃至
６員の飽和複素環（該複素環上には、低級アルキル基及
び低級アルカノイル基からなる群より選ばれた基が置換
していてもよい。）である前記一般式（１）で表される
カルボスチリル誘導体又はその塩。
【００５８】（２８）Ｒ1が低級アルケニル基であり、
Ｒ2が低級アルコキシ基であり、Ｒ3及びＲ4が結合する
窒素原子と共に、窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子
を介し又は介することなく互いに結合して形成する５乃
至６員の飽和複素環（該複素環上には、低級アルキル基
及び低級アルカノイル基からなる群より選ばれた基が置
換していてもよい。）である前記一般式（１）で表され
るカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００５９】（２９）Ｒ1が低級アルケニル基であり、
Ｒ2が低級アルケニルオキシ基であり、Ｒ3及びＲ4が結
合する窒素原子と共に、窒素原子、硫黄原子もしくは酸
素原子を介し又は介することなく互いに結合して形成す
る５乃至６員の飽和複素環（該複素環上には、低級アル
キル基及び低級アルカノイル基からなる群より選ばれた
基が置換していてもよい。）である前記一般式（１）で
表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００６０】（３０）Ｒ1及びＲ2が低級アルケニル基で
あり、Ｒ3及びＲ4が結合する窒素原子と共に、窒素原
子、硫黄原子もしくは酸素原子を介し又は介することな
く互いに結合して形成する５乃至６員の飽和複素環（該
複素環上には、低級アルキル基及び低級アルカノイル基
からなる群より選ばれた基が置換していてもよい。）で
ある前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体
又はその塩。
【００６１】（３１）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がテト
ラヒドロピラニルオキシ基であり、Ｒ3及びＲ4が置換基
として水酸基を有することのある低級アルキル基である
前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又は
その塩。
【００６２】（３２）Ｒ1が低級アルキル基であり、Ｒ2
がテトラヒドロピラニルオキシ基であり、Ｒ3及びＲ4が
置換基として水酸基を有することのある低級アルキル基
である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導
体又はその塩。
【００６３】（３３）Ｒ1が低級アルケニル基であり、
Ｒ2がテトラヒドロピラニルオキシ基であり、Ｒ3及びＲ
4が置換基として水酸基を有することのある低級アルキ
ル基である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル
誘導体又はその塩。
【００６４】（３４）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がテト
ラヒドロピラニルオキシ基であり、Ｒ3及びＲ4が結合す
る窒素原子と共に、窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原
子を介し又は介することなく互いに結合して形成する５
乃至６員の飽和複素環（該複素環上には、低級アルキル
基及び低級アルカノイル基からなる群より選ばれた基が
置換していてもよい。）である前記一般式（１）で表さ
れるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００６５】（３５）Ｒ1が低級アルキル基であり、Ｒ2
がテトラヒドロピラニルオキシ基であり、Ｒ3及びＲ4が
結合する窒素原子と共に、窒素原子、硫黄原子もしくは
酸素原子を介し又は介することなく互いに結合して形成
する５乃至６員の飽和複素環（該複素環上には、低級ア
ルキル基及び低級アルカノイル基からなる群より選ばれ
た基が置換していてもよい。）である前記一般式（１）
で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００６６】（３６）Ｒ1が低級アルケニル基であり、
Ｒ2がテトラヒドロピラニルオキシ基であり、Ｒ3及びＲ
4が結合する窒素原子と共に、窒素原子、硫黄原子もし
くは酸素原子を介し又は介することなく互いに結合して
形成する５乃至６員の飽和複素環（該複素環上には、低
級アルキル基及び低級アルカノイル基からなる群より選
ばれた基が置換していてもよい。）である前記一般式
（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００６７】（３７）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が水素
原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基である前記
一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又はその
塩。
【００６８】（３８）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2が低級
アルケニルオキシ基、低級アルケニル基又はテトラヒド
ロピラニルオキシ基である前記一般式（１）で表される
カルボスチリル誘導体又はその塩。
【００６９】（３９）Ｒ1が低級アルキル基であり、Ｒ2
が水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基であ
る前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体又
はその塩。
【００７０】（４０）Ｒ1が低級アルキル基であり、Ｒ2
が低級アルケニルオキシ基、低級アルケニル基又はテト
ラヒドロピラニルオキシ基である前記一般式（１）で表
されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００７１】（４１）Ｒ1が低級アルケニル基であり、
Ｒ2が水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
である前記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導
体又はその塩。
【００７２】（４２）Ｒ1が低級アルケニル基であり、
Ｒ2が低級アルケニルオキシ基、低級アルケニル基又は
テトラヒドロピラニルオキシ基である前記一般式（１）
で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００７３】（４３）水酸基がカルボスチリル骨格の５
位に、基−Ｒ2が同骨格の６位に、基−ＣＨ2ＮＲ3Ｒ4が
同骨格の８位にそれぞれ置換している前記一般式（１）
で表されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００７４】（４４）カルボスチリル骨格の３位及び４
位の炭素間結合が一重結合である前記一般式（１）で表
されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００７５】（４５）カルボスチリル骨格の３位及び４
位の炭素間結合が二重結合である前記一般式（１）で表
されるカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００７６】（４６）Ｒ3及びＲ4が置換基として水酸基
を有することのある低級アルキル基である上記（３７）
〜（４２）に記載のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００７７】（４７）Ｒ3及びＲ4が、これらが結合する
窒素原子と共に、窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子
を介し又は介することなく互いに結合して形成する５乃
至６員の飽和複素環である上記（３７）〜（４２）に記
載のカルボスチリル誘導体又はその塩。
【００７８】（４８）８−アリルオキシ−３，４−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−６−（１−ピペリジニル）メチ
