JPH111463A - Ｎ−カルボキシアルキル−３− フルオロ−４− ジアルキルアミノアニリンの製造方法 - Google Patents

Ｎ−カルボキシアルキル−３− フルオロ−４− ジアルキルアミノアニリンの製造方法

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JPH111463A
JPH111463A JP10055293A JP5529398A JPH111463A JP H111463 A JPH111463 A JP H111463A JP 10055293 A JP10055293 A JP 10055293A JP 5529398 A JP5529398 A JP 5529398A JP H111463 A JPH111463 A JP H111463A
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トーマス・シヤツハ
Hans Dr Schubert
ハンス・シユーベルト
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 許容可能な労力と時間で行うことができるN-
カルボキシアルキル-3-フルオロ-4- ジアルキルアミノ
アニリンの製造方法を提供すること。 【解決手段】 N-カルボキシアルキル-3- フルオロ-4-
ジアルキルアミノアニリンの製造方法において、第一段
階において以下の式(I) 【化１】 で表される2-クロロ-4,5- ジフルオロニトロベンゼン
を、以下の式(II) HNR1R2 [式中、R1及びR2はアルキル基であるかまたはそれらが
結合するＮ原子と一緒に５〜７員の環を形成する]で表
される第二アミンと、反応温度及び後処理温度において
液状であるかまたは反応混合物中に可溶性のフッ化水素
酸塩及び塩酸塩を形成する水溶性アミンの存在下、及び
溶剤の存在下または不存在下に -10〜120 ℃の温度で反
応させ、第二段階において、生じた2-クロロ-4- ジアル
キルアミノ-5- フルオロニトロベンゼン- 含有反応混合
物を、このような水溶性アミンの存在下及び貴金属触媒
の存在下に、30〜150 ℃の温度及び１〜350barの圧力に
おいて水素を用いて還元し、そして第三段階において、
生じた3-フルオロ-4- ジアルキルアミノアニリン- 含有
反応混合物を、以下の式(IV) ClCO2R3 [式中、R3はアルキル基またはアラルキル基である]で表
されるクロロホルメートと、このような水溶性アミンの
存在下に０〜100 ℃の温度で反応させる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、従来技術と比較し
て改善された、N-カルボキシアルキル-3- フルオロ-4-
ジアルキルアミノアニリンの製造方法に関する（国際特
許出願公開第95/25106号）。
【０００２】
【従来の技術】N-カルボキシアルキル-3- フルオロ-4-
ジアルキルアミノアニリンは、薬剤の製造における中間
物質として重要な役割をはたす。国際特許出願公開第95
/25106号に述べられているように、N-カルボキシベンジ
ル-3- フルオロ-4- ピペリジノアニリンは、オキサゾリ
ジノン誘導体及びこれらの誘導体を含む薬剤の製造にお
いて中間物質として使用される。
【０００３】N-カルボキシベンジル-3- フルオロ-4- ピ
ペリジノアニリンを製造するためには（国際特許出願公
開第95/25106号の実施例１）、3,4-ジフルオロニトロベ
ンゼンを、先ず第一段階において、ジイソプロピルエチ
ルアミンの存在下に酢酸エチル中でピペリジンと反応さ
せ、水をこの反応溶液に添加し、そして酢酸エチル相を
分離し、水及び塩化ナトリウム溶液で洗浄しそして無水
硫酸ナトリウムで乾燥する。次いで溶剤を蒸発させニト
ロ化合物（3-フルオロ-4- ピペリジノニトロベンゼン）
を得る。このニトロ化合物を酢酸エチル中に溶解しそし
てパラジウム触媒の存在下に水素添加し、この触媒を濾
別しそして得られた混合物を減圧下に蒸発させて対応す
るアミン（3-フルオロ-4- ピペリジノアニリン）を得
る。第三段階において、テトラヒドロフラン中に溶解し
たこのアミンを炭酸水素ナトリウム及びクロロホルメー
トと反応させそして、反応が完了したら、水を添加しそ
してテトラヒドロフラン溶液を分別し、水及び塩化ナト
リウム溶液で洗浄し次いで無水流酸ナトリウムで乾燥す
る。溶剤を蒸発させ除去した後、得られた生成物をカラ
ムクロマトグラフィーで精製する。
【０００４】国際特許出願公開第95/25106号に記載され
るN-カルボキシベンジル-3- フルオロ-4- ピペリジノア
ニリンの製造方法は幾つかの欠点を有する。まずその一
つは、一つの出発材料、つまり3,4-ジフルオロニトロベ
ンゼンしか使用できないことであり、第二には3,4-ジフ
ルオロニトロベンゼンが、非常に複雑な多段階からなる
合成法によってしか製造できず、また非常に高価でもあ
ることである。更なる欠点は、この方法は非常に多数の
段階を必要としまたその各々の中間物質を単離すること
である。更に、各々の反応段階がかなりの時間を必要と
し、第一段階は２日を必要とし、また他の二つの段階は
それぞれ14時間必要とする。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】これらのことから、上
記の欠点を避け、許容可能な労力と時間で行うことがで
きるN-カルボキシアルキル-3- フルオロ-4- ジアルキル
アミノアニリンの製造方法を提供することが望まれてい
る。更に、この方法は、N-カルボキシアルキル-3- フル
