JPH11140086A - ４−置換−１Ｈ−６−オキソピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤 - Google Patents
４−置換−１Ｈ−６−オキソピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤Info
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- JPH11140086A JPH11140086A JP32207897A JP32207897A JPH11140086A JP H11140086 A JPH11140086 A JP H11140086A JP 32207897 A JP32207897 A JP 32207897A JP 32207897 A JP32207897 A JP 32207897A JP H11140086 A JPH11140086 A JP H11140086A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 キサンチンオキシダーゼ阻害作用を有す
る新規な化合物を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される
４−置換−１Ｈ−６−オキソピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン化合物及び該化合物を有効成分として含有する
医薬組成物、特にキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関す
る。 【化１】 【化２】
る新規な化合物を提供する。 【解決手段】 下記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される
４−置換−１Ｈ−６−オキソピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン化合物及び該化合物を有効成分として含有する
医薬組成物、特にキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関す
る。 【化１】 【化２】
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、キサンチンオキシ
ダーゼ阻害作用を有する新規な４−置換−１Ｈ−６−オ
キソピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物および該
化合物を有効成分として含有する医薬組成物、特にキサ
ンチンオキシダーゼ阻害剤に関するものである。
ダーゼ阻害作用を有する新規な４−置換−１Ｈ−６−オ
キソピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物および該
化合物を有効成分として含有する医薬組成物、特にキサ
ンチンオキシダーゼ阻害剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】キサンチンオキシダーゼは生体内の尿酸
合成に重要な働きをしている酵素である。このため、キ
サンチンオキシダーゼの阻害剤は痛風発作の原因疾患で
ある高尿酸血症の治療薬及び痛風発作の予防薬として有
用である。現在、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として
は、アロプリノールが臨床上唯一使用されている。ま
た、アロプリノール以外にもキサンチンオキシダーゼ阻
害作用を有する化合物が報告されており、その中に一部
は医薬品としての開発も検討されている（特開平５ー３
１０７４２、特開平６ー３１６５７８、特公平６ー４１
４６６など参照）。
合成に重要な働きをしている酵素である。このため、キ
サンチンオキシダーゼの阻害剤は痛風発作の原因疾患で
ある高尿酸血症の治療薬及び痛風発作の予防薬として有
用である。現在、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として
は、アロプリノールが臨床上唯一使用されている。ま
た、アロプリノール以外にもキサンチンオキシダーゼ阻
害作用を有する化合物が報告されており、その中に一部
は医薬品としての開発も検討されている（特開平５ー３
１０７４２、特開平６ー３１６５７８、特公平６ー４１
４６６など参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】最近、プリン類あるい
はトリアゾロプリン類のキサンチンオキシダーゼ阻害作
用が報告されている（ＷＯ９６／２６２０８）。
はトリアゾロプリン類のキサンチンオキシダーゼ阻害作
用が報告されている（ＷＯ９６／２６２０８）。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは活性の強い
新たな化合物を見いだすべく鋭意研究を重ねた結果、４
−置換−１Ｈ−６−オキソピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン化合物が強いキサンチンオキシダーゼ阻害作用を
有することを見いだし、本発明を完成させた。すなわ
ち、本発明は、下記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される
４−置換−１Ｈ−６−オキソピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン化合物及び該化合物を有効成分として含有する
医薬組成物、特にキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関す
るものである。
新たな化合物を見いだすべく鋭意研究を重ねた結果、４
−置換−１Ｈ−６−オキソピラゾロ［３，４−ｄ］ピリ
ミジン化合物が強いキサンチンオキシダーゼ阻害作用を
有することを見いだし、本発明を完成させた。すなわ
ち、本発明は、下記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される
４−置換−１Ｈ−６−オキソピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン化合物及び該化合物を有効成分として含有する
医薬組成物、特にキサンチンオキシダーゼ阻害剤に関す
るものである。
【０００５】
【化３】
【化４】 （式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を示す。）
【０００６】
１）本発明化合物 本発明化合物は上記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される
ものであり、式中のＲは前記定義のとおりである。Ｒで
表されるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチルなどの炭素数１〜１０程度の直鎖または枝分
かれを有する低級アルキルが例される。Ｒで表されるア
リール基としては、下記式（ＩＩＩ）で表されるフェニ
ル基及び置換基を有する置換フェニル基が例示される。
ここで、Ｒ’で表される置換基の数及び置換位置は特に
制限されるものではない。
ものであり、式中のＲは前記定義のとおりである。Ｒで