ル−２（１Ｈ）−キノリノン又はその塩。
【００７９】（４９）８−アリルオキシ−３，４−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−６−モルホリノメチル−２（１
Ｈ）−キノリノン又はその塩。
【００８０】（５０）３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−６−（１−ピペリジニル）メチル−８−プロポキシ
−２（１Ｈ）−キノリノン又はその塩。
【００８１】（５１）３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−８−メチル−６−（１−ピペリジニル）メチル−２
（１Ｈ）−キノリノン又はその塩。
【００８２】本発明の化合物は、種々の方法により製造
され得るが、その代表的な製造法を示せば以下に示す各
反応式の方法を挙げることができる。
【００８３】
【化６】
【００８４】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4並びにカルボ
スチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同
じ。Ｒ5は水素原子、テトラヒドロピラニル基又は低級
アルカノイル基を示す。〕 化合物（３）と化合物（４）との反応は、化合物
（３）、化合物（４）及びホルムアルデヒドを酸の存在
下又は非存在下、適当な溶媒中にて反応させることによ
り行われる。ここで使用される溶媒としては、マンニッ
ヒ反応で通常使用されるものであれば、いずれも使用可
能であるが、例えば水、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等のアルコール類、酢酸、プロピオン酸等
のアルカン酸、無水酢酸等の酸無水物、アセトン、ジメ
チルホルムアミド等の極性溶媒等又はこれらの混合溶媒
等を例示できる。使用される酸としては、塩酸、臭化水
素酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸等を例示できる。ホルム
アルデヒドとしては、２０〜４０重量％ホルムアルデヒ
ドを含む水溶液、三量体、ポリ重合体（パラホルムアル
デヒド）等が通常使用される。化合物（４）の使用量と
しては、化合物（３）に対して通常少なくとも等モル、
好ましくは等モル〜５倍モル量とするのがよい。また、
ホルムアルデヒドの使用量としては、化合物（３）に対
して少なくとも等モル、通常大過剰量とするのがよい。
該反応は、通常０〜２００℃、好ましくは室温〜１５０
℃付近にて好適に進行し、一般に０．５〜１５時間程度
にて反応は終了する。
【００８５】Ｒ5がテトラヒドロピラニル基又は低級ア
ルカノイル基を示す化合物（３）の場合、ホルムアルデ
ヒドを反応系内に添加する前に、Ｒ5が低級アルカノイ
ル基の場合には化合物（３）と過剰の化合物（４）とを
予め６０〜８０℃で３０分〜２時間反応させることによ
り、またＲ5がテトラヒドロピラニル基の場合には化合
物（３）と酸類とを６０〜８０℃で３０分〜２時間反応
させることにより、各々対応するＲ5が水素原子を示す
化合物（３）に誘導した後、化合物（４）とホルムアル
デヒドとを加えて、上記化合物（３）と化合物（４）と
の反応と同様の反応条件下に反応を行ってもよい。
【００８６】Ｒ5がテトラヒドロピラニル基又は低級ア
ルカノイル基を示す化合物（３）の場合には、該化合物
（３）を加水分解することによって対応するＲ5が水素
原子を示す化合物（３）に誘導した後、該化合物を化合
物（４）と反応させてもよい。
【００８７】この加水分解は、適当な溶媒中又は無溶媒
下、酸又は塩基性化合物の存在下に行われる。用いられ
る溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、
イソプロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メ
チルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、酢酸、ギ酸等の脂肪酸
類、これらの混合溶媒等を挙げることができる。酸とし
ては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸やギ酸、
酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等を挙げることがで
きる。また塩基性化合物としては、例えば炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物等
を挙げることができる。該反応は、通常室温〜２００℃
程度、好ましくは室温〜１５０℃程度にて好適に進行
し、一般に１０分〜２５時間程度にて終了する。
【００８８】化合物（３）と化合物（５）との反応は、
酸の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒下で行われる。こ
こで使用される酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水
素酸等の鉱酸やギ酸、酢酸、無水酢酸等の有機酸等を挙
げることができるが、無水酢酸を用いるのが好ましい。
また溶媒としては、化合物（３）と化合物（４）との反
応で使用される溶媒がいずれも使用可能である。化合物
（５）の使用量としては、化合物（３）に対して通常少
なくとも等モル、好ましくは等モル〜５倍モル量とする
のがよい。該反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは室
温〜１００℃付近にて好適に進行し、一般に０．５〜５
時間程度にて反応は終了する。
【００８９】
【化７】
【００９０】〔式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4並びにカルボスチ
リル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｒ
2aは低級アルケニル基又は低級アルケニルオキシ基を示
す。Ｒ2bは低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示
す。〕 化合物（１ａ）を化合物（１ｂ）に導く反応は、適当な
溶媒中、接触還元触媒を用いて還元することにより行わ
れる。使用される溶媒としては、例えば水、酢酸、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸
エチル、酢酸メチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混
合溶媒等が挙げられる。また使用される接触還元触媒と
しては、例えばパラジウム、パラジウム−黒、パラジウ
ム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッ
ケル等が挙げられる。斯かる触媒は、出発原料に対して
一般に０．０２〜１倍量程度用いるのがよい。また該反
応の反応系内には塩酸等の酸を添加してもよい。反応温
度は通常−２０〜１５０℃付近、好ましくは０〜１００
℃付近、水素圧は通常１〜１０気圧とするのがよく、該
反応は一般に０．５〜１０時間程度で終了する。
【００９１】上記反応式−１において、出発原料として
用いられる化合物（３）は、例えば下記反応式−３又は
反応式−４に示す方法に従い製造される。
【００９２】
【化８】
【００９３】〔式中、Ｒ1並びにカルボスチリル骨格の
３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｒ6は低級ア
ルカノイル基又はテトラヒドロピラニル基を示す。Ｒ7
は低級アルキル基又は低級アルケニル基を示す。Ｘはハ
ロゲン原子を示す。〕 化合物（６）と化合物（７）の反応は、一般に適当な不
活性溶媒中、塩基性化合物の存在下又は非存在下にて行
なわれる。用いられる不活性溶媒としては例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル等のエーテル類、ジクロロメタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ
ｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール類、酢酸、酢酸
