JPH11147823A

JPH11147823A - 血管新生阻害剤

Info

Publication number: JPH11147823A
Application number: JP35601997A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Harada; 弘原田; Yasuo Takehana; 泰雄竹花; Yoshiisa Nonaka; 義功野中; Toshikazu Yazaki; 敏和矢崎; Kiyoshi Kasai; 潔河西
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-11-17
Filing date: 1997-11-17
Publication date: 1999-06-02

Abstract

(57)【要約】【課題】毛細血管内皮細胞の増殖抑制作用を有し、血
管新生に係わる疾患の予防および治療剤として有用な医
薬品組成物を提供する。【解決手段】【化１】〔Ａ，Ｂは一方が【化２】（Ｒ^１はＨ，ハロゲン，水酸基，アルキル，アルコキシ
等、Ｒ^２Ｒ^３はＨ，ハロゲン，アルキル，アルコキシ
等、Ｒ^４はアルコキシカルボニル）、他方がカルバモイ
ル〕で表わされるイミダゾール誘導体またはその薬理学
的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴
とする血管新生阻害剤。例えば、リウマチ性関節炎、乾
癬症、糖尿病性網膜症、血管新生性緑内障等の血管新生
に起因する疾患の予防および治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は血管新生阻害剤とし
て有用な医薬品組成物に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば本発明は、血管新生
に係わる疾患の予防および治療に有用な、一般式

【０００３】

【化３】

【０００４】〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一
般式

【０００５】

【化４】

【０００６】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキ
シ低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、ア
ラルキルオキシ基、低級アシル基、モノまたはジ低級ア
ルキル置換アミノ基または低級アルコキシカルボニル基
であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じでも異なっていてもよ
く、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基またはアラル
キルオキシ基である）で表される基であり、他方がカル
バモイル基であり、Ｒ^４は低級アルコキシカルボニル基
である〕で表されるイミダゾール誘導体またはそれらの
薬理学的に許容される塩を有効成分として含有すること
を特徴とする血管新生阻害剤に関するものである。

【０００７】血管新生に係わる疾患としては、血管新生
がその発症原因の一つとして関与して発症する各種疾
患、例えば、リウマチ性関節炎、乾癬症、浮腫性硬化
症、糖尿病性網膜症、未熟児性網膜症、鎌状赤血球網膜
症、網膜静脈閉塞症、角膜移植または白内障手術に伴う
血管新生、血管新生性緑内障、虹彩ルベオーシス、老人
性円板状黄斑部変性症、各種腫瘍、粥状動脈硬化単外膜
の異常毛細血管網、コンタクトレンズ長期装用による角
膜内の血管新生などを挙げることができる。

【０００８】

【従来の技術】血管新生とは、一般的に、プロテアーゼ
による血管の基底膜の消化・破壊、血管内皮細胞の遊走
・増殖および血管内皮細胞の分化による管腔形成、そし
て血管の再構成を伴う現象である。血管新生は生理的に
は黄体形成や胎盤形成に際して出現するもので、病態下
では上述したような疾患において出現する。例えば、網
膜症においては、先ず既存の網膜血管周囲の基底膜およ
び硝子体までのあいだに介在する網膜組織が破壊され、
次いで既存の血管を構成する血管内皮細胞が網膜組織の
破壊部位の間隙から遊走し、遊走した血管内皮細胞の隙
間を埋めるように血管内皮細胞が増殖した後、網膜硝子
体へ遊走した血管内皮細胞が血管を再構成することによ
り血管新生が進展する。

【０００９】血管新生は種々の疾患と関係があり、例え
ば、上記疾患の発症あるいは進行過程に深く関わってい
る。従って、これらの疾患の予防または治療に向けて、
血管新生を阻害する物質を模索すべく鋭意研究が活発に
推進されている。例えば、血管新生阻害剤としては、血
管内皮細胞の増殖阻害作用を有する微生物代謝産物フマ
ギリン類縁体、コラゲナーゼ活性を阻害する作用を有す
るテトラサイクリン系抗生物質、ヘパリン結合性血管新
生因子の受容体への結合抑制作用を有する微生物由来Ｄ
−グルコーガラクタン硫酸等の薬剤が知られている。し
かしながら、前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール
誘導体が血管内皮細胞の増殖抑制作用を有し、血管新生
阻害剤として有用であることは全く知られていない。