オロ-4- ピペリジノアニリンの製造にばかり限られるこ
となく、この種の別の化合物にも利用できるべきであ
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】この課題は、N-カルボキ
シアルキル-3- フルオロ-4- ジアルキルアミノアニリン
の製造方法であって、第一段階において、以下の式(I)
【０００７】
【化２】 で表される2-クロロ-4,5- ジフルオロニトロベンゼン
を、以下の式(II) HNR1R2 [式中、R1及びR2は、互いに独立して同一かまたは異な
り、１〜10個の炭素原子を有するアルキル基であるか、
またはそれらが結合するＮ原子と一緒に５〜７員の環を
形成する]で表される第二アミンと、反応温度及び後処
理温度において液状であるかまたは反応混合物中に可溶
性であるフッ化水素酸塩及び塩酸塩を形成する水溶性ア
ミンの存在下に、及び溶剤の存在下または不存在下に、
-10 〜120 ℃の温度において反応させ、第二段階におい
て、2-クロロ-4- ジアルキルアミノ-5- フルオロニトロ
ベンゼンを含む反応混合物を、このような水溶性アミン
の存在下及び貴金属触媒の存在下に30〜150 ℃の温度及
び１〜350barの圧力において水素を用いて還元し、そし
て、第三段階において、3-フルオロ-4- ジアルキルアミ
ノアニリンを含む反応混合物を、以下の式(IV) ClCO2R3 [式中、R3は１〜10個の炭素原子を有するアルキル基ま
たは７〜20個の炭素原子を有するアラルキル基である]
で表されるクロロホルメートと、このような水溶性アミ
ンの存在下に０〜100 ℃の温度で反応させることを特徴
とする上記方法によって達成される。
【０００８】本発明による方法の合成プロセスは、2-ク
ロロ-4,5- ジフルオロニトロベンゼンを出発材料して使
用した場合は、全ての段階を或る塩基性化合物の存在下
に行うことができるということを利用している。適当な
塩基性化合物を選択すると、全ての方法段階を一つの同
じ塩基性化合物の存在下に行うことができる。合成の全
ての段階が一つの同じ塩基性化合物、つまり反応及び後
処理の条件、特に反応温度及び後処理温度において液状
であるかまたは反応混合物中で可溶性であるフッ化水素
塩酸及び塩酸塩を形成する水溶性アミンを使用すると、
この反応を、幾つかの別々の段階でまたはワン- ポット
反応として特に簡単に行うことができる。更に、国際特
許出願公開第95/25106号の方法で使用される3,4-ジフル
オロベンゼンよりも実質的に製造するのが簡単な2-クロ
ロ-4,5- ジフルオロニトロベンゼンが合成の構成単位と
して特別に使用される。なぜならば必要とされない塩素
原子は合成中に選択的に切り離すことができるからであ
る。完全をきすため、2,4-ジクロロ-5- フルオロニトロ
ベンゼンは、単に2,4-ジクロロフルオロベンゼンをニト
ロ化することによって得ることができることをここに述
べておく。
【０００９】本発明方法の更に別の利点は、所望のN-カ
ルボキシアルキル-3- フルオロ-4-ジアルキルアミノア
ニリンを中間生成物を単離することなく製造できること
である。対応する中間生成物をこれを更に加工するため
に単離することは可能であるが、複雑な中間的な単離操
作を省略し、全プロセスをワン- ポット反応中で行うこ
とができる。工業的な観点から見て、幾つかの反応器中
でワン- ポット合成を行うかまたはプロセスの間に濾過
することによって使用した触媒を除去することは有用で
あり得る。本方法の全ての合成段階は、所望のN-カルボ
キシアルキル-3- フルオロ-4- ジアルキルアミノアニリ
ンが単離されるまで、助剤が除去されるだけで、中間生
成物を全く精製及び/ または単離することなく有利に行
われる。
【００１０】N-カルボキシアルキル-3- フルオロ-4- ジ
アルキルアミノアニリンの該新規製造方法は、以下の反
応式によって簡単な形で再現される。
【００１１】
【化３】 上に述べた通り、2-クロロ-4,5- ジフルオロニトロベン
ゼンの４位置のフッ素原子は、第一段階において、反応
温度及び後処理温度において液状であるかまたは反応混
合物中に可溶のフッ化水素酸塩及び塩酸塩を形成する塩
基としての水溶性アミンの存在下及び溶剤の存在下また
は不存在下での式(II)の第二アミンとの反応によってア
ミン基-NR1R2に置き換えられる。
【００１２】式(II)の第二アミンは、例えば、ジメチル
アミン、ジエチルアミン、ジ-n- プロピルアミン、ジ-i
- プロピルアミン、ジ-n- ブチルアミン、ジ-i- ブチル
アミン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジン、特
にピペリジン、モルホリンまたはピペラジン、好ましく
はモルホリンまたはピペラジンである。ピペリジン、モ
ルホリン及びピペラジンが、式(II)中、R1及びR2が、そ
れらと結合するＮ原子と一緒になって環を形成する第二
アミンの例である。この場合、この環は６員である。
【００１３】第一段階における2-クロロ-4,5- ジフルオ
ロニトロベンゼンの反応においては、第二アミンは単に
一つの反応体として働き、そして特に有機相中に可溶の
または液体のフッ化水素酸塩及び塩酸塩を形成する水溶
性アミンを塩基性化合物として添加する。使用されるこ
の水溶性アミンは、反応及び後処理条件下に、特に反応
温度及び後処理温度において液体であるか、または反応
混合物中に可溶性であるハイドロハライド、特にフッ化
水素酸塩及び塩酸塩を形成する第三水溶性アミンである
ことができる。このような第三水溶性アミンは、アルコ
