JPH1045587A - 血管新生阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 毛細血管内皮細胞の増殖及び遊走抑制作用お
よび管腔形成阻害作用を有し、血管新生に係わる疾患の
予防および治療剤として有用な医薬品組成物を提供す
る。 【解決手段】 【化１】 〔Ａ，Ｂは一方が 【化２】 （Ｒ^１はＨ，ハロゲン，水酸基，アルキル，アルコキシ
等、Ｒ^２，Ｒ^３はＨ，ハロゲン，アルキル，アルコキシ
等、Ｒ^４，Ｒ^５はＨ，アルキル）、他方がカルバモイ
ル〕で表わされるイミダゾール誘導体またはその薬理学
的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴
とする血管新生阻害剤。例えば、リウマチ性関節炎、乾
癬症、糖尿病性網膜症、血管新生性緑内障等の血管新生
に起因する疾患の予防および治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は血管新生阻害剤とし
て有用な医薬品組成物に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば本発明は、一般式

【０００３】

【化３】

【０００４】〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一
般式

【０００５】

【化４】

【０００６】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロア
ルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル
基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級
アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じ
でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアル
コキシ基またはアラルキルオキシ基であり、Ｒ^４および
Ｒ^５は同じでも異なっていてもよく、水素原子または炭
素数１〜３のアルキル基である）で表される基であり、
他方がカルバモイル基である〕で表されるイミダゾール
誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成
分として含有することを特徴とする血管新生に係わる疾
患の予防および治療剤に関するものである。

【０００７】血管新生に係わる疾患としては、血管新生
がその発症原因の一つとして関与して発症する各種疾
患、例えば、リウマチ性関節炎、乾癬症、浮腫性硬化
症、糖尿病性網膜症、未熟児性網膜症、鎌状赤血球網膜
症、網膜静脈閉塞症、角膜移植または白内障手術に伴う
血管新生、血管新生性緑内障、虹彩ルベオーシス、老人
性円板状黄斑部変性症、各種腫瘍、粥状動脈硬化単外膜
の異常毛細血管網、コンタクトレンズ長期装用による角
膜内の血管新生などを挙げることができる。

【０００８】

【従来の技術】血管新生とは、一般的に、プロテアーゼ
による血管の基底膜の消化・破壊、血管内皮細胞の遊走
・増殖および血管内皮細胞の分化による管腔形成、そし
て血管の再構成を伴う現象である。血管新生は生理的に
は黄体形成や胎盤形成に際して出現するもので、病態下
では上述したような疾患において出現する。例えば、網
膜症においては、先ず既存の網膜血管周囲の基底膜およ
び硝子体までのあいだに介在する網膜組織が破壊され、
次いで既存の血管を構成する血管内皮細胞が網膜組織の
破壊部位の間隙から遊走し、遊走した血管内皮細胞の隙
間を埋めるように血管内皮細胞が増殖した後、網膜硝子
体へ遊走した血管内皮細胞が血管を再構成することによ
り血管新生が進展する。

【０００９】血管新生は種々の疾患と関係があり、例え
ば、上記疾患の発症あるいは進行過程に深く関わってい
る。従って、これらの疾患の予防または治療に向けて、
血管新生を阻害する物質を模索すべく鋭意研究が活発に
推進されている。例えば、血管新生阻害剤としては、血
管内皮細胞の増殖阻害作用を有する微生物代謝産物フマ
ギリン類縁体、コラゲナーゼ活性を阻害する作用を有す
るテトラサイクリン系抗生物質、ヘパリン結合性血管新
生因子の受容体への結合抑制作用を有する微生物由来Ｄ
−グルコ−ガラクタン硫酸等の薬剤が知られている。し
かしながら、前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール
誘導体が血管内皮細胞の増殖及び遊走抑制作用および管
腔形成の阻害作用を有し、血管新生阻害剤として有用で
あることは全く知られていない。

【００１０】現在、血管新生阻害剤として臨床的に未だ
満足できる薬剤がないため、血管新生に係わる上記疾患
には十分な治療方法がない。特に糖尿病性網膜症におい
ては、外科的治療法を施行しない限り新生血管の退縮は
見られず、その新生血管からの出血による視力障害が問
題となっていることから、血管新生に対して優れた効果
を示す薬剤の開発が大いに切望されている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血管
新生を抑制する新規な血管新生阻害剤を提供することで
ある。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは血管新生に
対して抑制効果を示す化合物を見いだすべく鋭意研究し
た結果、前記一般式（Ｉ）で表されるある種のイミダゾ
ール誘導体がヒト毛細血管内皮細胞の増殖および遊走を
顕著に抑制し、また管腔形成を顕著に阻害する作用を有
することを見出し、血管新生阻害剤として極めて有用で
あるという知見を得、本発明をなすに至った。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明は、一般式

