JPH111455A

JPH111455A - 細胞接着阻害物質

Info

Publication number: JPH111455A
Application number: JP10151135A
Authority: JP
Inventors: William Thomas Jackson; ウィリアム・トーマス・ジャクソン; Michael Dean Kinnick; マイケル・ディーン・キニック; John Michael Morin Jr; ジョン・マイケル・モーリン・ジュニア; Robert Theodore Vasileff; ロバート・セオドア・バシレフ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1997-06-02
Filing date: 1998-06-01
Publication date: 1999-01-06
Also published as: CA2238580A1; EP0882706A1; US6013674A

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明は新規インデノン誘導体、その医薬製
剤および白血球の細胞への接着を阻害するその用途を提
供する。【解決手段】本発明は式Ｉａ【化１】［式中、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立して、水素原子、
ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル
基等、Ｒ₃は水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル基等、Ｒ₄は水素原子またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であ
る。ただし、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄がそれぞれ水素原子で
あるならば、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₄アルキル基、ハロ（Ｃ₁−Ｃ
₄）アルキル基、シクロプロピル基またはフェニル基で
はない。］で示される化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は白血球の内皮細胞へ
の接着を阻害し、慢性関節リウマチ、喘息、乾癬、呼吸
困難症候群、アルツハイマー病、再潅流損傷、虚血、卒
中、潰瘍性大腸炎、脈管炎および炎症性腸疾患のような
炎症性疾患および他の状態の処置に有用な新規インデノ
ンアミド化合物およびその塩に関する。また本発明はこ
れらの疾患および状態の処置のための治療用組成物なら
びに処置方法を提供する。

【０００２】

【従来の技術】白血球の血管内皮への接着は炎症の発病
に不可欠である。白血球は血管内皮へ接着した後に、内
皮を貫通して周囲組織へ遊走し、組織を損傷させること
が知られている。白血球が引き寄せられる重要な過程は
血管内皮細胞表面における特異的接着レセプターの発現
によって媒介される。以下の主要な接着レセプターが同
定されている：血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−
１)、細胞内接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）およびＥ−
セレクチン。報告されたところによると、白血球の内皮
細胞への接着を妨げ、ある炎症性疾患の処置に有用であ
る化合物は一般に米国特許公報第５，２０８，２５３号
および Boschelli,D.H., ら、J. Med. Chem.,37, 717-1
8 (1994)に記載されているような３−アルキルオキシ
−、３−アリールオキシ−およびアリールアルコキシベ
ンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド誘導体であ
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明のインデノンアミド化合物はインビト
ロにおいて、好中球がアオガイヘモシアニン（ＫＬＨ）
に接着するのを阻害し、ヒト好中球がＩＣＡＭ−１保持
内皮細胞に接着するのを阻害することが示された。した
がって本発明は、白血球が内皮細胞へ接着するのを阻害
し、炎症性疾患および状態の処置に有用な一連の新規イ
ンデノンアミド化合物群を提供する。また本発明はこれ
らの疾患および状態の処置のための治療用組成物および
処置方法を提供する。

【０００４】本発明の１つの態様は白血球が内皮細胞に
接着するのを阻害することによって媒介される、炎症性
疾患および状態の処置方法であって、式Ｉ：

【化２】［式中、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立して水素原子、ヒ
ドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル
基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基またはハロであり；Ｒ₃は水
素原子、ヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆
アルケニル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロ
アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ハロ、ハロ(Ｃ₁−
Ｃ₆アルキル)基または非置換もしくは置換フェニル基で
あり;Ｒ₄は水素原子またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基である］
で示される化合物または医薬的に許容されるその塩もし
くは溶媒和物の医薬量をそのような処置を必要としてい
る哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供す
る。

【０００５】本発明のもう１つの態様は、これらの化合
物を活性成分として含有する、慢性関節リウマチ、喘
息、乾癬、卒中、アルツハイマー病、呼吸困難症候群、
再潅流損傷、虚血、潰瘍性大腸炎、脈管炎および炎症性
腸疾患などの炎症性疾患および他の状態を処置するため
の医薬組成物を提供する。

【０００６】本発明のさらにもう１つの態様は、式Ｉ
ａ：

【化３】［式中、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立して水素原子、ヒ
ドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル
基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基またはハロであり；Ｒ₃は水
素原子、ヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆
アルケニル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロ
アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ハロ、ハロ(Ｃ₁−
Ｃ₆アルキル)基または非置換もしくは置換フェニル基で
あり;Ｒ₄は水素原子またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基である；
ただしＲ₁、Ｒ₂およびＲ₄がそれぞれ水素原子であるな
らば、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₄アルキル基、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆アル
キル）基、シクロプロピル基またはフェニル基ではな
い］で示される新規インデノンアミド化合物または医薬
的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。

【０００７】インデノン環における種々の位置は以下の
ように示される：

【化４】［式中、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ４、５、６、または７
位のいずれか１つに位置する]。

【０００８】以下の化合物は式Ｉの範囲内の化合物であ
る：２−カルボキサミドインデノン２−カルボキサミド−３−ヒドロキシインデノン２−カルボキサミド−３−メチルインデノン２−カルボキサミド−３−メトキシインデノン２−カルボキサミド−３−エトキシインデノン２−カルボキサミド−３−エチルインデノン２−カルボキサミド−３−プロピルインデノン２−カルボキサミド−３−イソプロピルインデノン２−カルボキサミド−３−（３−クロロプロピル）イン
デノン２−カルボキサミド−３−ブチルインデノン２−カルボキサミド−３−イソブチルインデノン２−カルボキサミド−３−ｔ−ブチルインデノン２−カルボキサミド−３−（３−メチルブチル）インデ
ノン２−カルボキサミド−３−（１−エチルプロピル）イン
デノン２−カルボキサミド−３−ヘキシルインデノン２−カルボキサミド−３−（４−メチルペンチル）イン
デノン２−カルボキサミド−３−ペンチルインデノン２−カルボキサミド−３−エテニルインデノン２−カルボキサミド−３−（２−ブテン−１−イル）イ
ンデノン２−カルボキサミド−３−（３−ブテン−１−イル）イ
ンデノン２−カルボキサミド−３−エチニルインデノン２−カルボキサミド−３−（２−プロピニル）インデノ
ン２−カルボキサミド−３−（２−ブチニル）インデノン２−カルボキサミド−３−シクロプロピルインデノン２−カルボキサミド−３−シクロブチルインデノン２−カルボキサミド−３−シクロペンチルインデノン２−カルボキサミド−３−フェニルインデノン２−カルボキサミド−３−シクロヘキシルインデノン２−カルボキサミド−３−（５−クロロペンチル）イン
デノン