キシポリオキシアルキルアミン類の部類に見出すことが
できる。
【００１４】首尾良く使用することができる水溶性アミ
ンの一つは、以下の式(III) NR3R4R5 [式中、R3、R4及びR5は、同一かまたは異なり、１〜16
個、特に１〜８個、好ましくは１〜４個、特に好ましく
は１〜２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アル
キル基、または以下の式 -(Cm H2m O)p R' (式中、R'は、１〜16個、特に１〜８個、好ましくは１
〜４個、特に好ましくは１〜２個の炭素原子を有するア
ルキル基であり、ｍは１〜10、特に１〜５、好ましくは
１〜３、特に好ましくは２の整数であり、そしてｐは１
〜15、特に２〜10、好ましくは２〜５、特に好ましくは
３〜４の整数である）で表されるアルコキシポリオキシ
アルキル基であり、基R3、R4及びR5のうちの少なくとも
一つは、式 -(Cm H2m O)p R' (式中、R'、m 及びp は上
で定義した通りである) で表されるアルコキシポリオキ
シアルキル基である]で表されるアミンである。
【００１５】多くの場合に使用される水溶性アミンは、
NR3R4R5 の式(III) 中、R3、R4及びR5は、同一かまたは
異なり、これらの基のうちの少なくとも二つのものが式
(C m H2m O)p R'のアルコキシポリオキシアルキル基、
特に同一の式 -(Cm H2m O)pR'のアルコキシポリオキシ
アルキル基であるアミンであり得る。使用する水溶性ア
ミンは、特に、NR3R4R5 の式(III) 中、R3、R4及びR5が
同一かまたは異なり式 -(Cm H2m O)p R'で表されるアル
コキシポリオキシアルキル基であるアミンであり得る。
【００１６】多くの場合において、水溶性アミンは、好
ましくは、式(III) 中、R3、R4及びR5が同一であり式 -
(Cm H2m O)p R'で表されるアルコキシポリオキシアルキ
ル基であるアミンである。特に適した水溶性アミンの例
は、トリ（メチルテトラエトキシ）アミン、トリ（ブチ
ルテトラエトキシ）アミン、トリ（エチルテトラエトキ
シ）アミン及びジ（メチルテトラエトキシ）メチルアミ
ン、特にトリ（メチルテトラエトキシ）アミン及びジ
（メチルテトラエトキシ）メチルアミンである。
【００１７】塩基としての水溶性アミンは、脱離される
フッ化物または塩化物の当量数を基準として50〜500mol
％、特に90〜200mol％、好ましくは 100〜130mol％で使
用される。これは、当該反応順列中の第一段階、第二段
階並びに第三段階に当てはまる。水溶性アミンの目的
は、第一段階で生ずるフッ化水素、及び第二段階及びそ
の後に続く段階で生ずる塩化水素を結合することであ
る。
【００１８】2-クロロ-4,5- ジフルオロニトロベンゼン
の反応においては、2-クロロ-4- ジアルキルアミノ-5-
フルオロニトロベンゼンを単離することを省略しそして
第一段階で生じた反応混合物を直接処理することができ
る。本発明による方法のこの態様は、これがとりわけ簡
単に行うことができるために特に有利である。2-クロロ
-4,5- ジフルオロニトロベンゼンは溶剤の存在下または
不存在下に反応させることができる。溶剤の量を最小限
なものとするかまたは水溶性アミンがそれ自体溶剤とし
て使用される場合には溶剤の使用を完全になしですませ
ることが特に有利である。
【００１９】多くの場合において、第一段階及び第二段
階の両方において溶剤を使用することが好ましい。多数
の様々な溶剤がこの方法を行うために適しており、例え
ば非極性溶剤、非プロトン性溶剤、双極性非プロトン性
溶剤及び極性非プロトン性溶剤がこれに包含される。特
許請求の範囲を限定することなく、使用される溶剤は、
５〜25個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素、６〜12個
の炭素原子を有する芳香族炭化水素、１〜12個の炭素原
子を有する脂肪族アルコール、一つのアルキレン当たり
２〜６個の炭素原子を有するポリアルキレングリコー
ル、一つのアルキル基当たり２〜20個の炭素原子を有す
るジアルキルエーテル、一つのアルキレン当たり１〜６
個の炭素原子を有するポリアルキレングリコールジアル
キルエーテル、エステル、ジアルキルカルボキサミド、
ジアルキルスルホキシド、ジアルキルスルホン、イミダ
ゾリジノン類、ピロリドン類またはこれらの混合物であ
ることができると述べることができる。
【００２０】首尾良く使用される溶剤の例は、ベンゼ
ン、トルエン、オルト- キシレン、メタ- キシレン、パ
ラ- キシレン、異性体キシレンの工業等級混合物、エチ
ルベンゼン、メシチレン、メタノール、エタノール、n-
プロパノール、i-プロパノール、n-ブタノール、i-ブタ
ノール、ジメチルホルムアミド、ジエチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルスルホン、スルホラン、
1,3-ジメチルイミダゾリジン-2- オン、N-ピロリドンま
たはこれらの混合物、特にトルエン、オルト- キシレ
ン、メタ- キシレン、パラ- キシレン、異性体キシレン
の工業等級混合物、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、1,3-ジメチルイミダゾリジン-2- オン、１
〜12個の炭素原子を有するアルキルアセテートまたはこ
れらの混合物、好ましくはトルエン、オルト- キシレ
ン、メタ- キシレン、パラ- キシレン、異性体キシレン
の工業等級混合物、酢酸メチル、酢酸エチルまたは酢酸