【００１４】

【化５】

【００１５】〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一
般式

【００１６】

【化６】

【００１７】（式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、
水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロア
ルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル
基、モノまたはジ低級アルキル置換アミノ基または低級
アルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じ
でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアル
コキシ基またはアラルキルオキシ基であり、Ｒ^４および
Ｒ^５は同じでも異なっていてもよく、水素原子または炭
素数１〜３のアルキル基である）で表される基であり、
他方がカルバモイル基である〕で表されるイミダゾール
誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成
分として含有する血管新生阻害剤に関するものである。

【００１８】前記一般式（Ｉ）で表される化合物におい
て、低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソ
ペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、
ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状
のアルキル基をいい、低級アルコキシ基とは、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブ
トキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオ
キシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオ
キシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状ま
たは枝分かれ状のアルコキシ基をいう。アラルキル基と
は、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基で置
換された前記低級アルキル基をいい、シクロアルキル基
とは３〜７員環の環状アルキル基をいい、シクロアルキ
ルアルコキシ基とは前記シクロアルキル基で置換された
低級アルコキシ基をいう。また、ハロゲン原子とはフッ
素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をいい、低級
アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基等の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基を有する炭
素数２〜７のアルキルカルボニル基をいう。

【００１９】前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール
誘導体は、ヒト毛細血管内皮細胞を用いたｉｎ ｖｉｔ
ｒｏの血管新生阻害作用確認試験において、ヒト毛細血
管内皮細胞の増殖を阻害する顕著な活性を示した。

【００２０】また、前記一般式（Ｉ）で表されるイミダ
ゾール誘導体は、ヒト毛細血管内皮細胞を用いたｉｎ
ｖｉｔｒｏの血管新生阻害作用確認試験において、ヒト
毛細血管内皮細胞の遊走を阻害する顕著な活性を示し
た。

【００２１】更に、前記一般式（Ｉ）で表されるイミダ
ゾール誘導体は、ヒト毛細血管内皮細胞を用いたｉｎ
ｖｉｔｒｏの管腔形成阻害作用確認試験において、ヒト
毛細血管内皮細胞の管腔形成を阻害する顕著な活性を示
した。

【００２２】このように、前記一般式（Ｉ）で表される
イミダゾール誘導体は、ヒト毛細血管において優れた内
皮細胞の増殖抑制効果および遊走抑制効果を有し、また
内皮細胞の管腔形成阻害効果を有するものであり、血管
新生に係わる疾患の予防および治療剤として非常に有用
な化合物である。従って、前記一般式（Ｉ）で表される
イミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容され
る塩を有効成分として用いることにより、血管新生阻害
剤として有用な医薬品組成物を製造することができる。

【００２３】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例
えば、以下のようにして製造することができる。すなわ
ち、一般式

【００２４】

【化７】

【００２５】（式中のＲ^１０水素原子、ハロゲン原子、
保護基を有する水酸基、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、シクロアルキルアルコキシ基、アラルキルオキシ
基、低級アシル基、保護基を有するモノ低級アルキル置
換アミノ基、ジ低級アルキル置換アミノ基または低級ア
ルコキシカルボニル基であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４および
Ｒ^５は前記と同じ意味をもつ）で表されるケイ皮酸誘導
体またはその酸ハライド、活性エステル等の反応性官能
的誘導体と、一般式

【００２６】

【化８】

【００２７】（式中のＰおよびＱは、どちらか一方がア
ミノ基であり、他方がカルバモイル基である）で表され
るアミノイミダゾール誘導体とを、不活性溶媒中、塩基
の存在下、脱水剤または縮合剤の存在下または非存在下
に反応させることにより製造することができる。

【００２８】前記製造方法において原料物質として用い
られる前記一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で表される
化合物は、市販品として購入するか、文献記載の公知の
方法またはそれと類似の方法により製造することができ
る。

【００２９】例えば、前記一般式（ＩＩ）の化合物は、
一般式

【００３０】

【化９】

【００３１】（式中のＲ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^１０は
前記と同じ意味をもつ）で表されるカルボニル化合物
と、一般式

【００３２】

【化１０】

【００３３】（式中のＲ^５は前記と同じ意味をもつ）で
表されるマロン酸誘導体とを、不活性溶媒中、塩基の存
在下に反応させるか、前記一般式（ＩＶ）で表されるカ
ルボニル化合物と、一般式

【００３４】

【化１１】

【００３５】（式中のＲ^６およびＲ^７は同じでも異なっ
ていてもよく、低級アルキル基である）で表されるリン
化合物とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に反応させた
後、エステルを加水分解することにより製造することが
できる。