表されるアルキル基としては、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチルなどの炭素数１〜１０程度の直鎖または枝分
かれを有する低級アルキルが例される。Ｒで表されるア
リール基としては、下記式（ＩＩＩ）で表されるフェニ
ル基及び置換基を有する置換フェニル基が例示される。
ここで、Ｒ’で表される置換基の数及び置換位置は特に
制限されるものではない。
【０００７】
【化５】
【０００８】（式中、Ｒ’はハロゲン、アルキル基、ア
ルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、メチレンジ
オキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基を示し、ｎは０また
は１〜５の整数を示す。）
ルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、メチレンジ
オキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基を示し、ｎは０また
は１〜５の整数を示す。）
【０００９】このようなアリール基を具体的に例示すれ
ば、フェニル基、炭素数１〜５程度のアルキルを有する
アルキルフェニル基（例：メチルフェニル、エチルフェ
ニルなど）、炭素数１〜５程度のアルコキシを有するア
ルコキシフェニル基（例：メトキシフェニル、エトキシ
フェニルなど）、炭素数１〜５程度のアルキルアミノを
有するアルキルアミノフェニル基（例：ジメチルアミノ
フェニル、ジエチルアミノフェニルなど）、ハロゲノフ
ェニル基（例：クロロフェニル、ブロモフェニル、フル
オロフェニル、ヨードフェニル）、メチレンジオキシフ
ェニル基、ヒドロキシフェニル基、ニトロフェニル基な
どが挙げられる。
ば、フェニル基、炭素数１〜５程度のアルキルを有する
アルキルフェニル基（例：メチルフェニル、エチルフェ
ニルなど）、炭素数１〜５程度のアルコキシを有するア
ルコキシフェニル基（例：メトキシフェニル、エトキシ
フェニルなど）、炭素数１〜５程度のアルキルアミノを
有するアルキルアミノフェニル基（例：ジメチルアミノ
フェニル、ジエチルアミノフェニルなど）、ハロゲノフ
ェニル基（例：クロロフェニル、ブロモフェニル、フル
オロフェニル、ヨードフェニル）、メチレンジオキシフ
ェニル基、ヒドロキシフェニル基、ニトロフェニル基な
どが挙げられる。
【００１０】また、本発明化合物は、遊離型、塩型また
は水和物型（含水塩も含む）のいずれの形態であってよ
い。たとえば、塩型としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水
素酸塩などの無機酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リン
ゴ酸塩などの有機酸塩、もしくはアンモニウム塩などを
例示することができ、特に薬学的に許容される塩が好ま
しい。なお、互変異性体も本発明化合物の範囲内であ
る。
は水和物型（含水塩も含む）のいずれの形態であってよ
い。たとえば、塩型としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水
素酸塩などの無機酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リン
ゴ酸塩などの有機酸塩、もしくはアンモニウム塩などを
例示することができ、特に薬学的に許容される塩が好ま
しい。なお、互変異性体も本発明化合物の範囲内であ
る。
【００１１】２）本発明化合物の合成法 本発明化合物は、たとえば次に示すフローチャートに従
って合成することができる。
って合成することができる。
【００１２】
【化６】
【００１３】（式中、Ｒはアルキル基またはアリール基
を示す。）上記のフローチャートにおいて、出発原料で
ある化合物（１１）は公知化合物である（J.Am.Chem.So
c.,78,3143(1956)）。反応は、化合物（１１）とヒドラ
ジンまたはメチルヒドラジンを反応させて化合物（１
２）または化合物（１４）を得、次に、化合物（１２）
または化合物（１４）とＲ−ＣＨＯ（式中、Ｒはアルキ
ル基またはアリール基を示す。）で表されるアルデヒド
を１０〜４０℃で２〜１０時間反応させて化合物（１
３）または化合物（１５）で表される本発明化合物を得
る。なお、本発明化合物および合成中間体の単離精製
は、通常の有機化合物の単離精製手段を採用すればよ
く、例えば、再結晶、各種クロマトグラフィーなどを用
いて行うことができる。
を示す。）上記のフローチャートにおいて、出発原料で
ある化合物（１１）は公知化合物である（J.Am.Chem.So
c.,78,3143(1956)）。反応は、化合物（１１）とヒドラ
ジンまたはメチルヒドラジンを反応させて化合物（１
２）または化合物（１４）を得、次に、化合物（１２）
または化合物（１４）とＲ−ＣＨＯ（式中、Ｒはアルキ
ル基またはアリール基を示す。）で表されるアルデヒド
を１０〜４０℃で２〜１０時間反応させて化合物（１
３）または化合物（１５）で表される本発明化合物を得
る。なお、本発明化合物および合成中間体の単離精製
は、通常の有機化合物の単離精製手段を採用すればよ
く、例えば、再結晶、各種クロマトグラフィーなどを用
いて行うことができる。
【００１４】３）本発明化合物の用途 本発明化合物は、キサンチンオキシダーゼの阻害作用を
有し、高尿酸血症の治療剤または痛風発作の予防剤とし
て有用である。そして、該疾患の予防または治療のため
に、ヒトに経口、経腸、非経口、局所投与などのいずれ
の経路によっても投与することができる。投与量は、患
者の年齢、病態、体重などによって適宜決定されるが、
通常は１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範
囲内から選ばれ、一回または複数回に分けて投与され
る。
有し、高尿酸血症の治療剤または痛風発作の予防剤とし
て有用である。そして、該疾患の予防または治療のため
に、ヒトに経口、経腸、非経口、局所投与などのいずれ
の経路によっても投与することができる。投与量は、患
者の年齢、病態、体重などによって適宜決定されるが、
通常は１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重の範
囲内から選ばれ、一回または複数回に分けて投与され
る。
【００１５】本発明化合物の製剤化に際しては、通常使
用される製剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を含む組
成物として使用するのが普通である。担体としては、乳
糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスター
チ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの固
体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリド
ン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プ
ロピレングリコール、水などの液状担体を例示すること
ができる。剤型としては任意の形態を採ることができ、
たとえば固体状担体を使用する場合には錠剤、散剤、顆