【００１０】現在、血管新生阻害剤として臨床的に未だ
満足できる薬剤がないため、血管新生に係わる上記疾患
には十分な治療方法がない。特に糖尿病性網膜症におい
ては、外科的治療法を施行しない限り新生血管の退縮は
見られず、その新生血管からの出血による視力障害が問
題となっていることから、血管新生に対して優れた効果
を示す薬剤の開発が大いに切望されている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血管
新生を抑制する新規な血管新生阻害剤を提供することで
ある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは血管新生に
対して抑制効果を示す化合物を見いだすべく鋭意研究し
た結果、前記一般式（Ｉ）で表されるある種のイミダゾ
ール誘導体がヒト毛細血管内皮細胞の増殖を顕著に抑制
する作用を有することを見出し、血管新生阻害剤として
極めて有用であるという知見を得、本発明をなすに至っ
た。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明は、一般式

【００１４】

【化５】

【００１５】〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一
般式

【００１６】

【化６】

【００１７】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキ
シ低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基、ア
ラルキルオキシ基、低級アシル基、モノまたはジ低級ア
ルキル置換アミノ基または低級アルコキシカルボニル基
であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じでも異なっていてもよ
く、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基またはアラル
キルオキシ基である）で表される基であり、他方がカル
バモイル基であり、Ｒ^４は低級アルコキシカルボニル基
である〕で表されるイミダゾール誘導体またはそれらの
薬理学的に許容される塩を有効成分として含有すること
を特徴とする血管新生阻害剤に関するものである。

【００１８】前記一般式（Ｉ）で表される化合物におい
て、低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソ
ペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状
のアルキル基をいい、低級アルコキシ基とは、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオ
キシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオ
キシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状ま
たは枝分かれ状のアルコキシ基をいい、アラルキルオキ
シ基とは、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素
基で置換された前記低級アルコキシ基をいい、シクロア
ルキルアルコキシ基とは３〜７員環の環状アルキル基で
置換された前記低級アルコキシ基をいう。ハロゲン原子
とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をい
い、低級アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、
ブチリル基等の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基を
有する炭素数２〜７のアルキルカルボニル基をいう。ま
た、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基とは、前記
低級アルキル基でモノ置換されたアミノ基または同種ま
たは異種の前記低級アルキル基でジ置換されたアミノ基
をいう。

【００１９】前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール
誘導体は、ヒト毛細血管内皮細胞を用いたｉｎｖｉｔ
ｒｏの血管新生阻害作用確認試験において、ヒト毛細血
管内皮細胞の増殖を阻害する顕著な活性を示した。

【００２０】このように、前記一般式（Ｉ）で表される
イミダゾール誘導体は、ヒト毛細血管において優れた内
皮細胞の増殖抑制効果を有するものであり、血管新生に
係わる疾患の予防および治療剤として非常に有用な化合
物である。従って、前記一般式（Ｉ）で表されるイミダ
ゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を
有効成分として用いることにより、血管新生阻害剤とし
て有用な医薬品組成物を製造することができる。

【００２１】

【化７】

【００２２】（式中のＲ^１０は水素原子、ハロゲン原
子、保護基を有する水酸基、低級アルキル基、低級アル
コキシ基、保護基を有するヒドロキシ低級アルコキシ
基、シクロアルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ
基、低級アシル基、保護基を有するモノ低級アルキル置
換アミノ基、ジ低級アルキル置換アミノ基または低級ア
ルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は前記と
同じ意味をもつ）で表されるケイ皮酸誘導体またはその
酸ハライド、活性エステル等の反応性官能的誘導体と、
式

【００２３】

【化８】

【００２４】（式中のＰおよびＱは、どちらか一方がア
ミノ基であり、他方がカルバモイル基であり、Ｒ^４は前
記と同じ意味をもつ）で表されるアミノイミダゾール誘
導体とを、不活性溶媒中、塩基の存在下、脱水剤または
縮合剤の存在下または非存在下に反応させ、必要に応じ
常法に従い保護基を除去することにより製造することが
できる。

【００２５】前記製造方法において原料物質として用い
られる前記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、市販品
として購入するか、文献記載の公知の方法またはそれと
類似の方法により製造することができる。