【００３６】前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール
誘導体は、慣用の分離手段である分別再結晶法、カラム
クロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法等に
より容易に単離精製することができる。

【００３７】前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール
誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩と
することができる。このような塩としては、塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸と
の酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、
クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ
酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グ
ルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、
ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩を挙げる
ことができる。

【００３８】また、前記一般式（Ｉ）で表される化合物
には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される
溶媒との溶媒和物も含まれる。

【００３９】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、不
飽和結合を有するため２つの幾何異性体が存在するが、
本発明においてはシス体（Ｚ体）の化合物またはトラン
ス体（Ｅ体）の化合物のいずれの化合物を使用してもよ
い。

【００４０】前記一般式（Ｉ）で表される化合物のう
ち、不斉炭素原子を有する化合物にはＲ配置およびＳ配
置の２つの光学異性体が存在するが、本発明においては
いずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異
性体の混合物であっても構わない。

【００４１】前記一般式（Ｉ）で表される化合物は安全
性の高い化合物であり、例えば、マウスを用いた急性毒
性試験において、（Ｅ）−５（４）−（３，４，５−ト
リメトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−４
（５）−カルボキサミド塩酸塩は２０００ｍｇ／ｋｇの
単回投与においても死亡例は認められず、特に異常も観
察されなかった。

【００４２】本発明の医薬品組成物を実際の治療に用い
る場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。こ
のような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、
ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、軟膏剤、注射剤
あるいは点眼剤などを挙げることができる。

【００４３】これらの医薬品組成物は、その剤型に応じ
調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの
医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従
い調剤することにより製造することができる。

【００４４】例えば、散剤は前記一般式（Ｉ）で表され
るイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容さ
れる塩に、必要に応じ、適当な賦形剤、滑沢剤等を加え
よく混和して散剤とする。

【００４５】例えば、錠剤は、前記一般式（Ｉ）で表さ
れるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容
される塩に、必要に応じ、適当な賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤等を加え常法に従い打錠して錠剤とする。錠
剤はまた必要に応じ、コーティングを施し、フィルムコ
ート錠、糖衣錠、腸溶性皮錠等にすることができる。

【００４６】例えば、カプセル剤は、例えば、前記一般
式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体またはそれらの
薬理学的に許容される塩に、必要に応じ、適当な賦形
剤、滑沢剤等を加えよく混和した後、適当なカプセルに
充填してカプセル剤とする。また、常法により顆粒ある
いは細粒とした後充填してもよい。

【００４７】軟膏剤として用いる場合は、眼軟膏として
使用してもよい。

【００４８】注射剤として用いる場合、角膜、硝子体等
の患部組織またはその隣接組織中に細い注射針で直接注
入してもよく、また眼内潅流液として使用してもよい。

【００４９】また、本製剤は徐放性製剤として投与して
もよい。例えば、担体として徐放性ポリマーを用いて、
前記一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体または
それらの薬理学的に許容される塩をこれら徐放性ポリマ
ーのペレットあるいはマイクロカプセルに取り込ませ
て、このペレットあるいはマイクロカプセルを治療すベ
き組織中に外科的に移植することができる。徐放性ポリ
マーとしては、エチレンビニルアセテート、ポリヒドロ
メタクリレート、ポリアクリルアマイド、ポリビニルピ
ロリドン、メチルセルロース、乳酸ポリマー、乳酸・グ
リコール酸コポリマー等を挙げることができ、好ましく
は、生分解性ポリマーである乳酸ポリマー、乳酸・グリ
コール酸コポリマー等を挙げることができる。

【００５０】本発明の医薬品組成物を実際の治療に用い
る場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表され
るイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に許容さ
れる塩の投与量は患者の体重、年齢、性別、疾患の程度
等により適宜決定されるが経口投与の場合成人１日当た
り概ね０．１〜１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場
合は、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲
で、一回または数回に分けて適宜投与することができ
る。

【００５１】また、有効成分である前記一般式（Ｉ）で
表されるイミダゾール誘導体またはそれらの薬理学的に
許容される塩の投与量は、治療する疾患の種類、患者の
症状および治療効果の相違により、適宜増減することが
できる。

【００５２】

【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定され
るものではない。

【００５３】参考例１ （Ｅ）−３−エトキシケイ皮酸 （Ｅ）−３−ヒドロキシケイ皮酸（５００ｍｇ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）溶液に炭酸カリウ
ム（１．１６ｇ）とヨウ化エチル（１．３１ｇ）を加
え、６０℃で３時間加熱した。反応液に水を加え酢酸エ
チルで抽出した。有機層を１規定塩酸、１規定水酸化ナ
トリウム水溶液、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し結晶を得た。結晶を
エタノール（６ｍｌ）に溶解し２規定水酸化ナトリウム
水溶液（３ｍｌ）を加え、室温で１７時間撹拌した。減
圧下に溶媒を留去し、残渣を水に溶かし水層をジエチル
エーテルで洗浄した。水層を２規定塩酸を用いて酸性に
し、析出物をろ取した。析出物を水で洗浄後、減圧乾燥
し、（Ｅ）−３−エトキシケイ皮酸（３７５ｍｇ）を得
た。