粒剤、カプセル化剤、座剤、トローチ剤などを、液状担
体を使用する場合にはシロップ、乳液、軟ゼラチンカプ
セル、クリーム、ゲル、ペースト、注射などをそれぞれ
例示することができる。
用される製剤用担体、賦形剤、その他の添加剤を含む組
成物として使用するのが普通である。担体としては、乳
糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスター
チ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリ
ン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどの固
体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリド
ン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プ
ロピレングリコール、水などの液状担体を例示すること
ができる。剤型としては任意の形態を採ることができ、
たとえば固体状担体を使用する場合には錠剤、散剤、顆
粒剤、カプセル化剤、座剤、トローチ剤などを、液状担
体を使用する場合にはシロップ、乳液、軟ゼラチンカプ
セル、クリーム、ゲル、ペースト、注射などをそれぞれ
例示することができる。
【００１６】
【発明の効果】本発明化合物は、キサンチンオキシダー
ゼ阻害作用を有し、高尿酸血症の治療剤または痛風発作
の予防剤としての開発が期待できるものである。
ゼ阻害作用を有し、高尿酸血症の治療剤または痛風発作
の予防剤としての開発が期待できるものである。
【００１７】
【実施例】以下、合成例、試験例を示し、本発明を具体
的に説明するが、これにより本発明は何等限定されるも
のではない。 合成例１ （１）４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物１２） ヒドラジンハイドレート（hydrazine hydrate）（５．
０ｇ，９９．８８ｍｍｏｌ）とエタノール（５ｍｌ）の
混合物に４−メルカプト−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物１１）
（１．０ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間加熱
環流した。反応後、析出した結晶を濾取し、エタノール
洗った。これをエタノールとジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）の混合物から再結晶して無色の粉末結晶０．７ｇ
（収率７１％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃1 Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ：８．７
２（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）
的に説明するが、これにより本発明は何等限定されるも
のではない。 合成例１ （１）４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］
ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物１２） ヒドラジンハイドレート（hydrazine hydrate）（５．
０ｇ，９９．８８ｍｍｏｌ）とエタノール（５ｍｌ）の
混合物に４−メルカプト−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−
ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物１１）
（１．０ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間加熱
環流した。反応後、析出した結晶を濾取し、エタノール
洗った。これをエタノールとジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）の混合物から再結晶して無色の粉末結晶０．７ｇ
（収率７１％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃1 Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ：８．７
２（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ）
【００１８】（２）４−エチリデンヒドラジノ−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
（化合物１３ａ） ＤＭＦ（３０ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．６ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）とアセトアルデ
ヒド（acetaldehyde）（０．１９ｇ，４．３１ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応後，減圧下
溶媒を留去し、酢酸エチルで処理すると結晶が析出し
た。これを濾取し、ＤＭＦから再結晶して無色の粉末結
晶０．６２ｇ（収率８９％）を得た。 ｍｐ ２８５℃（分解）
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
（化合物１３ａ） ＤＭＦ（３０ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．６ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）とアセトアルデ
ヒド（acetaldehyde）（０．１９ｇ，４．３１ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応後，減圧下
溶媒を留去し、酢酸エチルで処理すると結晶が析出し
た。これを濾取し、ＤＭＦから再結晶して無色の粉末結
晶０．６２ｇ（収率８９％）を得た。 ｍｐ ２８５℃（分解）
【００１９】合成例２ ４−オクチリデンヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物１３ｂ） ＤＭＦ（３０ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．６ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）とオクタノール
（octanal）（０．６９ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１０時間攪拌した。反応後，減圧下溶媒を留
去し、酢酸エチルで処理すると結晶が析出した。これを
濾取し、ＤＭＦから再結晶して無色の粉末結晶０．８ｇ
（収率８０％）を得た。 ｍｐ ２９５℃（分解）
−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物１３ｂ） ＤＭＦ（３０ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．６ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）とオクタノール