【００２６】前記製造方法において原料物質として用い
られる前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、市販
品として購入するか、文献記載の公知の方法またはそれ
と類似の方法により製造することができる（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ，４２巻，１０号，２６２５〜２６３４ペ
ージ（１９８６年）等）。

【００２７】前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール
誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩と
することができる。このような塩としては、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸
との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン
酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シ
ュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付
加塩、リジン、アルギニン等の有機アミンとの塩、ナト
リウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩を挙げること
ができる。

【００２８】また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物
には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される
溶媒との溶媒和物も含まれる。

【００２９】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、不
飽和結合を有するため２つの幾何異性体が存在するが、
本発明においてはシス体（Ｚ体）の化合物またはトラン
ス体（Ｅ体）の化合物のいずれの化合物を使用してもよ
い。

【００３０】前記一般式（Ｉ）で表される化合物のう
ち、不斉炭素原子を有する化合物にはＲ配置およびＳ配
置の２つの光学異性体が存在するが、本発明においては
いずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異
性体の混合物であっても構わない。

【００３１】本発明の医薬品組成物を実際の治療に用い
る場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。こ
のような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、
ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、軟膏剤、注射剤
あるいは点眼剤などを挙げることができる。

【００３２】これらの医薬品組成物は、その剤型に応じ
調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの
医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従
い調剤することにより製造することができる。

【００３３】散剤は、例えば、前記一般式（Ｉ）で表さ
れるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容
される塩に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加
えよく混和して散剤とする。

【００３４】錠剤は、例えば、前記一般式（Ｉ）で表さ
れるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容
される塩に、必要に応じ、適当な賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤等を加え常法に従い打錠して錠剤とする。錠
剤はまた必要に応じ、コーティングを施し、フィルムコ
ート錠、糖衣錠等にすることができる。

【００３５】カプセル剤は、例えば、前記一般式（Ｉ）
で表されるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的
に許容される塩に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢
剤、溶解補助剤等を加えよく混和した後、適当なカプセ
ルに充填してカプセル剤とする。また、常法により顆粒
あるいは細粒とした後充填してもよい。

【００３６】軟膏剤として用いる場合は、眼軟膏として
使用してもよい。

【００３７】注射剤として用いる場合、角膜、硝子体等
の患部組織またはその隣接組織中に細い注射針で直接注
入してもよく、また眼内潅流液として使用してもよい。

【００３８】また、本製剤は徐放性製剤として投与して
もよい。例えば、担体として徐放性ポリマーを用いて、
前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体または
それらの薬理学的に許容される塩をこれら徐放性ポリマ
ーのペレットあるいはマイクロカプセルに取り込ませ
て、このペレットあるいはマイクロカプセルを治療すべ
き組織中に外科的に移植することができる。徐放性ポリ
マーとしては、エチレンビニルアセテート、ポリヒドロ
メタクリレート、ポリアクリルアマイド、ポリビニルピ
ロリドン、メチルセルロース、乳酸ポリマー、ポリエチ
レングルコール、乳酸・グリコール酸コポリマー等を挙
げることができ、好ましくは、生分解性ポリマーである
乳酸ポリマー、乳酸・グリコール酸コポリマー等を挙げ
ることができる。

【００３９】本発明の医薬品組成物を実際の治療に用い
る場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表され
るイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容さ
れる塩の投与量は患者の体重、年齢、性別、疾患の程度
等により適宜決定されるが経口投与の場合成人１日当た
り概ね０．１〜１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場
合は、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲
で、一回または数回に分けて適宜投与することができ
る。

【００４０】また、有効成分である前記一般式（Ｉ）で
表されるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に
許容される塩の投与量は、治療する疾患の種類、患者の
症状および治療効果の相違により、適宜増減することが
できる。

【００４１】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定され
るものではない。

【００４２】参考例１（Ｅ）−３，５−ジメトキシ−４−（２−ヒドロキシエ
トキシ）ケイ皮酸３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシケイ皮酸（２．０
ｇ）および炭酸カリウム（９．８６ｇ）をアルゴン雰囲
気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中、
室温撹拌下にジシクロヘキシル−１８−クラウン−６−
エーテル（５０ｍｇ）および２−ブロモエタノール
（８．９２ｇ）を加えた。混合物を６０℃で１８時間反
応させた後、水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して得られ
た油状物質（１．０６ｇ）を塩化メチレン（５ｍｌ）に
溶解した後、２規定水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍ
ｌ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を塩化メチレ
ンで洗浄した後、濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒
を減圧下に留去して、白色固体の（Ｅ）−３，５−ジメ
トキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ケイ皮酸（３
６９ｍｇ）を得た。