【００５４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），
４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４４
（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９−７．４
（ｍ，４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１
Ｈ）

【００５５】参考例２ （Ｅ）−３，４，５−トリメトキシケイ皮酸クロリド （Ｅ）−３，４，５−トリメトキシケイ皮酸（１０．０
ｇ）及び塩化チオニル（６．１ｍｌ）のトルエン（１０
０ｍｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１
ｍｌ）を加え、８０℃で３時間加熱撹拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えた。不溶物を濾取
し、減圧下に乾燥して、（Ｅ）−３，４，５−トリメト
キシケイ皮酸クロリド（１０．３ｇ）を得た。

【００５６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：３．９１１（ｓ，３Ｈ），３．９１７（ｓ，
３Ｈ），３．９１８（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝
１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），７．７
６（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）

【００５７】参考例３ 参考例２と同様の方法で以下の化合物を合成した。 （Ｅ）−３−クロロケイ皮酸クロリド

【００５８】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：６．６５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），
７．３−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ，１Ｈ）

【００５９】（Ｅ）−３，５−ジメトキシケイ皮酸クロ
リド

【００６０】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：３．８３（ｓ，６Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），
７．７６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）

【００６１】（Ｅ）−３−エトキシケイ皮酸クロリド

【００６２】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：１．４４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），
４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２
（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．２
（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）

【００６３】（Ｅ）−４−メトキシケイ皮酸クロリド

【００６４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：３．８７（ｓ，３Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝
１５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９−７．６（ｍ，４Ｈ），
７．８０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）

【００６５】（Ｅ）−３−メトキシケイ皮酸クロリド

【００６６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：３．８５（ｓ，３Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝
１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．２５（ｍ，３
Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８
１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）

【００６７】（Ｅ）−２−メトキシケイ皮酸クロリド

【００６８】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：３．９３（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝
１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９−７．０５（ｍ，２
Ｈ），７．４−７．５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，
Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝
１５．６Ｈｚ，１Ｈ）

【００６９】実施例１ （Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（化合物１） （Ｅ）−３，４，５−トリメトキシケイ皮酸クロリド
（４００ｍｇ）及び５（４）−アミノイミダゾール−４
（５）−カルボキサミド（５１０ｍｇ）にピリジン（１
０ｍｌ）を加え１２５℃で４時間加熱した。反応液を減
圧濃縮し、残渣に水を加え不溶物を濾取し、水およびジ
エチルエーテルで洗浄後減圧下に乾燥して、（Ｅ）−５
（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナモイルアミ
ノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド（４８０
ｍｇ）を得た。

【００７０】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６
Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．４（ｍ，
４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１
０．２８（ｓ，１Ｈ），１２．６５（ｓ，１Ｈ）

【００７１】実施例２ 実施例１と同様の方法で以下の化合物を合成した。 （Ｅ）−５（４）−（３，４−ジメトキシシンナモイル
アミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド（化
合物２）

【００７２】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３
Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１
２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４
５（ｍ，５Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１
Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），１２．６４（ｓ，１
Ｈ）

【００７３】（Ｅ）−５（４）−（４−エトキシ−３−
メトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）
−カルボキサミド（化合物３）

【００７４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），
３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．０５−７．５（ｍ，６Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１
５．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），１２．
６３（ｓ，１Ｈ）

【００７５】（Ｅ）−５（４）−（３−クロロシンナモ
イルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド
（化合物４）

【００７６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：７．０−７．７５（ｍ，８Ｈ），７．８６
（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），１２．３−１
２．９（ｂｒ，１Ｈ）

【００７７】（Ｅ）−５（４）−（３，５−ジメトキシ
シンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボ
キサミド（化合物５）

【００７８】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．７９（ｓ，６Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．
１５−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），１
２．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００７９】（Ｅ）−５（４）−（３−エトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（化合物６）

【００８０】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），
４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９−７．
５（ｍ，８Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１
Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），１２．４−１３．１
（ｂｒ，１Ｈ）

【００８１】（Ｅ）−５（４）−（４−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（化合物７）

【００８２】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．８１（ｓ，３Ｈ），６．７−７．９
（ｍ，９Ｈ），１０．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．６
３（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００８３】（Ｅ）−５（４）−（３−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（化合物８）

【００８４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．８１（ｓ，３Ｈ），６．９−７．５
（ｍ，８Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１
Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１２．６５（ｂｒｓ，
１Ｈ）