（octanal）（０．６９ｇ，５．３８ｍｍｏｌ）を加
え、室温で１０時間攪拌した。反応後，減圧下溶媒を留
去し、酢酸エチルで処理すると結晶が析出した。これを
濾取し、ＤＭＦから再結晶して無色の粉末結晶０．８ｇ
（収率８０％）を得た。 ｍｐ ２９５℃（分解）
【００２０】合成例３ ４−ベンジリデンヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４
−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物１３ｃ） ＤＭＦ（３５ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．７ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）とベンズアルデ
ヒド（benzaldehyde）（０．６７ｇ，６．３１ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応後、減圧下
溶媒を留去し、エタノールで処理すると結晶が析出し
た。これを濾取し、ＤＭＦから再結晶して無色の粉末結
晶０．９１ｇ（収率８５％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物１３ｃ） ＤＭＦ（３５ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．７ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）とベンズアルデ
ヒド（benzaldehyde）（０．６７ｇ，６．３１ｍｍｏ
ｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応後、減圧下
溶媒を留去し、エタノールで処理すると結晶が析出し
た。これを濾取し、ＤＭＦから再結晶して無色の粉末結
晶０．９１ｇ（収率８５％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
【００２１】合成例４ ４−（４−フルオロベンジリデンヒドラジノ）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
（化合物１３ｄ） ＤＭＦ（３５ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．７ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）とｐ−フルオロ
ベンズアルデヒド（p-fluorobenzaldehyde）（０．６３
ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌し
た。反応後、析出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗った。
更に，減圧下溶媒を留去し、エタノールで処理すると結
晶が析出した。これらをＤＭＦから再結晶して無色の粉
末結晶０．８５ｇ（収率７４％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
（化合物１３ｄ） ＤＭＦ（３５ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．７ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）とｐ−フルオロ
ベンズアルデヒド（p-fluorobenzaldehyde）（０．６３
ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌し
た。反応後、析出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗った。
更に，減圧下溶媒を留去し、エタノールで処理すると結
晶が析出した。これらをＤＭＦから再結晶して無色の粉
末結晶０．８５ｇ（収率７４％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
【００２２】合成例５ ４−（４−クロロベンジリデンヒドラジノ）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
（化合物１３ｅ） ＤＭＦ（３５ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．７ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）とｐ−クロロベ
ンズアルデヒド（p-chlorobenzaldehyde）（０．７１
ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌し
た。反応後、析出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗った。
これをＤＭＦから再結晶して無色の粉末結晶１．１５ｇ
（収率９５％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
（化合物１３ｅ） ＤＭＦ（３５ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．７ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）とｐ−クロロベ
ンズアルデヒド（p-chlorobenzaldehyde）（０．７１
ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌し
た。反応後、析出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗った。
これをＤＭＦから再結晶して無色の粉末結晶１．１５ｇ
（収率９５％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
【００２３】合成例６ ４−（４−メチルベンジリデンヒドラジノ）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
（化合物１３ｆ） ＤＭＦ（３０ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．７ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）とｐ−トルアル
デヒド（p-tolualdehyde）（０．７６ｇ，６．３３ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応後、減圧
下溶媒を留去し、酢酸エチルで処理すると結晶が析出し
た。これを濾取し、ＤＭＦから再結晶して無色の粉末結
晶１．０５ｇ（収率９３％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
（化合物１３ｆ） ＤＭＦ（３０ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．７ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）とｐ−トルアル