【００４３】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δｐｐｍ：３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ），
３．９１（ｓ，６Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，２
Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．
８０（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，
１Ｈ）

【００４４】参考例２（Ｅ）−４−（２−アセトキシエトキシ）−３，５−ジ
メトキシケイ皮酸（Ｅ）−３，５−ジメトキシ−４−（２−ヒドロキシエ
トキシ）ケイ皮酸（３６３．８ｍｇ）のピリジン（１０
ｍｌ）溶液に無水酢酸（３６９ｍｌ）を加え、室温で２
４時間反応させた。反応液に水を加え、１．５時間撹拌
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸お
よび水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下に留去して、白色固体の（Ｅ）−４−
（２−アセトキシエトキシ）−３，５−ジメトキシケイ
皮酸（３６０．２ｍｇ）を得た。

【００４５】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δｐｐｍ：２．０９（ｓ，３Ｈ），３．８８
（ｓ，６Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，４Ｈ），６．
３６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，
２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ）

【００４６】参考例３（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシシンナモイルクロリ
ド３，４，５−トリメトキシケイ皮酸（１０．０ｇ）およ
び塩化チオニル（６．１ｍｌ）のトルエン（１００ｍ
ｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍ
ｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、残渣にヘキサンを加え、不溶物をろ取し、（Ｅ）
−３，４，５−トリメトキシシンナモイルクロリド（１
０．３ｇ）を得た。

【００４７】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δｐｐｍ：３．９１１（ｓ，３Ｈ），３．９１７
（ｓ，３Ｈ），３．９１８（ｓ，３Ｈ），６．５５
（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２
Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）

【００４８】参考例４（Ｅ）−４−（２−アセトキシエトキシ）−３，５−ジ
メトキシケイ皮酸クロリド（Ｅ）−４−（２−アセトキシエトキシ）−３，５−ジ
メトキシケイ皮酸（３６０．２ｍｇ）のトルエン（１０
ｍｌ）懸濁液に塩化チオニル（４１４．３ｍｇ）および
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴を加え、８０℃で２
時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して、（Ｅ）−４−
（２−アセトキシエトキシ）−３，５−ジメトキシケイ
皮酸クロリド（３７７．７ｍｇ）を得た。

【００４９】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δｐｐｍ：２．０９（ｓ，３Ｈ），３．８９
（ｓ，６Ｈ），４．２５−４．４５（ｍ，４Ｈ），６．
５５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，
２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）

【００５０】参考例５イミノイソプロピルオキシ酢酸イソプロピルシアノギ酸イソプロピル（２．９８ｇ）のジエチルエー
テル（２０ｍｌ）溶液に、イソプロピルアルコール
（３．６ｍｌ）を加えた。氷冷撹拌下、塩化水素ガスを
２０分間通し、析出物をろ取した。炭酸カリウム（１．
４３ｇ）を水（１．３２ｍｌ）に溶解し、氷冷撹拌下、
先に得た析出物を加えた後ジエチルエーテルで抽出し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で溶媒
を留去して、イミノイソプロピルオキシ酢酸イソプロピ
ル（１．５６ｇ）を得た。

【００５１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．２−１．５（ｍ，１２Ｈ），５．０
−５．３（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００５２】参考例６５（４）−アミノ−４（５）−カルバモイルイミダゾー
ル−２−カルボン酸イソプロピルイミノイソプロピルオキシ酢酸イソプロピル（１．５６
ｇ）及び２−アミノシアノ酢酸アミド（８９２ｍｇ）を
アルゴン雰囲気下、エタノール（１０ｍｌ）中で１時間
加熱還流した。反応液が均一になった後、室温で１５時
間撹拌した。析出物をろ取した後、ジエチルエーテル、
水およびジエチルエーテルで順次洗浄して、５（４）−
アミノ−４（５）−カルバモイルイミダゾール−２−カ
ルボン酸イソプロピル（１．０６ｇ）を得た。