エチル、アセトン、アセトニトリル、ピリジン、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド又はこれらの混合溶媒等を挙げること
ができる。また塩基性化合物としては例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、カリウム、ナト
リウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナ
トリウムエチラート等の金属アルコラート、ピリジン、
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリ
ジン、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザ
ビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、
１，４−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）等の有機塩基等を挙げることができる。化合物
（６）と化合物（７）との使用割合としては、特に限定
がなく広い範囲で適宜選択すればよいが、前者に対して
後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜１
０倍モル量程度用いるのがよい。該反応は通常０〜２０
０℃程度、好ましくは０〜１７０℃程度にて行なわれ、
一般に３０分〜３０時間程度で反応は終了する。該反応
系内には沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアルカリ金
属ハロゲン化合物等を添加してもよい。
【００９４】化合物（３ａ）を化合物（３ｂ）に導く反
応は、前記Ｒ5がテトラヒドロピラニル基又は低級アル
カノイル基である化合物（３）の加水分解反応と同様の
反応条件下に行われる。
【００９５】
【化９】
【００９６】〔式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｘ並びにカルボスチリ
ル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。Ｒ1a
は低級アルキル基又は低級アルケニル基を示す。〕 化合物（３ｃ）と化合物（８）との反応は、例えば塩基
性化合物の存在下適当な溶媒中で行われる。ここで塩基
性化合物としては、例えば水素化ナトリウム、カリウ
ム、ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド等
を挙げることができる。また溶媒としては、例えばジオ
キサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエ
ーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等を挙げることができる。化合
物（３ｃ）と化合物（８）との使用割合としては、特に
限定がなく広い範囲内で適宜選択でき、通常前者に対し
て後者を少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍モ
ル程度とするのがよい。該反応は、通常０〜７０℃程
度、好ましくは０℃〜室温付近にて行われ、一般に０．
５〜１２時間程度で反応は終了する。
【００９７】
【化１０】
【００９８】〔式中、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ並びに
カルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結合は前記
に同じ。〕 化合物（１ｃ）と化合物（８）との反応は、前記反応式
−４における化合物（３ｃ）と化合物（８）との反応と
同様の反応条件下に行われる。
【００９９】
【化１１】
【０１００】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は前記に同
じ。〕 化合物（１ｅ）の脱水素反応は、適当な溶媒中、酸化剤
を使用して行われる。用いられる酸化剤としては、例え
ば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン、
クロラニル（２，３，５，６−テトラクロロベンゾキノ
ン）等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、
Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素等のハロゲン化剤、二
酸化セレン、パラジウム−炭素、パラジウム−黒、酸化
パラジウム、ラネーニッケル等の脱水素化触媒等を挙げ
ることができる。ハロゲン化剤の使用量としては、特に
限定されず広い範囲内から適宜選択すればよいが、通常
原料化合物に対して１〜５倍モル量程度、好ましくは１
〜２倍モル量程度とするのがよい。また脱水素化触媒を
用いる場合には、通常過剰量とするのがよい。溶媒とし
ては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、メトキ
シメタノール、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、クメン等の芳香族炭化水素
類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ブタノール、ア
ミルアルコール、ヘキサノール等のアルコール類、酢酸
等の極性プロトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性
非プロトン性溶媒類等が挙げられる。該反応は、通常室
温〜３００℃程度、好ましくは室温〜２００℃程度にて
行われ、一般に１〜４０時間で完結する。
【０１０１】化合物（１ｆ）の還元反応には、通常の接
触還元条件を広く適用できる。用いられる触媒として
は、パラジウム、パラジウム−炭素、プラチナ、ラネー
ニッケル等の金属を例示でき、斯かる金属は通常の触媒
量で使用される。また用いられる溶媒としては、例えば
水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエー
テル類、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素
類、酢酸エチル等のエステル類又はこれらの混合溶媒等
を挙げることができる。該還元反応は、常圧及び加圧下
のいずれでも行うことができるが、通常常圧〜２０ｋｇ
／ｃｍ2程度、好ましくは常圧〜１０ｋｇ／ｃｍ2にて行
うのがよい。また反応温度は通常０〜１５０℃程度、好
ましくは室温〜１００℃程度とするのがよい。
【０１０２】本発明の一般式（１）で表されるカルボス
チリル誘導体の内、酸性基を有する化合物は、薬理的に
許容し得る塩基性化合物と反応させることにより塩を形
成し得る。斯かる塩基性化合物としては、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化
カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は重炭酸塩、ナ
トリウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ
金属アルコラート等を例示することができる。また、本
発明の一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体
中、塩基性を有する化合物は、通常の薬理的に許容され
る酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例え
ば硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、蓚酸、マレ
イン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸を例
示することができる。尚、上記一般式（１）で表される
カルボスチリル誘導体には、立体異性体、光学異性体が
包含される。
【０１０３】上記各反応式に示される方法により得られ
る目的とする化合物は、通常の分離手段により反応系内
より分離され、更に精製することができる。この分離及