デヒド（p-tolualdehyde）（０．７６ｇ，６．３３ｍｍ
ｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応後、減圧
下溶媒を留去し、酢酸エチルで処理すると結晶が析出し
た。これを濾取し、ＤＭＦから再結晶して無色の粉末結
晶１．０５ｇ（収率９３％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
【００２４】合成例７ ４−（４−メトキシベンジリデンヒドラジノ）−１Ｈ−
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
（化合物１３ｇ） ＤＭＦ（３５ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．７ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）とｐ−アニスア
ルデヒド（p-anisaldehyde）（０．８６ｇ，６．３２ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応後、減
圧下溶媒を留去し、エタノールで処理すると結晶が析出
した。これを濾取し、ＤＭＦから再結晶して無色の粉末
結晶１．０４ｇ（収率８７％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
（化合物１３ｇ） ＤＭＦ（３５ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．７ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）とｐ−アニスア
ルデヒド（p-anisaldehyde）（０．８６ｇ，６．３２ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応後、減
圧下溶媒を留去し、エタノールで処理すると結晶が析出
した。これを濾取し、ＤＭＦから再結晶して無色の粉末
結晶１．０４ｇ（収率８７％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
【００２５】合成例８ ４−（４−ニトロベンジリデンヒドラジノ）−１Ｈ−ピ
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
（化合物１３ｈ） ＤＭＦ（３５ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．７ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）とｐ−ニトロベ
ンズアルデヒド（p-nitrobenzaldehyde）（０．７６
ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌し
た。反応後、析出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗った。
これをＤＭＦから再結晶して黄色の粉末結晶１．１１ｇ
（収率８８％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
（化合物１３ｈ） ＤＭＦ（３５ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．７ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）とｐ−ニトロベ
ンズアルデヒド（p-nitrobenzaldehyde）（０．７６
ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌し
た。反応後、析出結晶を濾取し、酢酸エチルで洗った。
これをＤＭＦから再結晶して黄色の粉末結晶１．１１ｇ
（収率８８％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
【００２６】合成例９ ４−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノベンジリデンヒドラ
ジノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６
（７Ｈ）−オン（化合物１３ｉ） ＤＭＦ（３５ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．７ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）とｐ−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノベンズアルデヒド（p-N,N-dimethylamin
obenzaldehyde）（０．９４ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）を
加え、室温で１０時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒を
留去し、酢酸エチルで処理すると結晶が析出した。これ
を濾取し、ＤＭＦから再結晶して黄色の粉末結晶０．８
２ｇ（収率６６％）を得た。 ｍｐ ２８８℃（分解）
ジノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６
（７Ｈ）−オン（化合物１３ｉ） ＤＭＦ（３５ｍｌ）に４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１２）（０．７ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）とｐ−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノベンズアルデヒド（p-N,N-dimethylamin
obenzaldehyde）（０．９４ｇ，６．３０ｍｍｏｌ）を
加え、室温で１０時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒を
留去し、酢酸エチルで処理すると結晶が析出した。これ
を濾取し、ＤＭＦから再結晶して黄色の粉末結晶０．８
２ｇ（収率６６％）を得た。 ｍｐ ２８８℃（分解）
【００２７】得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
データを下記表に示す
データを下記表に示す
【００２８】
【表１】
【００２９】合成例１０ （１）４−（１−メチルヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１４） メチルヒドラジン（１．０ｇ，２１．７１ｍｍｏｌ）と
エタノール（５ｍｌ）の混合物に４−メルカプト−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オ
ン（化合物１１）（１．０ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）を加
え、２５分間加熱環流した。反応後、析出した結晶を濾
取し、エタノール洗った。これを水から再結晶して無色
の粉末結晶０．６７ｇ（収率６３％）を得た。 ｍｐ ２７５〜２７６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．３