【０００９】２−メチルカルボキサミドインデノン２−メチルカルボキサミド−３−ヒドロキシインデノン２−メチルカルボキサミド−３−メチルインデノン２−メチルカルボキサミド−３−エチルインデノン２−メチルカルボキサミド−３−プロピルインデノン２−メチルカルボキサミド−３−イソプロピルインデノ
ン２−メチルカルボキサミド−３−（３−クロロプロピ
ル）インデノン２−メチルカルボキサミド−３−ブチルインデノン２−メチルカルボキサミド−３−イソブチルインデノン２−メチルカルボキサミド−３−ｔ−ブチルインデノン２−メチルカルボキサミド−３−（３−メチルブチル）
インデノン２−メチルカルボキサミド−３−（１−エチルプロピ
ル）インデノン２−メチルカルボキサミド−３−ヘキシルインデノン２−メチルカルボキサミド−３−（４−メチルペンチ
ル）インデノン２−メチルカルボキサミド−３−ペンチルインデノン２−メチルカルボキサミド−３−エテニルインデノン２−メチルカルボキサミド−３−（２−ブテン−１−イ
ル）インデノン２−メチルカルボキサミド−３−（３−ブテン−１−イ
ル）インデノン２−メチルカルボキサミド−３−エチニルインデノン２−メチルカルボキサミド−３−（２−プロピニル）イ
ンデノン２−メチルカルボキサミド−３−（２−ブチニル）イン
デノン２−メチルカルボキサミド−３−シクロプロピルインデ
ノン２−メチルカルボキサミド−３−シクロペンチルインデ
ノン２−メチルカルボキサミド−３−シクロヘキシルインデ
ノン２−メチルカルボキサミド−３−（５−クロロペンチ
ル）インデノン２−メチルカルボキサミド−３−フェニルインデノン２−メチルカルボキサミド−３−(１−クロロ−２−メ
チルブチル)インデノン２−メチルカルボキサミド−３−(１−ブロモ−２−メ
チルブチル)インデノン２−メチルカルボキサミド−３−(１−ヨード−２−メ
チルブチル)インデノン２−メチルカルボキサミド−３−（１−クロロ−２−メ
チルペンチル）インデノン２−メチルカルボキサミド−３−(１−ブロモ−２−エ
チルブチル)インデノン２−メチルカルボキサミド−３−（４−エチルフェニ
ル）インデノン２−メチルカルボキサミド−３−（２−エチルフェニ
ル）インデノン２−メチルカルボキサミド−３−（１,３−ジメトキシ
フェニル）インデノン２−エチルカルボキサミドインデノン２−エチルカルボキサミド−３−ヒドロキシインデノン２−エチルカルボキサミド−３−メチルインデノン２−エチルカルボキサミド−３−エチルインデノン２−エチルカルボキサミド−３−プロピルインデノン２−エチルカルボキサミド−３−イソプロピルインデノ
ン２−エチルカルボキサミド−３−（３−クロロプロピ
ル）インデノン２−エチルカルボキサミド−３−ブチルインデノン２−エチルカルボキサミド−３−イソブチルインデノン２−エチルカルボキサミド−３−ｔ−ブチルインデノン２−エチルカルボキサミド−３−（３−メチルブチル）
インデノン２−エチルカルボキサミド−３−（１−エチルプロピ
ル）インデノン２−エチルカルボキサミド−３−ヘキシルインデノン２−エチルカルボキサミド−３−（４−メチルペンチ
ル）インデノン２−エチルカルボキサミド−３−ペンチルインデノン２−エチルカルボキサミド−３−エテニルインデノン２−エチルカルボキサミド−３−（２−ブテン−１−イ
ル）インデノン２−エチルカルボキサミド−３−（３−ブテン−１−イ
ル）インデノン２−エチルカルボキサミド−３−エチニルインデノン２−エチルカルボキサミド−３−（２−プロピニル）イ
ンデノン２−エチルカルボキサミド−３−（２−ブチニル）イン
デノン２−エチルカルボキサミド−３−シクロプロピルインデ
ノン２−エチルカルボキサミド−３−シクロペンチルインデ
ノン２−エチルカルボキサミド−３−シクロヘキシルインデ
ノン２−エチルカルボキサミド−３−（５−クロロペンチ
ル）インデノン２−エチルカルボキサミド−３−フェニルインデノン２−エチルカルボキサミド−３−(１−クロロ−２−メ
チルブチル)インデノン２−エチルカルボキサミド−３−(１−ブロモ−２−メ
チルブチル)インデノン２−エチルカルボキサミド−３−(１−ヨード−２−メ
チルブチル)インデノン２−エチルカルボキサミド−３−（１−クロロ−２−メ
チルペンチル）インデノン２−エチルカルボキサミド−３−(１−ブロモ−２−エ
チルブチル)インデノン２−エチルカルボキサミド−３−（４−エチルフェニ
ル）インデノン２−エチルカルボキサミド−３−（２−エチルフェニ
ル）インデノン２−エチルカルボキサミド−３−（１,３−ジメトキシ
フェニル）インデノン

【００１０】２−プロピルカルボキサミドインデノン２−プロピルカルボキサミド−３−ヒドロキシインデノ
ン２−プロピルカルボキサミド−３−メチルインデノン２−プロピルカルボキサミド−３−エチルインデノン２−プロピルカルボキサミド−３−プロピルインデノン２−プロピルカルボキサミド−３−イソプロピルインデ
ノン２−プロピルカルボキサミド−３−（３−クロロプロピ
ル）インデノン２−プロピルカルボキサミド−３−ブチルインデノン２−プロピルカルボキサミド−３−イソブチルインデノ
ン２−プロピルカルボキサミド−３−ｔ−ブチルインデノ
ン２−プロピルカルボキサミド−３−（３−メチルブチ
ル）インデノン２−プロピルカルボキサミド−３−（１−エチルプロピ
ル）インデノン２−プロピルカルボキサミド−３−ヘキシルインデノン２−プロピルカルボキサミド−３−（４−メチルペンチ
ル）インデノン２−プロピルカルボキサミド−３−ペンチルインデノン２−プロピルカルボキサミド−３−エテニルインデノン２−プロピルカルボキサミド−３−（２−ブテン−１−
イル）インデノン２−プロピルカルボキサミド−３−（３−ブテン−１−
イル）インデノン２−プロピルカルボキサミド−３−エチニルインデノン２−プロピルカルボキサミド−３−（２−プロピニル）
インデノン２−プロピルカルボキサミド−３−（２−ブチニル）イ
ンデノン２−プロピルカルボキサミド−３−シクロプロピルイン
デノン２−プロピルカルボキサミド−３−シクロペンチルイン
デノン２−プロピルカルボキサミド−３−フェニルインデノン２−プロピルカルボキサミド−３−（５−クロロペンチ
ル）インデノン２−プロピルカルボキサミド−３−フェニルインデノン２−プロピルカルボキサミド−３−（１−クロロ−２−
メチルブチル）インデノン２−プロピルカルボキサミド−３−（１−ブロモ−２−
メチルブチル）インデノン２−プロピルカルボキサミド−３−（１−ヨード−２−
メチルブチル）インデノン２−プロピルカルボキサミド−３−（１−クロロ−２−
メチルペンチル）インデノン２−プロピルカルボキサミド−３−（１−ブロモ−２−
エチルブチル）インデノン２−プロピルカルボキサミド−３−（４−エチルフェニ
ル）インデノン２−プロピルカルボキサミド−３−（２−エチルフェニ
ル）インデノン２−プロピルカルボキサミド−３−（１,３−ジメトキ
シフェニル）インデノン