び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カラム
クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、
ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プ
レパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を
採用することができる。
【０１０４】斯くして得られる本発明化合物は、一般的
な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される
充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤等の希釈剤或いは賦形剤を用いて調製され
る。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じ
て選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）等、また吸入剤、外用エアゾ
ル剤等の噴霧剤、更に液状塗布剤、ローション剤、ゲル
剤、油性軟膏剤、Ｏ／Ｗ型親水軟膏剤及びＷ／Ｏ型吸水
軟膏剤等の乳剤性軟膏基剤、水溶性軟膏基剤、クリーム
剤、リニメント剤、パップ剤、パスタ剤、硬膏剤、乳液
等の外用剤、シート状製剤等が挙げられる。
【０１０５】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来よりよく知られている各種のものを
広く使用することができる。その例としては、例えば乳
糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル
硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通
常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フイルムコーティング錠或いは二重錠、
多層錠とすることができる。
【０１０６】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用できる。その
例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ
脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビ
アゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結
合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用でき
る。
【０１０７】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。
【０１０８】カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合
物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチン
カプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【０１０９】注射剤として調製される場合、液剤、乳剤
及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ま
しく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤とし
てこの分野において慣用されているものを全て使用で
き、例えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用でき
る。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の
食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有させることもできる。
【０１１０】本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般
式（１）の化合物又はその塩の量としては、特に限定さ
れず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に
約１〜７０重量％とするのがよい。
【０１１１】本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限は
なく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、
疾患の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠剤、
丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場
合には、経口投与される。また注射剤の場合には単独で
又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈
内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮
下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投
与される。外用剤の場合には塗布される。
【０１１２】また本発明の化合物を化粧料として用いる
場合には、日焼け・日焼止めのクリーム、ローション又
はオイルとして用いられる他、通常、一般的な化粧品に
紫外線防御剤や紫外線防止剤として、或いは日焼け・日
焼止め剤として添加される。
【０１１３】化粧料を具体的に列挙すると、白粉、クリ
ーム、乳液、ローション、化粧水、化粧油、美白剤等を
挙げることができる。
【０１１４】これら化粧料の形態としては、例えば、液
剤、油剤、ローション剤、リニメント剤、油脂性軟膏基
剤、Ｏ／Ｗ型親水軟膏及びＷ／Ｏ型吸水軟膏等の乳剤性
軟膏基剤、水溶性軟膏基剤、パスタ剤、硬膏剤、貼付
剤、クリーム、乳液等が挙げられるがこれに限定される
ものではない。これらの形態は、常法に従って調製で
き、またその調製にはこの分野で従来公知のものを広く
使用できる。
【０１１５】例えば、基剤としては、油性基剤を１種単
独で又は２種以上混合して、また水溶性基剤を１種単独
で又は２種以上混合して、使用される。これら基剤とし
ては、具体的にはラッカセイ油、ゴマ油、ダイズ油、サ
フラワー油、アボガド油、ヒマワリ油、トウモロコシ
油、ナタネ油、メンジツ油、ひまし油、ツバキ油、ヤシ
油、オリーブ油、ケシ油、カカオ油、牛脂、豚脂、羊毛
脂等の油脂類；これらの油脂類に水素添加等の化学変化
を行なって改質したもの；ワセリン、パラフィン、シリ
コン油、スクワラン等の鉱物油；イソプロピルミリステ
ート、Ｎ−ブチルミリステート、イソプロピルリノレー
ト、プロピルリシノレート、イソプロピルリシノレー
ト、イソブチルリシノレート、ヘプチルリシノレート、
ジエチルセバケート、ジイソピルアジペート、セチルア
ルコール、ステアリルアルコール、サラシミツロウ、ゲ
イロウ、木ロウ、ラノリン、カルナウバロウ、セラック
ロウ等の高級脂肪酸エステル、高級脂肪族アルコール及
びワックス類；ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン
酸等の高級脂肪酸；炭素数１２〜１８の飽和又は不飽和
脂肪酸のモノ、ジ、トリグリセライドの混合物等；エチ
レングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、
バチルアルコール、ペンタエリトリトール、ソルビトー
ル、マンニトール等の多価アルコール；アラビアゴム、
ベンゾインゴム、グアヤク脂、トラガントゴム等のガム
質；ゼラチン、デンプン、カゼイン、デキストリン、ペ
クチン、ペクチンナトリウム、アルギン酸ナトリウム、
メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ニトロセルロース、結晶セルロ
ース等の天然水溶性高分子；ポリビニルアルコール、ポ
リビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリ
アクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ポ