ブチルである。
【００２１】幾つかの場合においては、当該反応順列の
第一段階において、式(I) の化合物と式(II)の第二アミ
ンとの反応を０〜100 ℃の温度で行うとうまくいくこと
がわかった。或る特別な態様では、第一段階において生
じた反応混合物に或る塩基を添加し、水溶性アミンから
そのフッ化水素酸塩を除去する。特に、アルカリ金属水
酸化物、アルカリ土類金属水酸化物またはこれらの水酸
化物の混合物の水溶液を、好ましくはNaOHまたはKOH 水
溶液を塩基として用いて、第一段階で生じた反応混合物
に添加する。
【００２２】通常は、 0.8〜1.5 、特に0.95〜1.05当量
の塩基が、フッ化水素酸塩１モル当たり使用される。こ
の態様は、幾つかの利点を有するために特に興味がもた
れる。先ず、フッ化水素酸塩の形で結合した水溶性アミ
ンが非常に簡単な方法で回収され、その結果第二に、使
用すべき水溶性アミンの量を低くおさえることができ
る。更に、フッ化水素酸塩の除去は必要でなく、また水
溶性アミンの除去も省略することができる。なぜなら
ば、水溶性アミンは当該反応順列の第二段階にも存在す
るからである。
【００２３】もちろん、第一段階において生じた反応混
合物へのこの塩基の添加を省略すること、生じたフッ化
水素酸塩及び必要ならば水溶性アミンを除去すること、
及びフッ化水素酸塩及び水溶性アミンを別途に後処理す
ることもできる。第一段階から生じた2-クロロ-4- ジア
ルキルアミノ-5- フルオロニトロベンゼン含有の反応混
合物または単離された形の2-クロロ-4- ジアルキルアミ
ノ-5- フルオロニトロベンゼンを第二段階において溶剤
の存在下または不存在下に使用する。
【００２４】第一段階から得られたこの2-クロロ-4- ジ
アルキルアミノ-5- フルオロニトロベンゼン含有の反応
混合物は第二段階において直接、つまり付加的な処理段
階なしで使用することができる。第二段階で、2-クロロ
-4- ジアルキルアミノ-5- フルオロニトロベンゼンを単
離された形で使用する場合は、通常、溶剤を使用する。
この時の溶剤は上に記載した溶剤及び/ または上記水溶
性アミンであることができる。
【００２５】第二段階において、2-クロロ-4- ジアルキ
ルアミノ-5- フルオロニトロベンゼンは、塩基としての
上記水溶性アミン及び貴金属触媒の存在下に水素添加さ
れる。そのニトロ基はNH2 基に転化され、これと同時に
このニトロ基に対してオルト位置にある塩素が切り離さ
れ、これに伴ない塩化水素が形成される。この塩基の目
的は脱離した塩化水素を結合することにある。
【００２６】通常、第二段階におけるこの塩基は、第一
段階で使用した水溶性アミンと同じものである。すなわ
ち、反応温度及び後処理温度において液状であるかまた
は反応混合物中に可溶のフッ化水素酸塩または塩酸塩を
形成する第三水溶性アミンである。当該反応順列の第二
段階に特に適した水溶性アミンは、トリ（メチルテトラ
エトキシ）アミン、トリ（ブチルテトラメトキシ）アミ
ン、トリ（エチルテトラエトキシ）アミン及びジ（メチ
ルテトラエトキシ）メチルアミンである。
【００２７】第二段階においては、脱離される塩化物の
当量数を基準として、50〜500mol％、特に90〜200mol
％、好ましくは 100〜130mol％の水溶性アミンが塩基と
して使用される。水溶性アミンが、先の第一反応段階に
おいて溶剤として対応するモル過剰で使用されていて及
び/ または形成したフッ化水素酸塩がこれから除かれて
いる場合は、第二反応段階においてそれ以上添加する必
要はない。第二段階に行く反応混合物または生成物が十
分な量で水溶性アミンを既に含んでいることだけを確実
にしなければならない。
【００２８】2-クロロ-4- ジアルキルアミノ-5- フルオ
ロニトロベンゼンが単離された形で使用される場合に
は、この水溶性アミンを上記の量で塩基として添加しな
ければならない。この塩基の目的は、還元性脱塩素化反
応の際に脱離される塩化水素を結合することにある。
【００２９】使用される貴金属触媒は担持されたパラジ
ウム触媒である。この貴金属触媒は、 0.1〜25重量％、
特に 0.5〜10重量％、好ましくは 1.0〜5.0 重量％の量
でパラジウムを含む。この貴金属触媒は、支持材料とし
て、活性炭素、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、軽石、
アルミナ、珪藻土、シリカゲル、酸化アルミニウム、ま
たはこれらの混合物、特に活性炭素、珪藻土、酸化アル
ミニウムまたはこれらの混合物、好ましくは活性炭素を
含む。
【００３０】貴金属触媒としてパラジウム/ 活性炭素触
媒を使用すると特にうまくいくことがわかった。水素添
加反応は水素の存在下に行い、これは、多くの場合にお
いて、２〜100bar 、特に５〜50bar の圧力及び40〜140
℃、特に60〜130 ℃の温度において行う。
【００３１】当該反応順列の第二段階を行う際には、使
用する溶剤がこの水素添加条件下に不活性であることを
確実にしなければならない。不適切な溶剤は、塩素化さ
れた脂肪族または芳香族炭化水素である。なぜならば、
これらはこの反応条件下に水素と反応し得るからであ
る。溶剤に係るこの限定は水素添加段階にのみ適用され
る。溶剤を変えることを避けるために、当該反応順列の
第一段階を、当該反応順列の第二段階にも適した溶剤を
用いて行うことが有利である。
【００３２】適当な溶剤の例は既に上で述べた溶剤であ
る。或る特別な態様においては、第二段階において生じ
た反応混合物に−場合によっては貴金属触媒を除去した