【００１１】２−イソプロピルカルボキサミドインデノ
ン２−イソプロピルカルボキサミド−３−ヒドロキシイン
デノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−メチルインデノ
ン２−イソプロピルカルボキサミド−３−エチルインデノ
ン２−イソプロピルカルボキサミド−３−プロピルインデ
ノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−イソプロピルイ
ンデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−（３−クロロプ
ロピル）インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−ブチルインデノ
ン２−イソプロピルカルボキサミド−３−イソブチルイン
デノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−ｔ−ブチルイン
デノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−（３−メチルブ
チル）インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−（１−エチルプ
ロピル）インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−ヘキシルインデ
ノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−（４−メチルペ
ンチル）インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−ペンチルインデ
ノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−エテニルインデ
ノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−（２−ブテン−
１−イル）インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−（３−ブテン−
１−イル）インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−エチニルインデ
ノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−（２−プロピニ
ル）インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−（２−ブチニ
ル）インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−シクロプロピル
インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−シクロペンチル
インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−フェニルインデ
ノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−シクロヘキシル
インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−（５−クロロペ
ンチル）インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−フェニルインデ
ノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−（１−クロロ−
２−メチルブチル）インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−（１−ブロモ−
２−メチルブチル）インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−（１−ヨード−
２−メチルブチル）インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−（１−クロロ−
２−メチルペンチル）インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−（１−ブロモ−
２−エチルブチル）インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−（４−エチルフ
ェニル）インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−（２−エチルフ
ェニル）インデノン２−イソプロピルカルボキサミド−３−（１,３−ジメ
トキシフェニル）インデノン

【００１２】２−ブチルカルボキサミドインデノン２−ブチルカルボキサミド−３−ヒドロキシインデノン２−ブチルカルボキサミド−３−メチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−３−エチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−３−プロピルインデノン２−ブチルカルボキサミド−３−イソプロピルインデノ
ン２−ブチルカルボキサミド−３−（２−クロロプロピ
ル）インデノン２−ブチルカルボキサミド−３−ブチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−３−イソブチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−３−ｔ−ブチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−３−（３−メチルブチル）
インデノン２−ブチルカルボキサミド−３−（１−エチルプロピ
ル）インデノン２−ブチルカルボキサミド−３−ヘキシルインデノン２−ブチルカルボキサミド−３−（４−メチルペンチ
ル）インデノン２−ブチルカルボキサミド−３−ペンチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−３−エテニルインデノン２−ブチルカルボキサミド−３−（２−ブテン−１−イ
ル）インデノン２−ブチルカルボキサミド−３−（３−ブテン−１−イ
ル）インデノン２−ブチルカルボキサミド−３−エチニルインデノン２−ブチルカルボキサミド−３−（２−プロピニル）イ
ンデノン２−ブチルカルボキサミド−３−（２−ブチニル）イン
デノン２−ブチルカルボキサミド−３−シクロプロピルインデ
ノン２−ブチルカルボキサミド−３−シクロペンチルインデ
ノン２−ブチルカルボキサミド−３−シクロヘキシルインデ
ノン２−ブチルカルボキサミド−３−（５−クロロペンチ
ル）インデノン２−ブチルカルボキサミド−３−フェニルインデノン２−ブチルカルボキサミド−３−(１−クロロ−２−メ
チルブチル）インデノン２−ブチルカルボキサミド−３−(１−ブロモ−２−メ
チルブチル）インデノン２−ブチルカルボキサミド−３−(１−ヨード−２−メ
チルブチル）インデノン２−ブチルカルボキサミド−３−（１−クロロ−２−メ
チルペンチル）インデノン２−ブチルカルボキサミド−３−(１−ブロモ−２−エ
チルブチル）インデノン２−ブチルカルボキサミド−３−（４−エチルフェニ
ル）インデノン２−ブチルカルボキサミド−３−（２−エチルフェニ
ル）インデノン２−ブチルカルボキサミド−３−（１,３−ジメトキシ
フェニル）インデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシイン
デノン２−ブチルカルボキサミド−３,５,６−トリヒドロキシ
インデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−メチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−エチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−プロピルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−イソプロピルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−(３−クロロプロピル)インデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−ブチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−イソブチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−ｔ−ブチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−(３−メチルブチル)インデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−(１−エチルプロピル)インデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−ヘキシルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−(４−メチルペンチル)インデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−ペンチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−エテニルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−(２−ブテン−１−イル)インデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−(３−ブテン−１−イル)インデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−エチニルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−(２−プロピニル)インデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−(２−ブチニル)インデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−シクロプロピルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジヒドロキシ−３
−シクロペンチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシインデ
ノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
ヒドロキシインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
メチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
エチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
プロピルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
イソプロピルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
(３−クロロプロピル)インデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
ブチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
イソブチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
ｔ−ブチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
(３−メチルブチル)インデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
エチルプロピルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
ヘキシルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
(４−メチルペンチル)インデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
ペンチルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
エテニルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
(２−ブテン−１−イル)インデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
(３−ブテン−１−イル)インデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
エチニルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
(２−プロピニル)インデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
(２−ブチニル)インデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
シクロプロピルインデノン２−ブチルカルボキサミド−５,６−ジメトキシ−３−
シクロペンチルインデノン

【００１３】本発明の好ましい処置方法は、Ｒ₁および
Ｒ₂が独立して水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₄アル
キル基またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基であり；Ｒ₃がＣ₁−
Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₂−Ｃ₆アル
ケニル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基、Ｃ₄−Ｃ₆シクロアル
キル基またはハロ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）基であり；Ｒ₄
が水素原子またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基である式Ｉの化合
物を用いる。本発明の最も好ましい処置方法は、Ｒ₁、
Ｒ₂およびＲ₄が水素原子であり、Ｒ₃がメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、３−クロロプロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基またはフェニ
ル基である式Ｉの化合物を用いる。

【００１４】本発明の好ましい化合物は、Ｒ₁およびＲ₂
がそれぞれＨまたはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、Ｒ₃が
Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル基またはＣ₁
−Ｃ₆アルコキシ基であり；Ｒ₄が水素原子またはＣ₁−
Ｃ₄アルキル基であり、ただし、Ｒ₁およびＲ₂が両方と
も水素原子であるならば、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₄アルキル基、
ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）基、シクロプロピル基または
フェニル基ではない、式Ｉａの化合物である。本発明の
最も好ましい化合物は２−カルボキサミド−３−ペンチ
ルインデノンである。

【００１５】特に明記しないかぎり、本明細書中では以
下の定義を用いる：用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、
ブロモおよびヨードなどである。「Ｃ₁−Ｃ₄アルキル」
および「Ｃ₁−Ｃ₆アルキル」はそれぞれ１〜４または６
の炭素原子をもつ直鎖または分岐鎖状のアルキル基、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル
基、３−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、ヘキ
シル基または４−メチルペンチル基を表す。用語「Ｃ₁
−Ｃ₄アルコキシ基」および「Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基」
は−Ｏ−結合を介して母核と共有結合しているＣ₁−Ｃ₄
アルキル基またはＣ₁−Ｃ₆アルキル基をそれぞれ表す。
本明細書に用いている「Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル基」は２〜
６つの炭素原子をもち、二重結合を１つもつ直鎖または
分岐鎖状不飽和脂肪族の基を表す。典型的なＣ₂−Ｃ₆ア
ルケニル基はエテニル基（これはビニル基としても知ら
れている)、１−メチルエテニル基、１−メチル−１−
プロペニル基、１−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２
−メチル−２−プロペニル基、１−プロペニル基、２−
プロペニル基、１−ブテニル基、２−ペンテニル基など
である。本明細書に用いている「Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル
基」は２〜６つの炭素原子をもち、三重結合を１つもつ
直鎖または分岐鎖状不飽和脂肪族の基を表す。典型的な
Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基はエチニル基、２−プロピニル
基、２−ブチニル基およびイソ−２−ブチニル基、１−
ペンチニル基、２−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、
２−ヘキシニル基などである。「Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキ
ル基」はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペ
ンチル基またはシクロヘキシル基である。用語「ハロ
（Ｃ₁−Ｃ_６アルキル）基」は１〜６つの炭素原子をも
ち、それにハロゲン原子が結合している直鎖または分岐
鎖状アルキル基を表す。典型的なハロ（Ｃ_１−Ｃ₆アル
キル）基は３−クロロブチル基、４−クロロブチル基、
５−クロロブチル基、３−ヨードブチル基、４−ヨード
ブチル基、５−ヨードブチル基、３−フルオロブチル
基、４−フルオロブチル基、５−フルオロブチル基など
である。用語「置換フェニル」はフェニル環に、ハロ、
ヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆ア
ルキル）基またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基から独立して選
択される、安定構造に寄与する１つまたは２つの置換基
を含有するフェニル基を表す。