１（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），５．１７（２Ｈ，ｂｒ ｓ，
ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ ｗｉｔｈ Ｄ2Ｏ，Ｎ
Ｈ2），８．２５（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ），１３．２０
（１Ｈ，ｂｒ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ ｗｉｔｈ
Ｄ2Ｏ，１−ＮＨ）
［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（化合物
１４） メチルヒドラジン（１．０ｇ，２１．７１ｍｍｏｌ）と
エタノール（５ｍｌ）の混合物に４−メルカプト−１Ｈ
−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オ
ン（化合物１１）（１．０ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）を加
え、２５分間加熱環流した。反応後、析出した結晶を濾
取し、エタノール洗った。これを水から再結晶して無色
の粉末結晶０．６７ｇ（収率６３％）を得た。 ｍｐ ２７５〜２７６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．３
１（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ），５．１７（２Ｈ，ｂｒ ｓ，
ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ ｗｉｔｈ Ｄ2Ｏ，Ｎ
Ｈ2），８．２５（１Ｈ，ｓ，３−Ｈ），１３．２０
（１Ｈ，ｂｒ，ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｌｅ ｗｉｔｈ
Ｄ2Ｏ，１−ＮＨ）
【００３０】（２）４−（２−ベンジリデン−１−メチ
ルヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−６（７Ｈ）−オン（化合物１５ａ） 氷酢酸（２０ｍｌ）に４−（１−メチルヒドラジノ）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）
−オン（化合物１４）（０．３ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）
とベンズアルデヒド（benzaldehyde）（０．２７ｇ，
２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。
反応後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで処理すると
結晶が析出した。これを濾取し、ＤＭＦから再結晶して
無色の粉末結晶０．３６ｇ（収率８０％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
ルヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミ
ジン−６（７Ｈ）−オン（化合物１５ａ） 氷酢酸（２０ｍｌ）に４−（１−メチルヒドラジノ）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）
−オン（化合物１４）（０．３ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）
とベンズアルデヒド（benzaldehyde）（０．２７ｇ，
２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。
反応後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで処理すると
結晶が析出した。これを濾取し、ＤＭＦから再結晶して
無色の粉末結晶０．３６ｇ（収率８０％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
【００３１】合成例１１ ４−［２−（４−フルオロベンジリデン）−１−メチル
ヒドラジノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−６（７Ｈ）−オン（化合物１５ｂ） 氷酢酸（２０ｍｌ）に４−（１−メチルヒドラジノ）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）
−オン（化合物１４）（０．３ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）
とｐ−フルオロベンズアルデヒド（p-fluorobenzaldehy
de）（０．３１ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１０時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、酢酸
エチルで処理すると結晶が析出した。これを濾取し、Ｄ
ＭＦから再結晶して無色の粉末結晶０．３７ｇ（収率８
３％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
ヒドラジノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−６（７Ｈ）−オン（化合物１５ｂ） 氷酢酸（２０ｍｌ）に４−（１−メチルヒドラジノ）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）
−オン（化合物１４）（０．３ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）
とｐ−フルオロベンズアルデヒド（p-fluorobenzaldehy
de）（０．３１ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１０時間攪拌した。反応後、減圧下溶媒を留去し、酢酸
エチルで処理すると結晶が析出した。これを濾取し、Ｄ
ＭＦから再結晶して無色の粉末結晶０．３７ｇ（収率８
３％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
【００３２】合成例１２ ４−［２−（４−メトキシベンジリデン）−１−メチル
ヒドラジノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−６（７Ｈ）−オン（化合物１５ｃ） 氷酢酸（２０ｍｌ）に４−（１−メチルヒドラジノ）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）
−オン（化合物１４）（０．３ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）
とｐ−アニスアルデヒド（p-anisaldehyde）（０．３４
ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌し
た。反応後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで処理す