後に−或る塩基を添加し、水溶性アミンからその塩酸塩
を除去する。特に、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土
類金属水酸化物またはこれらの混合物の水溶液を、好ま
しくはNaOHまたはKOH 水溶液を塩基として用いて、第二
反応段階において生じる反応混合物に添加する。
【００３３】通常、塩酸塩１mol 当たり、 0.8〜1.5 、
特に0.95〜1.05当量の塩基を使用する。この態様は、幾
つかの利点を与えるため特に興味深い。先ず最初に、塩
酸塩の形で結合した水溶性アミンは非常に簡単に回収さ
れ、その結果第二に、使用すべき水溶性アミンの量を低
くおさえることができる。更に、塩酸酸の除去は必要で
なく、また水溶性アミンの除去も省略できる。なぜなら
ば、水溶性アミンは、当該反応順列の第三段階にも存在
するからである。
【００３４】もちろん、第二段階において生ずる反応混
合物にこの塩基を添加することを省略すること、生じた
塩酸塩及び必要ならば水溶性アミンを除去すること、及
びこの塩酸塩及び水溶性アミンを別途後処理することも
可能である。通常、上記の貴金属触媒は、例えば濾過、
沈降または遠心分離によって反応混合物から除去され
る。これは塩基の添加の前または後に除去することがで
きる。貴金属触媒が固定床の形の場合には、触媒を別途
に除去することは必要でない。なぜならば、このような
触媒は塊状の形で固定床中に残り、生成物流中に入り込
まないからである。
【００３５】対応する3-フルオロ-4- ジアルキルアミノ
アニリンを含む第二段階から生じた反応混合物は、第三
段階において、水溶性アミンの存在下に式(IV) Cl-CO-O
R3のクロロホルメートと反応させて、対応するN-カルボ
キシアルキル-3- フルオロジアミノアニリンを形成させ
る。この水溶性アミンの目的は、第三段階において生ず
る塩化水素を結合することにある。
【００３６】第三段階においては、脱離されるフッ化物
または塩化物の当量数を基準として、50〜500mol％、特
に90〜200mol％、好ましくは 100〜130mol％の量の水溶
性アミンを塩基として使用する。水溶性アミンが、先の
第二反応段階において溶剤として対応するモル過剰で使
用されていて及び/ または形成した塩酸塩がこれから除
去されている場合には、当該反応順列の第三段階におい
てそれ以上添加する必要はない。
【００３７】使用した水溶性アミンが第二段階後には既
に消費されている場合でも、この使用済みの水溶性アミ
ンが、アルカリ金属塩基またはアルカリ土類金属塩基の
添加により再生されるのであれば、それ以上これを加え
る必要はない。この場合、要求されるモル量の塩基、例
えば水酸化ナトリウム溶液を添加するだけでよい。必要
に応じて、反応溶液中の水の濃度に依存して形成する水
性相を除去することができる。しかし次の反応は水性相
の存在下でも行われる。
【００３８】第三段階に行く反応混合物が十分な量で水
溶性アミンを既に含むことだけを確実にしなければなら
ない。使用する式(IV)のクロロホルメートは、特に、式
(IV)中でR3が１〜８個、特に１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基であるかあるいはベンジル基であるClCO 2R
3 化合物である。
【００３９】この第三段階に適したクロロホルメートの
例は、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメー
ト、n-プロピルクロロホルメート、i-プロピルクロロホ
ルメート、n-ブチルクロロホルメート、i-ブチルクロロ
ホルメート、ベンジルクロロホルメート、好ましくはベ
ンジルクロロホルメートである。ほとんどの場合におい
て、クロロホルメートとの反応を10〜80℃で行えば十分
であることがわかった。
【００４０】或る特別な態様においては、対応するN-カ
ルボキシアルキル-3- フルオロ-4-ジアルキルアミノア
ニリンを含む第三段階で生ずる反応混合物に或る塩基を
添加し、水溶性アミンからその塩酸塩を除去する。特
に、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物
またはこれらの水酸化物の混合物の水溶液を、好ましく
は塩基としてNaOHまたはKOH 水溶液を用いて、第三段階
において生ずる反応混合物に添加する。
【００４１】通常、塩酸塩１mol 当たり、 0.9〜２、特
に１〜1.1 当量の塩基を使用する。この態様は、幾つか
の利点を与えるため特に興味深い。先ず第一に、塩酸塩
の形で結合された水溶性アミンが非常に簡単に回収され
そして、合成の完了後及び必要に応じてこれを後処理し
た後に、第一段階にこれを再利用でき、その結果第二に
は、使用すべきアミンの量を低くおさえることができそ
して少量の新鮮な水溶性アミンだけでこれを補うことが
できる。更に、塩酸塩の除去は必要でない。水溶性アミ
ンからそのフッ化水素酸塩及び塩酸塩を除去した結果生
ずる塩（第一段階の場合はフッ化物、第二および第三段
階においては塩化物）のみを除去しなければならない。
【００４２】幾つかの場合においては、これらの塩（フ
ッ化物及び塩化物）は、水の添加によって、水溶性アミ
ンと同じように水溶液として生じ、通常これから所望の
生成物、すなわち対応するN-カルボキシアルキル-3- フ
ルオロ-4- ジアルキルアミノアニリンが固体として析出
する。この所望の生成物は濾別されそして再結晶化によ
って更に精製される。水溶性アミン及び場合によっては
溶剤はこの水溶液から回収される。
【００４３】反応を水不溶性溶剤の存在下に行う場合