【００１６】本発明は式Ｉによって定義される化合物の
塩を含む。本発明特有の化合物は多くの無機および有機
酸のいずれかと反応して塩を生成する少なくとも１つの
塩基性官能基をもつ。これらの形態はすべて本発明の範
囲に含まれる。

【００１７】一般に医薬的に許容される酸付加塩の生成
に用いられる酸は、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硫酸お
よびリン酸のような無機酸、ならびにパラ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモ
フェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息
香酸および酢酸のような有機酸ならびに関連する無機お
よび有機酸などである。したがってそのような医薬的に
許容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸
塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素
塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩
化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デ
カン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ
酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、
マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸
塩、フマル酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−
１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチ
ル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香
酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスル
ホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、
フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β−
ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒
石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、
ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スル
ホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。

【００１８】本発明はいかなる特定の立体異性体にも限
定されずすべての可能な個々の異性体およびその混合物
を含むことが認識されよう。本発明の化合物は適切な溶
媒との溶媒和物形態をとることが知られている。溶媒和
物形態の調製に好ましい溶媒は、水、アルコール、テト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ)、ＤＭＦおよびＤＭＳＯなど
である。好ましいアルコールはメタノールおよびエタノ
ールである。他の適切な溶媒は溶媒分子の大きさを基準
に選択できる。小さい溶媒分子は対応する溶媒和物の形
成を容易にするので好ましい。典型的には溶媒和物は再
結晶または塩形成経路で形成される。溶媒和物に関する
有用な参考文献の１つは P. Sykes、A GuideBook to Me
chanism in Organic Chemistry, 6, 56, John Wiley &
Sons (1986) である。本明細書に用いている用語「溶媒
和物」には一水和物および二水和物のような水和物形態
などが含まれる。上記反応の目的生成物は常法、好まし
くはクロマトグラフィーによって単離することができ
る。カラムクロマトグラフィーは好ましい方法であり、
高圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーは最終生成物
精製の最も効率的な方法である。一方、遊離塩基または
塩の結晶化を目的最終生成物の精製に用いることもでき
る。

【００１９】本発明のインデノンアミド化合物は、既知
であり当業者であれば精通している方法にしたがって既
知の化合物から出発して効率的に製造できる。式Ｉで示
される多くの化合物を製造する１つの方法の概要を反応
式Ｉに示す。置換または非置換カルボニル化合物II、例
えばクロロブチロフェノンをマロノニトリルとカップリ
ング反応させることによってイリデンマロノニトリル化
合物IIIを得ることができる。このカップリング反応は
当業者に知られている方法にしたがって行えばよい。例
えば Mowery、J. Am. Chem. Soc., 67, 1050 (1945) の
一般的手法にしたがって、アルデヒド、マロノニトリ
ル、アンモニウム塩(例えば酢酸アンモニウム)、酢酸お
よびベンゼンを０℃から還流温度の間で撹拌すればよ
い。次いで得られたイリデンマロノニトリル化合物III
を標準的方法によって精製する。

【００２０】これらの化合物のインデノンアミド化合物
IVへの環化は当分野に開示されている環化方法によって
行うことができる。例えば硫酸のような酸で処理するこ
とによる、Campaigne ら、J. Org. Chem., 27, 4428 (1
963)およびJ. HeterocyclicChem., 14, 1337 (1977)の
一般的方法である。この酸はそのままかまたは適切な不
活性溶媒で希釈するかして、温度−５℃〜１００℃の間
で用いればよい。塩酸、トリフルオロ酢酸、ポリリン酸
などの他の酸も用いることができよう。得られたインデ
ノンアミド化合物IVはクロマトグラフィー、結晶化およ
び／または蒸留技術によって精製することができる。反応式Ｉ

【化５】［式中、Ｒ₁およびＲ₂は式Ｉにおける定義と同意義であ
り、Ｒ₃’は水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆
アルケニル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロ
アルキル基、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）基または非置換
もしくは置換フェニル基である］。

【００２１】本発明のカルボニル化合物IIの置換類似体
は、既知であり当業者であれば精通している方法にした
がって既知の化合物から出発して効率的に製造できる。
式IIで示されるカルボニル化合物はまたルイス酸触媒、
例えば塩化アルミニウムの存在または不存在下で置換ベ
ンゼン化合物Ｖを適切なハロゲン化アシルまたはカルボ
ン酸誘導体とフリーデル−クラフツアシル化反応に付す
ことによって製造することができる（反応式II)。三臭
化アルミニウム、塩化第二スズ、塩化第二鉄、塩化亜
鉛、三フッ化ホウ素などの他のルイス酸も用いることが
できる。試薬がカルボン酸である場合、トリフルオロ酢
酸のようなプロトン酸を用いることができる。塩酸、硫
酸などの他のプロトン酸も用いることができる。J. Mar
ch、Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechani
sms, and Structure, 3rd Edition, John Wiley & Son
s, 484 (1985) 参照。得られた式IIのカルボニル化合物
はクロマトグラフィー、結晶化および／または蒸留技術
によって精製することができる。式IIで示される位置異
性体生成物は結晶化またはクロマトグラフィーのような
標準的方法で分離できる。反応式II

【化６】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃’は反応式Ｉにおける定義
と同意義である］。

【００２２】あるいは、カルボニル化合物IIは対応する
カルボン酸化合物VIから製造することができる（反応式
III)。本発明のカルボン酸化合物VIの置換類似体は、既
知であり当業者であれば精通している方法にしたがって
既知の化合物から出発して効率的に製造できる。カルボ
ン酸化合物VIは RubottomおよびKim、J. Org. Chem.,4
8, 1550 (1983) の手法にしたがって適切な有機リチウ
ム試薬で処理することによってカルボニル化合物IIに変
換することができる。またカルボン酸化合物VIは、標準
的条件下でハロゲン化アシル化合物VIIへと変換する反
応、例えばチオニルクロライドまたはオキサリルクロラ
イドと反応させることによってもカルボニル化合物IIに
変換することができる。J. March、Advanced Organic C
hemistry, Reaction, Mechanisms, and Structure, 3rd
Edition, John Wiley & Sons, 388 (1985)参照。次い
で得られたハロゲン化アシル化合物VIIをリチウムジア
ルキル銅試薬または有機カドミウムのような有機金属化
合物と縮合し、カルボニル化合物IIを得ることができ
る。反応式III

【化７】［式中、Ｒ₁およびＲ₂は式Ｉにおける定義と同意義であ
り、Ｒ₃’はＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル
基、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル
基、ハロ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）基または非置換もしくは
置換フェニル基である]。