リエチレンイミン等の合成水溶性高分子；非イオン、陰
イオン、両性イオン、陽イオン性の界面活性剤；エタノ
ール、イソプロパノール、水等を例示できる。
【０１１６】上記化粧料の製造の際には、必要に応じ
て、公知の各種化粧料基材、例えば賦形剤、結合剤、滑
沢剤、崩壊剤等を使用することができ、更に必要に応じ
て本発明の効果を損なわない範囲内で、各種の油脂、ロ
ウ、炭化水素、脂肪酸、高級アルコール、エステル油、
金属石鹸等の油性原料、動物・植物抽出液、ビタミン
剤、ホルモン剤、アミノ酸等の薬効剤、界面活性剤、色
素、染料、顔料、香料、防腐剤、殺菌剤、保湿剤、増粘
剤、酸化防止剤、金属封鎖剤の他、既に公知の各種成分
や添加剤を適宜組合わせて使用することができる。また
これら化粧料を更に水、オリーブ油又は適当な溶媒等で
希釈して使用することもできる。
【０１１７】本発明の化粧料中に含有されるべき一般式
（１）の化合物又はその塩の量としては、特に限定され
ず広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約
０．１〜５０重量％とするのがよい。
【０１１８】本発明の医薬製剤及び化粧料の投与量は、
用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に
より適宜選択されるが、通常医薬製剤として用いる場合
には有効成分化合物の量が１日当り体重１ｋｇ当り約
０．６〜５０ｍｇ程度とするのがよく、また化粧料とし
て用いる場合には有効成分化合物の量が１日当り体重１
ｋｇ当り約０．１〜３０ｍｇ程度とするのがよい。これ
らは１日に２〜４回に分けて投与することができる。
【０１１９】
【実施例】以下に参考例、実施例及び薬理試験結果を掲
げて本発明をより一層明らかにする。
【０１２０】参考例１ ５−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−
２（１Ｈ）−キノリノン６５ｇをジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）５００ｍｌに溶解し、粉末炭酸カリウム５２
ｇ及びアリルブロマイド５０ｍｌを加え、室温で８時間
撹拌した。水５００ｍｌを加えて希釈し、酢酸エチル２
リットルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥（硫酸マグネ
シウム）した後、減圧下で濃縮乾固した。エタノールか
ら再結晶して褐色針状結晶の５−アセトキシ−８−アリ
ルオキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン
７０ｇを得た。
【０１２１】融点１３７−１３９℃。
【０１２２】参考例２ ５−アセトキシ−８−アリルオキシ−３，４−ジヒドロ
−２（１Ｈ）−キノリノン９ｇをＤＭＦ１００ｍｌに溶
解し、６０％水素化ナトリウム１．５１ｇを少量ずつ加
え、もはや水素が発生しなくなるまで室温で撹拌した。
ヨウ化メチル２．４ｍｌを加え、室温で８時間撹拌し
た。氷冷撹拌下水１００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）した
後、減圧下濃縮した。油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製し、淡黄色油状物として５−アセ
トキシ−８−アリルオキシ−３，４−ジヒドロ−１−メ
チル−２（１Ｈ）−キノリノン７ｇを得た。
【０１２３】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：２．
３０（３Ｈ，ｓ）、２．５２（２Ｈ，ｄｄ）、２．６５
（２Ｈ，ｄｄ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、４．５１−
４．５５（２Ｈ，ｍ）、５．２９（１Ｈ，ｄｄ）、５．
３９（１Ｈ，ｄｄ）、５．９６−６．１１（１Ｈ，
ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｄ）、６．８０（１Ｈ，ｄ）。
【０１２４】参考例３ ５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−８−アリルオキシ
−２（１Ｈ）−キノリノン６ｇをジヒドロピラン２０ｍ
ｌに溶解し、濃塩酸２ｍｌを加え１時間加熱還流した。
粉末炭酸カリウム５ｇを加えて撹拌した後、減圧下濃縮
した。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗、乾燥（硫酸
マグネシウム）した後、再度減圧下濃縮して得られた淡
黄色状物に酢酸エチル−ｎ−ヘキサンの混合溶媒を加え
て放置すると、結晶化した。白色無定形の５−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−８−アリルオキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２−（１Ｈ）−キノリノン８ｇを得た。
【０１２５】融点１１１−１１３℃。
【０１２６】参考例４ ５−テトラヒドロピラニルオキシ−８−アリルオキシ−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン７ｇをＤＭ
Ｆ５０ｍｌに溶解し、６０％水素化ナトリウム１ｇを少
量ずつ加え、もはや水素が発生しなくなるまで室温で撹
拌した。プレニルクロライド２．７ｇを加え室温で８時
間撹拌した。水１００ｍｌを加えて撹拌し、次いで濃塩
酸を加えて塩酸酸性とし、６０℃で１時間撹拌して５位
のテトラヒドロピラニル基を外した。酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）した後、
減圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し、淡黄色油状物として５−
ヒドロキシ−８−アリルオキシ−３，４−ジヒドロ−１
−プレニル−２（１Ｈ）−キノリノン４．２ｇを得た。
【０１２７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１．
６０（６Ｈ，ｓ）、２．５２（２Ｈ，ｄｄ）、２．８０
（２Ｈ，ｄｄ）、４．４２−４．４６（２Ｈ，ｍ）、
５．１３（１Ｈ，ｔ）、５．２４（１Ｈ，ｄｄ）、５．
３５（１Ｈ，ｄｄ）、５．９６−６．１１（１Ｈ，
ｍ）、６．６０（１Ｈ，ｄ）、６．６９（１Ｈ，ｄ）。
【０１２８】参考例５ ５−アセトキシ−８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリ
ノン１０ｇをＤＭＦ１００ｍｌに溶解し、粉末炭酸カリ
ウム１４ｇ及びアリルブロマイド９ｍｌを加え室温で８
時間撹拌した。氷冷撹拌下塩酸を加えて酸性とし、更に
水２００ｍｌを加えて希釈した。酢酸エチル５００ｍｌ
で抽出し、抽出液を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）
後、減圧下濃縮乾固した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混
合溶媒から再結晶して、淡黄色針状結晶の５−アセトキ
シ−８−アリルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン９．８
ｇを得た。
【０１２９】融点１４２−１４３℃。
【０１３０】参考例６ ５−アセトキシ−８−テトラヒドロピラニルオキシ−
３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン９．１６ｇ
をメタノール２００ｍｌに溶解させ、１０％炭酸カリウ
ム水溶液４５ｍｌを加え１時間加熱還流し、減圧下で濃
縮乾固し、５−ヒドロキシ−８−テトラヒドロピラニル
オキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを
得た。これにＤＭＦ１００ｍｌを加えて懸濁し、更に炭
酸カリウム４．１ｇを加えて撹拌した。アリルブロマイ
ド３ｍｌを室温で加え、８時間撹拌した。水２００ｍｌ
を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥し
た後、減圧下で濃縮した。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンか
ら再結晶して、白色固体の８−テトラヒドロピラニルオ
キシ−５−アリルオキシ−３，４−ジヒドロ−２（１
Ｈ）−キノリノン６ｇを得た。
【０１３１】融点１１３−１１５℃。
【０１３２】実施例１ ５−アセトキシ−３，４−ジヒドロ−８−メトキシ−２
（１Ｈ）−キノリノン１．５ｇをエタノール１０ｍｌに
懸濁し、５０％ジメチルアミン水溶液４ｍｌ、３７％ホ
ルマリン２ｍｌを加え１０時間加熱還流した。減圧下濃
縮乾固し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；塩化メチレン：メタノール＝２０：１→
１０：１）にて精製した。得られた油状物をエタノール
に溶解し、塩酸酸性とし濃縮乾固した。エタノールから
再結晶して、白色粉末状の６−（ジメチルアミノメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メトキ
シ−２（１Ｈ）−キノリノン・塩酸塩３．８ｇを得た。
【０１３３】融点２１０−２１２℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：２．４２（２
Ｈ，ｔ）、２．７０（６Ｈ，ｓ）、２．８８（２Ｈ，
ｔ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、４．２２（２Ｈ，ｓ）、
７．０７（１Ｈ，ｓ）、８．８９（１Ｈ，ｓ）、９．１
２（１Ｈ，ｓ）、１０．２０（１Ｈ，ｓ）。
【０１３４】実施例２ ５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１
６．７ｇを水３００ｍｌに懸濁し、ジエチルアミン２０
ｍｌを加えて撹拌した。この溶液に３７％ホルマリン水
溶液を２０ｍｌ加えて室温で２時間撹拌した。析出した
結晶を濾取し、水洗後乾燥した。エタノールから再結晶
して、無色針状結晶１８ｇを得た。この結晶は、Ｘ線結
晶解析から６−ジエチルアミノメチル−５−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロカルボスチリルと決定した。
【０１３５】融点１６１−１６２℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１．６１（６Ｈ，
ｔ）、２．５８−２．６５（６Ｈ，ｍ）、２．９３（２
Ｈ，ｔ）、３．７３（２Ｈ，ｓ）、６．２３（１Ｈ，
ｄ）、６．７５（１Ｈ，ｄ）、８．４４（１Ｈ，ｓ）。
【０１３６】実施例３ ６−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン１６．３ｇを
エタノール３００ｍｌに懸濁し、撹拌下にピロリジン１
４．４ｇ及び３７％ホルマリン２０ｍｌを加えて１２時
間加熱還流した。冷却して析出する結晶を濾取し、冷エ
タノールで洗浄後乾燥した。エタノールに溶解し、塩酸
酸性とし減圧下乾固した。水から再結晶して、淡黄色針
状結晶の６−ヒドロキシ−５−（１−ピロリジニル）メ
チル−２（１Ｈ）−キノリノン・塩酸塩１３ｇを得た。
【０１３７】融点２４２−２４３℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１．８−２．
０２（４Ｈ，ｍ）、３．１０−３．３０（２Ｈ，ｍ）、
３．４３（４Ｈ，ｂｒ）、４．６０（２Ｈ，ｄ）、６．
５４（１Ｈ，ｄ）、７．３２（２Ｈ，ｓ）、８．２９
（１Ｈ，ｄ）、１０．１２（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１３８】実施例４ ８−アリルオキシ−５−アセトキシ−３，４−ジヒドロ
−２（１Ｈ）−キノリノン５．２ｇをエタノール２０ｍ
ｌに溶解し、撹拌下に５０％ジメチルアミン水溶液１０
ｍｌ及び３７％ホルマリン溶液１０ｍｌを加えて７０℃
で８時間撹拌した。冷却後濃縮乾固し、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を水洗後濃縮乾固した。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：メタノー
ル＝２０：１→１０：１）にて精製した。得られた粗結
晶をエタノールに溶解し、塩酸酸性とし、減圧下乾固し
た。エタノールから再結晶して、白色粉末状の８−アリ
ルオキシ−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−ジ
メチルアミノメチル−２（１Ｈ）−キノリノン・塩酸塩
を３．８ｇを得た。
【０１３９】融点１８４−１８６℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：２．４３（２
Ｈ，ｔ）、２．６９（６Ｈ，ｓ）、２．８３（２Ｈ，
ｔ）、４．２０（２Ｈ，ｓ）、４．５３（２Ｈ，ｄ）、
５．２４（１Ｈ，ｄｄ）、５．４３（１Ｈ，ｄｄ）、
５．９６−６．１１（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，
ｓ）、８．９４（１Ｈ，ｓ）、９．０６（１Ｈ，ｓ）、
１０．１８（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１４０】実施例５ ８−アリルオキシ−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−２（１Ｈ）−キノリノン４１ｇをエタノール５００ｍ
ｌに溶解させ、撹拌下にピペリジン３０ｍｌ及び３７％
ホルマリン３０ｍｌを加えて７０℃で４時間撹拌した。
冷却後濃縮乾固し、塩化メチレン１リットルに溶解さ
せ、水洗、乾燥後、再度濃縮乾固した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液；塩化メチレン：酢酸エ
チル＝２０：１）にて精製した。酢酸エチルから再結晶
して、無色結晶の８−アリルオキシ−３，４−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−６−（１−ピペリジニル）メチル−
２（１Ｈ）−キノリノン６１ｇを得た。
【０１４１】融点１４４−１４５℃。
【０１４２】実施例６ ８−アリルオキシ−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−６−（１−ピペリジニル）メチル−２（１Ｈ）−キノ
リノン６１ｇを５０％エタノール水溶液に分散し、濃塩
酸を加えて酸性とすると均一に溶解し、直ちに結晶が析
出した。放冷し、析出結晶を濾取し、氷冷エタノールで
洗浄乾燥した。エタノールから再結晶して、淡黄色針状
結晶の８−アリルオキシ−３，４−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシ−６−（１−ピペリジニル）メチル−２（１Ｈ）
−キノリノン・塩酸塩４０ｇを得た。
【０１４３】融点２１６−２２０℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１．１２−
１．９５（６Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｔ）、２．７
５−３．００（４Ｈ，ｂｒ）、３．２７（２Ｈ，ｂ
ｒ）、４．１７（２Ｈ，ｓ）、４．５６（２Ｈ，ｄ）、
５．２４（１Ｈ，ｄｄ）、５．４４（１Ｈ，ｄｄ）、
６．０２−６．１７（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，
ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、
１０．１８（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１４４】実施例７ 実施例６で得られた８−アリルオキシ−３，４−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシ−６−（１−ピペリジニル）メチル
−２（１Ｈ）−キノリノン・塩酸塩５ｇをエタノール２
００ｍｌに溶解し、５％パラジウム−炭素２００ｍｇを
加え、水素圧３ｋｇ／ｃｍ2、室温で還元した。触媒を
濾別し、濾液を濃縮乾固した。エタノールから再結晶し
て、白色粉末状の３，４−ジヒドロ−８−プロピルオキ
シ−５−ヒドロキシ−６−（１−ピペリジニル）メチル