は、この反応混合物は溶液として生じそして簡単な相分
離によって水性相から分離できる。反応が完了したら、
通常、N-カルボキシアルキル-3- フルオロ-4- ジアルキ
ルアミノアニリンは、その時まで添加された全ての反応
体及び助剤の溶液中に得られる。生じたN-カルボキシア
ルキル-3- フルオロ-4- ジアルキルアミノアニリンは、
これを水中に滴り垂らすことによって固体として析出さ
せることができる。この固体は、濾過及び/ または有機
系の水不溶性溶剤を用いての抽出によって取出し、単離
することができる。塩基として使用したアミンはこの水
の中に溶解し、そして再生後（例えばNaOHによって遊離
させる）及び水の除去後に、次のバッチに再利用するこ
とができる。
【００４４】必要ならば、得られた所望の生成物を、例
えば結晶化による更なる精製処理に付してもよい。或る
特別な態様の方法では、第一、第二及び第三段階各々で
消費された量のアミンを水酸化ナトリウム溶液を添加す
ることによって回復させることができ、これにより、反
応に必要なアミンの量を、最低で出発材料1mol当たり水
溶性アミン１〜２当量まで低減することができる。
【００４５】本発明による方法は、減圧、常圧または超
大気圧下で行うことができる。本発明は更に、化合物の
N-カルボキシメチル-3- フルオロ-4- モルホリノアニリ
ン及びN-カルボキシイソブチル-3- フルオロ-4- モルホ
リノアニリンに関する。
【００４６】
【実施例】
実験部 実施例１： N-カルボキシベンジル-3- フルオロ-4- モ
ルホリノアニリンの製造 モルホリン 67.1g (0.77mol)を、ガスディスパージョン
スターラー (gas-dispersion stirrer) を備えた 2000m
l オートクレーブ中で、トリ（メチルテトラエトキシ）
アミン 1192g(2.0mol)中の2-クロロ-4,5- ジフルオロニ
トロベンゼン 135.5g (0.7mol)の溶液中に１時間かけて
50℃で導入する。次いで、この混合物を同じ温度で更に
３時間攪拌し、パラジウム/ 活性炭素触媒（パラジウム
５重量％、水分50％）21g を添加しそしてこのオートク
レーブを閉じ次いで窒素を用いて不活性にする。反応温
度を 105℃にまで高めそしてこの温度を、水素が吸収さ
れなくなるまで５〜30bar の水素圧下で維持する。触媒
を吸引濾過した後、ベンジルクロロホルメート (95％)
149.3g(0.88mol) をこの反応溶液に室温で添加する。添
加の完了後、この混合物を更に一時間攪拌し、溶剤を減
圧下に除去しそして残った残留物を水1000ml中に導入す
る。生じた固形物を吸引濾過し、水で洗浄しそしてメタ
ノールから再結晶化する。
【００４７】次いで、残った廃液からこれに水酸化ナト
リウム溶液を添加することによってアミンを再生するこ
とができる。これらの反応段階の全ては保護ガス下に行
われる。 収量：使用した2-クロロ-4,5- ジフルオロニトロベンゼ
ンを基準として、75％の理論収量に相当するN-カルボキ
シベンジル-3- フルオロ-4- モルホリノアニリン 173.3
g (0.53mol) が得られる。 実施例２： N-カルボキシベンジル-3- フルオロ-4- モ
ルホリノアニリンの製造 トリ（メチルテトラエトキシ）アミン 763g (1.3mol)及
びトルエン260g中の2-クロロ-5- フルオロ-4- モルホリ
ノニトロベンゼン156.3g (0.６mol)の溶液を、パラジウ
ム/ 活性炭素触媒（パラジウム５重量％、水分50％）18
g と一緒に、ガスディスパージョンスターラーを備えた
2000mlオートクレーブ中に 110℃で導入する。このオー
トクレーブを閉じそして窒素を用いて不活性にし、そし
てこの混合物を、95〜110 ℃の反応温度及び５〜30bar
の水素圧において、水素が吸収されなくなるまで反応さ
せる。触媒を吸引濾過して除去した後、この反応溶液に
ベンジルクロロホルメート(95 ％）128g (0.71mol)を室
温で添加する。この添加の完了後、この混合物を更に一
時間攪拌し、溶剤を減圧下に除去しそして残った残留物
を水1000ml中に導入する。形成した固形物を吸引濾過
し、水で洗浄し次いでメタノールから再結晶化する。
【００４８】次いで、残った廃水からこれに水酸化ナト
リウム溶液を添加することによってアミンを再生するこ
とができる。これらの反応段階の全ては保護ガス下に行
われる。 収量：使用した2-クロロ-5- フルオロ-4- モルホリノニ
トロベンゼンを基準として、79％の理論収量に相当する
N-カルボキシベンジル-3- フルオロ-4- モルホリノアニ
リン 156.4g (0.47mol) が得られた。 実施例３： N-カルボキシベンジル-3- フルオロ-4- モ
ルホリノアニリンの製造 トリ（メチルテトラエトキシ）アミン611g (1.04mol)及
び酢酸ブチル400g中の2-クロロ-5- フルオロ-4- モルホ
リノニトロベンゼン 208.4g (0.8mol)の溶液を、パラジ
ウム/ 活性炭素触媒（パラジウム５重量％、水分50％）
18g と一緒に、ガスディスパージョンスターラーを備え
た2000mlオートクレーブ中に 110℃で導入する。このオ
ートクレーブを閉じそして窒素を用いて不活性にし、そ
してこの混合物を、95〜110 ℃の反応温度及び５〜30ba
r の水素圧において、水素が吸収されなくなるまで反応
させる。触媒を吸引濾過して除去した後、50％濃度NaOH
57.5g(0.72mol) を室温でこの反応溶液に添加し、これ
に次いでベンジルクロロホルメート (95％) 161.6g (0.