【００２３】式Ｉで示されるインデノンカルボキサミド
化合物は BabinおよびDunoques、Tet. Lett., 25, 4389
-4392 (1984)の方法にしたがってまず初めにエステル化
合物XIを製造することによって製造することができる
（反応式IV)。本発明のカルボン酸化合物VIIIの置換類
似体は、既知であり当業者であれば精通している方法に
したがって既知の化合物から出発して効率的に製造でき
る。カルボン酸化合物VIIIは不活性溶媒、例えばメチレ
ンクロライド中、０℃〜４０℃の間の適切な温度におい
てチオニルクロライドで処理すればよい。次いで得られ
た酸クロライド化合物IXは不活性溶媒、例えばトルエン
中、０℃〜４０℃の間の適切な温度で、（カルボエトキ
シメチレン）トリフェニル−ホスホランのような適切な
ホスホランと縮合すればよい。（カルボメトキシメチレ
ン）トリフェニル−ホスホラン、（カルボ−ｔ−ブトキ
シメチレン）トリフェニルホスホラン、（カルボベンジ
ルオキシメチレン）トリフェニルホスホランなどの他の
ホスホランも用いることができる。得られたホスホラン
化合物Ｘは単離し、精製でき、あるいは化合物Ｘをトル
エンのような不活性溶媒中、４０℃〜１２０℃の間の適
切な温度で加熱することによってトリフェニルホスフィ
ンオキサイドを喪失させ、直接インデノン化合物XIへ変
換することができる。反応式IV

【化８】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃’は反応式Ｉにおける定義
と同意義であり；Ｒ₅は例えばＣ₁−Ｃ₄アルキル基また
はベンジル基である]。

【００２４】次いでエステル化合物XIは米国特許公報第
３,４１３,３０８号（これは引用によって本明細書に包
含される）に記載の方法と類似の方法で適切なアミンと
縮合させ、対応するアミド化合物Ｉｂを得ることができ
る（反応式Ｖ)。この反応は不活性有機溶媒の存在下、
適切な温度で行う。反応式Ｖ

【化９】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃’およびＲ₄は式Ｉにおける定義
と同意義であり、Ｒ₅は例えばＣ₁−Ｃ₄アルキル基また
はベンジル基である]。

【００２５】また標準的条件下でエステル化合物XIをけ
ん化することによって遊離酸化合物ＸIIIを製造するこ
ともできる。例えばエステル化合物XIを水性メタノール
中、−２０℃〜４０℃の間の適切な温度で水酸化ナトリ
ウムを用いてけん化することができる。Ｒ₅がベンジル
基のような水素置換活性基であるならば、１〜１００水
素気圧下、テトラヒドロフランまたはエタノールのよう
な不活性溶媒中、２５℃〜１００℃の間の適切な温度で
例えば炭素−パラジウムを用いて触媒的水素化を行うこ
とによってＲ₅を取り除き遊離酸化合物ＸIIIを得ること
ができる（反応式VI)。反応式VI

【化１０】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃’およびＲ₅は反応式IVにおける
定義と同意義である]。

【００２６】次いでこの遊離酸は例えば、メチレンクロ
ライドのような不活性溶媒中、−２０℃〜４０℃の間の
適切な温度でチオニルクロライドと反応させることによ
って酸クロライド化合物ＸIVへ変換することができ、あ
るいは例えば、テトラヒドロフランまたはアセトニトリ
ルのような不活性溶媒中、−２０℃〜４０℃の間の適切
な温度でジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させる
ことによって活性化エステル化合物ＸＶへ変換すること
ができる（反応式VII)。次いでこの酸クロライド化合物
または活性化エステル化合物はメチレンクロライドのよ
うな不活性溶媒中、−２０℃〜４０℃の間の適切な温度
でアミン：Ｒ₄ＮＨ₂とカップリング反応させ、対応する
アミド化合物Ｉとすることができる。反応式VII

【化１１】［式中、Ｒはシクロヘキシル基であり、Ｒ₁、Ｒ₂、
Ｒ₃’およびＲ₄は式Ｉにおける定義と同意義である]。

【００２７】BabinおよびDunoques、Tet. Lett., 24, 3
071-3074, (1983）の方法によって入手可能な３−アル
コキシ誘導体ＸＸＩはアミド化合物Ｉの方法と類似の方
法によって処理することができる。本発明のジカルボン
酸化合物ＸＶＩの置換類似体は、既知であり当業者であ
れば精通している方法にしたがって既知の化合物から出
発して効率的に製造できる。Organic Syntheses, １, 4
10 (1941)(これは引用によって本明細書に包含される）
に記載の NicoletおよびBenderの方法と類似の方法にし
たがってジカルボン酸化合物ＸＶＩを無水酢酸で処理す
ることによって対応する無水物ＸＶIIを得ることができ
る（反応式VIII)。この反応は不活性有機溶媒の存在ま
たは不存在下、適切な温度で行う。得られた無水物ＸＶ
IIは Organic Syntheses, 1, 418 (1941）に記載のKeny
onの方法と類似の方法にしたがって適切なアルコールと
反応させ、酸／エステル誘導体ＸＶIIIとすることがで
きる。この反応は不活性有機溶媒の存在または不存在
下、適切な温度で行う。得られた式ＸＶIIIの酸／エス
テル化合物はクロマトグラフィー、結晶化および／また
は蒸留技術によって精製することができる。式ＸＶIII
の位置異性体生成物は結晶化またはクロマトグラフィー
のような標準的方法によって分離することができる。こ
の酸／エステル誘導体ＸＶIIIは BabinおよびDunoque
s、Tet. Lett., 24, 3071-3074 (1983)(これは引用によ
って本明細書に包含されるものである）の方法によって
インデノンエステル誘導体ＸＸＩへ変換することができ
る。酸／エステル誘導体ＸＶIIIをメチレンクロライド
のような不活性溶媒中、０℃〜４０℃の間の適切な温度
でチオニルクロライドを用いて処理する。次いで得られ
た酸クロライドをトルエンのような不活性溶媒中、０℃
〜４０℃の間の適切な温度で適切なホスホラン、例えば
（カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホランと
縮合すればよい。（カルボメトキシメチレン)トリフェ
ニルホスホラン、（カルボ−ｔ−ブトキシメチレン)ト
リフェニルホスホラン、（カルボベンジルオキシメチレ
ン)トリフェニルホスホランなどの他のホスホランも用
いることができる。得られたホスホラン化合物ＸＸは単
離し、精製でき、あるいはトルエンのような不活性溶媒
中、４０℃〜１２０℃の間の適切な温度で化合物ＸＸを
加熱することによってトリフェニルホスフィンオキサイ
ドを喪失させて直接インデノン化合物ＸＸＩへと変換す
ることができる。反応式ＶＩＩＩ

【化１２】［式中、Ｒ_１、Ｒ₂およびＲ₃は式Ｉにおける定義と同意
義であり、Ｒ₅は例えばＣ₁−Ｃ₄アルキル基またはベン
ジル基であり、Ｒ₆は例えばＣ₁−Ｃ₆アルキル基または
ベンジル基である]。

【００２８】次いでエステル化合物ＸＸＩは、米国特許
公報第３,４１３,３０８号（これは引用によって本明細
書に包含されるものである）に記載の方法と類似の方法
で、XIのＩへの変換に関して上記記載（反応式Ｖ）の通
りに適切なアミンと縮合させ、対応するアミド化合物Ｘ
ＸIIとすることができる（反応式IX)。この反応は不活
性有機溶媒の存在下、適切な温度で行う。反応式IX