ると結晶が析出した。これを濾取し、ＤＭＦから再結晶
して無色の粉末結晶０．４１ｇ（収率８３％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
ヒドラジノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジ
ン−６（７Ｈ）−オン（化合物１５ｃ） 氷酢酸（２０ｍｌ）に４−（１−メチルヒドラジノ）−
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）
−オン（化合物１４）（０．３ｇ，１．６７ｍｍｏｌ）
とｐ−アニスアルデヒド（p-anisaldehyde）（０．３４
ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０時間攪拌し
た。反応後、減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで処理す
ると結晶が析出した。これを濾取し、ＤＭＦから再結晶
して無色の粉末結晶０．４１ｇ（収率８３％）を得た。 ｍｐ ＞３００℃
【００３３】得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲスペクトル
データを下記表に示す
データを下記表に示す
【００３４】
【表２】
【００３５】試験例：キサンチンオキシダーゼ阻害作用 ５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を用いて、キサン
チン（１００μＭ）、ウシミルク由来キサンチンオキシ
ダーゼ（ＸＯＤ）（１０ｍＵ／ｍｌ）および検体化合物
を混合し、室温にて１５分間インキュベートした後、キ
サンチンから尿酸への変化を２９２ｎｍにおける吸光度
（Ｏ．Ｄ．）変化として測定し、検体化合物の尿酸生成
阻害作用を検討した。尿酸生成阻害率を次式により求
め、各検体化合物の用量反応曲線を作成し、５０％阻害
濃度（ＩＣ50，μＭ）を算出した。なお、対照化合物と
してはアロプリノールを用いた。試験結果を下記表に示
す。
チン（１００μＭ）、ウシミルク由来キサンチンオキシ
ダーゼ（ＸＯＤ）（１０ｍＵ／ｍｌ）および検体化合物
を混合し、室温にて１５分間インキュベートした後、キ
サンチンから尿酸への変化を２９２ｎｍにおける吸光度
（Ｏ．Ｄ．）変化として測定し、検体化合物の尿酸生成
阻害作用を検討した。尿酸生成阻害率を次式により求
め、各検体化合物の用量反応曲線を作成し、５０％阻害
濃度（ＩＣ50，μＭ）を算出した。なお、対照化合物と
してはアロプリノールを用いた。試験結果を下記表に示
す。
【００３６】尿酸生成阻害率（％）＝１００−［（Ｄ−
ＤB）／Ｔ］×１００ Ｔ ： （キサンチン＋ＸＯＤ）溶液のＯ．Ｄ． Ｄ ： （検体化合物＋キサンチン＋ＸＯＤ）溶液の
Ｏ．Ｄ． ＤB： （検体化合物＋ＸＯＤ）溶液のＯ．Ｄ．
ＤB）／Ｔ］×１００ Ｔ ： （キサンチン＋ＸＯＤ）溶液のＯ．Ｄ． Ｄ ： （検体化合物＋キサンチン＋ＸＯＤ）溶液の
Ｏ．Ｄ． ＤB： （検体化合物＋ＸＯＤ）溶液のＯ．Ｄ．
【００３７】
【表３】
Claims (3)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される
４−置換−１Ｈ−６−オキソピラゾロ［３，４−ｄ］ピ
リミジン化合物。 【化１】 【化２】 （式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を示す。） - 【請求項２】 請求項１記載の４−置換−１Ｈ−６−オ
キソピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物を有効成
分として含有する医薬組成物。 - 【請求項３】 キサンチンオキシダーゼ阻害剤である、
請求項２記載の医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32207897A JPH11140086A (ja) | 1997-11-07 | 1997-11-07 | ４−置換−１Ｈ−６−オキソピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32207897A JPH11140086A (ja) | 1997-11-07 | 1997-11-07 | ４−置換−１Ｈ−６−オキソピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11140086A true JPH11140086A (ja) | 1999-05-25 |
Family
ID=18139679
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32207897A Pending JPH11140086A (ja) | 1997-11-07 | 1997-11-07 | ４−置換−１Ｈ−６−オキソピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物及びキサンチンオキシダーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11140086A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8841333B2 (en) | 2005-05-09 | 2014-09-23 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Methods for treating nephrolithiasis |
| US9107912B2 (en) | 2010-09-10 | 2015-08-18 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat |
| CN113692306A (zh) * | 2019-04-03 | 2021-11-23 | 泰拉强石株式会社 | 基于胸腺嘧啶核酸碱基的三唑并嘧啶类及其制造方法 |
-
1997
- 1997-11-07 JP JP32207897A patent/JPH11140086A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8841333B2 (en) | 2005-05-09 | 2014-09-23 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Methods for treating nephrolithiasis |
| US9107912B2 (en) | 2010-09-10 | 2015-08-18 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Methods for concomitant treatment of theophylline and febuxostat |
| CN113692306A (zh) * | 2019-04-03 | 2021-11-23 | 泰拉强石株式会社 | 基于胸腺嘧啶核酸碱基的三唑并嘧啶类及其制造方法 |
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