【００５３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６
Ｈ），５．１０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１
Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），６．７−７．２（ｍ，２
Ｈ），１２．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００５４】参考例７（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−〔４−
（２−アセトキシエトキシ）−３，５−ジメトキシシン
ナモイルアミノ〕イミダゾール−２−カルボン酸エチル（Ｅ）−４−（２−アセトキシエトキシ）−３，５−ジ
メトキシケイ皮酸クロリド（３７７．７ｍｇ）および５
（４）−アミノ−４（５）−カルバモイルイミダゾール
−２−カルボン酸エチル（２５５．２ｍｇ）のピリジン
（５ｍｌ）溶液を、アルゴン雰囲気下６０℃で３時間反
応させた。反応液を水（２００ｍｌ）に注ぎ、析出物を
ろ取し、水およびジエチルエーテルで順次洗浄した。析
出物を塩化メチレンに溶解し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタ
ノール＝１０／１）で精製して、（Ｅ）−４（５）−カ
ルバモイル−５（４）−〔４−（２−アセトキシエトキ
シ）−３，５−ジメトキシシンナモイルアミノ〕イミダ
ゾール−２−カルボン酸エチル（１３０ｍｇ）を得た。

【００５５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），
４．２０−４．４５（ｍ，４Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．
５４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，
２Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ
＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），１
１．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００５６】参考例８（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−（３，
４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾー
ル−２−カルボン酸（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−（３，
４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾー
ル−２−カルボン酸エチル（５０ｍｇ）のメタノール溶
液（２７ｍｌ）に２規定水酸化ナトリウム水溶液（１．
２ｍｌ）を加え室温で５日間撹拌した。析出物をろ去
し、ろ液を減圧下に濃縮し、残渣を水に溶かした。水溶
液に１規定塩酸（１．２ｍｌ）を加え、析出物をろ取し
た後、水で洗浄し、（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−
５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルア
ミノ）イミダゾール−２−カルボン酸（１４ｍｇ）を得
た。

【００５７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４
（ｓ，６Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．
７（ｍ，４Ｈ），１０．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００５８】実施例１（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−（３，
４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾー
ル−２−カルボン酸エチル（化合物１）（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシシンナモイルクロリ
ド（３９ｍｇ）及び５（４）−アミノ−４（５）−カル
バモイルイミダゾール−２−カルボン酸エチル（３０ｍ
ｇ）をピリジン（１ｍｌ）に溶解し、５０℃で２時間撹
拌した。ピリジンを減圧下で留去し、水を加えて析出物
をろ取した後、水およびジエチルエーテルで順次洗浄し
て、（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−
（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミ
ダゾール−２−カルボン酸エチル（２３ｍｇ）を得た。

【００５９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），
４．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０９
（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１
Ｈ），７．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５−７．８５
（ｍ，２Ｈ），１０．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．８
３（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００６０】実施例２（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−（３，
４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾー
ル−２−カルボン酸イソプロピル（化合物２）５（４）−アミノ−４（５）−カルバモイルイミダゾー
ル−２−カルボン酸イソプロピル（２７９．６ｍｇ）及
び（Ｅ）−３，４，５−トリメトキシシンナモイルクロ
リド（３３８．２ｍｇ）をピリジン（８ｍｌ）に溶解
し、アルゴン雰囲気下５０℃で２時間撹拌した。ピリジ
ンを減圧下に留去し、水を加え、析出物をろ取した後、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびジエチル
エーテルで順次洗浄して、（Ｅ）−４（５）−カルバモ
イル−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナモ
イルアミノ）イミダゾール−２−カルボン酸イソプロピ
ル（４０．４ｍｇ）を得た。

【００６１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６
Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ），
５．３３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．
６１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５５，（ｄ，Ｊ＝１５．５
Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１
Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１１．７５−１２．１
５（ｂｒ，１Ｈ）

【００６２】実施例３実施例１または２と同様の方法で以下の化合物を合成し
た。（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−（３，４
−ジメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−２−
カルボン酸エチル（化合物３）

【００６３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３
Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），
４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．８
（ｍ，６Ｈ），１０．２−１０．６（ｂｒ，１Ｈ），１
２．６−１３．１（ｂｒ，１Ｈ）