【００８５】（Ｅ）−５（４）−（２−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（化合物９）

【００８６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．８８（ｓ，３Ｈ），６．９−７．５
（ｍ，７Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），１
０．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．４−１３．０（ｂ
ｒ，１Ｈ）

【００８７】実施例３ （Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１０） （Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド（４７０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）とエタノー
ル（５ｍｌ）の混合液に１規定塩酸（４．２ｍｌ）を加
え室温で１８時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣
をジエチルエーテルで洗浄後減圧下に乾燥して、（Ｅ）
−５（４）−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル
アミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド塩酸
塩（４７０ｍｇ）を得た。

【００８８】１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，６
Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．６５−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．２
２（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ）

【００８９】実施例４ 実施例３と同様の方法で以下の化合物を合成した。 （Ｅ）−５（４）−（３，４−ジメトキシシンナモイル
アミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミド塩酸
塩（化合物１１）

【００９０】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３
Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０
９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，
Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝
１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５−７．８（ｍ，３Ｈ），
８．１１（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ）

【００９１】（Ｅ）−５（４）−（４−エトキシ−３−
メトキシシンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）
−カルボキサミド塩酸塩（化合物１２）

【００９２】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），
３．８３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
７．１０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３
（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４
（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１
５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−８．０５（ｍ，２
Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）

【００９３】（Ｅ）−５（４）−（３，５−ジメトキシ
シンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボ
キサミド塩酸塩（化合物１３）

【００９４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．７９（ｓ，６Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，
２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），
７．６１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７−
８．０（ｍ２Ｈ），８．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．
６６（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００９５】（Ｅ）−５（４）−（３−エトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１４）

【００９６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），
４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．
４５（ｍ，４Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，
１Ｈ），７．７−７．９（ｂｒ，２Ｈ），８．３８（ｂ
ｒｓ，１Ｈ），１０．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）

【００９７】（Ｅ）−５（４）−（４−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１５）

【００９８】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．８１（ｓ，３Ｈ），６．８５−８．０
（ｍ，８Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），１０．６０
（ｓ，１Ｈ）

【００９９】（Ｅ）−５（４）−（３−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１６）

【０１００】^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．８１（ｓ，３Ｈ），６．９−８．１
（ｍ，８Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１０．６７
（ｓ，１Ｈ）

【０１０１】（Ｅ）−５（４）−（２−メトキシシンナ
モイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カルボキサミ
ド塩酸塩（化合物１７）

【０１０２】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：３．８９（ｓ，３Ｈ），６．９−７．１５
（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．３５−７．５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，
Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１
Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１
Ｈ）．１０．９９（ｓ，１Ｈ）

【０１０３】参考例４ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２
−プロペン酸 ３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（３．３ｇ）とメ
チルマロン酸（４．７ｇ）にピペリジン（３．９ｍｌ）
とピリジン（２５ｍｌ）を加え、１００℃で１４時間加
熱した。減圧下に濃縮し、残渣を氷冷下に塩酸溶液に注
いだ。析出結晶を濾取し、水洗後、減圧下６５℃で乾燥
し、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル
−２−プロペン酸（３．０５ｇ）を得た。

【０１０４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．１９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３
Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ）

【０１０５】参考例５ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２
−プロペノイルクロリド３−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）−２−メチル−２−プロペン酸（２．０ｇ）にト
ルエン（１５ｍｌ）、塩化チオニル（１．３ｍｌ）及び
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を加え、８０℃
で７０分間加熱した。反応液を減圧下に濃縮後トルエン
を加え、再び減圧下に濃縮し、３−（３，４−ジメトキ
シフェニル）−２−メチル−２−プロペノイルクロリド
（２．２１ｇ）を得た。

【０１０６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．２４（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３
Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１
Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）

【０１０７】実施例５ （Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−メチル−２−プロペノイルアミノ〕イミダゾ
ール−４（５）−カルボキサミド（化合物１８） ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２
−プロペノイルクロリド（５００ｍｇ）と５（４）−ア
ミノイミダゾール−４（５）−カルボキサミド塩酸塩
（３４０ｍｇ）にピリジン（５ｍｌ）を加え１２５℃で
２時間加熱した。反応液を減圧下に濃縮後、水を加え析
出物を濾取し、水及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧
下４０℃で乾燥し、（Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４
−ジメトキシフェニル）−２−メチル−２−プロペノイ
ルアミノ〕イミダゾール−４（５）−カルボキサミド
（６１０ｍｇ）を得た。

【０１０８】^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．１９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），
３．７９６（ｓ，３Ｈ），３．８００（ｓ，３Ｈ），
６．９−７．６（ｍ，７Ｈ），１０．８（ｓ，１Ｈ），
１２．７（ｂｒｓ，１Ｈ）