【化１３】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は反応式VIIIに
おける定義と同意義である]。

【００２９】あるいは、標準的条件下でエステル化合物
ＸＸＩをけん化することによって遊離酸化合物ＸＸIII
を製造することもできる。例えばエステル化合物ＸＸＩ
を水性メタノール中、−２０℃〜４０℃の間の適切な温
度で炭酸カリウムを用いてけん化する。Ｒ₅がベンジル
基のような水素置換活性基であるなら、１〜１００の間
の水素気圧下、テトラヒドロフランまたはエタノールの
ような不活性溶媒中、２５℃〜１００℃の間の適切な温
度で例えば炭素−パラジウムを用いて触媒的水素化を行
うことによってＲ₅を取り除き、遊離酸化合物ＸＸIIIを
得ることができる（反応式Ｘ)。反応式Ｘ

【化１４】［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅およびＲ₆は反応式VIIIに
おける定義と同意義である]。

【００３０】次いでこの遊離酸化合物は例えば、メチレ
ンクロライドのような不活性溶媒中、−２０℃〜４０℃
の間の適切な温度でチオニルクロライドと反応させるこ
とによって酸クロライド化合物ＸＸIVへ変換し、あるい
は例えば、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルの
ような不活性溶媒中、−２０℃〜４０℃の間の適切な温
度でジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させること
によって活性化エステル化合物ＸＸＶへ変換することが
できる（反応式XI)。次いで酸クロライド化合物または
活性化エステル化合物はメチレンクロライドのような不
活性溶媒中、−２０℃〜４０℃の間の適切な温度でアミ
ンとカップリング反応させ、対応するアミド化合物ＸＸ
IIを得ることができる。反応式ＸＩ

【化１５】［式中、Ｒはシクロヘキシル基であり、Ｒ_１、Ｒ₂、
Ｒ₄、Ｒ₅およびＲ₆は反応式VIIIにおける定義と同意義
である]。

【００３１】以下の製造例は本発明を単に例示するため
のものである。本発明の範囲は単に以下の製造例のみか
ら構成されるものと理解するべきではない。イリデンマロノニトリル化合物（II）の製造 Campaigne ら、J. Org. Chem., 27, 4428 (1963）によ
って改良された Mowery、J. Am. Chem. Soc., 67, 1050
(1945）の一般的方法を用いる。式IIで示されるカルボ
ニル化合物（０.５モル)、マロノニトリル（０.６モ
ル)、無水酢酸アンモニウム（４.０〜３２.０ｇ、０.０
５〜０.４モル)、氷酢酸（１２mＬ）およびベンゼン
（４００mＬ）を４〜１２時間、ディーン−スターク（D
ean-Stark）水トラップ中の水の量が一定のままとなる
まで加熱還流する。得られたベンゼン溶液を室温にまで
冷却し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
し、濃縮し、これにより油状物または固形物のジニトリ
ル体を得た。

【００３２】インデノンアミド化合物（III）の環化 Campaigne ら、J. Org. Chem. 27, 4428 (1963）および
J. Heterocyclic Chem. 14, 1337 (1977）の一般的方
法を用いる。イリデンマロニトリル（０.０１モル）を
濃硫酸２０mＬに溶解し、５０〜５５℃で０.５〜８時間
加熱し、次いで氷２００ｇに注ぐ。得られた沈殿物を濾
取し、クロマトグラフィーおよび／または結晶化によっ
て精製する。式Ｉで示される化合物は、白血球の血管内
皮への接着に対する強力な有効阻害物質である。そのた
めこの化合物は以下の炎症性疾患および他の状態（これ
だけに限定されないが)：慢性関節リウマチ、喘息、乾
癬、卒中、アルツハイマー病、呼吸窮迫症候群、再潅流
損傷、虚血、潰瘍性大腸炎、脈管炎、アテローム性動脈
硬化症、炎症性腸疾患および腫瘍転移のような過剰また
は無秩序な白血球蓄積に関連する状態の処置に有用であ
る。

【００３３】式Ｉで示される代表的な化合物を評価し、
これらが好中球のアオガイヘモシアニン（ＫＬＨ）への
接着を効果的に阻害し、ヒト好中球がＩＣＡＭ−１を保
持する内皮細胞へ接着するのを阻害することが見いださ
れた。これらの試験系を以下に説明する。また、白血球
の過剰蓄積は、組織の損傷を増大させる有毒酸素ラジカ
ルの放出を導くことが知られている。したがって以下に
記載の接着依存性オキシダント生成の阻害試験系におい
て式Ｉで示される代表的な化合物を評価し、それらが接
着依存性オキシダント生成を効果的に阻害することを見
いだした。

【００３４】ヒト好中球の単離健康な提供者から静脈血をクエン酸−リン酸デキストロ
ース抗凝固剤中へ採取した。集めた血液５mＬを０.８７
％ＮａＣｌ溶液中の６％デキストラン１.５mＬ（Macrod
ex^R）と混合し、３７℃で２５〜３５分間、赤血球が凝
集し、試験官の底に定着するまでインキュベーションし
た。上清液体を取り出し、室温で５分間３００ｇで遠心
した。得られた細胞ペレットを元の血液量と同量の、
０.２％グルコースを含むダルベッコのリン酸緩衝化食
塩水（ＰＢＳ）中へ再懸濁した。１０mＬ中、懸濁液をF
icoll-Paque^R５mＬ上に重層し、室温で２０分間６７５
ｇで遠心した。すべての上清液体および得られた単核細
胞層を注意深く取り除き廃棄した。ペレットを上記のよ
うに再懸濁し、細胞密度をCell-Dyne１６００を用いて
求め、懸濁液を３００ｇで５分間遠心した。区別された
白血球細胞（ＷＢＣ）数は＞９０％顆粒球であった。上
清液体を廃棄した後、細胞ペレットを上記のように顆粒
球１００万個／mＬの割合で再懸濁し、敏速に分析に用
いた。