−２（１Ｈ）−キノリノン・塩酸塩２．８ｇを得た。
【０１４５】融点２２１−２２４℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：０．９９（３
Ｈ，ｔ）、１．２５−１．９０（８Ｈ，ｍ）、２．４３
（２Ｈ，ｔ）、２．８０−３．０１（４Ｈ，ｍ）、３．
８５−４．００（６Ｈ，ｍ）、４．１７（２Ｈ，ｄ）、
５．２４（１Ｈ，ｄｄ）、５．３５（１Ｈ，ｄｄ）、
５．９６−６．１１（１Ｈ，ｍ）、７．１１（１Ｈ，
ｓ）、８．８２（１Ｈ，ｓ）、８．９７（１Ｈ，ｓ）、
１０．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０１４６】実施例８ 参考例６で得られた８−テトラヒドロピラニルオキシ−
５−アリルオキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キ
ノリノン、ピペリジン及び３７％ホルマリンを実施例５
と同様に反応させ、５−アリルオキシ−３，４−ジヒド
ロ−８−ヒドロキシ−７−（１−ピペリジニル）メチル
−２（１Ｈ）−キノリノンを得た。続いて実施例６と同
様に処理し、エタノールから再結晶して、白色粉末状の
５−アリルオキシ−３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ
−７−（１−ピペリジニル）メチル−２（１Ｈ）−キノ
リノン・塩酸塩を得た。
【０１４７】融点１８１−１８６℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ：１．３０−
１．８５（６Ｈ，ｍ）、２．４３（２Ｈ，ｔ）、２．８
０−３．００（４Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｂｒ）、
４．１９（２Ｈ，ｓ）、４．５４（２Ｈ，ｄ）、５．２
７（１Ｈ，ｄｄ）、５．４３（１Ｈ，ｄｄ）、６．０５
−６．２０（１Ｈ，ｍ）、６．８５（１Ｈ，ｓ）、８．
９１（１Ｈ，ｓ）、９．２９（１Ｈ，ｓ）、９．９０
（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１４８】適当な出発原料を用い、実施例１〜５及び
８と同様にして表１〜表１０に示す各化合物を得た。
【０１４９】
【表１】
【０１５０】
【表２】
【０１５１】
【表３】
【０１５２】
【表４】
【０１５３】
【表５】
【０１５４】
【表６】
【０１５５】
【表７】
【０１５６】
【表８】
【０１５７】
【表９】
【０１５８】
【表１０】
【０１５９】上記で得られる各化合物のＮＭＲスペクト
ルは以下の通りである。
【０１６０】（１）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：１．１０（６Ｈ，ｔ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）、
２．５５−２．６５（６Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，
ｔ）、３．６８（２Ｈ，ｓ）、６．６２（１Ｈ，ｓ）、
７．２６（１Ｈ，ｓ）。
【０１６１】（２）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：１．０４（６Ｈ，ｔ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、
２．４８（４Ｈ，ｑ）、２．５６（２Ｈ，ｔ）、２．９
３（２Ｈ，ｔ）、３．５３（２Ｈ，ｓ）、５．３３（１
Ｈ，ｂｒ）、６．７０（１Ｈ，ｓ）、１０．２５（１
Ｈ，ｓ）。
【０１６２】（３）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：２．３１（３Ｈ，ｓ）、２．３４（６Ｈ，ｓ）、
３．６４（２Ｈ，ｓ）、６．５５（１Ｈ，ｄ）、６．８
９（１Ｈ，ｓ）、８．１７（１Ｈ，ｄ）、９．６８（１
Ｈ，ｂｒ）。
【０１６３】（４）1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐ
ｐｍ：１．６０（６Ｈ，ｓ）、２．５２（２Ｈ，ｄ
ｄ）、２．８０（２Ｈ，ｄｄ）、４．４２−４．４６
（２Ｈ，ｍ）、５．１３（１Ｈ，ｔ）、５．２４（１
Ｈ，ｄｄ）、５．３５（１Ｈ，ｄｄ）、５．９６−６．
１１（１Ｈ，ｍ）、６．６０（１Ｈ，ｄ）、６．６９
（１Ｈ，ｄ）。
【０１６４】（５）1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐ
ｐｍ：１．６６（３Ｈ，ｓ）、１．７６（３Ｈ，ｓ）、
２．２２（３Ｈ，ｓ）、２．５１（２Ｈ，ｔ）、２．７
４（６Ｈ，ｓ）、２．９２（２Ｈ，ｔ）、３．３５（２
Ｈ，ｓ）、４．３３（２Ｈ，ｄ）、５．０４（１Ｈ，
ｔ）、６．８８（１Ｈ，ｓ）、８．９８（１Ｈ，ｓ）、
９．８７（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１６５】（６）1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δｐｐ
ｍ：１．４０−１．５０（６Ｈ，ｍ）、２．１５−２．
８０（６Ｈ，ｍ）、２．９４（２Ｈ，ｔ）、３．６０
（２Ｈ，ｓ）、６．３５（１Ｈ，ｄ）、６．７４（１
Ｈ，ｄ）、８．５８（１Ｈ，ｓ）、９．９６（１Ｈ，ｂ
ｒ）。
【０１６６】（７）1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐ
ｐｍ：１．８０−２．１５（４Ｈ，ｍ）、２．４３（２
Ｈ，ｔ）、３．０５−３．３６（４Ｈ，ｍ）、５．０２
（１Ｈ，ｄｄ）、５．０９（１Ｈ，ｄｄ）、５．８３−
５．９９（１Ｈ，ｍ）、６．７１（１Ｈ，ｓ）、８．７
６（１Ｈ，ｓ）、９．９０（１Ｈ，ｓ）、１０．１９
（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１６７】（８）1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐ
ｐｍ：１．２５−１．８５（６Ｈ，ｍ）、２．３２（３
Ｈ，ｓ）、２．９１（２Ｈ，ｂｒ）、３．３６（２Ｈ，
ｂｒ）、４．２９（２Ｈ，ｓ）、６．４８（１Ｈ，
ｄ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｄ）、
１０．９（１Ｈ，ｂｒ）、１０．８５（１Ｈ，ｓ）。
【０１６８】（９）1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐ
ｐｍ：１．１２−１．９５（６Ｈ，ｍ）、２．４３（２
Ｈ，ｔ）、２．７５−３．００（４Ｈ，ｂｒ）、３．２
７（２Ｈ，ｂｒ）、４．１７（２Ｈ，ｓ）、４．５６
（２Ｈ，ｄ）、５．２４（１Ｈ，ｄｄ）、５．４４（１
Ｈ，ｄｄ）、６．０２−６．１７（１Ｈ，ｍ）、７．１
５（１Ｈ，ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｓ）、９．０３（１
Ｈ，ｓ）、１０．１８（１Ｈ，ｂｒ）。
【０１６９】 製剤例１ ５−ヒドロキシ−６−ジエチルアミノメチル−８−メチル −３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン ５ｍｇ デンプン １３２ｍｇ マグネシウムステアレート １８ｍｇ 乳 糖 ４５ｍｇ 計 ２００ｍｇ 常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造し
た。
【０１７０】 製剤例２ ５−ヒドロキシ−６−（１−ピペリジニル）メチル−８− アリルオキシ−２（１Ｈ）−キノリノン ５００ｍｇ ポリエチレングリコール（分子量：４０００） ０．３ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート ０．４ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ｇ メチル−パラベン ０．１８ｇ プロピル−パラベン ０．０２ｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ 上記パラペン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを撹拌しながら８０℃で上記の蒸留水に溶解し