【０１０９】実施例６ （Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−メチル−２−プロペノイルアミノ〕イミダゾ
ール−４（５）−カルボキサミド塩酸塩（化合物１９） （Ｅ）−５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−メチル−２−プロペノイルアミノ〕イミダゾ
ール−４（５）−カルボキサミド（５８０ｍｇ）にメタ
ノール（５ｍｌ）と２規定塩酸（３．１ｍｌ）を加え、
２時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、（Ｅ）−５
（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−
メチル−２−プロペノイルアミノ〕イミダゾール−４
（５）−カルボキサミド塩酸塩（６２６ｍｇ）を得た。

【０１１０】^１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．２０（ｓ，３Ｈ），３．７９６（ｓ，３
Ｈ），３．８０４（ｓ，３Ｈ），６．９−７．２（ｍ，
３Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．７−８．０（ｂ
ｒ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，
１Ｈ）

【０１１１】参考例６ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテン酸 ６０％水素化ナトリウム（５００ｍｇ）にアルゴン気流
中、乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加えた。氷
冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル（２．６ｇ）のテト
ラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液及び３，４−ジメトキシ
アセトフェノン（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５
ｍｌ）溶液を順次加え、５０℃で３時間加熱した。反応
液を氷冷後、塩化アンモニウム水溶液を加え濃縮した。
残渣に水を加え塩化メチレンで抽出、水洗後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣にメタ
ノール（３０ｍｌ）と２規定水酸化ナトリウム水溶液
（１６．５ｍｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。減
圧下に濃縮し、残渣に水を加え、水層をジエチルエーテ
ルで洗浄した後、水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、３−（３，４−ジメト
キシフェニル）−２−ブテン酸（１．１ｇ）を得た。

【０１１２】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．５９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），
３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），６．１
５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１
Ｈ）

【０１１３】参考例７ 参考例６と同様の方法で以下の化合物を合成した。 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ブテ
ン酸

【０１１４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），
３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），６．１
４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，２
Ｈ）

【０１１５】参考例８ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテノイル
クロリド ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテン酸
（１．０７ｇ）にトルエン（１０ｍｌ）、塩化チオニル
（０．７ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
滴）を加え、８０℃で１００分間加熱した。反応液を減
圧下に濃縮後トルエンを加え、再び減圧下に濃縮して、
３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテノイル
クロリド（１．２７ｇ）を得た。

【０１１６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．５−２．６５（ｍ，３Ｈ），３．８５−
４．０５（ｍ，６Ｈ），６．１−６．５（ｍ，１Ｈ），
６．８−７．３５（ｍ，３Ｈ）

【０１１７】参考例９ 参考例８と同様の方法で以下の化合物を合成した。 ３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−ブテ
ノイルクロリド

【０１１８】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３） δｐｐｍ：２．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），
２．５９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７−４．
０（ｍ，９Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，０．
３４Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．６６
Ｈ），６．７０（ｓ，０．６６Ｈ），６．７１（ｓ，
１．３４Ｈ）

【０１１９】実施例７ ５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４（５）−カルボ
キサミド（化合物２０） ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ブテノイル
クロリド（５００ｍｇ）と５（４）−アミノイミダゾー
ル−４（５）−カルボキサミド塩酸塩（３４０ｍｇ）に
ピリジン（５ｍｌ）を加え１２５℃で５時間加熱した。
反応液を減圧下に濃縮後、水を加え析出物を濾取し、水
及びジエチルエーテルで洗浄後、減圧下４０℃で乾燥
し、５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニル）
−２−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４（５）−カ
ルボキサミド（４８０ｍｇ）を得た。

【０１２０】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．５８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３
Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），
７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１−７．
５（ｍ，５Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）

【０１２１】実施例８ 実施例７と同様の方法で以下の化合物を合成した。 ５（４）−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４（５）
−カルボキサミド（化合物２１）

【０１２２】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．５９（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３
Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），
６．９１（ｓ，２Ｈ），７．１−７．３５（ｍ，２
Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１
Ｈ），１２．３−１３．０（ｂｒ，１Ｈ）

【０１２３】実施例９ ５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４（５）−カルボ
キサミド塩酸塩（化合物２２） ５（４）−〔３−（３，４−ジメトキシフェニル）−２
−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４（５）−カルボ
キサミド（４６０ｍｇ）にメタノール（１０ｍｌ）と２
規定塩酸（３．１ｍｌ）を加え、３時間撹拌した。反応
液を減圧下に濃縮し、５（４）−〔３−（３，４−ジメ
トキシフェニル）−２−ブテノイルアミノ〕イミダゾー
ル−４（５）−カルボキサミド塩酸塩（５２０ｍｇ）を
得た。

【０１２４】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．５９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３
Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），
７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１−８．
０（ｍ，４Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），１０．６２
（ｓ，１Ｈ）