【００６４】実施例４（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−（３，
４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾー
ル−２−カルボン酸メチル（化合物４）（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−（３，
４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾー
ル−２−カルボン酸（３１ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍ
ｌ）及びメタノール（０．５ｍｌ）の混合液に加え、次
いで氷冷下に１０％トリメチルシリルジアゾメタンヘキ
サン溶液（１ｍｌ）を加えて、そのまま３０分間撹拌し
た。過剰のトリメチルシリルジアゾメタンを酢酸で処理
した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をアミノプロピ
ル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、
（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−（３，
４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾー
ル−２−カルボン酸メチル（１１ｍｇ）を得た。

【００６５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨ
ｚ）δｐｐｍ：３．９０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，
６Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），５．６０（ｂｒｓ，１
Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．
８０（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６
９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，
１Ｈ）

【００６６】実施例５（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−〔３，５
−ジメトキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シンナ
モイルアミノ〕イミダゾール−２−カルボン酸エチル
（化合物５）（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−〔４−
（２−アセトキシエトキシ）−３，５−ジメトキシシン
ナモイルアミノ〕イミダゾール−２−カルボン酸エチル
（７００ｍｇ）のメタノール（２１ｍｌ）溶液を０℃に
撹拌下、炭酸カリウム（２９６ｍｇ）の水（８ｍｌ）溶
液を滴下した。外温５℃で、２０時間反応させた後、２
規定塩酸で中和し、塩化メチレンで抽出した。有機層を
水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で
溶媒を留去して、（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５
（４）−〔３，５−ジメトキシ−４−（２−ヒドロキシ
エトキシ）シンナモイルアミノ〕イミダゾール−２−カ
ルボン酸エチル（５４７．４ｍｇ）を得た。

【００６７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８
４（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２
Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５
７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，２
Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．
３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５−７．７５（ｍ，２
Ｈ），１０．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．８０（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）

【００６８】実施例６（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−（３，
４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾー
ル−２−カルボン酸イソプロピル塩酸塩（化合物６）（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−（３，
４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾー
ル−２−カルボン酸イソプロピル（４０ｍｇ）を塩化メ
チレン（２ｍｌ）に溶解し、飽和塩化水素イソプロピル
アルコール溶液を液性が酸性になるまで加えた。減圧下
に溶媒を留去して、（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−
５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルア
ミノ）イミダゾール−２−カルボン酸イソプロピル塩酸
塩（４５．２ｍｇ）を得た。

【００６９】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．３４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６
Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），
５．１−５．２５（ｍ，１Ｈ），７．０−７．７（ｍ，
６Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）

【００７０】実施例７実施例６と同様な方法により以下の化合物を合成した。（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−（３，
４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾー
ル−２−カルボン酸メチル塩酸塩（化合物７）

【００７１】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４
（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｓ，
２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），
７．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５−７．７５（ｍ，
２Ｈ），１０．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００７２】（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５
（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミ
ノ）イミダゾール−２−カルボン酸エチル塩酸塩（化合
物８）

【００７３】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６Ｈ），
４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０８
（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５−７．７５
（ｍ，２Ｈ），１０．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００７４】（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５
（４）−（３，４−ジメトキシシンナモイルアミノ）イ
ミダゾール−２−カルボン酸エチル塩酸塩（化合物９）

【００７５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），
４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０３
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１
５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２−７．７５（ｍ，５Ｈ），
１０．３９（ｓ，１Ｈ）

【００７６】実施例８（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−〔３，５
−ジメトキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シンナ
モイルアミノ〕イミダゾール−２−カルボン酸エチル塩
酸塩（化合物１０）（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−〔３，５
−ジメトキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）シンナ
モイルアミノ〕イミダゾール−２−カルボン酸エチル
（３００ｍｇ）を塩化メチレン／メタノール＝１０／１
の溶液（１０ｍｌ）で溶解し、飽和塩化水素メタノール
溶液を溶液が酸性になるまで滴下した。減圧下に溶媒を
留去して、（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）
−〔３，５−ジメトキシ−４−（２−ヒドロキシエトキ
シ）シンナモイルアミノ〕イミダゾール−２−カルボン
酸エチル塩酸塩（２７０．９ｍｇ）を得た。

【００７７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，４００Ｍ
Ｈｚ）δｐｐｍ：１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３
Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８
４（ｓ，６Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２
Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０
８（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５５−７．８
（ｍ，２Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）