9mol) を添加する。この添加の完了後、この混合物を50
℃で更に一時間攪拌し、更に50％濃度NaOH 72g(0.9mol)
及び水 150g を添加し、生じた水性相を分別する。次い
で溶剤を減圧下に除去しそして残った残留物を水 800ml
中に導入する。生じた固形物を吸引濾過し、水で洗浄し
次いでメタノールから再結晶化する。
【００４９】次いで、残った廃水からこれに水酸化ナト
リウム溶液を添加することによってアミンを再生するこ
とができる。これらの反応段階の全ては保護ガス下に行
われる。 収量：使用した2-クロロ-5- フルオロ-4- モルホリノニ
トロベンゼンを基準として84％の理論収量に相当するN-
カルボキシベンジル-3- フルオロ-4- モルホリノアニリ
ン 221.8g (0.67mol) が得られる。 実施例４： N-カルボキシベンジル-3- フルオロ-4- モ
ルホリノアニリンの製造 トリ（メチルテトラエトキシ）アミン 516.6g (0.88mo
l) 及びメタノール 105g 中の2-クロロ-5- フルオロ-4-
モルホリノニトロベンゼン 208.4g (0.8mol)の懸濁液
を、パラジウム/ 活性炭素触媒（パラジウム５重量％、
水分50％）18g と一緒に、ガスディスパージョンスター
ラーを備えた2000mlオートクレーブ中に室温で導入す
る。このオートクレーブを閉じそして窒素を用いて不活
性にし、そしてこの混合物を、80〜100 ℃の反応温度及
び５〜30bar の水素圧において、水素が吸収されなくな
るまで反応させる。触媒を吸引濾過して除去した後、こ
の反応溶液に50％濃度NaOH 57.5g (0.72mol)を室温で添
加し、これに次いでベンジルクロロホルメート（95％濃
度）161.6g (0.9 mol)を添加する。この添加が完了した
ら、この混合物を50℃で更に15分間攪拌し、そして水 7
75g 及びNaOH 36g (0.9mol) をこの反応溶液/ 懸濁液に
添加する。生じた固形物を吸引濾過し、水で洗浄し次い
でメタノールから再結晶化する。
【００５０】次いで、残った廃水からこれに当モル量の
水酸化ナトリウム溶液を添加することによってトリ（メ
チルテトラエトキシ）アミン及びメタノールを再生する
ことができる。これらの反応段階は全て保護ガス下に行
われる。 収量：使用した2-クロロ-5- フルオロ-4- モルホリノニ
トロベンゼンを基準として、78.8％の理論収量に相当す
る、N-カルボキシベンジル-3- フルオロ-4- モルホリノ
アニリン 208.0g (0.63mol) が得られる。 実施例５： N-カルボキシメチル-3- フルオロ-4- モル
ホリノアニリンの製造 トリ（メチルテトラエトキシ）アミン 516.6g (0.88mo
l) 及びメタノール 105g 中の2-クロロ-5- フルオロ-4-
モルホリノニトロベンゼン 208.4g (0.8mol)の懸濁液
を、パラジウム/ 活性炭素触媒（パラジウム５重量％、
水分50％）18g と一緒に、ガスディスパージョンスター
ラーを備えた2000mlオートクレーブ中に室温で導入す
る。このオートクレーブを閉じそして窒素を用いてこれ
を不活性化し、そしてこの混合物を、80〜100 ℃の反応
温度及び５〜30bar の水素圧において、水素が吸収され
なくなるまで反応させる。触媒を吸引濾過して除去した
後、この反応溶液に50％濃度NaOH 57.5g (0.72mol)を室
温で添加し、これに次いでメチルクロロホルメート(97
％濃度）94.5g (1.0mol)を添加する。この添加の完了
後、この混合物を50℃で更に15分間攪拌し、そして水 7
75g 及びNaOH 36g (0.9mol) をこの反応溶液/ 懸濁液に
添加する。生じた固形物を吸引濾過し、水で洗浄し次い
でメタノールから再結晶化する。次いで、残った廃水か
らこれに当モル量の水酸化ナトリウム溶液を添加するこ
とによってトリ（メチルテトラエトキシ）アミン及びメ
タノールを再生することができる。
【００５１】これらの全ての反応段階は保護ガス下に行
われる。 収量：使用した2-クロロ-5- フルオロ-4- モルホリノニ
トロベンゼンを基準として73.8％の理論収量に相当す
る、N-カルボキシメチル-3- フルオロ-4- モルホリノア
ニリン 150.0g (0.59mol) が得られる。 融点： 163.5℃
【００５２】
【表１】 実施例６： N-カルボキシ-i- ブチル-3- フルオロ-4-
モルホリノアニリンの製造 トリ（メチルテトラエトキシ）アミン 477.9g (0.81mo
l) 及びメタノール 97.1g中の2-クロロ-5- フルオロ-4-
モルホリノニトロベンゼン 192.8g (0.74mol)の懸濁液
を、パラジウム/ 活性炭素触媒（パラジウム５重量％、
水分50％）16.7g と一緒に、ガスディスパージョンスタ
ーラーを備えた2000mlオートクレーブ中に室温で導入す
る。このオートクレーブを閉じそして窒素を用いてこれ
を不活性化し、そしてこの混合物を、80〜100 ℃の反応
温度及び５〜30bar の水素圧において、水素が吸収され
なくなるまで反応させる。触媒を吸引濾過して除去した
後、50％濃度NaOH 54.0 g(0.67 mol) を室温でこの反応
溶液に添加し、これに次いでi-ブチルクロロホルメート
(98 ％濃度）114.4g (0.8mol) を添加する。この添加の
完了後、この混合物を50℃で更に15分間攪拌し、そして
水 775g 及びNaOH 36g (0.9mol) をこの反応溶液/ 懸濁
液に添加する。生じた固形物を吸引濾過し、水で洗浄し
次いでメタノールから再結晶化する。
【００５３】次いで、残った廃水からこれに当モル量の
水酸化ナトリウム溶液を添加することによってトリ（メ
チルテトラエトキシ）アミン及びメタノールを再生する
ことができる。これらの全ての反応段階は保護ガス下に
行われる。 収量：使用した2-クロロ-5- フルオロ-4- モルホリノニ
トロベンゼンを基準として72.7％の理論収量に相当す
る、N-カルボキシ-i- ブチル-3- フルオロ-4- モルホリ
ノアニリン 159.2g (0.54 mol)が得られた。 融点：121.0 ℃
【００５４】
【表２】

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 N-カルボキシアルキル-3- フルオロ-4-
    ジアルキルアミノアニリンの製造方法であって、第一段
    階において以下の式(I) 【化１】 で表される2-クロロ-4,5- ジフルオロニトロベンゼン
    を、以下の式(II) HNR1R2 [式中、R1及びR2は、互いに独立して、同一かまたは異
    なり１〜10個の炭素原子を有するアルキル基であるか、