【０１２５】実施例１０ 実施例９と同様の方法で以下の化合物を合成した。 ５（４）−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェニ
ル）−２−ブテノイルアミノ〕イミダゾール−４（５）
−カルボキサミド塩酸塩（化合物２３）

【０１２６】^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ_６） δｐｐｍ：２．５９（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３
Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），
６．９２（ｓ，２Ｈ），７．６−７．８（ｂｒ，２
Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１
Ｈ）

【０１２７】実施例１１ ヒト毛細血管内皮細胞の増殖抑制 ヒト毛細血管内皮細胞の培養 正常ヒト皮膚毛細血管内皮細胞（Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅ
ｍｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を内皮細胞培養培地
（ＭＶＥ培地，Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ製）で継代培養して利用した。対数増殖期
に、培養液を除き、リン酸緩衝生理食塩水溶液（ＰＢＳ
（−））を静かに加えて細胞を洗浄した。次にそのＰＢ
Ｓ（−）を除き、０．０２％のＥＤＴＡを含有した０．
２５％トリプシン溶液を適宜加えて、位相差顕微鏡にて
細胞の状態を観察した。細胞が円球化しつつある状態
で、ＭＶＥ培地をトリプシン溶液に等量加え、トリプシ
ンの作用を止めた。先の細いパスツールピペットにてピ
ペッティングを行い、細胞を培養プレートより剥がし
た。細胞浮遊液をスピッツ管に移し、培地を加えてパス
ツールピペットにて激しく２０回程ピペッティングを行
い、１００〜１１０Ｇで１分間遠心した。上清を捨て、
新しい培地を加え、パスツールピペットにてピペッティ
ングを行い、細胞浮遊液を作製した。細胞浮遊液の一部
を取り、血球計算盤を用い、生細胞数を位相差顕微鏡に
て計測した。細胞濃度は２×１０^４個／ｍｌになるよう
に調製し、実験に使用した。

【０１２８】供試薬物の調製 被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解
し、各種濃度に調整した。

【０１２９】実験操作 コラーゲンコートした６穴プレート（Ｔｏｙｏｂｏ Ｅ
ｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｏ．Ｌｔｄ．製）に細胞浮遊液
１ｍｌを添加し、３７℃、５％炭酸ガス−９５％気相下
で培養した。培養１日後に培養液を除去し、ＰＢＳ
（−）で細胞を洗浄後、対照群には新しい培養液１ｍｌ
及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５μｌを、薬物
投与群には新しい培養液１ｍｌ及び各種濃度の被験化合
物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液５μｌをそ
れぞれ添加して、さらに２日間培養した。培養終了後、
培養液を除去し、ＰＢＳ（−）で細胞を洗浄後、０．０
２％ＥＤＴＡ含有０．２５％トリプシン溶液１ｍｌを添
加した。パスツールピペットによるピペッティングで細
胞をプレートより剥がした後、血球計算盤にて生細胞数
を測定した。

【０１３０】効果判定 対照群の細胞数を１００％とした時、細胞増殖を５０％
抑制する被験化合物濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。

【０１３１】結果 以下の表１に各種被験化合物ＩＣ_５０値を示す。

【０１３２】

【表１】

【０１３３】実施例１２ ヒト毛細血管内皮細胞の遊走抑制 ヒト毛細血管内皮細胞の培養 実施例１１のの方法と同様にして、ヒト毛細血管内皮
細胞を培養し、細胞浮遊液を作製した後、血球計算盤を
用い、生細胞数を位相差顕微鏡にて計測して、細胞濃度
が８×１０^５個／ｍｌになるように、０．１％の牛血清
アルブミンを含有するダルベッコ変法イーグル培地（Ｄ
ｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ ＭｏｄｉｆｉｅｄＥＡＧＬＥ Ｍ
ＥＤＩＵＭ：ＤＭＥＭ）で調製した。

【０１３４】供試薬物の調製 被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解
し、最終濃度が所定濃度となるように０．１％の牛血清
アルブミンを含有するＤＭＥＭで希釈して調製した。Ｄ
ＭＳＯの最終濃度は０．５％とした。