【００３５】接着依存性オキシダント生成の阻害好中球をホルミル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−フェニルアラニン（ｆＭＬＰ）で刺激することでアオ
ガイヘモシアニン（ＫＬＨ）に覆われた表面に接着拡散
させた後に、好中球から産生される過酸化水素を本化合
物が阻害する能力を評価した。産生される過酸化物の量
は蛍光物質、スコポレチンと酵素反応させることで測定
した。この反応は９６穴プレート中、Shappell ら、J.
Immunol., 144, 2702-2711 (1990）に報告された手法と
非常に類似した手法を用いて行った。組織培養プレート
（Linbro／ＩＣＮ Flow）は、それぞれの穴を０.０２％
アジ化ナトリウムを含む炭酸−重炭酸緩衝液中の０.５m
g／mＬＫＬＨの濾過溶液２５０μＬで満たすことによ
って調製した。プレートはしっかりと密閉し、３７℃で
２〜１８時間インキュベーションし、次いで４℃で６週
間まで保存した。使用する直前に、プレートを１穴当た
りダルベッコのＰＢＳ２５０μＬで２回洗浄し、軽くた
たいて乾燥した。すべての試薬を０.１％グルコース、
１４５mＭＮａＣｌ、４.８６mＭＫＣｌ、０.５４mＭ
ＣａＣｌ₂、１.２２mＭＭｇＳＯ₄および５.７７mＭＮ
ａ₂ＨＰＯ₄を含み、ｐＨ７.３５のクレブス−リンゲル
−リン酸（ＫＲＰ）緩衝液に溶解した。初めに化合物を
濃度５０mＭでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）へ溶
解し、使用するまで４℃で保存した。ＫＲＰ緩衝液で適
切に希釈して０.２％ＤＭＳＯを含む研究溶液を作成し
た。反応を開始するために、初めに穴を０.２％ＤＭＳ
Ｏを含む緩衝液または適切なストック阻害物質溶液１０
０μＬで満たした。次に、５.６mＭアジ化ナトリウム、
１３６μＭスコポレチンおよび２８.８μｇ／mＬホース
ラディッシュペルオキシダーゼを含む蛍光指示薬混合物
２５μＬを各穴に加えた。次いでｆＭＬＰの２４０ｎＭ
ＰＢＳ溶液２５μＬを穴へ加えた。この反応は細胞懸
濁液（１×１０⁶細胞／mＬ）５０μＬを加えることによ
って開始した。すべての実験は３７℃で行った。スコポ
レチンの自然酸化は細胞をまったく加えなかった穴の、
蛍光の減少を観察することによってモニターした。蛍光
の読み取りは励起波長３６０nmおよび放射波長４６０nm
でミリポアサイトフローラー（Millipore Cytofluor）
２３５０またはパーセプティブバイオシステムズサイ
トフローラー（PerSeptive Biosystems Cytofluor）II
のどちらかを用いて行った。阻害濃度試験は各化合物の
３倍希釈物５つを試験することによって行った。阻害物
質の存在しない条件下で刺激した細胞は１５〜３０分後
にＨ₂Ｏ₂を生成し始め、その後３０〜４５分間、蛍光が
急速に減少した。これら正のコントロール穴における蛍
光が最も急激に減少する時間帯を、すべての穴における
反応の程度を求めるのに用いた。すべての化合物濃度に
おいてこの時間帯の間の蛍光減少（ｆ.ｄ.）を測定し、
阻害パーセントは以下の式で決定した：

【数１】１００×（正のコントロールのｆ.ｄ.−化合物
処理細胞のｆ.ｄ.）／（正のコントロールのｆ.ｄ.−無
細胞コントロールのｆ.ｄ.) ＩＣ₅₀値は２５％〜７５％阻害の間の領域における阻害
パーセントと化合物濃度間の直線関係を仮定して計算し
た。

【００３６】好中球接着の阻害本化合物のＣＤ１１ｂ媒介接着に対する効果の評価は９
６穴プレートを用い、接着依存性オキシダント生成に対
する効果を求める場合に用いた方法と類似の方法にした
がって行った。この手法は Shappell ら、J. Immunol.,
144, 2702-2711 (1990）を改作したものであった。プ
レートを前記のようにＫＬＨで被覆したが、ここでは３
％低エンドトキシンウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含
むＰＢＳで２回洗浄した。化合物をＤＭＳＯに溶解し、
Ｃａ⁺⁺およびＭｇ⁺⁺を含まないハンクスの平衡塩類溶液
（ＨＢＳＳ）で適切な希釈を行った。初めに研究化合物
溶液１００μＬを穴に加えた。次いで０.８％ＢＳＡを
含むＨＢＳＳ２５μＬを穴に加えた。次に好中球懸濁液
（１×１０⁶細胞／mＬ）５０μＬを加えた。１０分間の
インキュベーション後、８００ｎＭｆＭＬＰ、１０mＭ
ＣａＣｌ₂および６.５mＭＭｇＳＯ₄を含む溶液２５μ
Ｌを穴に入れ、プレートを室温で３０〜４５分間インキ
ュベーションした。次いでこの反応液をデカンテーショ
ンし、穴を０.１％ＢＳＡを含むＨＢＳＳで２回洗浄
し、プレートを軽くたたいて乾燥した。接着した好中球
数を、細胞を溶解し遊離したミエロペルオキシダーゼ量
を求めることによって間接的に測定した。この測定に際
し、０.０３％過ホウ酸ナトリウムおよび０.１％トライ
トン−Ｘ１００を含むリン酸−クエン酸緩衝液（５０m
Ｍ）中のｏ−フェニルエンジアミン二塩酸塩（０.５mg
／mＬ）２００μＬを穴ごとに加えた。５分後、各穴の
４９０nmにおける光学密度（ＯＤ）を測定し、２,５０
０〜５０,０００の好中球で満たした穴の吸光を測定す
ることによって得た標準曲線から接着細胞数を求めた。
それぞれの濃度の化合物の効果は化合物で処理した穴の
接着細胞数を正のコントロール穴における接着細胞数と
比較することによって評価した。ＩＣ₅₀値は２５％〜７
５％阻害の間の領域における阻害パーセントと化合物濃
度間の直線関係を仮定して計算した。

【００３７】ヒト好中球／ＥＣＶ３０４の結合分析この分析は、ｆＭＬＰで刺激したヒト好中球がＩＣＡＭ
−１を発現している内皮細胞株ＥＣＶ３０４へ接着する
のをこの化合物が阻害する能力を測定するものである。
結合した好中球はそのミエロペルオキシダーゼ活性によ
って定量する。アメリカンタイプカルチャーコレクショ
ン（American Type Culture Collection、ＡＴＣＣ）か
らのＥＣＶ３０４細胞を１：９に分離後、これが全面成
長するまでコスター（Costar）９６穴組織培養プレート
（カタログ＃３５９６）上で培養した。次いで細胞を３
７℃で一晩、１０μｇ／mＬリポポリサッカライド（Ｌ
ＰＳ)(Sigma カタログＬ６０１６）で刺激した。この
プレートをＰＢＳで２回洗浄し、次いでＭ１９９培地
（Gibco ＢＲＬカタログ＃１１１５３−０２０）中の
２％胎児ウシ血清１０５μＬを各穴に加えた。

【００３８】４８時間前から抗炎症性薬物を服用してい
ない提供者から血液をクエン酸−リン酸−デキストロー
ス抗凝固剤（Sigma カタログ＃Ｃ−７１６５、１.４mＬ
／血液１０mＬ）中へ採取した。血液５mＬをモノ−ポリ
分離培地（Mono-Poly Resolving Medium、ＩＣＮ、カタ
ログ＃１６９８０４９）３mＬ上に重層し、３００×ｇ
で３０分間遠心した。多形核白血球（ＰＭＮ）を含むバ
ンドをカルシウムおよびマグネシウムを含まないＰＢＳ
で２回洗浄し、細胞を、カルシウムおよびマグネシウム
を含まず、０.１％ＢＳＡを含むハンクスの平衡塩類溶
液に再懸濁した。細胞のカウントはCell-Dyne １６００
を用いて行った。ＰＭＮ細胞密度を５百万／mＬに調節
し、敏速に分析に用いた。