た。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明化合物、
ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレートを順次溶解させ、次にその溶液に注射
用蒸留水を加えて最終の容量に調整し、適当なフィルタ
ーペーパーを用いて滅菌濾過して１ｍ１ずつアンプルに
分注し、注射剤を調製した。
【０１７１】薬理試験 （１）ＤＰＰＨラジカル消去作用 Marsden S. Bloisの方法（Nature，２６，１１９９〜１
２００，１９５８）に従って実施した。
【０１７２】２００ｍＭの酢酸緩衝液（ｐＨ５．５）
０．５ｍｌに蒸留水０．５ｍｌ、エタノール０．５ｍｌ
及び供試化合物１０ｍＭの溶液（エタノール溶液、ジメ
チルホルムアミド溶液又は水溶液）５μｌを添加し、３
０℃で５分間撹拌した。この混合液に２５０μＭの１，
１−ジフェニル−２−ピクリルハイドロジル（ＤＰＰ
Ｈ）エタノール溶液１．５ｍｌを加え、３０℃で３０分
間インキュベーションした。インキュベーション後、反
応液の吸光度（５１７ｎｍ）を測定し、試料の吸光度と
α−トコフェロール（標準物質：ラジカル捕捉数２）の
吸光度との比より、試料のＤＰＰＨラジカル捕捉数を次
式により算出した。
【０１７３】
【数１】
【０１７４】結果を表１１に示す。
【０１７５】
【表１１】
【０１７６】（２）紫外線による皮膚紅斑防止作用（ｉ
ｎ ｖｉｖｏ） 本方法は、紫外線照射によって発現する皮膚の紅斑反応
（ｓｕｎｂｕｒｎ）に対する供試化合物の予防効果を定
量的に評価するための実験モデルである(J. Dermatol.,
１７，５９５〜５９８，１９９０の変法）。
【０１７７】白色モルモット（ハートレー系、雌性、７
〜８週令）の背部被毛を電気バリカンと電気シェーバー
を用いて刺毛した。翌日、モルモットをボールマンケー
ジに固定し、刺毛部皮膚に直径１．５ｃｍの穴が４ヶ開
いた遮光デーブ（パッチテスト用絆創膏）を貼付して、
紫外線照射部を２区画設定した。１区画に溶媒（水又は
５０％エタノール水溶液）１０μｌを（対照部位）、ま
た他の１区画に供試化合物濃度３％の水又は５０％エタ
ノール水溶液を１０μｌ塗布し、３０分後に健康線用蛍
光ランプ（東芝ＦＬ−２０・ＳＥ）を光源として、１．
３−１．５ｍＷ／ｃｍ2の強度の紫外線を約３０分間照
射した。紫外線照射２４時間後に対照部と試料塗布部の
赤さ（△ａ値）を色差計（ＯＦＣ−３００Ａ型、日本電
色工業製）を用いて測定し、次式から試料の皮膚紅斑抑
制率を算出した。
【０１７８】
【数２】
【０１７９】結果を表１２に示す。
【０１８０】
【表１２】
【０１８１】（３）紫外線による皮膚色素沈着防止作用 本方法は、紫外線照射によって発現する皮膚の色素沈着
反応に対する試料の予防効果を定量的に評価するための
実験モデルである（J. Dermatol.,１７，５９５〜５９
８，１９９０の変法）。
【０１８２】有色モルモット（Ａ−１系、雌性、８〜１
０週令）の背部被毛を刺毛し、ボールマンケージに固定
した。刺毛部皮膚に２ヶ所の紫外線照射部を設定し、そ
の１ヶ所に溶媒（水又は５０％エタノール水溶液）を
（対照部位）、他の１ヶ所に供試化合物濃度３％の水又
は５０％エタノール水溶液をそれぞれ１０μｌ／ｃｍ2
塗布した。塗布３０分後に１５０Ｗキセノンランプ（Ｋ
ＸＬ−２００３Ｆ：ワコム製作所）を光源として装着し
たソラーシミュレーター（ＷＸＳ−２００ｓ−２０：ワ
コム製作所）を用い、０．８３８ｍＶ／ｃｍ2の強度の
光を５０分間照射した。なお、光強度（ｍＶ／ｃｍ2）
の測定には、光度計（ＥＰＰＬＥＹサーモパイル２８５
７１Ｊ３：ワコム製作所）を用いた。光照射後１４日
に、試料塗布部及び対照部の皮膚の明度（△Ｌ値）を色
差計（デジタルカラーメーター ＯＦＣ−３００Ａ型、
日本電色工業製）を用いて測定し、次式により試料の色
素沈着抑制率を算出した。
【０１８３】
【数３】
【０１８４】結果を表１３に示す。
【０１８５】
【表１３】
【０１８６】（４）皮膚感作試験（Adjuvant and strip
test：J. Invest. Dermatol., ７６， ４９８−５０
１， １９８１） 本方法は、試料の感作毒性の有無を評価するための試験
モデルである。
【０１８７】(i) 光感作誘導操作 白色モルモット（ハートレー系、雌性、５〜６週令）の
頚部被毛を刺毛し、そこに２×４ｃｍの試料塗布部を設
けた。試料塗布部の４隅にＥ−ＦＣＡ（Freund's compl
ete adjuvantと滅菌蒸留水の当量混合乳化物）を０．１
ｍｌづつ皮内注射し、試料塗布部をセロハンテープを用
いて軽い紅斑が生じるまでストリッピングした後、供試
化合物濃度３％の水又は５０％エタノール水溶液０．１
ｍｌを開放塗布した。塗布３０分後に、健康線用蛍光ラ
ンプ（東芝ＦＬ−２０Ｓ−ＢＬＢ）を光源として、約１
０Ｊ／ｃｍ2の紫外線を試料塗布部に照射した。上記操
作を１日１回、連続５日間行なった。但しＥ−ＦＣＡの
投与は一日目のみ実施した。
【０１８８】(ii)感作誘発操作 感作誘導開始後３週間目に背部被毛を刺毛し、直径１．
５ｃｍの円形の試料塗布部を設け、供試化合物濃度３％
の水又は５０％エタノール水溶液２０μｌを開放塗布し
た。２４時間及び４８時間後に試料塗布部を観察し、皮
膚反応（紅斑及び浮腫）の有無を調べた。皮膚反応が認
められた場合を皮膚感作性陽性と判定し、陽性率（％）
で示した。陽性率は次式により求めた。
【０１８９】
【数４】
【０１９０】結果を表１４に示す。
【０１９１】
【表１４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１５ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１５

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
    ケニル基を示す。Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、低
    級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、低級アルケ
    ニル基又はテトラヒドロピラニルオキシ基を示す。Ｒ3
    及びＲ4は、置換基として水酸基を有することのある低
    級アルキル基を示す。またこのＲ3及びＲ4は、これらが
    結合する窒素原子と共に、窒素原子、硫黄原子もしくは
    酸素原子を介し又は介することなく互いに結合して５乃
    至６員の飽和複素環を形成してもよい。該複素環上に
    は、低級アルキル基及び低級アルカノイル基からなる群
    より選ばれた基が置換していてもよい。カルボスチリル
    骨格の３位及び４位の炭素間結合は、一重結合又は二重
    結合を示す。但し、Ｒ3及びＲ4が共に低級アルキル基を
    示す場合、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基又は低級ア
    ルコキシ基であってはならない。］で表されるカルボス
    チリル誘導体又はその塩。
  2. 【請求項２】 カルボスチリル誘導体が８−アリルオキ
    シ−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−（１−ピ
    ペリジニル）メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、８−ア
    リルオキシ−３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−
    モルホリノメチル−２（１Ｈ）−キノリノン、３，４−
    ジヒドロ−５−ヒドロキシ−６−（１−ピペリジニル）
    メチル−８−プロポキシ−２（１Ｈ）−キノリノン及び
    ３，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−８−メチル−６−
    （１−ピペリジニル）メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
    から選ばれた少なくとも１種である請求項１に記載のカ
    ルボスチリル誘導体又はその塩。
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