【０１３５】実験操作 で作製したヒト皮膚毛細血管内皮細胞の内皮細胞増殖
因子（Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇ
ｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ：ＶＥＧＦ）に対する遊走を
９６穴マイクロ遊走チャンバー（Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂ
ｅ Ｉｎｃ．製）を用いて検討した。遊走チャンバーの
下室には、１００ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ、０．１％の牛
血清アルブミンおよび各種濃度の薬物を含有するＤＭＥ
Ｍ培養液３２μｌを添加した。遊走チャンバーの上室に
は、細胞浮遊液および薬物含有培養液５０μｌを添加し
た。遊走膜としては、ｔｙｐｅ−１コラーゲンでコーテ
ィングしたポリカーボネートフィルター（１０μｍ ｔ
ｈｉｃｋｎｅｓｓ ｗｉｔｈ ８μｍ ｐｏｒｅ ｓｏ
ｚｅ，Ｎｅｕｒｏ Ｐｒｏｂｅ Ｉｎｃ．製）を使用し
た。遊走チャンバーを３７℃、５時間、５％炭酸ガス−
９５％気相下で培養し、フィルター下面に遊走した細胞
を９０％エタノールで固定後、Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋ
（Ｂａｘｔｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．
製）で染色した。遊走した細胞数を位相差顕微鏡下、２
００倍の倍率で無作為に５視野測定し、平均遊走細胞数
を算出した。

【０１３６】効果判定 無処置群の細胞数を１００％とした時、細胞増殖を５０
％抑制する被験化合物濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。

【０１３７】結果 以下の表２に被験化合物ＩＣ_５０値を示す。

【０１３８】

【表２】

【０１３９】実施例１３ ヒト毛細血管内皮細胞の管腔形成 ヒト毛細血管内皮細胞の培養 実施例１１のの方法と同様にして、ヒト毛細血管内皮
細胞を培養し、細胞浮遊液を作製した後、血球計算盤を
用い、生細胞数を位相差顕微鏡にて計測して、細胞濃度
が４×１０^４個／ｍｌになるように調製した。

【０１４０】供試薬物の調製 被験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解
し、最終濃度が所定濃度となるようにＭＶＥ培地で希釈
して調製した。ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％とした。

【０１４１】実験操作 マトリゲル（１０ｍｇ／ｍｌ，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋ
ｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａｒｅ）０．２５ｍｌを２４穴培
養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に分注し、３７℃で１時間イン
キュベートしてゲル化させた。各種濃度の薬物を含有し
たＭＶＥ培地および４×１０^４個／ｍｌのヒト毛細血管
内皮細胞懸濁液を各々０．２５ｍｌづつゲル上に添加し
た。３７℃で１８時間培養後、位相差顕微鏡下（１００
倍）で無作為に１穴につき５視野を観察して、形成した
管腔ネットワークの数を測定した。

【０１４２】効果判定 無処置群の細胞数を１００％とした時、細胞増殖を５０
％抑制する被験化合物濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。

【０１４３】結果 以下の表３に被験化合物ＩＣ_５０値を示す。

【０１４４】

【表３】

【０１４５】実施例１４ 急性毒性試験 雄性７週齢ＩＣＲ系マウスを１群５匹とし、４時間絶食
後、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムに
懸濁した（Ｅ）−５（４）−（３，４，５−トリメトキ
シシンナモイルアミノ）イミダゾール−４（５）−カル
ボキサミド塩酸塩を１００、３００、１０００、２００
０ｍｇ／ｋｇ経口投与し、死亡例の有無を検討したとこ
ろ、２０００ｍｇ／ｋｇ投与群においても死亡例は認め
られず、特に顕著な異常も発生しなかった。

【０１４６】処方例１ 細粒 主薬 １００ｍｇ 乳糖 ６００ｍｇ トウモロコシ澱粉 ２６５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ３０ｍｇ ステアリン酸カルシウム ５ｍｇ （合計１０００ｍｇ）

【０１４７】処方例２ カプセル 主薬 １００ｍｇ 結晶セルロース ５０ｍｇ カルメロースカルシウム １３ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ｍｇ ステアリン酸カルシウム ３ｍｇ （合計１７０ｍｇ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＰ ＡＤＳ ＡＤＳ ＡＤＵ ＡＤＵ // Ｃ０７Ｄ 233/88 Ｃ０７Ｄ 233/88 (72)発明者 鎌田 晃爾 長野県松本市大字島内4363−１ フレグラ ンスメロディＡ101 (72)発明者 布袋 之彦 長野県南安曇郡穂高町大字有明2105−387 コーポ山地205号 (72)発明者 竹花 泰雄 長野県南安曇郡豊科町大字豊科1164−９ マルヤママンション202

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中のＡおよびＢは、どちらか一方が一般式 【化２】 （式中のＲ^１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級
   アルキル基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコ
   キシ基、アラルキルオキシ基、低級アシル基、モノまた
   はジ低級アルキル置換アミノ基または低級アルコキシカ
   ルボニル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は同じでも異なって
   いてもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、低級アルコキシ基、シクロアルキルアルコキシ基ま
   たはアラルキルオキシ基であり、Ｒ^４およびＲ^５は同じ
   でも異なっていてもよく、水素原子または炭素数１〜３
   のアルキル基である）で表される基であり、他方がカル
   バモイル基である〕で表されるイミダゾール誘導体また
   はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含
   有することを特徴とする血管新生阻害剤。