    またはそれらが結合するＮ原子と一緒に５〜７員の環を
    形成する]で表される第二アミンと、反応温度及び後処
    理温度において液状であるかまたは反応混合物中に可溶
    性のフッ化水素酸塩及び塩酸塩を形成する水溶性アミン
    の存在下、及び溶剤の存在下または不存在下に -10〜12
    0 ℃の温度で反応させ、第二段階において、生じた2-ク
    ロロ-4- ジアルキルアミノ-5- フルオロニトロベンゼン
    - 含有反応混合物を、このような水溶性アミンの存在下
    及び貴金属触媒の存在下に、30〜150 ℃の温度及び１〜
    350barの圧力において水素を用いて還元し、そして第三
    段階において、生じた3-フルオロ-4- ジアルキルアミノ
    アニリン- 含有反応混合物を、以下の式(IV) ClCO2R3 [式中、R3は１〜10個の炭素原子を有するアルキル基で
    あるかまたは７〜20個の炭素原子を有するアラルキル基
    である]で表されるクロロホルメートと、このような水
    溶性アミンの存在下に０〜100 ℃の温度で反応させるこ
    とを特徴とする上記方法。
  2. 【請求項２】 式(II)で表される第二アミンが、ジメチ
    ルアミン、ジエチルアミン、ジ-n- プロピルアミン、ジ
    -i- プロピルアミン、ジ-n- ブチルアミン、ジ-i- ブチ
    ルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンで
    あることを特徴とする請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 使用する水溶性アミンが、NR4R5R6 の式
    (III) 中、R4、R5及びR6が、同一かまたは異なり、１〜
    16個の炭素原子を有するアルキル基であるかまたは以下
    の式 -(C m H2m O)p R' [式中、R'は１〜16個の炭素原子を有するアルキル基で
    あり、ｍは１〜10の整数でありそしてｐは１〜15の整数
    である]で表されるアルコキシポリオキシアルキル基で
    あり、この際、基R4、R5及びR6のうちの少なくとも一つ
    は式-(C m H2m O)p R'のアルコキシポリオキシアルキル
    基であることを特徴とする請求項１または２の方法。
  4. 【請求項４】 使用する水溶性アミンが、トリ（メチル
    テトラエトキシ）アミン、トリ（ブチルテトラエトキ
    シ）アミン、トリ（エチルテトラエトキシ）アミンまた
    はジ（メチルテトラエトキシ）メチルアミンであること
    を特徴とする請求項１〜３のいずれか一つの方法。
  5. 【請求項５】 第一段階において、脱離されるフッ化物
    の当量数を基準として、50〜500mol％の水溶性アミンを
    使用することを特徴とする請求項１〜４のいずれか一つ
    の方法。
  6. 【請求項６】 使用する溶剤が、５〜25個の炭素原子を
    有する脂肪族炭化水素、６〜12個の炭素原子を有する芳
    香族炭化水素、１〜12個の炭素原子を有する脂肪族アル
    コール、一つのアルキレン当たり２〜６個の炭素原子を
    有するポリアルキレングリコール、一つのアルキル基当
    たり２〜20個の炭素原子を有するジアルキルエーテル、
    一つのアルキレン当たり１〜６個の炭素原子を有するポ
    リアルキレングリコールジアルキルエーテル、エステ
    ル、ジアルキルカルボンアミド、ニトリル、ジアルキル
    スルホキシド、ジアルキルスルホン、イミダゾリノン
    類、ピロリドン類またはこれらの混合物であることを特
    徴とする請求項１〜５のいずれか一つの方法。
  7. 【請求項７】 第一段階において生ずる反応混合物に或
    る塩基を添加し、水溶性アミンからそのフッ化水素酸塩
    を取り除くことを特徴とする請求項１〜６のいずれか一
    つの方法。
  8. 【請求項８】 第一段階において生ずる反応混合物に、
    アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物また
    はこれらの水酸化物の混合物の水溶液を塩基として添加
    することを特徴とする請求項１〜７のいずれか一つの方
    法。
  9. 【請求項９】 第一段階から生ずる2-クロロ-4- ジアル
    キルアミノ-5- フルオロニトロベンゼン- 含有混合物ま
    たは単離された形の2-クロロ-4- ジアルキルアミノ-5-
    フルオロニトロベンゼンを、溶剤の存在下または不存在
    下に第二段階において使用することを特徴とする請求項
    １〜８のいずれか一つの方法。
  10. 【請求項１０】 第二段階において、脱離される塩化物
    の当量数を基準として、50〜500mol％の水溶性アミンを
    使用することを特徴とする請求項１〜９のいずれか一つ
    の方法。
  11. 【請求項１１】 使用する貴金属触媒が、担持型パラジ
    ウム触媒であることを特徴とする請求項１〜10の何れか
    一つの方法。
  12. 【請求項１２】 第二段階で生じた反応混合物に、場合
    によっては貴金属触媒を除去した後に、或る塩基を添加
    し、水溶性アミンからその塩酸塩を取り除くことを特徴
    とする請求項１〜11のいずれか一つの方法。
  13. 【請求項１３】 第三段階において、脱離された塩化物
    の当量数を基準として50〜500mol％の水溶性アミンを使
    用することを特徴とする請求項１〜12のいずれか一つの
    方法。
  14. 【請求項１４】 式(IV)で表されるクロロホルメート
    が、R3が１〜８個の炭素原子を有するアルキル基である
    かまたはベンジル基であるClCO2R3 であることを特徴と
    する請求項１〜13のいずれか一つの方法。
  15. 【請求項１５】 第三段階で生ずる反応混合物に或る塩
    基を添加し、水溶性アミンからその塩酸塩を取り除くこ
    とを特徴とする請求項１〜14のいずれか一つの方法。
  16. 【請求項１６】 N-カルボキシメチル-3- フルオロ-4-
    モルホリノアニリン及びN-カルボキシイソブチル-3- フ
    ルオロ-4- モルホリノアニリン。
JP10055293A 1997-03-07 1998-03-06 Ｎ−カルボキシアルキル−３− フルオロ−４− ジアルキルアミノアニリンの製造方法 Withdrawn JPH111463A (ja)

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