【００７８】実施例９ヒト毛細血管内皮細胞の増殖抑制作用ヒト毛細血管内皮細胞の培養正常ヒト皮膚毛細血管内皮細胞（ＣｅｌｌＳｙｓｔｅ
ｍｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を内皮細胞培養培地
（ＭＶＥ培地，ＣｅｌｌＳｙｓｔｅｍｓＣｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ製）で継代培養して利用した。対数増殖期
に、培養液を除き、リン酸緩衝生理食塩水溶液（ＰＢＳ
（−））を静かに加えて細胞を洗浄した。次にそのＰＢ
Ｓ（−）を除き、０．０２％のＥＤＴＡを含有した０．
２５％トリプシン溶液を適宜加えて、位相差顕微鏡にて
細胞の状態を観察した。細胞が円球化しつつある状態
で、ＭＶＥ培地をトリプシン溶液に等量加え、トリプシ
ンの作用を止めた。先の細いパスツールピペットにてピ
ペッティングを行い、細胞を培養プレートより剥がし
た。細胞浮遊液をスピッツ管に移し、培地を加えてパス
ツールピペットにて激しく２０回程ピペッティングを行
い、１００〜１１０Ｇで１分間遠心した。上清を捨て、
新しい培地を加え、パスツールピペットにてピペッティ
ングを行い、細胞浮遊液を作製した。細胞浮遊液の一部
を取り、血球計算盤を用い、生細胞数を位相差顕微鏡に
て計測した。細胞濃度は２．５×１０^４個／ｍｌになる
ように調製し、実験に使用した。

【００７９】供試薬物の調製被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解
し、各種濃度に調整した。

【００８０】実験操作コラーゲンコートした９６穴プレート（岩城硝子製）に
細胞浮遊液２００μｌを添加し、３７℃、５％炭酸ガス
−９５％気相下で培養した。培養１日後に培養液を除去
し、ＰＢＳ（−）で細胞を洗浄後、対照群には新しい培
養液（１０％ＦＢＳ含有ＭＶＥ培地）２００μｌ及びジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１μｌを、無刺激群に
は新しい培養液（無血清ＭＶＥ培地）２００μｌ及びジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１μｌを、薬物投与群
には新しい培養液（１０％ＦＢＳ含有ＭＶＥ培地）２０
０μｌ及び各種濃度の被験化合物のジメチルスルホキシ
ド（ＤＭＳＯ）溶液１μｌをそれぞれ添加して、さらに
１日間培養した。薬物処置１日後、培養液にブロモデオ
キシウリジン（ＢｒｄＵ，最終濃度１０μＭ）を添加
し、更に４時間培養した。培養終了後、ＢｒｄＵの細胞
への取り込み量をＥＬＩＳＡキット（アマシャム社製）
にて測定して培養能を求めた。

【００８１】効果判定対照群のＢｒｄＵ取り込み量を１００％、無刺激群を０
％として、被験化合物による５０％抑制濃度（Ｉ
Ｃ_５０）を求めた。

【００８２】結果以下の表１に各種被験化合物ＩＣ_５０値を示す。

【００８３】

【表１】

【００８４】実施例１０急性毒性試験雄性６週齢ＳＤ系ラットを１群４匹として４時間絶食
後、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムに
懸濁した（Ｅ）−４（５）−カルバモイル−５（４）−
（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミノ）イミ
ダゾール−２−カルボン酸エチル塩酸塩を１００、３０
０または１０００ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。そ
の結果、投与２４時間後、全投与群において死亡例は認
められず、特に異常も発生しなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 233/90 Ｃ０７Ｄ 233/90 Ｃ (72)発明者河西潔長野県南安曇郡豊科町大字豊科1164−９マルヤママンション305

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一般式【化２】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコ
キシ基、シクロアルキルアルコキシ基、アラルキルオキ
シ基、低級アシル基、モノまたはジ低級アルキル置換ア
ミノ基または低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２
およびＲ^３は同じでも異なっていてもよく、水素原子、
ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シ
クロアルキルアルコキシ基またはアラルキルオキシ基で
ある）で表される基であり、他方がカルバモイル基であ
り、Ｒ^４は低級アルコキシカルボニル基である〕で表さ
れるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容
される塩を有効成分として含有することを特徴とする血
管新生阻害剤。