【００３９】連続的に希釈した試験化合物を穴に加え、
引き続いてＰＭＮ懸濁液５０μＬを加えた（２５０,０
００／穴)。抗−ＣＤ１８ＭＡｂ（５μｇ／mＬ）をコ
ントロール阻害物質として加えた。１０分後、ｆＭＬＰ
（最終濃度０.１μＭ）を加えた。最終分析量は穴当た
り２００μＬであった。プレートを室温で４５分間イン
キュベーションした。次いでプレートを０.１％ＢＳＡ
を含むハンクスの平衡塩類溶液で洗浄した。ミエロペル
オキシダーゼ活性の試験では過ホウ酸ナトリウム（Ｓｉ
ｇｍａ＃Ｐ−４９２２)、１％トライトンＸ−１００
およびｏ−フェニレンジアミン二塩酸塩（Sigma ＃Ｐ８
４１２）（０.２mg／mＬ）を含むリン酸−クエン酸緩衝
液２００μＬを各穴に加えた。プレートを室温で５分間
インキュベーションし、４Ｎ硫酸５０μＬを加えて反応
を停止させた。このプレートをバイオ−テックインス
トルメンツマイクロ−プレート読み取り装置（Bio-Tek
Instruments micro-plate reader）上において４９０n
mで読み取った。特異的に結合した好中球の光学密度
（ＯＤ）値をｆＭＬＰによって刺激しなかった結合好中
球のバックグラウンドＯＤを差し引くことによって正規
化した。阻害パーセントを、本化合物で処理した穴のＯ
Ｄの処理しなかった穴のＯＤに対する減少比として定義
した。

【００４０】本明細書中に用いている用語「医薬的有効
量」は哺乳類の血管細胞での白血球接着を阻害すること
ができる化合物量を表す。本発明にしたがって投与する
化合物の具体的投与量はもちろん、投与する化合物、投
与の経路、処置される特有の状態および類似の状態など
のケースに関連する特有の状況によって決定される。本
化合物は口、直腸、皮膚、皮下、静脈、筋肉内および鼻
腔内経路などの種々の経路で投与することができる。典
型的な１日の投与量は本発明の活性化合物約０.０１mg
／kg〜約８０mg／kgを含有する。好ましい１日の投与量
は約０.０５〜約１０mg／kgであり、理想的には約０.１
〜約５mg／kgである。式Ｉで示される化合物は好ましく
は投与前に製剤化する。したがって、本発明のもう１つ
の態様は式Ｉで示される化合物および１つまたはそれ以
上の製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含
有する医薬組成物に関する。

【００４１】本発明の医薬組成物は周知かつ容易に入手
可能な成分を用いて既知の手法によって調製される。本
発明の組成物を作成するには、活性成分を通常、担体と
混合し、または担体で希釈し、またはカプセル、サシ
エ、ペーパーもしくは他のコンテナの形態にできる担体
内に充填する。担体を希釈剤として利用する際には、担
体は固形物、半固形物または、活性成分のビヒクル、賦
形剤もしくは媒体として有用な液状物質であることがで
きる。したがって、本発明の組成物は錠剤、ピル剤、粉
末剤、トローチ剤、サシエ剤（ｓａｃｈｅｔ）、カシェ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ
剤、エアロゾル剤（固体として、または液状媒質中)、
例えば重量１０％までの活性化合物を含有する軟肓剤、
ゼラチン軟および硬カプセル剤、座剤、滅菌注射液剤な
らびに滅菌密封粉末剤などの剤形とすることができる。

【００４２】適当な担体、賦形剤および希釈剤をいくつ
か例示すれば、ラクトース、デキストロース、シュクロ
ース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビ
アゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカン
トゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロッ
プ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよ
びプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
鉱油が挙げられる。本発明の製剤はさらに、滑沢剤、湿
潤剤、乳化および懸濁化剤、保存剤、甘味料または香料
を含むことができる。本発明の組成物は当分野に周知の
手法を用いて、患者に投与した後、活性成分を即時に、
持続して、または徐放して放出するように製剤化するこ
とができる。

【００４３】本発明の組成物は好ましくは、それぞれが
活性成分約０.５〜約５００mgを、より普通には約２５
〜約３００mgを含む単位投与剤形の形態に製剤化する。
「単位投与剤形」なる用語は、ヒト対象および他の哺乳
動物に対する単一投与に適した物理的に別個の単位を意
味しており、各単位にそれぞれ所望の治療効果を得るよ
うに計算された活性成分の予め決められた量を適当な製
薬学的担体とともに含有している。以下に製剤例を挙げ
るが、これは単なる例示であり、いかなる意味において
も本発明の範囲を限定するものではない。

【００４４】製剤例１ゼラチン硬カプセル剤を以下の成分を使用して調製す
る：用量（mg／カプセル剤）活性成分２５０乾燥デンプン２００ステアリン酸マグネシウム１０総量４６０上記成分を混合し、４６０mg量のゼラチン硬カプセルに
充填する。

【００４５】製剤例２以下の成分を使用して錠剤を調製する：用量（mg／カプセル剤）活性成分２５０微結晶セルロース４００フュームド二酸化ケイ素１０ステアリン酸５総量６６５上記成分を混合し、圧縮して各６６５mg重量の錠剤を成
形する。

【００４６】製剤例３以下の成分を含有するエアロゾル溶液剤を調製する：重量％活性成分０.２５エタノール２９.７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７０.００総量１００.００活性成分をエタノールと混合し、この混合物をプロペラ
ント２２の一部に加え、−３０℃にまで冷却し、充填装
置に移す。次いで必要量をステンレススチールの容器へ
入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いでバルブユ
ニットを容器に取り付ける。

【００４７】製剤例４活性成分６０mgを含有する各錠剤を以下のようにして調
製する：活性成分６０mg デンプン４５mg 微結晶セルロース３５mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）４mg カルボキシメチルデンプン・ナトリウム４.５mg ステアリン酸マグネシウム０.５mg タルク１mg 総量１５０mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッ
シュ米国ふるいに通し、充分に混合する。ポリビニルピ
ロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いでＮｏ．
１４メッシュ米国ふるいに通す。このようにして調製し
た顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュ米国ふる
いに通す。この顆粒に、前もってＮｏ．６０メッシュ米
国ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプン・ナ
トリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加
え、混合した後、錠剤成形装置にて圧縮し、各１５０mg
重量の錠剤を作成する。

【００４８】製剤例５薬物８０mgを含有する各カプセル剤を以下のように調製
する：活性成分８０mg デンプン５９mg 微結晶セルロース５９mg ステアリン酸マグネシウム２mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/165 ＡＤＳＡ６１Ｋ 31/165 ＡＤＳ (72)発明者マイケル・ディーン・キニックアメリカ合衆国46217インディアナ州インディアナポリス、サウス、サウスクリーク・ドライブ343番 (72)発明者ジョン・マイケル・モーリン・ジュニアアメリカ合衆国46112インディアナ州ブラウンズバーグ、ローズローン・アベニュー９番 (72)発明者ロバート・セオドア・バシレフアメリカ合衆国46228−2957インディアナ州インディアナポリス、チェリー・レイン 4651番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉａ【化１】［式中、Ｒ₁およびＲ₂はそれぞれ独立して、水素原子、
ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル
基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基またはハロであり；Ｒ₃は水
素原子、ヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆
アルケニル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル基、Ｃ₃−Ｃ₆シクロ
アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、ハロ、ハロ（Ｃ₁
−Ｃ₆アルキル）基、非置換または置換フェニル基であ
り；Ｒ₄は水素原子またはＣ₁−Ｃ₄アルキル基であ
る。；ただし、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₄がそれぞれ水素原子
であるならば、Ｒ₃はＣ₁−Ｃ₄アルキル基、ハロ（Ｃ₁−
Ｃ₄アルキル）基、シクロプロピル基またはフェニル基
ではない。］で示される化合物、または医薬的に許容さ
れるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】２−カルボキサミド−３−ペンチルイン
デノンである請求項１に記載の化合物。